L 1 KEMOPREVENTIVA RAKA DOJK IN PRESEJANJE Maja Pľimic Žakelj, Vera Pompe Kirn Uvod Rak dojk (Ro) je v razvitem svetu najpogostejši ženski rak' ocenjujejo, da se bo število novih pľimerov po svetu povečalo s 794.000 v letu 1990 na blizu l.000.000 leta 2000. Incidencaje največja v Severni Ameľiki in zahodni Evľopi, srednja v srednji, južni Evropi in Latinski Ameľiki, najmanjša pa v Aziji in Afriki' Slovenija se po incidenci uvršča v srednjo tretjino svetovne lestvice. Po podatkih Registra raka za Slovenijo (Registľa) je RD dobra petina vseh rakov pri ženskah. że od leta 1968 je najpogostejši ženski rak.. Povprečna groba incidenčna stopnja seje povečala od 27'4 /100.000 žensk v obdobju 1961-65 na 70,9/100.000 v obdobju 1991-95. Leta 1995 je zbolelo zaRD'784 žeĺsk(76,7ll00.000)' 74 % po 50. letu starosti. Incidenca se je s starostjo povečevala, vendaľ najbolj med 30. (14'41100.000 v starosti 30-34 let) in 50. letom staľosti (123'3ll00.000 v starosti 45-49 let), po 50. letupamĄ (190/100.000 ženskv staľosti 65-69 let). V prihodnjih 10 letih bo zaradi staľanja žensk in zaradi nevarnostnih dejavnikov, ki so vpleteni v današnji način življenja, incidenca še naraščala. Za obdobje l 995-99je ľačunsko predvidenih 4088 novih bolnic, torej povprečno več kot 800 novih pľimerov na leto. Delež RD, odkritega v omejenem stadiju, se povečuje: leta 1985 je bilo v omejenem stadiju odkľitih le 36 % pĺimeľov, |etaĺ995 paže44 %. Število primerov, odkritih v stadiju in situ, je še majhno, leta 1995 jih je bilo le 23. Preživetje bolnic z invazijskim RD se ob povečevanju deleža odkrite omejene bolezni in ustľeznem zdľavljenju tudi v Sloveniji postopno izboljšuje: relativno petletno preživetje zbolelih v letih 1963-67je bilo 46-odstotno, v letih 1983-87 62-odstotno, v letih 1988-92 pa 67_odstotno' Kljub izboljšanju preživetja pa RD ostaja še vedno prvi med vzroki smrti zaradi raka med ženskami' Leta |995 je za njim umrlo 375 Žensk. Ker se bo breme RD tudi pri nas še povečevalo, preživetje bolnic paje v ľazvitejši zahodni in sevemi Evropi boljše, bomo pregledali, kje so možnosti za č:im učinkovitejše obvladovanje te bolemi. Doc. dł. Maja Pĺimic Żakelj, dr. med., oddelek za eplďemiologijo, pľof,, tlł. Vera Pompe Kirn, dł.med., Registeł ľaka za SlovenÍjo' onkološki inšriíuÍ Ljubljarre t5 Kemopľeventiva raka dojk Ci1j primame pĺeventive je zmanjšati zbolevanje za RD in obsega odkivanje nevamostnih dejavnikov raka in zmanjševanje izpostavljenosti tem dejavnikom nanajmanjšo možno mero. Razlike v incidenci RD in umrljivosti za njim med raznimi svetovnimi področji, povečevanje incidence povsod po svetu in spremembe zbolevnosti pri priseljenkah s področij z manjšo ogĺoženostjo v področja z večjo nakazujejo, da na zbolevanje vplivajo dejavniki iz okolja in načina življenja. Med dokazane nevarnostne dejavnike RD uvľščamo tiste, ki s o seízkazalizapovezane z njim v večini epidemioloških raziskav \nzakatere menimo, da je zvezavzĺočna. Mednje poleg spola in starosti večina uvršča še popĺejšnjega RD, nekatere benigne bolezni dojk' dľužinsko obremenitev, ionizirajoče sevanje in nekateľe hormonske in reproduktivne dejavnike. Za številne druge še ni dokončnega soglasja, ali so povezave, ki so jih našli v nekaterih epidemioloških raziskavah, res vzročne. Mednje sodijo jemanje oralnih kontÍaceptivov in nadomestno zdravljenje menopavznih težav s hormoni, dojenje, prehÍana' alkohol, telesna dejavnost in nekateri kemični in fizika|ni dejavniki iz okolja. Zĺaĺi in domnevni nevamostni dejavniki RD kažejo, da se je številnim težko ali nemogoče izogniti' Pa tudi sicerjih ne najdemo pri več kot polovici Žensk, ki so vendaľle zbolele za ľakom dojk. V primami pľeventivi RD lahko na osnovi današnjega znanja svefujemo ukrepe za zdrav način življenja, kotjih priporoča tudi Evropski kodeks proti raku. V petdesetih letih so znanstveniki začeli iskati kemične snovi, s kateĺimi bi zaustavili dolgotrajen proces karcino1enezę na kateĺikoli od stopenj pred invazijsko. Podobno v preventivi boleani srca in ożL|jaz zdravili znižujejo raven holesterola. Izraz "kemopreventivď' je zač,e| sredi sedemdesetih let uporabljati Spom. od tedaj so raziskovalci odkĺili več sto možnih kemopľeventivnih snovi' bodisi v poskusih na živalih, v epidemioloških raziskavah ali v zdravljenju. Te šfudije pa se razlikujejo od kliničnih preizkušanj učinkovitosti zdravil proti raku, saj pĺi teh vsaj nekatere stranske učinke pričakujemo in jih spľejemamo, medtem ko moľajo biti preventivna sredstva nenevama in brez neprijetnih stranskih učinkov; jemati jih morajo namreč zdravi ljudje, in to večinoma vse življenje. V kemopreventivi RD v ZDA in Evropi že nekaj let preverjajo morebitno učinkovitost zdravila tamoksifen. Ž,e do|go se uspešno uporablja za zdravljeĺĺ1e RD' V raziskavah, v katerih so proučevali uěinkovitost tamoksifena pri zdravljenju RD, se je izkazalo, da so ženske, ki so ga jemale, manj zbolevďre zarakom druge dojke. V kliničnih raziskavah preverjajo, ali tamoksifen lahko pri zdravih Ženskah z običajnim ali večjim tveganjem pĺepľeči nastanek RD in bi ga lahko predpisovali kot kemopreventivno sredstvo. Veliko prahu so v strokovni in laičnijavnosti dvigĺili izsledki predčasno končane ameriške ľaziskave, ki so bili zaeĺiłat prikazani le na tiskovni konferenci aprila 1998' V dvojno slepi k1iniěni študiji so sodelovale ženske z večjim tveganjem RD (starejše od 60 let, mlajše pa, če so ĺačunalniško ocenili, da so na osnovi drugih dejavnikov tveganja z RD najmanj tako ogrožene, Í I t6 I 1 kot če bi bile že stare 60 let). Po 4 letih se je izkazalo, da se je ogľoženost ženskz RD, ki so sodelovale v študiji injemale tamoksifen, zĺtanjšalaza4i Yo.Znansťveníki so zato menili, daje umestno študijo pľekiniti in omogočiti tudi drugim ženskam v študiji, ki so do tedaj prejemale le placebo, da se odločijo, ali želijo poslej fudi one jemati tamoksifen. Ti izsledki so na prvi pogled spodbudni, ne gre pa spregledati, da ima jemanje tamoksifena lahko številne stranske učinke. Le-ti so zanemarljivi v primeľjavi s prednostmi zdravila pľi bolnicah z RD. Vprďanje pa je, ali je prav, da se z njimi obremenjujejo zdrave ženske, pa čepĺav so bolj ogrožene z RD. Danes namreč med ogĺoženimi še ni mogoče napovedati, katera od njih bo za ľakom res zbolela. Poleg ľedkejših resnih zapletov, kot so rak materničnega telesa in krvni strdki, med stľanskimi pojavi tamoksifena gotovo niso zanemarljive menopavzne težave, pĺedvsem pri ženskah' mlajših od 50 Iet. Pomembno vprašanje, ki ostaja zaenkrat še bľez odgovora je, kakšne bodo še dľuge pozne posledice jemanja tamoksifena. Pieventivna sredstva je praviloma treba jemati vse življeqje, doslej pa je minilo premalo časa, da bi lahko spoznali dolgoľočne sffanske posledice preventivnega jemanja tamoksifena. Kot odziv na ameľiško študijo so bili v juliju 1998 objavljeni vmesni rezuItati dveh podobnih evropskih raziskav. V nobeni od njiju zaeĺkrat niso ugotovili zaščitnega učinka tamoksifena, ľes pa je, da se značilnosti proučevanih skupin razlikujejo' V italjansko multicentrično raziskavo so pritegnili 5408 prostovoljĘ in to ne glede na ogľoženost. Edini pogoj je bil, da niso imele več maternice, da bi se tako izognili tveganju zbolevanja za rakom matemice zaĺadi tamoksifena. V celi skupini po povprečno manj kot 4 letih niso ugotovili zaščitnega vpliva tamoksifena; zaščitľri vpliv se je nakazaval le med tistimi, ki so hkrati jemale tudi hormone za nadomestno zdravljenje menopavanih težav' Tudi vmesni rezultati angleške študije' v kateri sodeluje 2471 prostovoljk z rakom dojk v sorodsťvu, po petih letih še ne kažejo zaščitnega vpliva tamoksifena. Mnenje onkološkega inštituta v Ljubljani in številnih shokovnjakov v tujini je' da zaenkłat, razen v kliničnih študijah' preventivnega jemanja tamoksifena ženskam z večjo ali običajno ogroženostjo z RD še ni mogoče pripoľočiti. Šele izsledki tekočih raziskav bodo pokazali, kateri skupini žensk, če sploh, bi svetovali preventivnojemanje tamoksifena. Tudi če bi ga ženske z veliko ogroženostjo želelejemati, bi moľale biti dobľo seznanjene ne le s pľednosÍni, ampaktudi s stranskimi učinkipreventivnegajemanjatamoksifena. Moĺda se bo za sorodni ľaloksifen, ki se med pomenopavznimi ženskami uporabljazazdĺavljenje osteopoľoze, izkaza|o, da lahko preprečuje RD z manj stranskimi učinki. Vendar je tudi to potrebno preveriti v kliničnih raziskavah. V kemopreventivi RD proučujejo še druge snovi. V ltaliji, na primer, teěe raziskavą v kateri proučujejo, ali retinoiđ fenĺetinid pri bolnicah z RD zmanjša zbolevnost za dľugim primamim RD. Sekundarna preventĺva - presejanje Sekundama pĺeventiva raka pomeni čim prejšnje odlaivanje raka ali njegovih predstopenj. Temelji na spozranju, daje zdravljenje uspešnejše, čeje rak odkĺit v začetni stopnji. Kliniěni 17 I Í I pregled dojk in samopĺegledovanję sta tako pomembna za ěim zgodnejšo diagnostično razjasnitev tipnih sprememb v dojki. V sekundamo preventivo sodi tudi presejanje, pregledovanje dojk z mamografijo, da bi med ženskami brez kliničnih težav odkrili tiste, pri katerih je velika verjetnost, da imajo predinvazijsko ali zgodnjo invazijsko obliko raka. Merilo za uěinkovitost pľesejanja je zmanjšĄe umĺljivosti med redno pregledovanimi ženskami. Več kot četrt milijona žensk iz ZDA, Švedske in Škotske je sodelovalo v randomiziranih poskusih pľesejanja z mamografijo z dodatnim kliničnim pregledom dojk ali bĺez n1ega, v povprečju več kot72let. Študije so pokazale, da redna mamografijapo 50. letu starosti zmĄša umrljivost za rakom dojk za okrog 30 %. Veěinoma priporočajo, naj bi ženske v tej staľosti hodile na mamografrjo vsako drugo leto, ponekod po svetu (Švedska, Finska, Nizozemska, AnglÜą Kanada, Avstralija) pa že imajo organiziľane državne plograme' v katerih ženske vabijo na preventivnę preglede' Na populacijski ľavni se zmanjšanje umrljivosti lahko pokaže le, če je pregledan veěji delež ciljnega prebivalstva. ob tem, ko j e dobĺobit presejanja žensk po 50. lefu starosti nedvomno potrjena in zato rutinsko populacijsko presejanje pľiporočajo tudi v Evropski skupnosti, pa o tem, kolikšna je učinkovitost presejanja pri ženskah med 40. in 50' letom starosti, še vedno tečejo številne Íazptave. Raziskave so pokazale, da je zmanjšanje umľljivosti med njimi manjše, v povpreěju 1 6-odstotno, z razponom ocen od 2 % do 28 % in se pokaže šele po 10 letih ali več po začetku presejanja. Na osnovi metaanaliz randomiziľanih študij so ocenili, da redno presejanje 10.000 žensk, starih 40-49 let, podaljša življenje v povpĺečju od 0 do10 ženskam. odgovoru na vpľašanje, ali priporočati presejanje z mamograťljo fudi ženskam med 40. in 50. letom starosti, je bilo namenjenih že več stĺokovnih srečanj v tujini' zaključki pa niso enotni. Presoja je namĺeč drugačna, ko gre za žensko kot posameznico, ki se za nasvet obme na zdravnika, a|iko z javĺozdravstvenega vidika strokovne skupine oz. države sprej emaj o splošna priporočila oz. odločitve za določene skupine prebivalstva. ob tem je treba poleg manstvenih meľil pretehtati predvsem etični, pa fudi ekonomski vidik. Glede na to, da sta pred 40. letom starosti verjetnost bolezli in moč mamografije majhni, se zdi, da mlajšim od 40 let preventivnih mamografskih pregledov ni utemeljeno priporočati. Presejanje ima poleg številnih prednosti fudi nekaj pomanjkljivosti. osnovna prednost je, da bolezen odkĺije v zgodnji stopnji razvoja, s tem pa so večje možnosti ozdravitve z manjšim kirurškim posegom' kar ima za ženske tudi velik psihološki pomen. Med pomanjkljivostmi je na prvem mestu lastnost vsake presejalne preiskave, namľeč, da je treba pregledati veliko število zdravih, da med njimi odkrije nekaj bolnih in da so možni tudi Iażnirez;/,rtati. Mnogim ženskam bo pľesejalna mamografija svojevrstna travma, zlasti tistim z lažno pozitivnim in lažno negativnim rezultatom; psihološke težave in sevanje ob pregledu spet lahko ogrožajo zdravje. Po nekateľih ocenah se znajde med bolnicami z rakom dojk kar 10-15 % žensk vseh starosti, ki so jim manj kot leto popĘ ob mamogĺafiji zagotovili, da nimajo raka. 18 I I I 1 Le nekatere od njih so žrťve hitro potekajoče oblike bolezni, ki je res nastala po preiskavi, večina paje že ob njej imela tumor, vendar takega, da ga ni bilo mogoče videti na rentgenski sliki' Za pravilen rczultat sta seveda pomembni radiologova izkušenost in tehnična kakovost slike. Pri mlajših ženskah so dojke zaľadi vpliva spolnih horĺnonov gostejše in manj pregledne, zato 70-25 % sprememb ni vidnih na rentgenski sliki. Mogoče jih je zatipati, zato pripoľočajo, naj mamogľafijo spremlja ťudi klinični pregled dojk. Mamografija da lahko tudi lažno pozitivne rezultate, zlasti med mlajšimi. Vsaka od 10-15% žensk, ki jim z mamografijo ugotovijo sumljive spremembe in priporočijo nadaljnje preiskave, zato lahko pľičakuje, da bo med tistimi (ó0-93 %), ki jim bodo te preiskave zagotovile, da imajo le benigne spremembe in ne raka. Do tega zaključka bodo seveda morale prestati eno ali več manj ali bolj bolečih biopsij in se spopasti z negotovostjo in strahom glede končnegaizvida' V organiziranih presejalnih progľamih imajo za vse postopke postavljena stroga merila kakovosti' Evropska komisija je leta 1996 izdela|a Evľopska priporočila za zagotav|janje kakovosti v mamografskem presejanju. Preventivnim pregledom, ne glede na to, kako so organizirani, mora slediti čim hihejša diagnostična razjasnitev morebitnih sumljivih sprememb in ustrezno in kakovostno zdĺavljenje' V Sloveniji se poveěuje število mest, Ęer je mogoče opraviti preventivni pregled dojk z mamografijo, pľesejanje pa še vedno ni učinkovito organiziĺano, niti nadzoľovano. Zaključek Tako kot v večini raz-łitega sveta fudi pri nas pričakujemo, da se bo bľeme ľaka dojk povečevalo. Najbolj smotmo se mu je zoperstaviti celostno, s primamo preventivo, zgodnjo diagnostiko, sodobnim zdravljenjem in z ustrezno rehabilitacijo, ki mora biti na voljo vsem zbolelim. Up or ablj ena literat ura 1. Boyle P, Primic Žakelj M. Evropski kodeks proti taku. Zdrav Vestn 1995; 64: 447-s2. 2. de Wolf CJ, Parry NM eds' European guidelines foľ qualĘ assurance in mammography screening. Luxemburg: Office for Official Publications of the European Communities, 1996. 3. Forbes JF. The incidence of breast cancer: the global burden, public health consiđerations. Seminars in oncology 1997;24(Supp1 1): 20-35. 4. Incidenca raka v Sloveniji 1995. Ljubljana: onkološki inštitut - Register raka za Slovenijo, 1998. t9 ł I f 5. Lindtner J ed. Detekcija ľaka dojk. Detekoija ginekološkega ľaka. 8. onkološki vikend. Šmadeške toplice, november 1995' Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, ĺ995. 6. National Cancer Institute' Breast cancer pľevention trial shows major benefit, some risk' Press ľelease. Apĺil 6, l998 (http://www.rex.nci.nih,gov) 7. Parkin DM, whelan sL, Ferlay J, Raymond L, Young J eds. cancer incidence in five continents. IARC Sci Publ 1997;7:143. 8. Pompe_Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Škk J. Preživetje bolnikov z ĺakom v S lovenij i. Ljublj ana: onkološki inštitut, 1 995. g. Powels T, Eles R, Ashley S et al. Interim analysis of the incidence of bľeast canceľ in the Royal Marsden tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101. 10. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian ľandomised trial among hysterectomised women. Lancet 1 998 ; 352: 93-7 . 11. zwitteľ M, čufer T, Pľimic_Žakelj M' Koliko koristi pĺeprečevanje ĺaka dojk s tamoxifenom? Delo 1998; 22. april:. lI. 20