IZVIRNI ČLANEK/ORIGINAL ARTICLE
Pljučna embolija-pregled bolnikov, spremljanih v ambulanti Centra za transfuzijsko medicino Maribor v letu 2011
PuLmonary embolism- monitoring of anticoagulation therapy at Transfusion Center Maribor in 2011
Božislava Majcen Vivod, Manja Vivod
Center za transfuzijsko medicino, UKC Maribor
korespondenca/ Correspondence:
Božislava Majcen Vivod, dr. med., spec. transf. Center za transfuzijsko medicino, UKC Maribor, ljubljanska 5 2000 Maribor e-mail: bm.vivod@ukc-mb.si
ključne besede:
pljučna tromboembolija (PE), INR, antikoagulaciijsko zdravljenje s kumarini, dejavniki tveganja
key words:
pulmonary thromboembolism (PE), INR (international normalised ratio), anticoagulation treatment with coumarin, risk factors
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: II-299-306
Prispelo: 17. apr. 2012, Sprejeto: 15. okt. 2012
Izvleček
Izhodišča: Pljučna embolija je pogost vzrok smrti. S pravočasno diagnozo in zdravljenjem lahko smrtnost zmanjšamo. Vzrok za nastanek PE je zapora pljučne arterije ali njenih vej zaradi strdka. Diagnoza se postavi na osnovi klinične slike in potrdi s preiskavo s spiralnim CT ali včasih s perfuzijsko scintigrafijo.V pomoč so lahko tudi laboratorijske preiskave, med njimi D-dimer, ki pa imajo majhno napovedno vrednost. Obstajajo številni dejavniki tveganja za nastanek PE, zlasti med hospitaliziranimi bolniki. Ocenjujejo, da imajo vsi hospitalizirani vsaj en dejavnik tveganja za nastanek venske tromboembolije (VTE), 40 % pa jih ima vsaj 3 dejavnike tveganja.
Metode: V našem centru spremljamo bolnike po odpustu iz bolnišnice.
Protrombinski čas oziroma INR določamo iz vzorca krvi, odvzete v epruvete s citratom. Vrednost merimo na napravi BCS Siemens. Od junija 2011 pa INR določamo tudi iz kapilarne krvi na trombotraku select 2 Axis-shield. Podatke o bolnikih smo pridobili iz bolnišničnega programa MEDIS.
Rezultati: V preteklem letu smo obravnavali 373 bolnikov s PE. V predstavitev smo vključili 284 bolnikov. Ostale smo izključili zaradi nepopolnih podatkov, prebolele PE pred več kot 15 leti, ali bolnikov, ki so zaščito s kumarini prejemali zaradi vstavitve umetnih zaklopk.
Zaključki: Med 284 bolniki je tromboprofilakso po preboleli PE prejemalo 174 (61 %) žensk in 110
(39 %) moških. Večina, in sicer kar 269 (95 %o) bolnikov je prejemala marevan, 15 (5 %) bolnikov je prejemalo sintrom. Pri 71 (25 %) bolnikih je bil v preteklosti že zabeležen podatek o tromboem-boliji, pri 14 (5 %) bolnikih pa je bila zabeležena ponovitev PE.
Abstract
Background: Pulmonary embolism is a common and often fatal disease. Mortality can be reduced with prompt diagnosis and therapy. PE is caused by obstruction of the pulmonary artery or its branches by thrombus. Diagnois is based on clinical exam, CT scan, perfusion scintigra-phy, and laboratory tests.
There are many risk factors for venous thromboembolism (VTE) and PE. Almost all hospitalized patients have one risk factor for VTE and about 40 % have three or more risk factors.
Methods: In our center, patients with previous PE are controlled after hospitalization.
INR is measured from venous citrate blood using Siemens BCS instrument.
Patients' data were obtained from hospital program Medis.
Results: In the past year, 373 patients were controlled because of PE. Patients taking coumarin in the last year because of other reasons, mechanical valves, atrial fibrillation, or who had PE more than 15 years ago were excluded from the
study. After this exclusion, we searched data for 284 patients.
Summary/conclusion: Among 284 patients controlled in our center there were 174 (61 %)
women and 110 (39 %) men. 269 (95 %) were taking warfarin, only 15 (5 %) were taking acenocou-marol. 71 ( 25 % ) of patients have already had TE (thromboembolism) in the past, 14 (5 %) of them had a PE recurrence.
Uvod
Pljučna tromboembolija (PE)
PE najpogosteje povzročijo krvni strdki, ki nastanejo v perifernih ali medeničnih venah. PE je zaplet venske tromboze.^ V 70. in 80. letih prejšnjega stoletja so v ZDA s pomočjo obdukcij ocenili, da zbolijo zaradi PE 3 na 1000 prebivalcev letno.
V večini primerov pljučne embolije in venske tromboembolije je prisoten eden od dejavnikov tveganja za nastanek. Dejavniki tveganja za nastanek tromboembolij so nepomičnost, poškodba, večja operacija, kronična srčna bolezen, rak, že prebolela pljučna tromboembolija ali venska tromboza, uporaba estrogenov. Tromb v pljučnih arterijah povzroči porast upora v pljučnem ožilju in neujemanje ventilacije in perfuzije pljuč. Nastopi lahko desnostransko in včasih tudi levostransko srčno popuščanje.
Klinična slika:
Najpogostejši simptomi so nenadno težko dihanje, plevralna bolečina, kašelj, he-moptize in sinkopa. Med znaki lahko najdemo tudi hitro dihanje, nizek arterijski tlak, čezmerno polnjene vratne vene in sočasno vensko trombozo.^'®
Zanesljivost kliničnih znakov je majhna, saj predvsem manjše pljučne embolije potekajo povsem brez simptomov.
Diagnostične preiskave ekg
Samo pri bolnikih s pomembno PE se EKG spremeni. Najdemo značilno obliko S, Q, T, lahko nepopolni desnokračni blok in negativne valove T v desnih prekordialnih odvodih.1
Rentgenogram prsnih organov
Pomemben je pri izključevanju drugih vzrokov. Pri masivni PE bo rentgenogram ponavadi v mejah normale.^
Plinska analiza arterijske krvi
Od laboratorijskih preiskav je najpomembnejša plinska analiza arterijske krvi, ki pri večji PE kaže hipoksemijo in hiperkapni-jo.6 Kljub temu pa normalen PO2 ne izključuje PE. Pomaga nam ločiti hiperventilacij-ski sindrom, pri katerem najdemo majhen PCO2 (hiperventilacija) in normalen PO2.
Perfuzijska scintigrafija pljuč
Scintigrafske preiskave omogočajo prikaz področne perfuzije in področne ventilacije. Pri PE so prizadeta področja brez per-fuzije, ventilacija pa je ohranjena. Normalen perfuzijski scintigram pljuč izključuje PE. Verjetnost PE je velika in sicer > 80 %, če odkrijemo vsaj 2 področji z izpadom perfuzije in s še prisotno ventilacijo.
Pljučna angiografija
Pri preiskavi se kontrast brizga v deblo pljučne arterije in selektivno v levo in v desno pljučno arterijo. Preiskava je pozitivna, ko vidimo prekinjeno pljučno arterijo (cutt off), ali pa polnitveno okvaro (kontrast obliva) tromb.1
računalniška tomografska angiografija
Ta preiskava prikaže strdke kot izpade v kontrastu. Ti so sredinski (kontrast obliva tromb), kar običajno kaže na svežo PE, ali pa obstenski, ki so lahko starejši, deloma organizirani ali rekanalizirani. Take spremembe najdemo pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi embolizmi.1
Slika i: PregLed boLnikov gLede na vrsto opravljene preiskave.
Pregled bolnikov po opravljenih preiskavah
80
70
60
a k is
40
pr
»N
e
^ 30
20 10 O
Legenda: I moški H ženske
CT
perfuzijska scintigrafija
ni podatka
Razgradni produkti fibrinogena: določitev D-dimera
Vzporedno s trombozo poteka tudi tromboliza. Tako nastajajo razgradni produkti fibrina in med njimi tudi D-dimer. Ta pa lahko nastaja tudi pri drugih boleznih, npr. pri poškodbah tkiv, okužbah, nosečnosti. Zato je D-dimer le pomemben negativni napovednik. Nizke vrednosti D-dimera predstavljajo majhno verjetnost za trombozo ali PE.
V glavnem obstajata 2 metodi za določanje D-dimera: ELISA (enzym-linked im-munosorbent assay), katere občutljivost je skoraj 100-odstotna, pri kliničnem odločanju pa ni tako uporabna, saj preiskava traja 4 ure, in pa hitri testi koagulacije, ki so manj zanesljivi.
Druga metoda je imunoturbidimetrič-
na.
1,2
zdravljenje
Z vzročnim zdravljenjem PE vplivamo na zaviranje rasti strdka, na raztapljanje že prisotnih strdkov in preprečevanje novih embulov.1'6-8
Uvedemo zdravljenje s standardnim he-parinom, najprej 5.000-10.000 enot intra-
vensko (i.v.) v bolusu ter pri huje prizadetih nadaljujemo z nefrakcioniranim heparinom 18-20 enot/kg telesne teže/uro. Hemodi-namsko neprizadete bolnike zdravimo z nizkomolekularnimi heparini (NMH). S he-parinskimi pripravki zdravimo najmanj 5-7 dni. Sočasno se uvede še zdravljenje s kuma-rini, tako se NMH opustijo, ko je INR > 2,0 vsaj 2 zaporedni meritvi oziroma najmanj 2
dni.7-11
Bolniki ponavadi ob odpustu iz bolnišnice že jemljejo zdravila peroralno.
Pri bolnikih spremljamo parcialni trom-boplastinski čas (aptč) med hospitalizacijo, če prejemajo standardni heparin, anti_Xa pa določamo pri bolnikih z ledvično insu-ficienco, nosečnicah, ki prejemajo nizkomo-lekularni heparin.
Po uvedbi kumarinov spremljamo pro-trombinski čas (PČ) oziroma INR.
Terapevtsko območje pri bolnikih z uvedenim zdravljenjem znaša 2,0-3,0.
Kadar gre za PE s sprožilnim dejavnikom, traja zdravljenje s kumarini vsaj 6 mesecev, v primeru ponovitve pa trajno.® Bolnike po prvi idiopatski PE zdravimo s kumarini 12
mesecev.
10,12,13
(Nmoški = 110, = 174)
Slika 2: DeLež boLnikov s povišano vrednostjo D-dimera.
Delež bolnikov s povišano vrednostjo D-dimera
(Nmoški = 71, Nženske = 121)
100
80
Si
60
is
eir p
ž
40
e d
20
Legenda: I moški H ženske
D-dimer povišan
Spremljanje bolnikov na kumarinih v ambulanti
Metode določanja INR
Protromblnskl čas (PČ)
Meri aktivnost v ekstrinzični koagulacij-ski poti in zajema faktorje II, VII, IX, X. Leta 1935 ga je opisal Quick. Mislil je, da meri le faktor II, saj v tem času niso poznali faktorjev V, VII in X. Test se izvede tako, da citra-tni plazmi dodamo popolni tromboplastin in kalcij. Nato se meri čas, ki je potreben za nastanek strdka.
Zaradi različnih tromboplastinov, ki se uporabljajo po laboratorijih, je pri bolnikih na antikoagulacijski terapiji zaradi primerljivosti rezultatov uveden mednarodni normalizirani odnos INR (International Normalised Ratio). INR je razmerje pro-trombinskih časov, ki bi ga dobili, če bi uporabili referenčni tromboplastin.
INR = (PČ vzorca/PČ normalne plazmeC
Konstanta C predstavlja indeks občutljivosti uporabljenega tromboplastina. To je referenčni tromboplastin iz človeških možganov z vrednostjo 1,0. Tromboplastin z naraščajočo vrednostjo ima vse manjšo ob-čutljivost.14
D-dimer normalen
ParcIaLnl (delnl) trombopLastlnskl čas (aPTČ)
Meri aktivnost v intrinzični poti in zajema aktivnost faktorjev V, VIII, IX, X, XI, XII, prekalikreina. Test se izvede tako, da se parcialni (delni) tromboplastin doda citra-tni plazmi, nato, po dodatku kalcija, se meri čas nastanka strdka. Čas je podaljšan, kadar je zmanjšana aktivnost posameznega koagu-lacijskega faktorja ali so prisotni inhibitorji. Podaljšan je tudi pri zdravljenju s standardnim heparinom.14
Metode dela v Centru za tranfuzijsko medicino Maribor
Protrombinaki čas določamo na napravi Siemens (BCS Dade Behring). Za določitev potrebujemo vzorec krvi, odvzet s citratom. Postopek koagulacije sproži inkubacija plazme z ustrezno količino tromboplastina in kalcija. Tromboplastin je pripravljen iz človeške posteljice. Protrombinski čas se pretvori nato v INR, upoštevaje konstanto C.
Protrombinski čas od 1. julija 2011 določamo tudi iz kapilarne krvi na trombotestu.
Vse vrednosti INR bolnikov na kumari-nih od 1. julija vnašamo v računalniški sistem TROMBO, katerega avtorja sta Alenka Mavri in Robert Primožič. Program je povezan z Medisom zaradi obračuna storitev.
Slika 3: DeLež boLnikov, zdravljenih z marevanom in sintromom.
Delež bolnikov zdravljenih z Marevanom
(NmoškI = 110, Nženske = 174)
100
80
ss
60
CO
eir ž
^ 40 e d
20
Legenda: I moški H ženske
Marevan
Sintrom
Vsi podatki o diagnostični obdelavi bolnikov so bili pridobljeni iz MEDISA. Namen pregleda našega dela je primerjati podatke o zdravljenju bolnikov po preboleli pljučni emboliji s podatki o zdravljenju v literaturi, zlasti pa še ugotoviti uporabnost D-dimera pri diagnostiki pljučne embolije.
Rezultati
V	letu 2011 smo spremljali 373 bolnikov zaradi pljučne embolije. Izključili smo bolnike, ki so zdravljeni že več kot 15 let ali se sedaj zdravijo zaradi atrijske fibrilacije, stanja po vstavitvi srčnih zaklopk in bolnike, pri katerih ni bilo podatkov o diagnostičnih postopkih, ali pa je bila diagnoza postavljena v drugih ustanovah. Po pregledu dokumentacije iz Medisa smo vključili 284 bolnikov, ki so bili zdravljeni zaradi PE in med njimi ugotovili, da je bilo zdravljenih 110 (38 "/o) moških in 174 (61 %) žensk. Na sliki 1 prikazujemo podatke o PE po spolu in starosti.
V	starosti pod 20 let sta bili zdravljeni 2 bolnici zaradi PE, pri 1 je bil dejavnik tveganja carski rez in kasneje ugotovljen SLE (sistemski lupus eritematodes). Porast obolelosti žensk v primerjavi z moškimi opažamo po sedemdesetem letu starosti.
Po pregledu dokumentacije ugotavljamo, da je bila računalniško-tomografska angio-grafija (angio-CT) opravljena pri 160 (56 "%) bolnikih, pri 100 (35 /) bolnikih je bila diagnoza postavljena s perfuzijsko scintigrafijo in pri 24 (8 %) bolnikih ni bilo podatka o nobeni od omenjenih preiskav. Med moškimi je bila CT preiskava opravljena pri 67 (60 %) moških in perfuzijska scintigrafija pri 36 (33 %), med ženskami je bil CT opravljen pri 93 (53 %) in perfuzijska scintigrafija pri 67 (38 %) (Slika 1).
D-dimer je bil določen pri 192 (67 %) bolnikih, ostali niso imeli tega podatka. Med 192 preiskavami D-dimera je bil D-dimer povišan pri 160 (83 %) bolnikih, pri 32 (17 %) osebah pa je bil normalen. Med ženskami je bil povišan pri 103 (85 %), pri 18 (15 %) je bil normalen, med moškimi je bil povišan pri 57 (80 %) in v 14 (20 %) primerih je bil normalen (Slika 2).
Med 284 bolniki je 269 (95 %) bolnikov zdravljenih z marevanom, 15 (5 %) oseb pa je prejemalo sintrom. Če pogledamo po spolu, sta marevan prejemala 102 (93 %) moška, 167 (96 %) žensk, s sintromom je bilo zdravljenih pa 8 (7 %) moških in 7 (4 %) žensk (Slika
3).
Dejavnike tveganja ugotavljamo pri naslednjih deležih bolnikov: 71 (25 %) jih je
Slika 4 : Pogostost dejavnikov tveganja pri bolnikih s pljučno embolijo.
Pogostost dejavnikov tveganja
(NmoškI = 76, Nženske = 118)
1
pLjučna emboLija v preteklosti
operacija ali poškodba
Legenda: I moški H ženske
maligno oboLenje
srčna oboLenja (atrijska, fibrilacija, mikrokardiopatija)
antifosfolipidni sindrom
hormonska kontracepcija
imelo podatek o že preboleli emboliji v preteklosti, med njimi 14 (5 %) o preboleli PE, 35 (12 %) jih je imelo operacijo ali poškodbo, 34 (12 %) se jih je zdravilo zaradi malignoma ali je bil ta ugotovljen po postavitvi diagnoze.
Po pregledu dejavnikov tveganja po spolu je 28 (25 "%) moških imelo podatek o že preboleli tromboemboliji, od tega 7 (6 "%) o preboleli PE. Med ženskami je podatek o preboleli tromboemboliji imelo 43 (25 "%), 7 (4 %) pa podatek o preboleli PE.
Podatek o poškodbi ali operaciji pred PE je imelo 18 (16 "%) moških in 17 (10 "%) žensk. Maligno bolezen opazujemo pri 14 (12 %) moških in pri 20 (11 %) ženskah. Srčne bolezni kot dilatativna miokardiopatija, atrijska fibrilacija, so bile prisotne pri 16 (14 "%) moških in pri 33 (19 "%) žensk. Seveda so posamezniki lahko imeli več dejavnikov tveganja za PE.
Med bolniki so bile 4 (2 %) ženske zdravljene zaradi PE in dokazanega antifosolipi-
dnega sindroma, 1 (0,5 %) je bila zdravljena zaradi PE zaradi jemanja hormonske kon-tracepcije (Slika 4).
Razpravljanje
Med 284 bolniki, ki smo jih v letu 2011 spremljali ambulantno je bilo obravnavanih 61 % žensk in 38 % moških. Delež obravnavanih žensk je višji zlasti po 70. letu starosti zaradi daljše življenske dobe žensk. Pri mlajših od 20 let smo obravnavali le 2 bolnici, pri 1 je bil dejavnik tveganja carski rez in kasneje ugotovljen SLE (sistemski lupus eritematodes).
Diagnoza pljučne embolije je bila v 56 %o postavljena s CT preiskavo in v 35 % s perfu-zijsko scintigrafijo.
D-dimer se lahko uporabi kot pomoč pri diagnozi PE.^'!^'!^ Osnova za ta pristop je negativna napovedna vrednost za pljučno embolijo, kar so dokazale številne študije.^^
Tabela 1: Bolniki z diagnozo PE po starostnih skupinah
	> 20 let	21-30	31-40	41-50	51-60	61-70	71-80	> 80	
Moški	0	6	5	12	25	25	27	10	110
Ženske	2	3	2	18	22	29	62	36	174
Skupaj	2	9	7	30	47	54	89	46	284
Podatek o opravljenem d-dimeru je imelo le 67 % bolnikov. Med temi je bil povišan pri 83 % bolnikov.
Bolniki so kar v 95 % prejemali marevan, le 5 %o bolnikov je bilo zdravljenih s sintro-mom. Razlogi za uvedbo terapije s sintro-mom so bili največkrat neodzivnost na ma-revan.
Pri bolnikih ugotavljamo številne dejavnike tveganja za pljučno embolijo. 25 bolnikov je imelo že tromboembolijo v preteklosti, med njimi je v 5 % šlo za recidiv pljučne embolije. Miokardiopatije, atrijske fibrilacije so bile sočasno prisotne pri 14 % moških ter 19 % žensk, zdravljenih zaradi pljučne embolije. Po podatkih iz literature so zaradi pljučne embolije in embolizmov ogroženi starejši bolniki in med njimi kar 50 "/o hospitaliziranih bolnikov. Incidenca je kar 60-70 % primerov/ioo.ooo prebivalcev. Visoka starost je že sama po sebi dejavnik tveganja in to kar 20-krat večji pri 80 letih kor pri 40 letih.^ Vse navedeno tudi potrjuje naše ugotovitve, da število zdravljenih bolnikov poraste po 60. letu in še zlasti po 70. letu, ko je zdravljenih 2-krat več žensk kot moških.
Če upoštevamo ugotovljene dejavnike tveganja za VTE pri hospitaliziranih bolnikih, se podatki ujemajo z ugotovitvami, da ima skoraj vsak hospitalizirani prisoten vsaj en dejavnik tveganja za VTE, kar 40 % pa ima prisotnih več dejavnikov.^
Zaključek
Bolniki po preboleli PE potrebujejo nadaljnje zdravljenje vsaj še 6 mesecev. Po pregledu dokumentacije ugotavljamo, da diagnostika ni bila vedno optimalna in da je del bolnikov prejemal zdravilo po nepotrebnem ali jih morda še jemlje.^^-^i Opazujemo pa, da bolniki po postavljeni diagnozi PE mnogokrat občutijo strah pred ponovitvijo bolezni in ne želijo prekiniti zdravljenja.
Zaradi velike ogroženosti hospitalizi-ranih bolnikov za nastanek VTE in PE pa so smiselni pravočasni preventivni ukrepi, s katerimi bi pri hospitaliziranih bolnikih zmanjšali število obolelih za PE.
Literatura
1.	Andreja Kocijančič, Franc Mrevlje, Dušan Štajer. Interna Medicina. Dušan Štajer, Mirta Koželj. Bolezni srca in žilja. Interna medicina. 3.izdaja . Ljubljana 2005. p. 276-286.
2.	Šturm D.Patophysiology and diagnosis of venous thromboembolism.In: Hemostatske motnje. Strokovno srečanje ob 30-letnici hemostaziološke dejavnosti v Splošni bolnišnici Maribor. Maribor; 2006. p. 167-75.
3.	Kline JA,Wels PS. Methodology for rapid protocol to rule out pulmonary embolism in the emergency department. Ann Emerg Med 2003; 42: 266-76.
4.	British Thoracic society, standards of Care Com-mitree: Campbell I, Fennerty T, Miller A, Baglin T, Gibbs S, Gray H, Hansell D, et al.Guidelines for manegment of suspected acute pulmonary embo-lism.Thorax 2003; 58: 470-8.
5.	Mušič E.Starostniki in pljučne bolezni. Zdrav ve-stn 2008; 77: 811-7.
6.	Možina H, Kozak M. Pljučna tromboembolija. Nujna stanja v interni medicini-doktrina centra za intenzivno interno medicino in interne klinike Trnovo v letu 1993. p. 14-31.
7.	Hirsh J. Guidelines for Antithromboic Therapy. Long-tem treatment of acute Pulmonary Emboli-sem. 8th ed..2008. p. 65-80.
8.	Azarija J, Peernel P. Ambulantno zdravljenje venske tromboze. Zdrav vestn 2009; 78: 123-8.
9.	Vižintin Cuderman T.Venski tromboembolizmi. V:Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje tromboemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni. 2. izd. 2009. p. 27-35.
10.	Krajnc I, Kanič V. Zdravljenje globoke venske tromboze in pljučne embolije In:Koagulacija za vsak dan.Zbornik prispevkov.Izšlo ob simpoziju koagulacija za vsak dan Maribor 2007. p. 57-7.
11.	Šabovič M,Vene-Klun N, Mavri A, Kozak M Ste-gnar M,Veidečnik V, Salobir- Pajnič B, Peternel P.
Navodila za obravnavo bolnikov z vensko trombo-zo.Zdrav Vest 1998; 67: 219-23
12.	Peternel P. Uvodno in nadaljevalno zdravljene venske tromboze. V: Hemostatske motnje.Stro-kovno srečanje ob 30-letnici hemostaziološke dejavnosti v Splošni bolnišnici Maribor; Maribor 2006; 167-175.
13.	Samo Granda, Igor Krajnc. Zdravljenje globoke venske tromboze in pljučne embolije.V;Koagulacija za vsak dan . zbornik prispevkov. Maribor; 2012. p.
59-74.
14.	Andoljšek, D., Hemostaza. V: Dušan Kocijančič A., Mrevlje F. Interna medicina. Ljubljana; 1993.p. 1009-1014.
15.	Le Gal G,Righini M, Roy PM,Sanchez O, Aujesky D, Perrier A, Bounameaux H. Value of D-Dimer Testing for the Exclusion of Pulmonary Embolism in Pateients With Previous Venous Thromboem-bolism. Archives of Internal Medicine 2006; 166: 176-80.
De Moerloose P, Bounameaux H, Wells PS. D di-mer testing and venous tromboembolism: four viewpoints. J Thromb Haemost 2005; 3: 380-2. Wells PS. Advances in Hematology: overview and comparison of D-dimer assay kits for DVT and PE.Clin Adv Hematol Oncol 2004; 2 1660-78.
18.	Tapson,V.F.Treatment of acute pulmonary embolism. UpToDate 19.3. januar 2012 Dosegljivo na: http:// www.update.com.
19.	Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al.Anthitrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Practice Guidelines (8thEdition). Chest 2008; 133: 454S.
20.	Thompson BT at al..Overview of acute Pulmonary embolism.UP to date 19.3.2012. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com.
21.	Thompson BT at al..Diagnosis of acute Pulmonary embolism.UP to date 19.3.2012. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com.
16.
17.