Slovenska pediatrija 2020 | 107 Pregledni znanstveni Ëlanek / Review article IzvleËek Pri otrocih koronavirusi obiËajno povzroËajo blage okužbe dihal. V zadnjih dveh desetletjih so se iz živalskih rezervo - arjev na Ëloveka razširile tri vrste koronavirusov, ki so pri ljudeh povzroËile resne bolezni s pomembno stopnjo umrlji- vosti. Decembra 2019 je na Kitajskem izbruhnila nova koro- navirusna bolezen covid-19, ki jo povzroËa virus SARS-CoV-2, in se je v treh mesecih razširila po vsem svetu. Glavna naËina prenosa sta kapljiËni in kontaktni. PovpreËna inkubacijska doba je 4−6 dni. Bolezen se pri otrocih veËinoma kaže z nespecifiËnimi simp- tomi in znaki akutne virusne okužbe dihal, v manjšem deležu pa so pridruženi tudi gastrointestinalni simptomi. Najpogostejša kliniËna znaka sta vroËina in kašelj. Bolezen je samoomejujoËa in jo veËina otrok brez posledic prebo- li v 1−2 tednih po nastopu bolezni. Pri delu otrok bolezen poteka brez simptomov, medtem ko do 6 % otrok s potrje- no okužbo s SARS-CoV-2 prizadene težka in kritiËna oblika bolezni. Konec aprila so se v povezavi s prebolelo bolez- nijo covid-19 zaËeli pojavljati opisi otrok s prekrivajoËo se kliniËno sliko Kawasakijeve bolezni in sindroma toksiËne- ga šoka. NatanËna patogeneza še ni znana, morda gre za superantigensko povzroËeno aktivacijo imunskega sistema. SpecifiËnega zdravljenja za covid-19 trenutno nimamo. Prip- ravljajo cepiva, ki naj ne bi pripomogla le k obvladovanju oz. omejitvi trenutne epidemije, ampak tudi k prepreËevanju podobne epidemije v prihodnje. KljuËne besede: covid-19, otroci, pandemija, zdravljenje, cepiva, preventivni ukrepi. Abstract Coronaviruses generally cause a mild respiratory tract infec- tion. In the last two decades, three types of coronavirus have spread from animal reservoirs to humans causing severe diseases with a high mortality rate. The outbreak of new coronavirus disease − COVID-19, which is caused by SARS-CoV-2, began in China and spread worldwide in less than 3 months. Main routes of viral transmission are via droplets and con- tact with soiled surfaces and fomites. The incubation period is estimated to be 4−6 days. Most children have mild disease with nonspecific symptoms and signs of upper respiratory tract infection, in a small- er proportion, gastrointestinal symptoms are present. The most common encountered symptoms are fever and cough. The disease course is mostly self-limiting with uneventful recovery in 1−2 weeks. Severe disease is rare (up to 6 %). From late April we are witnessing emerging reports of chil- dren with a severe inflammatory disease resembling Kawa- saki disease and toxic shock syndrome. Pathogenesis of this syndrome is not yet well understood; the severe inflamma- tory response might be caused by activation of the immune system by superantigen induced by the virus. Currently, there is no specific treatment for COVID-19. A few vaccines are in the pipeline, which might help not only in controlling and limiting the current epidemic but eventually preventing similar epidemics in the future. Key words: COVID-19, children, pandemic, therapy, vac- cines, preventive measures. Koronavirusna bolezen (covid-19) pri otrocih Coronavirus disease (COVID-19) in children Tina Plankar Srovin, Tanja Avramoska, Natalija Bahovec, Simona Bizjak VojinoviË, Aida Granda, Liza Lea Lah, Tatjana MrviË, Veronika Osterman, Petra Prunk, Mojca RožiË, Urša ©ivic, Katarina Vincek, Breda Zakotnik 108 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) Uvod Decembra 2019 so v kitajskem mestu Wuhan zaznali izbruh nove infekcijske bolezni, ki se je hitro širila med ljudmi in povzroËila prezasedenost bolniških postelj. Poimenovali so jo koronaviru- sna bolezen 2019 oz. covid-19 (angl. coronavirus disease 2019; COVID-19). Bolezen povzroËa novi koronavirus SARS-CoV-2 (1), ki se je v treh mesecih razširil po vsem svetu. Tako je 11. mar- ca Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) razglasila pandemijo covid-19, ki je do konca maja terjala že veË kot 370.000 smrtnih žrtev (2,3). Za covid-19 zbolevajo odrasli in otroci. Pri otrocih je bolezen redkejša in pote - ka v blažji obliki (4). V preglednem pri - spevku predstavljamo covid-19 pri otrocih. Koronavirusi Koronavirusi so skupina RNK viru - sov. Ime so dobili po svojem izgledu pod elektronskim mikroskopom, saj je njihova znaËilna koniËasta oblika glikoproteinov na ovojnici videti kot krona (lat. corona) (5). Sodijo v druži- no Coronaviridae (koronavirusi, CoV) s poddružino Orthocoronavirinae in jih razvršËamo v štiri rodove: • koronavirusi alfa (alphaCoV) in koro- navirusi beta (betaCoV), katerih gen - ski vir so najverjetneje netopirji in glodalci; • koronavirusi delta (deltaCoV) in koronavirusi gama (gammaCoV), katerih genski vir so ptiËi in ribe (6). Koronavirusna ovojnica je sestavlje- na iz lipidnega dvosloja, v katerem so zasidrani strukturni proteini membrane (M) in ovojnice (E) ter koniËasti glikop- roteini (S) (Slika 1). Podvrste korona- virusov imajo tudi krajši površinski protein v obliki bodic, ki ga imenujemo hemaglutinin esteraza (HE). KoniËasti glikoproteini (S) na površini koronavi- rusov posredujejo vezavo z receptorji in membransko fuzijo med virusom in gostiteljevo celico, proteina E in M pa sta pomembna pri oblikovanju virusne ovojnice in ohranjanju njene strukturne oblike. Znotraj ovojnice je nukleokapsi- da. Tvori jo veË kopij nukleokapsidnega proteina (N), ki je vezan na enovijaËno RNK. Lipidna dvoslojna ovojnica, mem- branski proteini in nukleokapsida varu- jejo virus zunaj gostiteljeve celice (5). Koronavirusi so velika družina viru- sov, ki obiËajno povzroËajo blage do zmerne bolezni zgornjih dihal (npr. navadni prehlad), prebavil, jeter in živËevja. Obstaja na stotine koronavi- rusov, izmed katerih veËina kroži med živalmi (npr. prašiËi, kamelami, neto- pirji in maËkami). Poznamo tudi šest sevov koronavirusov, ki povzroËajo bolezen pri ljudeh (t. i. humani koro- navirusi, HCoV), štirje od njih nenehno krožijo v Ëloveški populaciji. Ti virusi so HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-229E in HCoV-NL63 (7), ki povzroËajo prib- ližno 5−15 % vseh prehladnih bolezni pri Ëloveku, medtem ko pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom in pri starejših lahko povzroËijo tudi okužbe spodnjih dihal. Približno 2 % prebival- stva so zdravi prenašalci HCoV (8). V prospektivni raziskavi, ki so jo o vlogi HCoV pri otrocih, hospitaliziranih zara- di akutnega bronhiolitisa, akutnega gastroenteritisa ali vroËinskih krËev v Ljubljani opravili Jevšnikova s sodelav- ci, so okužbo s HCoV dokazali pri 8,1 % hospitaliziranih, medtem ko so v kon- trolni skupini prisotnost HCoV dokaza- li v 1,9 %. Dokazali so okužbe z vsemi štirimi sevi HCoV (9). V zadnjih dveh desetletjih so se iz živalskih rezervoarjev pojavile tri nove vrste koronavirusov, ki so pri ljudeh povzroËile resno in razširjeno obliko bolezni z visoko stopnjo umrljivosti. Vse tri vrste uvršËamo med koronavi - ruse beta. • Koronavirus SARS (SARS-CoV), ki povroËa t. i. sindrom akutnega ote- ženega dihanja (angl. severe acute respiratory syndrome, SARS), se je pojavil novembra 2002 na Kitajskem in izginil do leta 2004. Zbolelo je veË kot 8000 ljudi, od katerih je približ- no 10 % celo umrlo (10). • Koronavirus MERS (MERS-CoV), ki povzroËa t. i. bližnjevzhodni respi- SLIKA 1: ZGRADBA VIRUSA SARS-COV-2. FIGURE 1: SARS-COV-2 STRUCTURE. Slovenska pediatrija 2020 | 109 ratorni sindrom (angl. Middle East Respiratory Syndrome, M E RS ) , s e je pojavil septembra 2012 v Savdski Arabiji in še naprej povzroËa spo - radiËne in lokalizirane izbruhe. Do novembra 2019 so po svetu zabeležili skoraj 2500 primerov z visoko smr- tnostjo (34 %) (11). • Novi koronavirus (SARS-CoV-2), ki povzroËa covid-19, se je decembra 2019 pojavil na Kitajskem. Virus so odkrili 7. januarja 2020 in ga sprva poimenovali 2019-nCoV. Do konca maja 2020 je bilo zabeleženih veË kot 6 milijonov okužb po vsem svetu z ocenjeno smrtnostjo 1−7 % (1,12). Chan s sodelavci je dokazal, da ima genom SARS-CoV-2, izoliran iz bol- nika z atipiËno pljuËnico po obisku Wuhana, 89-odstotno nukleotidno skladnost z netopirjim koronavirusom SARS-CoVZXC21 in 82-odstotno nukle- otidno skladnost s Ëloveškim SARS-CoV (13). Na podlagi trenutnih raziskav se zdi, da morda SARS-CoV-2 sprva gos- tijo netopirji in ga na Ëloveka prene- sejo preko luskavca ali drugih divjih živali, ki jih prodajajo na trgu morske hrane v Huananu. Ker pa bi mutacija v prvotnem sevu lahko neposredno sprožila virulentnost do ljudi, tudi ni gotovo, da ta gostitelj sploh obstaja (14). Epidemiologija Covid-19 je precej kužna bolezen z baziËnim reprodukcijskim številom (R 0 ) 2−4, ki je po oceni nekaterih matema- tiËnih modelov tudi višji (3,8−8,9) (12, 15). R0 je matematiËni izraz, ki nam pove, kako nalezljiva je doloËena okuž - ba oz. na koliko ljudi lahko ena oku- žena oseba prenese infekcijski agens. Med epidemijo se lahko spreminja, odvisno od števila imunsko naivnih oseb ter sprejetih ukrepov za obvla- dovanje in prepreËevanje prenosa okužbe v okolju. Za primerjavo − R0 za ošpice je 12−18, za gripo pa 1−2 (16). Prvi primeri okužbe pri otrocih so se zaËeli pojavljati v zgodnji fazi epidemi- je covid-19. NajveË otrok je bilo okuže- nih v epicentru epidemije na Kitajskem v provinci Hubei, število okuženih otrok pa se je zmanjševalo sorazmer- no z oddaljenostjo od tega obmoËja (17). V epidemiološki analizi 31 otrok s covid-19 iz šestih Kitajskih provinc so pokazali, da ima veËina zbolelih otrok stik z zbolelo osebo znotraj družine; v 68 % so okužbo povezali s SARS-CoV-2 pozitivnimi starši, v 90 % pa z manjšimi izbruhi znotraj razširjenih družin (18). Po podatkih SZO je približno 70 % vseh okuženih starih 40−80 let (19). Podatki iz razliËnih držav kažejo, da je med vse- mi dokazanimi okužbami s SARS-CoV-2 1−5 % otrok, starih 0−18 let, najmanjši delež zbolelih pa so otroci, stari 0−9 let. Prave incidence okužb pri otrocih sicer ne poznamo, saj otroci zaradi bla- ge oblike bolezni pogosto niso testi- rani (4). Glede na trenutno dosegljive podatke in izkušnje se virus SARS-CoV-2 prena- ša predvsem kapljiËno, tj. ob stiku slu- znic s kapljicami okuženega bolnika, ki nastanejo pri kihanju in kašljanju, ter kontaktno, predvsem preko onesna- ženih površin. Dokazov, da se okužba prenaša aerogeno ni, izjema so le pose- gi, pri katerih se tvorijo aerosoli (intu- bacija/ekstubacija, roËno predihavanje, jemanje brisa, neinvazivno predihava- nje, nekateri zobozdravniški posegi ipd.) (20). »eprav dokaza o prenosu virusa z drugimi telesnimi tekoËinami oz. izloËki nimamo, pa so virus doka- zali virus v blatu, krvi, solzah in urinu (21). Vse bolnikove izloËke s sumom ali potrjeno okužbo z novim koronaviru- som (razen znoja) moramo zato obrav- navati kot potencialno kužne (20). S Kitajske prihajajo prva poroËila o morebitnem vertikalnem prenosu z dobrim izidom bolezni pri vseh novo- rojenËkih (22). Primerov prenosa viru- sa s transfuzijo darovane krvi za zdaj ni. Prav tako še ne vemo, ali se SAR- S-CoV-2 lahko prenaša z materinim mlekom, saj med hranjenjem zaradi tesnega stika lahko pride do kapljiËne - ga prenosa (23). V Sloveniji smo prvi primer okužbe s SARS-CoV-2 potrdili 4. marca 2020. Do konca maja je bilo potrjeno okuženih 1473 ljudi, od tega 48 otrok (9: 0−4 leta, 27: 5−14 let in 12: 14−18 let) (24). Patogeneza Patogeneza covid-19 še ni dobro raz- iskana, a spominja na SARS, saj SARS -CoV-2 za vstop v celice uporablja enak receptor, tj. ACE-2 (angl. angiotensin -converting enzyme 2). Izražanje recep - torja v Ëloveškem telesu lahko kaže na možne poti okužbe (25,26). Visoko izra - ženost receptorja so ugotovili v alveol- nih celicah tipa II pljuË (AT2), epitelnih celicah požiralnika, absorpcijskih ente- rocitih ileuma in debelega Ërevesa, holangiocitih, miokardnih celicah, celi- cah proksimalnih tubulov ledvic in uro- telnih celicah mehurja (25). Receptor je izražen tudi na tkivih testisov, zato potekajo raziskave o škodljivosti SARS -CoV-2 za tkiva testisov, kar bi pri mla- dih bolnikih lahko pomenilo težave s plodnostjo (26). Domnevajo, da primarno razmnože- vanje virusa poteka v sluznici epitela zgornjih dihalnih poti, nadaljnje raz- množevanje pa v sluznicah spodnjih dihal in prebavil. Hitro virusno raz- množevanje, upad oziroma odstranje- vanje ACE-2 in s protitelesi okrepljen vstop virusa v celice so odgovorni za agresiven potek vnetja (27). Pride do masivnih poškodb in poslediËno apop- toze epitelnih in endotelnih celic, dis- funkcije osi renin-angiotenzin ter s tem poveËanja vnetja in žilne prepustnos- ti. O imunskih odzivih za zdaj ni veli- ko znanega. Pri težjih oblikah bolezni opažamo zavoro pridobljenega imun- skega odziva in neobvladano aktiva- cijo prirojenega odziva, pri bolnikih z neugodnim izidom bolezni pa moËno poveËane serumske koncentracije pro- inflamatornih citokinov (citokinska nevihta) (4,28). Za covid-19 zbolevajo otroci redkeje kot odrasli. Bolezen pri njih poteka v blažji obliki, za kar obstaja veË teorij. 110 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) Glavna razloga naj bi bila drugaËen imunski sistem z manjšim proinfla - mantornim citokinskim odgovorom v primerjavi z odraslimi ter manj izražen receptor ACE-2 z manjšo afiniteto za vezavo virusa. Možno je tudi, da ima- jo otroci zaradi hkratne kolonizacije z drugimi virusi in bakterijami ter priso- tnosti protiteles proti ostalim korona- virusom manjšo možnost kolonizacije in okužbe s SARS-CoV-2. Poleg tega imajo otroci manj kroniËnih bolezni, ki vplivajo težji potek covid-19 (4,28,29). KliniËna slika Za covid-19 lahko zbolijo otroci vseh starosti, vkljuËno z novorojenËki. Inku- bacija je 2−14 dni, v povpreËju 4−6 dni (30). Bolezen se pri otrocih veËinoma kaže z nespecifiËnimi simptomi in zna- ki akutne virusne okužbe dihal, lah- ko pa so pridruženi gastrointestinalni simptomi. Povišana telesna temperatu- ra ni vedno prisotna. Okužbo so potr- dili tudi v primerih vroËinskega stanja brez znakov okužbe zgornjih dihal (31). Simptomi in znaki Rezultati metaanalize objavljenih raziskav kažejo, da sta najpogostejši manifestaciji covid-19 pri otrocih vroËi- na (32−82,2 %) in kašelj (19−54 %), ki sta prisotna v manjšem deležu kot pri odraslih bolnikih (vroËina pri približno 88 % bolnikov in kašelj pri 57,6−68,6 %) (31−36). Znake okužbe zgornjih dihal (faringitis in izcedek iz nosu) opisuje- jo pri manj kot tretjini otrok, okuženih s SARS-CoV-2. Najvišjo pojavnost tahi- pneje (28,7 %) navajajo v raziskavi iz mesta Wuhan, a je dodatek kisika vdi- hanemu zraku zaradi nižjih vrednosti saturacije (SpO 2 < 92 %) potrebovalo le 2,3 % otrok (31). Pri otrocih pogoste- je kot pri odraslih (5 %) opisujejo pre- bavne težave (5−13 %). Medtem, ko so motnje vonja in okusa pogost (>85 %) in v veË kot 10 % prvi znak covid-19 pri odraslih, pa tuje populacijske raziskave pri otrocih teh simptomov ne navaja- jo. KliniËno sliko in laboratorijske izvi- KliniËni znaki Lu et al. 31 Qui et al. 32 Götzinger et al .33 Garazzino et al. 34 Bialek et al. 35 N ( % ) N ( % ) N (% ) N ( % ) N ( % ) število vkljuËenih otrok 171 36 590 168 291 brezsimptomne okužbe 39 (23) 10 (28) 92 (15,6) 4 (2,5) NP vroËina definicija 55 (32) > 38 °C 13 (36) ≥ 37,5 °C 387 (65,5) NP 138 (82,1) > 37,5 °C 163 (73) NP kašelj 83 (49) 7 (19) NP 82 (48,8) 158 (54) faringitis 79 (46) 2 (6) NP 9 (5,4) 71 (24) izcedek iz nosu 13 (8 ) NP NP 45 (26,8) 21 (7,2) tahipneja 49 (28,7) 1 (3) NP 16 (9,5) NP piskanje 0 NP NP NP NP driska 15 (9) 2 (6) NP 22 (13,1) 37 (13) bruhanje 0 2 (6) NP 9 (5,4) 31 (11) glavobol NP 3 (8) 72 (27,5) NP 81 (28) utrujenost 13 (8) NP NP 3 (1,8) NP boleËine v mišicah NP NP NP NP 66 (23) boleËine v trebuhu NP NP NP NP 17 (5,8) boleËine v prsnem košu NP NP NP 4 (2,4) NP konjunktivitis NP NP NP 6 (3,6) NP znaki okužbe zgornjih dihal NP NP 318 (53,9) NP NP Laboratorijske preiskave levkociti (x 10 9 /L) nižje vrednosti 6,8 (5,5− 8,2) <5,5; 45 (26,3 %) 6,1 (4− 8,2) < 4; 7 (11 %) NP NP NP nevtrofilni granulociti (x 10 9 /L) 2,5 (1,8− 3,7) NP NP NP NP limfociti (x 10 9 /L) < 1,2 2,9 (2,2− 4,4) 6 (3,5 %) 2,4 (1,6− 3,2) 11 (31 %) NP NP NP PCT µg/L 0,05 (0,04− 0,08) 0,24 (0,07 − 0,41) NP NP NP C-reaktivni protein mg/L 4,0 (1,3 − 8,0) 5 (3−7) NP NP NP LDH µkat/L 4,1 (3,45−5,08) NP NP NP NP ALT µkat/L 0,25 (0,18−0,45) 0,35 (0,11−0,58) NP NP NP AST µkat /L 0,5 (0,4−0,7) 0,5 (0,31−0,68) NP NP NP D-dimer µg /L 0,2 (0,2− 0,4) 0,29 (0,09− 0,49) NP NP NP TABELA 1. KLINI»NA SLIKA OTROK S COVID-19. TABLE 1. CLINICAL FEATURES OF COVID-19 IN CHILDREN. Legenda: N − število, NP − ni podatka. Slovenska pediatrija 2020 | 111 de otrok s covid-19, opisane v razliËnih raziskavah, prikazujemo v Tabeli 1. Vsi slovenski otroci, pri katerih so dokazali okužbo s SARS-CoV-2, so pre- bolevali bolezen v blagi obliki in niso potrebovali bolnišniËnega zdravljenja. Najpogostejši simptomi in znaki so bili vroËina, suh kašelj, glavobol, utruje- nost in prehladni znaki. V povezavi s covid-19 opisujejo tudi razliËne kožne spremembe. Najpogo- stejši so t. i. covid prsti ter akutna akro- ishemija prstov rok in nog, ki spominja na ozebline. VeËinoma so prisotni pri blažjem poteku bolezni, spremembe pa v nekaj tednih brez posledic spon- tano izzvenijo. NatanËne patogeneze še ne poznamo (37). KliniËna klasifikacija stopnje bolezni KliniËna klasifikacija stopnje bolezni temelji na petih kategorijah, ki jih pri- kazujemo v Tabeli 2 (38). V najveËji objavljeni raziskavi, opra- vljeni na Kitajskem, so pri 731 otrocih s covid-19 ugotovili, da 12,9 % otrok preboleva covid-19 brez simptomov in znakov okužbe, medtem ko ima 43,1 % otrok blago obliko bolezni, 41 % zmerno obliko bolezni, 2,5 % hudo obliko bolez - ni in 0,4 % otrok kritiËno obliko bolez- ni (39). Za hudo in kritiËno sliko bolezni veËkrat zbolevajo otroci s pridruženimi boleznimi (4,35,40). V kitajski raziskavi je Lu s sodelavci ugotavljal CT spremembe, znaËilne za pljuËnico covid-19, v skoraj 65 %, a je le 2,3 % otrok potrebovalo zdravljenje s kisikom (31). Iz dosedanjih raziskav lahko zakljuËi- mo, da veËina otrok preboleva bole- zen v blagi in zmerni obliki. Le nekaj odstotkov otrok ima hudo in kritiËno obliko bolezni, a zaradi razliËno zasno- vanih raziskav, podatkov o pravi pojav- nosti nimamo. Covid-19 pri novorojenËkih Izsledki 11 manjših raziskav in poroËil s Kitajskega, ki so vkljuËevali 67 novoro- jenËkov, so pri novorojenËkih covid-19 pozitivnih mater, ki so bili v 88 % roje- ni s carskim rezom, v 38 % ugotavljali prezgodnji porod. Pri zapletih novoro- jenËkov so prevladovali akutni sindrom dihalne stiske in pljuËnica v 18 %, nizka porodna teža v 13 %, izpušËaj v 3 %, diseminirana intravaskularna koagula- cija v 3 %, asfiksija v 2 % in perinatalna smrt v 3 %. VeËina novorojenËkov je imela veË zaporednih brisov na SARS -CoV-2 negativnih (29). Covid-19 pri otrocih s kroniËnimi boleznimi in pri imunsko oslabelih Zaradi majhnega števila bolnikov med otroki s kroniËnimi boleznimi in hudo bolnih otrok s covid-19 dejavnikov tve- ganja za hujši potek še ne poznamo natanËno (31,34,35). Otroci z osnov- nimi kroniËnimi boleznimi, kot so kro- niËne pljuËne bolezni, kroniËna vnetna Ërevesna bolezen in rakave bolezni, ter imunsko oslabeli otroci so veËinoma prebolevali blago do zmerno obliko bolezni. Iz 102 centrov za obravnavo kroniËnih vnetnih Ërevesnih bolezni pri otrocih so poroËali o skupaj 8 okuženih bolnikih, vseh z blago obliko okužbe. Tudi pri petih pediatriËnih onkoloških bolnikih iz Italije je bil potek bolez- ni blag in nihËe ni prejemal protivi - rusnega zdravljenja (41,42). Podatki Evropskega respiratornega združenja prav tako kažejo, da kroniËne pljuËne bolezni pri otrocih, kot sta astma in cistiËna fibroza, ne pomenijo veËjega tveganja za hujši potek bolezni (43), a so zdravljenje v intenzivni enoti naj- veËkrat potrebovali otroci s pridruže- nimi boleznimi in novorojenËki (4,40). Napoved izida bolezni Bolezen je samoomejujoËa in jo veËi- na otrok preboli brez posledic v 1−2 tednih po nastopu bolezni (44). V kli- niËnem poteku lahko v drugem tednu nastopi poslabšanje s tiho hipokse - mijo, ob kateri bolnik ne Ëuti težje - ga dihanja, in lahko hitro privede do dihalne odpovedi (12). Smrtnost zaradi covid-19 je pri otrocih verjetno zelo nizka. V literaturi trenu- tno opisujejo le posamezne primere smrti pri otrocih, ki so veËinoma imeli težje osnovne bolezni (4,31,34,40). Klasifikacija KliniËna slika brezsimptomna pozitiven bris nosno-žrelnega prostora na SARS-CoV-2, brez simptomov in znakov okužbe blaga znaki okužbe zgornjih dihal ali prebavne težave, brez pljuËnice zmerna pljuËnica brez hipoksemije huda pljuËnica s hipoksemijo (oteženo dihanje, centralna cianoza) kritiËna odpoved dihanja (lahko ARDS), šok, znaki veËorganske odpovedi (npr. encefalopatija, odpoved srca, motnje strjevanja krvi, akutna odpoved ledvic TABELA 2: KLINI»NA KLASIFIKACIJA STOPNJE COVID-19 (38). TABLE 2: COVID-19 SEVERITY CLASIFICATION (38). Legenda: ARDS − akutni sindrom dihalne stiske (angl. acute respiratory distress syndrome). 112 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) VeËorganski vnetni sindrom pri otrocih v povezavi s covid-19 Iz evropskih držav z visoko razširje - nostjo covid-19 in iz ZDA so se konec aprila priËeli pojavljati opisi otrok s hudim vnetnim sistemskim odzivom, ki lahko vodi v šokovno stanje, ter se kaže s prekrivajoËimi se znaki Kawasakijeve bolezni in sindroma toksiËnega šoka (45,46). Po podatkih iz literature je imelo veË otrok potrjeno okužbo s SAR - S-CoV-2 ali pozitivno epidemiološko anamnezo (45−47). Zato je SZO pozva- la k enotnemu zbiranju podatkov in 15. maja 2020 podala prvo definicijo t. i. s covid-19 povezanega veËorganskega vnetnega sindroma pri otrocih in naj- stnikih (angl. multisystem inflammato- ry syndrome in children, MIS-C ali angl. pediatric multisystem inflammatory syndrome, PMIS), za katerega morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji: vroËi- na veË kot tri dni IN vsaj dva kliniËna znaka (izpušËaj/negnojni konjunktivi- tis/eksantem dlani, podplatov, enan- tem ustne sluznice; znižan krvni tlak ali šokovno stanje; znaki prizadetosti srca; motnje v strjevanju krvi ali težave s strani prebavil) IN povišani laborato- rijski kazalniki vnetja IN negativni izvidi preiskav na ostale povzroËitelje okužb IN pozitiven bris, protitelesa ali kontakt s covid-19 (47). NatanËna povezava s covid-19 še ni pojasnjena, a so nedavno opisali pojav redke mutacije evropskega seva SAR- S-CoV-2, zaradi katere ima virus last- nosti superantigena, kar povzroËi nenadzorovano aktivacijo limfocitov T in citokinsko nevihto, ki vodi v toksiËni šok (48). Laboratorijske in slikovne preiskave Medtem ko so visoke vrednosti CRP, izrazita limfopenija ter visoke vrednosti D-dimera, LDH, CK in feritina napove- dni dejavniki hujšega poteka pri odra- slih, za otroke zanesljivih podatkov zaradi majhnega števila objavljenih raziskav o otrocih s hudo ali kritiËno kliniËno sliko covid-19 nimamo (12). Pri bolnih otrocih s covid-19 izvidi labo- ratorijskih preiskav niso znaËilni. V pregledni raziskavi, v kateri so Henry in sodelavci povzeli 12 raziskav s sku- paj 66 vkljuËenimi otroki, obolelimi za covid-19, je imelo 69,2 % otrok normal- no število levkocitov, le 6 % otrok nev - tropenijo in samo 3% limfopenijo oz. trombocitopenijo. Vrednost CRP je bila povišana v 13,6 %, PCT pa v 10,6 % (49). Na rentgenskem posnetku pljuË so pri - sotni veËinoma obojestranski intersti- cijski infiltrati, ki so na zaËetku bolezni pretežno na periferiji pljuË, z napredo- vanjem bolezni pa se širijo centralno. Tudi na posnetku CT so v zgodnji fazi vidne številne intersticijske spremem- be, ob slabšanju stanja pa se pojavijo obojestranski infiltrati videza mleËne- ga stekla. Pri težjem poteku je lahko prisotna zgostitev pljuË, plevralni izliv pa je redek (31). Dokazovanje Znanje o pomenu diagnostiËnih testov se še vedno nadgrajuje, saj sta njihova razumevanje in razlaga v povezavi s kli - niËno sliko zelo pomembna za razume- vanje kužnosti bolnika. Verižna reakcija s polimerazo v realnem Ëasu Ker je pomembno hitro diagnostici- ranje, je preiskava izbire za potrditev akutne okužbe neposreden dokaz viru- sa. Zaenkrat najpogosteje uporabljen test za dokaz okužbe s SARS-CoV-2 je verižna reakcija s polimerazo v real- nem Ëasu (angl. real time polymerase chain reaction, RT-PCR). Vzorec, ki ga najpogosteje uporabljamo, je bris nos- no-žrelnega prostora. RazliËni proizva- jalci testov uporabljajo razliËne tarËne RNK-gene SARS-CoV-2. SpecifiËnost testa je praktiËno 100 %. Lažno pozi- tiven test je lahko posledica tehniËne napake ali kontaminacije, medtem ko so lažno negativni rezultati lahko pos- ledica nepravilno odvzetega brisa ali premajhne koliËine virusa v kužnini (kar so opažali pri bolnikih, ki so prišli v bolnišnico relativno pozno, obiËajno z napredovalo okužbo spodnjih dihal − covid-19 pljuËnico) (12,50). Test je pozitiven že prvi dan ob poja- vu bolezenskih znakov, in ima najvišje virusno breme v prvem tednu bolez- ni, nato pa se postopno zmanjšuje. Po tretjem tednu je bris negativen pri veËini bolnikov, ki so preboleli blago obliko bolezni, in takrat tudi pozitiven rezultat ne pomeni nujno prisotnosti živega virusa. V nekaterih primerih lahko pozitiven bris vztraja veË kot 6 tednov. Znani so tudi primeri, ko se je pozitiven bris ponovno pojavil po dveh negativnih izvidih, a še ni jasno, ali gre za laboratorijsko napako, ponovno okužbo ali reaktivacijo (51). Po mnenju južnokorejskih zdravnikov gre verjetno za zaznavanje RNK mrtvih virusov, saj so bile pri 108 bolnikih virusne kulture negativne (52). Po podatkih tajvanske prospektivne raziskave je najveËja pre- nosljivost SARS-CoV-2 nekaj dni pred in po pojavu simptomov in znakov (53). Wang s sodelavci je pri bolnikih s covid-19 raziskoval prisotnost virusa v razliËnih tkivih in telesnih tekoËinah. NajveË pozitivnih rezultatov je doka- zal pri vzorcih, pridobljenih z bronho- alveolnim izpiranjem (93 %). Sledili so izpljunki (72 %). Bris nosno-žrelnega prostora je bil pozitiven v 63 %, bris žrela pa le v 32 % (54). V raziskavi so dokazali prisotnost virusa tudi v drugih telesnih izloËkih − blatu (29 %) in krvi (1 %), v eni od kasnejših raziskav pa tudi v urinu (21,54). Pozitiven rezultat je ovrednoten pri vrednosti CT manj kot 40. Virus so pri dveh bolnikih osa- mili iz blata, kar bi lahko pomenilo, da se širi tudi po fekalnooralni poti. Pozi- tivni izvidi vzorcev krvi kažejo, da lah- ko bolezen poteka tudi z viremijo (54). Serološke preiskave Serološke preiskave imajo kliniËni pomen le pri bolnikih z blago obliko Slovenska pediatrija 2020 | 113 bolezni, ki pridejo do zdravnika veË kot dva tedna po zaËetku okužbe, in nam pomagajo razumeti razširjenost SARS-CoV-2 v populaciji, saj nekate- ri ljudje bolezen prebolijo brez simp- tomov. Protitelesa IgM in IgG priËnejo nastajati po prvem tednu bolezni ter so med tretjim in petim tednom prisotna pri vseh zbolelih (55). Protitelesa IgM obiËajno izginejo do sedmega tedna, protitelesa IgG pa vztrajajo dlje. Testi ELISA IgM in IgG imajo pri diagnostici- ranju covid-19 veË kot 95-odstotno spe - cifiËnost. Najbolj obËutljivi so testi, ki ugotavljajo specifiËna protitelesa proti proteinu NC, najbolj specifiËni pa testi, ki ugotavljajo prisotnost specifiËnih protiteles proti koniËastim proteinom S (50). Pomanjkljivost seroloških testov je navzkrižna reaktivnost z drugimi koronavirusi. Kolikšna je imunost po preboleli okužbi, zaenkrat še ni zna- no, a nekateri rezultati nakazujejo, da se po okužbi lahko izoblikuje uËinkovit specifiËni imunski odziv, ki vsaj zaËasno prepreËi njeno ponovitev (12). Zdravljenje V luËi nastajajoËe globalne zdravstve- ne krize, ki jo je povzroËila pandemi- ja covid-19, se stopnjujejo napori za iskanje novih ali za zdravljenje drugih bolezni uveljavljenih zdravil, ki bi omi- lila potek bolezni. Dostopni podat- ki o potencialno uËinkovitih zdravilih temeljijo predvsem na raziskavah in vitro, raziskavah na živalskih mode- lih in raziskavah na majhnem številu odraslih bolnikov. Zaenkrat specifiËne- ga zdravila za okužbo s SARS-CoV-2 ni, zato so ukrepi usmerjeni v podporno zdravljenje, kar je glede na veËinoma blag potek bolezni pri otrocih pov - sem ustrezno. Pri otrocih s hudim in kritiËnim potekom bolezni svetuje- jo strukturiran pristop za odloËitev o uvedbi protivirusnih zdravil. Pretehta- ti moramo koristi in tveganja za vsak posamezen primer ter upoštevati stop- njo bolezni in nevarnost nadaljnjega slabšanja stanja. Pri bolnikih s potrjeno okužbo (razen pri kritiËno bolnih) sve- tujejo uvedbo zdravil v sklopu kliniËnih raziskav, seveda v soglasju z infektolo- gi ter ob skrbnem kliniËnem in labora- torijskem spremljanju bolnika (56). Kot najobetavnejše protivirusno zdravi- lo se je doslej izkazal remdesivir, mono- fosforamidatno predzdravilo za analog adenozina (56−58). Nastal je kot odgo- vor na izbruh ebole v Zahodni Afriki v letih 2014−2016 in ima široko protivi- rusno delovanje. Remdesivir z izogiba- njem virusni eksoribonukleazi povzroËi prezgodnji konec transkripcije virusne RNK (57). KliniËni potencial pri zdravlje- nju okužbe s SARS-CoV-2 je izhajal iz poskusov na opicah Rhesus, pri katerih so v limfocitih v periferni krvi po vbriz- ganju zdravila dosegli visoke znotrajce- liËne koncentracije aktivne trifosfatne oblike (56−58). Trenutno potekajo šte- vilne raziskave, ki vkljuËujejo odrasle bolnike s covid-19, otrok, mlajših od 12 let, pa ne. Uporaba remdesivirja je možna preko mehanizma prošnje za soËutno rabo, ki je za posamezne- ga bolnika naslovljena na proizvajalca (57). Izsledki dvojno slepe randomizi- rane kontrolirane raziskave o uporabi remdesivirja pri 1059 odraslih bolni- kih s covid-19 s prizadetostjo spodnjih dihal so potrdili njegovo uËinkovitost, saj so bolniki okrevali hitreje kot kon- trolna skupina (11 dni proti 15 dni). Tudi smrtnost do 14. dneva je bila v skupini zdravljenih bolnikov manjša v primer- javi s skupino, ki je prejemala placebo (7,1 % proti 11,9 %), pojavnost nežele- nih uËinkov pa primerljiva (59). Lopinavir je inhibitor virusne protea- ze in uveljavljeno zdravilo za zdravlje- nje z bolnikov s kroniËno okužbo s HIV. Uporabljamo ga v kombinaciji z rito- navirom, ki zvišuje koncentracijo lopi- navira. Izsledki randomizirane kliniËne raziskave na vzorcu 199 odraslih bolni- kov s hudo obliko bolezni niso poka- zali, da bi bilo zdravljenje z lopinavir/ ritonavirjem bolj uËinkovito od stan- dardnega podpornega zdravljenja (60). Klorokin je uveljavljeno zdravilo za zdravljenje malarije, zaradi protivne- tnih in imunomodulatornih uËinkov pa ga uporabljamo tudi za zdravljenje revmatoidnega artritisa in sistemskega eritematoznega lupusa. Kljub obetav- nim izsledkom raziskav in vitro je nje- gova uporaba pri zdravljenju bolnikov s covid-19 nenamenska (61). Do sedaj se ni izkazal kot uËinkovito zdravilo za katero koli akutno virusno okuž- bo pri Ëloveku. Hidroksiklorokin je in vitro moËnejši kot klorokin, a hkrati manj dovzeten za interakcije z zdravili. Kombinacija z azitromicinom, ki zviša serumsko koncentracijo hidroksikloro- kina, naj bi bila sprva alternativa rem- desivirju, a obe zdravili podaljšujeta dobo QTc. Uporaba hidroksikloroki- na naj bi bila upraviËena pri otrocih, za katere zdravljenje z remdesivirjem ni primerno, ali Ëe remdesivirja ni na voljo, medtem ko hkratno uporabo azitromicina odsvetujejo (56). Izrazita previdnost je zaradi nevarnosti hipog- likemije potrebna pri bolnikih s slad- korno boleznijo, pri hkratni uporabi zdravil, ki podaljšujejo dobo QTc, in zaradi nevarnosti hemolize pri bolni- kih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (56). Favipiravir je inhibitor od RNK odvi- sne RNK polimeraze. In vitro je uËin- kovit proti virusom gripe A, B in C, ki so odporni na oseltamivir. Preliminarni izsledki kliniËnih raziskav so pokazali uËinkovitost pri zdravljenju bolnikov s covid-19 na Kitajskem (57). Druge možnosti zdravljenja Deksametazon je kortikosteroid, ki na veË ravneh zavira imunski odgovor. Izsledki prospektivne, randomizirane, s placebom kontrolirane raziskave RECO- VERY so pokazali, da je zdravljenje z nizkim odmerkom deksametazona pri bolnikih s pljuËnico covid-19 in potrebo po kisiku pomembno zmanjšalo smr- tnost. Najboljši uËinek ugotavljajo pri bolnikih na umetnem predihavanju ali na podpori z zunajtelesno membran- sko oksigenacijo, a je bilo v raziska - vo vkljuËeno majhno število otrok. Izsledkov drugih kliniËnih raziskav, ki bi vrednotili uËinkovitost zdravljenja z deksametazonom pri otrocih s pljuËni- 114 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) co covid-19, še ni, zato je pri prenosu izsledkov raziskave RECOVERY na otro- ško populacijo potrebna previdnost. Pri odloËitvi o zdravljenju moramo pre - tehtati koristi in tveganja za vsak posa- mezen primer (62). V preteklosti se je pri zdravljenju viru- snih okužb, na primer pri SARS, MERS, eboli in pandemski gripi H1N1, kot uËinkovito izkazalo zdravljenje s trans- fuzijo prebolevniške plazme. Proti- telesa iz plazme prebolevnikov naj bi zmanjševala viremijo, prepreËeva- la nadaljnje okužbe celic in izboljšala odstranjevanje okuženih celic. Teore- tiËno naj bi bilo zdravljenje s prebo- levniško plazmo najbolj uËinkovito v zgodnjem obdobju bolezni − v Ëasu viremije in pred razvojem primarnega imunskega odziva. Izsledki raziskave na majhnem številu kitajskih bolnikov kažejo pozitivne uËinke, a so poleg plazme prejemali še protivirusna zdra- vila in steroide (63). Bolnike z MIS-C so zdravili z intra - venskimi imunoglobulini in visokimi odmerki steroidov, ob neuËinkovitosti pa z anakinro, ki je antagonist recep- torja za IL-1, in tocilizumabom, ki je monoklonsko protitelo proti receptor- jem za IL-6. Tocilizumab so kot zdravilo za bolnike s hudim ali kritiËnim pote- kom bolezni in zvišano koncentraci- jo IL-6 uporabljali tudi med izbruhom covid-19 na Kitajskem (46,57,58). Cepljenje Nukleotidni zapis SARS-CoV-2 je v prib- ližno v 89 % podoben nukleotidnemu zapisu koronavirusov, podobnih SARS -u, zato prizadevanja za razvoj cepiva proti SARS-CoV-2 temeljijo na dose- danjem razvoju cepiv proti SARS-u (64). Glavna strategija razvoja cepi- va je usmerjena proti glikoproteinu S, ki se nahaja na površini virusa in je najpomembnejši za nastanek nev- tralizirajoËih protiteles (65). NajveË raziskovalcev razvija cepiva, ki vsebu- jejo rekombinantne podenote virusa (beljakovino S ali le njen del S1, dru- ge podenote virusa), oslabljen/inakti- viran virus in nukleinske kisline virusa (64,65). Cepiva za uporabo še nimamo. Po podatkih SZO je v Ëasu pisanja pri- spevka, dne 30. maja 2020, v fazi kli- niËnega preizkušanja deset zdravil. Izmed njih eno prehaja v tretjo fazo, dve cepivi sta v drugi fazi, 121 cepiv pa je v predkliniËni fazi preizkušanja (66). Ker je v zadnjih 20 letih to že tretja epi - demija koronavirusne okužbe, pomen razvoja cepiv proti koronavirusom ni le v obvladovanju oz. omejitvi trenutne epidemije, ampak tudi v prepreËevanju podobne epidemije v prihodnje (64). Ker gre za cepiva, ki so uporabna zgolj ob eni epidemiji, je relativno zanima- nje farmacevtskih podjetij za njihov razvoj zanemarljivo (65). Ukrepi za prepreËevanje širjenja okužbe z novim koronavirusom Za zmanjšanje možnosti vnosa in širje- nja okužbe med bolniki in zdravstve- nimi delavci so številne organizacije objavile priporoËila za pripravo zdra- vstvenih ustanov in sistemov na izbruh SARS-CoV-2. Med najpomembnejšimi prvimi ukrepi sta zagotovitev, da bol- niki s sumom na covid-19 ne prihajajo nenadzorovano v zdravstvene ustano- ve, in zagotovitev ustreznih izolacij- skih prostorov za njihovo obravnavo. Na ravni primarnega zdravstva naj bi ustanovili vstopne ambulante, v bol- nišnicah pa loËene oddelke covid-19. Aktiviranje ostalih naËrtov za izredne razmere v bolnišnicah vkljuËuje tudi preklic nenujnih operacijskih pose- gov in nenujnih kontrolnih pregle - dov, prerazporeditev zdravstvenega osebja, zmanjšanje administrativne- ga dela zdravstvenih delavcev, pre - ureditev neintenzivnih prostorov v oddelke intenzivne nege in terapi - je, doloËitev osebja, ki bo oskrbovalo bolnike s covid-19, optimizacijo upora- be zašËitne opreme, zmanjšanje pre- mikanja bolnikov znotraj bolnišnice, naËrt za širjenje prostorov v primeru pomanjkanja prostora v bolnišnicah (šotori, zabojniki, vojaške bolnišnice itd.), zagotovitev samoizolacije za bol- nike, ki ne potrebujejo bolnišniËnega zdravljenja, in karantena za stike z ose - bami okuženimi s SARS-CoV-2 (67,68). Pri vseh obravnavah v zdravstve - nih ustanovah moramo upoštevati standardne ukrepe, ki so namenjeni predvsem zašËiti zaposlenih pred okuž- bami. Za prepreËevanje širjenja okužb v bolnišniËnem okolju so pri obravna- vi bolnikov, ki imajo potrjeno okuž- bo s covid-19 ali sum nanjo, posebej pomembna naslednja naËela (67): 1. dobra triaža, zgodnje prepoznava- nje možnih primerov in osamitev bolnikov s sumom na covid-19; 2. uporaba že dobro znanih in uteme- ljenih standardnih ukrepov s pou- darkom na dosledni higieni rok in higieni kašlja ter pravilni uporabi osebne varovalne opreme (OVO), ki se uporablja glede na priporoËila mednarodnih strokovnih združenj, kot sta SZO in ECDC (angl. Europe- an centre for disease prevention and control). Ob tem upoštevamo oceno tveganja, ki temelji na inten - zivnosti stika in vrsti posega pri bolniku. V Evropi upoštevamo pri- poroËila ECDC, ki jih je prevzel tudi Nacionalni inštitut za javno zdrav- je (NIJZ). Po priporoËilih je kljuËna zašËita sluznic oËi in dihal, saj virus preko njih vstopa v telo. Zaposleni morajo pri delu vedno uporabljati oËala ali vizir in zašËitno masko. Vse izloËke bolnika s sumom na okuž- bo SARS-CoV-2 ali potrjeno okužbo (razen znoja) moramo obravnavati kot potencialno kužne (69). 3. Izvajanje dodatnih izolacijskih ukrepov, kot so ukrepi kapljiËne in kontaktne izolacije, ter ob indikaci- ji tudi aerogene izolacije. 4. Priprava pisnih navodil za zaposle- ne v zvezi s celotno obravnavo bol - nikov s covid-19 (sprejem, pregledi in preiskave, ËišËenje in razkuževa- nje pripomoËkov, inštrumentov, in površin, rokovanje s hrano, odstra- njevanje odpadkov, prevoz in pra- Slovenska pediatrija 2020 | 115 nje perila, varno rokovanje z ostrimi predmeti, varno delo v laboratori- jih, varno delo ob oživljanju ipd.). 5. Izvajanje administrativnih ukrepov in nadzora: izobraževanje zdra- vstvenega osebja, preverjanje zna- nja in upoštevanja uporabe OVO in higiene rok, zagotavljanje ustre- zne zaloge OVO in razkužil, navodi- la zaposlenim glede zagotavljanja namenskih Ëakalnih obmoËij za simptomatske bolnike, prepo - ved obiskov, nadzor nad zdravjem zaposlenih ipd. 6. Nadzor okolja: ustrezno prezraËe- vanje, ËišËenje in razkuževanje, vkljuËno z rednim mikrobiološ - kim vzorËenjem. Preživetje virusa je odvisno od temperature in od vrste površine. V zadnjih ekspe - rimentalnih raziskavah so priso- tnost virusa zaznali do 14 dni pri temperaturi 4 °C, en dan pri tem- peraturi 37 °C ter eno minuto pri temperaturi 70 °C. Glede na vrsto površine je virus sposoben preživeti do 30 minut na papirju in robËkih, dva dneva na bankovcih, štiri dni na plastiki in jeklu ter do 7 dni na zunanji plasti kirurške maske (70). 7. Izobraževanje in navodila bolnikom in njihovim svojcem glede ravnanja ob prihodu in odhodu iz zdravstve - ne ustanove. ZakljuËek Pandemija covid-19 je v zaËetku letoš- njega leta za nekaj mesecev ohromila življenje po vsem svetu. Reorganizaci- ja zdravstva je žal marsikje zmanjšala dostopnost do osnovnih zdravstvenih storitev, iz Italije pa so zaradi prepo- znega obiska zdravnika poroËali celo o smrtnih primerih pri otrocih (71). Kljub veliki zdravstveni in gospodarski ško- di, ki jo je povzroËil prvi val epidemi- je, pa ostaja pozitiven vtis, da bolezen zaenkrat vsaj pri otrocih ni povzroËila hujše obolevnosti in smrtnosti. V pre- teklih mesecih smo se veliko nauËili o prepreËevanju prenosa, pomembnos- ti hitrega ukrepanja za zajezitev epi- demije, reorganizaciji zdravstvenih zavodov in optimalnem podpornem zdravljenju najbolj bolnih bolnikov, a ostaja še veliko neznank, predvsem kar se tiËe imunosti po preboleli okužbi ter razvoja uËinkovitega cepiva in pro- tivirusnih zdravil. Drugi val epidemije jeseni je ob tako razširjeni bolezni zelo verjetno realna možnost, zato uživaj- mo poletje na varni razdalji. LITERATURA 1. World Health Organisation. Coronavirus disease (COVID-19) Pandemic. Dosegljivo na: https://www.who.int/emergencies/diseases/ novel-coronavirus-2019. 2. World Health Organisation. WHO announces COVID-19 outbreak a pandem- ic. Dosegljivo na: http://www.euro.who. int/en/health-topics/health-emergencies/ coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/ who-announces-covid-19-outbreak-a-pandemic. 3. World Health Organisation. Coronavirus disease (COVID-19). Situation Report − 132. Data as received by WHO from national authorities by 10:00 CEST, 31 May 2020. Dosegljivo na: https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200531-covid-19-sitrep-132. pdf?sfvrsn=d9c2eaef_2. 4. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr 2020; 109 (6): 1088−95. 5. Lai MMC, Cavanagh D. The molecular bio- logy of coronaviruses. Adv Virus Res 1997; 48: 1−100. 6. Chan JFW, To KKW, Tse H, Jin DY, Yuen KY. Interspecies transmission and emergence of nov- el viruses: Lessons from bats and birds. Trends Microbiol 2013; 21 (10): 544−55. 7. Corman VM, Muth D, Niemeyer D, Drosten C. Hosts and Sources of Endemic Human Coro- naviruses. Adv Virus Res 2018; 100: 163−88. 8. Anderson LJ, Schneider E. Coronaviruses. In: Goldman L, Schafer A. (eds.) Goldman’s Cecil Medicine. 24 th edition. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2012: 2102−2014. 9. Jevšnik M, Steyer A, Pokorn M, MrviË T, Grosek ©, Strle F, et al. (2016) The Role of Human Coronaviruses in Children Hospitalized for Acute Bronchiolitis, Acute Gastroenteritis, and Febrile Seizures: A 2-Year Prospective Study. PLOS ONE 11 (5): e0155555. 10. Strle F. SARS. V: TomažiË J, Strle F. (eds.) Infekcijske bolezni. 1. izdaja. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2014/2015: 300−302. 11. World Health Organisation. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS- CoV). Dosegljivo na: https://www.who.int/ emergencies/mers-cov/en/. 12. TomažiË J, Lejko-Zupanc T, Ihan A, Plankar Srovin T, SoËan M. Koronavirusna bolezen 2019: celovit kliniËni pregled. Zdrav Vestn 2020 [In press]. 13. Chan JFW, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KKW, Yuan S, et al. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isola- ted from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect 2020; 9 (1): 221−36. 14. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Features, Evaluation and Tre- atment. Coronavirus (COVID-19). StatPearls 2020; 1−21. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK554776/?report=classic. 15. Sanche S, Lin YT, Xu C, Romero-Severson E, Hengartner N, Ke R. High Contagiousness and Rapid Spread of Severe Acute Respiratory Syn- drome Coronavirus 2. Emerg Infect Dis 2020; 26 (7): 14470-7. 16. Delamater PL, Street EJ, Leslie TF, Yang YT, Jacobsen KH. Complexity of the Basic Reproduc- tion Number (R0). Emerg Infect Dis 2019; 25(1): 1−4. 17. Dong Y, Mo X, Hu Y, Qi X, Jiang F, Jiang Z, et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 2020; 145(6): e20200702. 18. Wang D, Ju X, Xie F, Lu Y, Li FY, Huang HH, et al. Clinical analysis of 31 cases of 2019 novel coronavirus infection in children from six provinc- es (autonomous region) of northern China. Chin J Pediatr 2020; 58 (4): 269−274. 19. World Health Organisation. Coronavirus disease (COVID-19). Situation Report − 89. Data as received by WHO from national authorities by 10:00 CEST, 18 April 2020. Dosegljivo na: https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200418-sitrep-89-covid-19. pdf. 20. European Center for Disease Control Infec- tion prevention and control for COVID-19 in health care settings − Third update. 13 May 2020. Stockholm: ECDC; 2020. Dosegljivo na: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications- data/infection-prevention-and-control-and-pre- paredness-covid-19-healthcare-settings. 21. Peng L, Liu J, Xu W, Luo Q, Chen D, Lei Z, et al. SARS-CoV-2 can be detected in urine, blood, anal swabs, and oropharyngeal swabs speci- mens. J Med Virol 2020; 10.1002/jmv.25936. Dosegljivo na: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/jmv.25936. 22. Yang Z, Wang M, Zhu Z, Liu Y. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: a syste- matic review. J Matern Fetal Neonatal Med 2020; 30 (4): 1−4. 23. Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infec- tion in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet 2020; 395 (10226): 809−15. 24. Nacionalni institute za javno zdrav- je. Dnevno spremljanje okužb s SARS CoV- 2. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/ dnevno-spremljanje-okuzb-s-sars-cov-2-covid-19. 25. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the recep- tor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med 2020; 14 (2): 185−92. 116 | Slovenska pediatrija 2020; 27(3) 26. Fan C, Li K, Ding Y, Lu WL, Wang J. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kid- ney and Testis Damage After 2019-nCoV Infec- tion. Medrxiv [Preprint] 2020. Dosegljivo na: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020. 02.12.20022418v1. 27. Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS -CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools. Virol Sin 2020; 1−6. Dosegljivo na: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090474/. 28. Brodin P. Why is COVID-19 so mild in chil- dren? ActaPaediatr 2020; 109 (6): 1082−3. 29. Zimmermann P, Curtis N. COVID-19 in chil- dren, pregnancy and neonates: A review of epi- demiologic and clinical features. Pediatr Infect Dis J 2020; 39: 469−77. 30. Lauer SA, Grantz KH, Qifang Bi, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, et al. The Incubation Peri- od of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med 2020; 172 (9): 577−582. 31. Lu X, Zhang L, Du H, Zhang J, Li YY, Qu J, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med 2020; 382: 1663−5. 32. Qui H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observation- al cohort study. Lancet Infect Dis 2020; 20 (6): 689−96. 33. Götzinger F, Santiago-García B, Noguera -Julián A, Lanaspa M, Lancella L, Calò Carducci FI, et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study. The Lancet Child & Adolescent Health 2020; 10.1016/S2352-4642(20)30177-2. Doseg- ljivo na: https://www.thelancet.com/action/ showPdf?pii=S2352-4642%2820%2930177-2. 34. Garazzino S, Montagnani C, Dona D, Meini A, Felici E, Vergine G. Multicenter Italian study of SARS-CoV-2 infection in children and adoles- cents, preliminary data as at 10 April 2020. Euro Surveill 2020; 25 (18): 2000600. 35. Bialek S, Gierke R, Hughes M, McNamara LA, Pilishvili T, Skoff T. Coronavirus Disease 2019 in Children − United States, February 12 − April 2, 2020. MMRW Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69 (14): 422−6. 36. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospi- na JA, Gutierrez-Ocampo E, Villamizar-Peña R, Holguin-Rivera Y, Escalera-Antezana JP, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analy- sis. Travel Med Infect Dis 2020; 13: 101623. 37. Andina D, Noguera-Morel L, Bascuas-Arribas M, Gaitero-Tristan J, Alonso-Cadenas JA, et al. Chilblains in children in the setting of COVID-19 pandemic. Pediatr Dermatol 2020; 10.1111/ pde.14215. 38. Wang Y, Lui Y, Liu L, Wang X, Luo N, Li L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis 2020; 221 (11): 1770−4. 39. Dong Y, Mo X, Hu Y, Qi X, Jiang F, Tong S. Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus Disease in China. Pediatrics 2020; 145 (6): e20200702. 40. Shekerdemian LS, Mahmood NR, Wolfe KK, Riggs BJ, Ross CE et al. Characteristics and Outcomes of Children With Coronavirus Disease 20019 (COVID-19) Infection Admitted to US and Canadian pediatric Intensive Care Units. JAMA Pediatr 2020 [Epub ahead of print]. Dosegl- jivo na: https://jamanetwork.com/journals/ jamapediatrics/fullarticle/2766037. 41. Turner D, Huang Y, Martín-de-Carpi J, Aloi M, Focht G, Kang B, et al. COVID-19 and Paediatric Inflammatory Bowel Diseses: Global Experience and Provisional Guidance (March 2020) from the Paediatric IBD Porto group of ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020 [Epub ahead of print]. Dosegljivo na: https:// penta-id.org/wp/wp-content/uploads/2020/04/ COVID_19_and_Paediatric_Inflammatory_Bow- el.96116.pdf. 42. Balduzzi A, Brivio E, Rovelli A, Rizzari C, Gas- perini S, Melzi ML et al. Lessons after the early management of the COVID-19 outbreak in a pediatric transplant and hemato-oncology center embedded with a COVID-19 dedicated hospital in Lombardia, Italy. Estoteparati. Bone Marrow Transplant 2020; 20 (4): 1−6. 43. ERS COVID-19 paediatric cases - survey. Preliminarno poroËilo − osebna dokumentacija Krivec U. 44. Shen K, Yang Y, Wang T, Zhao D, Jiang Y, Jin R, et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children, experts´ consensus statement. World J Pediatr 2020; (2): 1−9. Dosegljivo na: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090771/. 45. Royal College of Paediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric multisystem inflam- matory syndrome temporally associated with COVID-19. Dosegljivo na: https://www.rcpch. ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Pae- diatric-multisystem-%20inflammatory%20syn- drome-20200501.pdf. 46. European Centre for Disease Prevention and Control. Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARS-CoV-2 infection in child- ren − 15 May 2020. Stockholm: ECDC; 2020. Dosegljivo na: https://www.ecdc.europa.eu/en/ publications-data/paediatric-inflammatory-mul- tisystem-syndrome-and-sars-cov-2-rapid-risk-as- sessment#no-link. 47. World Health Organisation. Multisystem inflammatory syndrome in children and adoles- cents temporally related to COVID-19. Dosegl- jivo na: https://www.who.int/news-room/ commentaries/detail. 48. Cheng MH, Zhang S, Porritt RA, Arditi M, Bahar I. An insertion unique to SARS-CoV-2 exhibits superantigenic character strengthened by recent mutations. Biorxiv [Preprint] 2020. Dosegljivo na: https://www.biorxiv.org/content/1 0.1101/2020.05.21.109272v1. 49. Henry BM, Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in children with novel coronavirus disease 2019. Clin Chem Lab Med 2020; cclm- 2020-0272. Dosegljivo na: https://www.degruy- ter.com/view/journals/cclm/ahead-of-print/ article-10.1515-cclm-2020-0272/article-10.1515- cclm-2020-0272.xml. 50. Sethurman N, Jeremiah SS, Ryo A. Inter- preting diagnostic tests for SARS-CoV-2. JAMA 2020; 10.1001/jama.2020.8259. Dosegljivo na: https://jamanetwork.com/journals/jama/ fullarticle/2765837. 51. Wolfel R,Corman VM, Guggems W, Seil- maier M, Zange S, Muller MA, et al. Virolog- ical assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020; 581,465−9. 52. Chalmers V. South Korea admits 292 corona- virus ‘reinfections’ were false positives as officials warn fragments of the virus can linger in the body for months. Mail Online, 30. april 2020. Dosegljivo na: https://www.dailymail.co.uk/news/ article-8273947/South-Korea-admits-292-coro- navirus-reinfections-false-positives.html. 53. Cheng H, Jian SW, Liu DP, Ng T, Huang WT, Lin HH. Contact tracing assessment of COVID-19 transmission dynamics in Taiwan and risk at different exposure periods before and after symptom onset. JAMA Intern Med 2020; 10.1001/jamainternmed.2020.2020. Dosegl- jivo na: https://jamanetwork.com/journals/ jamainternalmedicine/fullarticle/2765641. 54. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R Han K, et al. Detection of SARS-Cov-2“ in different types of clinical speciments. Jama; 323 (18): 1843-4. 55. Xiang F, Wang X, He X, Peng Z, Yang B, Zhang J, et al. Antibody Detection and Dynam- ic Characteristics in Patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020; ciaa461. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC7188146/. 56. Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, Jones SB, James SH, Pinninti SG. Multicenter Initial Guidance on Use of Antivirals for Children With Coronavirus Disease 2019/Severe Acute Respira- tory Syndrome Coronavirus 2. Jour Ped Infect Dis Soc 2020; piaa045. Dosegljivo na: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7188128/. 57. McCreary EK, Pogue JM. COVID-19 Treat- ment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis 2020; 7 (4): ofaa105. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC7144823/. 58. Jean S-S, Leec P-I, Hsueh P-R. Treatment options for COVID-19: The reality and challeng- es. Journal of Microbiology, Immunology and Infection 2020 [Preprint]. Dosegljivo na: https:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S1684118220300943. 59. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 − Preliminary Report. N Engl J Med 2020; oa2007764. Dosegljivo na: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/ NEJMoa2007764. 60. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir−Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 1787−99. 61. Wang M, Cao R., Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 269−71. 62. Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell J, Linsell L, et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Prelimina- ry Report. Infectious Diseases (except HIV/AIDS) 2020 [Internet]. Dosegljivo na: http://medrxiv. org/lookup/doi/10.1101/2020.06.22.20137273. Slovenska pediatrija 2020 | 117 63. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lan- cet Infect Dis 2020; 20 (4): 398−400. 64. Chen WH, Strych U, Hotez PJ, Bottazzi ME. The SARS-CoV-2 vaccine pipeline: an overview. Curr Trop Med Rep 2020; 3: 1−4. 65. Dhama K,Sharun K, Tiwari R, Dadar M, Malik YS, Singh KP, Chaicumpa W. COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics. Hum Vaccin Immunother 2020; 18:1−7. 66. World Health Organisation.DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines. Dosegljivo na: https://www.who.int/who-documents-detail/ draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines. 67. World Health Organisation. Infection pre- vention and control during health care when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. Dosegljivo na: https://www.who.int/publica- tions-detail/infection-prevention-and-control-du- ring-health-care-when-novel-coronavirus-(nco- v)-infection-is-suspected-20200125. 68. European Centre for Disease Prevention and Control. Guidance for health system contingen- cy planning during widespread transmission of SARS-CoV-2 with high impact on healthcare services. Stockholm: ECDC; 2020. Dosegljivo na: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/ files/documents/COVID-19-guidance-health-sys- tems-contingency-planning.pdf. 69. European Centre for Disease Prevention and Control. Infection prevention and control for COVID-19 in healthcare settings − Third update. Stockholm: ECDC; 2020. Dosegljivo na: https:// www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/ infection-prevention-and-control-and-prepared- ness-covid-19-healthcare-settings. 70. Chin AWH, Chu JTS, Perera MRA, Hui KPY, Yen H-L, Chan MCW, et al. Stability of SAR- S-CoV-2 in different environmental conditions. Lancet Microbe 2020; S2666−5247(20)30003−3. Dosegljivo na: https://www.thelancet.com/jou- rnals/lanmic/article/PIIS2666-5247(20)30003-3/ fulltext. 71. Lazzerini M, Barbi E, Apicella A, Marchetti F, Cardinale F, Trobia G. Delayed access or provision of care in Italy resulting from fear of COVID-19. The Lancet Child & Adolescent Health 2020; 4 (5): e10−1. dr. Tina Plankar Srovin, dr. med. (Kontaktna oseba / Contact person) Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Tanja Avramoska, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Natalija Bahovec, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Simona Bizjak VojinoviË, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Aida Granda, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija asist. Liza Lea Lah, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija asist. Tatjana MrviË, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Veronika Osterman, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Petra Prunk, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija asist. dr. Mojca RožiË, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Urška ©ivic, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija Katarina Vincek, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija prim. mag. Breda Zakotnik, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroËinska stanja Ljubljana, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Japljeva 2, Ljubljana, Slovenija