Medsebojno delovanje zdravil pri starostnikih Drug drug interactions in the elderly Jurij Trontelj Povzetek: V starosti pogosto nastopi več sočasnih bolezni, zato pacienti velikokrat jemljejo tudi več kot 4 zdravila hkrati. Temu pravimo polifarmacija, kjer nastopi veliko tveganje za medsebojno delovanje oz. za interakcije med zdravili. Starostniki počasneje izločajo zdravila, hkrati pa so bolj občutljivi na njihove toksične učinke. Najpogostejše posledice klinično pomembnih interakcij, ki zahtevajo hospitalizacije, so krvavitve iz gastrointestinalnega trakta, akutne bradikardije, hipotenzije in aritmije, ter poškodbe pri padcih zaradi jemanja psihotropnih zdravil. V tem prispevku je pregled pomembnih interakcij 30 najpogosteje predpisanih zdravil za starostnike v Sloveniji z drugimi zdravili. Pri iskanju sta bili uporabljeni bazi podatkov Lexi-Comp ter Drugs.com in nekateri povzetki temeljnih značilnosti zdravil. Za vse predstavljene interakcije je podana ocena kliničnega pomena, razložen je mehanizem in predpostavljeni ukrepi za izogib neželenih učinkov, kar je tudi pomemben napotek za farmacevtsko intervencijo in doprinos k izboljšanju učinkovitosti in varnosti terapije starejših. Ključne besede: polifarmacija, starostniki, interakcije, medsebojno delovanje zdravil Abstract: Elderly patients commonly suffer from comorbidities and often take 4 or more drugs simultaneously. Polypharmacy poses a significant risk for drug-drug interactions. Elderly patients tend to eliminate drugs more slowly and they are more sensitive to drugs' adverse effects at the same time. The most important consequences of drug drug interactions that often require hospitalization are gastrointestinal bleeding, acute bradicardia, hypotension, arrhythmias and falls associated with use of psychotropic medications. In this article, 30 most commonly prescribed medications for elderly people in Slovenia are reviewed for clinically relevant drug-drug interactions using Lexi-Comp and Drugs.com databases and some Summaries of Product Characteristics. For every identified drug-drug interaction, there is an assessment of its clinical impact, an explanation of underlying mechanism and a proposition for patient management to avoid adverse effects. This article should provide valuable information for pharmaceutical interventions and bring improvements to safety and efficacy of pharmacotherapy in elderly. Keywords: polypharmacy, elderly, drug-drug interactions 1 Uvod Svetovna populacija in še posebej populacija razvitega sveta, kamor sodi tudi Slovenija, se naglo stara. Do leta 2060 se predvideva, da se bo v Evropi število starejših ljudi nad 65 let podvojilo, nad 80 let pa kar potrojilo (1). S starostjo se močno poveča možnost za pojav več sočasnih, ponavadi tudi kroničnih bolezni, ki najpogosteje prizadanejo (3): • srčno-žilni sistem, • lokomotorni aparat (skelet in mišice), • možgane in živčevje, • prebavo in presnovo. Ti sistemi so življenjskega pomena, zato je mnogokrat nujno zdravljenje več bolezni hkrati. Za starostnike je torej značilna polipragmazija oz. polifarmacija, ki je definirana kot stanje z jemanjem več kot 4 - 6 zdravil hkrati (4, 5). Tako zdravljenje je lahko sicer zelo učinkovito, vendar ima lahko tudi več negativnih posledic (4, 6): • visoko statistično verjetnost za pojav pomembnih interakcij med zdravili: pri dveh zdravilih je ta 13 %, pri štirih zdravilih 38 %, pri 7 zdravilih pa že kar 82% (7), • poslabša komplianco oz. stopnjo sodelovanja bolnika pri zdravljenju, • poveča možnost za neželene učinke zdravil, • poveča verjetnost za neustrezno terapijo z zdravili. Nedavna raziskava v Sloveniji je pokazala, da je polovica starostnikov v domovih starejših občanov izpostavljena polifarmaciji (prejema več kot 6 zdravil hkrati) in da jih kar petina prejema za starostnike neprimerna zdravila ali neprimerne kombinacije zdravil (8). 1.1 Vzroki interakcij med zdravili pri starostnikih Znano je, da so starostniki zaradi fizioloških in patoloških starostnih sprememb kar dva do trikrat bolj nagnjeni k pojavu neželenih učinkov asist. dr. Jurij Trontelj, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za biofarmacijo in farmakokinetiko zdravil (4); zmanjšata se jim pretok skozi jetra in ledvica, kar zmanjša njun očistek oziroma sposobnost eliminacije, lahko se zmanjša vezava na plazemske proteine, zmanjša se kapaciteta homeostaznih mehanizmov, kar vse vodi k večji verjetnosti pojava neželenih učinkov zdravil (4, 9). Ti običajno niso idiosinkratske narave (nepojasnjeni), temveč so večinoma predvidljivi in so posledica ojačenega terapevtskega oz. toksičnega učinka zdravil (9). Predvideva se, da je pri starejši populaciji od 7 % do 17 % hospitalizacij posledica neželenih učinkov zdravil, večina kot posledic krvavitev iz gastrointestinalnega trakta, akutnih bradikardij/hipotenzij/aritmij, ter poškodb pri padcih zaradi jemanja psihotropnih zdravil (6, 10, 11). Zaradi interakcij med zdravili so neželeni učinki zdravil še pogostejši in resnejši in lahko predstavljajo hudo breme tako za bolnike kot tudi za zdravstveno blagajno. Hospitalizacija starostnika zaradi neželenega učinka zdravila naj bi v razvitem svetu v poprečju stala $16 000 (12). Ocenjuje se, da bi se dalo z ustreznejšim predpisovanjem zdravil ter z nadzorom bolnikov in s sodelovanjem zdravnika s kliničnim farmacevtom kar eno tretjino do eno polovico neželenih učinkov pri starostnikih preprečiti (13, 14, 15). 2 Identifikacija najpomembnejših interakcij med zdravili za starostnike Najširše sprejeti kriteriji za določitev neustreznih terapij z zdravili pri starostnikih so razvili in jih od leta 1991 do 2003 večkrat dopolnili Beers s sodelavci za področje Združenih držav Amerike (ZDA) (2) in kasneje za področje Evrope še Laroche s sodelavci (16) ter Gallagher s sodelavci (17) zaradi razlik v naboru registriranih učinkovin med ZDA in Evropo (18). Ti prispevki govorijo predvsem o neustreznih terapijah starostnikov in ne toliko o interakcijah med zdravili, vendar smo jih v tem prispevku vseeno upoštevali, ker razlagajo mehanizme neželenih učinkov zdravil pri starostnikih. O interakcijah zdravil pri starostnikih obstaja več preglednih člankov (6, 12), nekaj tudi v slovenščini (8, 19, 20). K ugotovitvam teh avtorjev smo dodali nekaj novejših zdravil in spoznanj iz tega področja npr. interakcije klopidogrela z inhibitorji protonske črpalke ali tamoksifena z inhibitorji citokroma (CYP) 2D6. 3 Metode V podatkovni bazi ZZZS smo poiskali 30 najpogosteje izdanih zdravil na recept za paciente stare nad 65 let v letu 2008 v Sloveniji (Preglednica 1). Za te učinkovine smo z dvema podatkovnima bazama: Lexi-comp (22) in www.drugs.com (24), poiskali tiste interakcije, ki so označene kot klinično pomembne in zahtevajo posebno pozornost. Te so bile označene s klasifikacijo »X«, »D« oziroma »Generally avoid« in »Major« ter »Monitor Closely«. Obravnana so bila samo zdravila, ki so registrirana v Sloveniji. Če so bili podatki v obeh bazah različni, nepopolni ali manjkajoči, smo uporabili tudi podatke iz povzetkov temeljnih značilnosti zdravil (SmPC prek portala www.zdravila.net (25)). K temu naboru so dodane še interakcije zdravil, ki se niso znašle na ravnokar omenjenem seznamu 30 najpogosteje predpisanih, a so zaradi svoje resnosti ali zaradi svoje specifike za starostnike zelo pomembne npr. interakcije z makrolidnimi antibiotiki, z zdravili za bolezni ščitnice, z antipsihotiki, z antiepileptiki, azolskimi antimikotiki, antiparkinsoniki. Preglednica 1: 30 najpogosteje izdanih zdravil na recept starostnikom v Republiki Sloveniji v letu 2008. Vir: Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). Table 1: A list of 30 most frequently prescirbed medications for elderly in Slovenia in 2008. Source: Slovenian public health insurance agency (ZZZS). Učinkovina Število receptov acetilsalicilna kislina 300.644 enalapril 189.111 diklofenak 188.788 paracetamol 168.887 omeprazol 152.414 simvastatin 135.151 furosemid 130.732 ramipril 127.295 atorvastatin 123.623 indapamid 122.382 bisoprolol 121.178 zolpidem 119.770 amlodipin 112.951 perindopril 108.096 tramadol, kombinacije 103.406 karvedilol 95.632 bromazepam 88.870 enalapril in diuretiki 87.349 varfarin 85.324 tramadol 73.405 pantoprazol 67.216 alprazolam 66.773 metformin 65.610 metoprolol 64.228 doksazosin 61.388 amoksicilin in zaviralci laktamaz beta 59.987 natrijev levotiroksinat 59.152 metildigoksin 56.187 gliceriltrinitrat 55.856 tamsulozin 53.490 s k u p a j 6.541.823 4 Najpomembnejše interakcije zdravil za starostnike Zgoraj opredeljeni nabor zdravil lahko razvrstimo na naslednje skupine: • zdravila za kardiovaskularni sistem: ACE inhibitorji, antagonisti angiontenzina, statini, diuretiki, p- in a-blokatorji, zaviralci kalcijevih kanalov, zdravila za srčno popuščanje; • zdravila proti strjevanju krvi: zaradi obsežnega nabora nevarnih interakcij predvsem pri varfarinu, smo to skupino obravnavali ločeno; • zdravila proti bolečinam in revmi: nesteroidni antirevmatiki (NSAID), močni analgetiki; • zdravila za centralni živčni sistem: anksiolitiki, sedativi, antidepresivi, antipsihotiki; • zdravila za motnje prebave in presnove: inhibitorji protonske črpalke (PPI), H2-antagonisti, antacidi, zdravila za bolezni ščitnice, zdravila proti osteoporozi; • protimikrobna zdravila: ta zdravila bodo obravnavana med interakcijami ostalih skupin. Pri predstavitvi interakcij smo zaradi manjše porabe prostora uporabili naslednje kratice: AUC: površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo; D: odmerek; QTc - interval med Q in T valom korigiran s srčno frekvenco; GFR: hitrost glomerulne filtracije; NSAID: nesteroidni antirevmatiki; ASA: acetilsalicilna kislina; ACE-I: inhibitorji angiotenzinske konvertaze; SSRI: selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina; PTC: protrombinski čas; P-gp: P-glikoprotein. 4.1 Klinično pomembni induktorji in inhibitorji metabolizma zdravil Za vse skupine zdravil, posebej za tista zdravila, ki imajo ozko terapevtsko širino npr. varfarin, metildigoksin, teofilin, ciklosporin, levotiroksin, močni analgetiki ipd., velja, da moramo biti še posebej previdni ob sočasnem izdajanju močnih induktorjev in inhibitorjev metaboličnih encimov in ekskretornih prenašalcev, kot je npr. P-gp. Med močne oz. klinično pomembne inhibitorje CYP3A4 štejemo: azolske antimikotike, makrolidne antibiotike (razen azitromicina), proteazne inhibitorje, verapamil, amiodaron, ciklosporin, aprepitant, diltiazem, izoniazid, metronidazol in grenivkin sok. Pomembni CYP2D6 inhibitorji so: fluoksetin, paroksetin, sertralin, bupropion, terbinafin in amiodaron. Močni CYP2C9 in 2C19 inhibitorji so flukonazol, fluoksetin in omeprazol. Med močne CYP1A2 inhibitorje štejemo predvsem fluorokinolone (posebej ciprofloksacin). Močni induktorji CYP450 pa so: barbiturati, fenitoin, karbamazepin, šentjanževka (tudi P-gp) in cigaretni dim (CYP1A2) (22). 4.2 Zdravila za kardiovaskularni sistem Ta skupina zdravil je med starostniki zelo razširjena in mnogokrat mora posameznik jemati po več tovrstnih zdravil hkrati za doseganje optimalnega terapevtskega učinka. Najpomembnejši akutni neželeni učinki, ki nastanejo zaradi interakcij v tej skupini zdravil, so aritmije, bradikardije in hipotenzije, kronični pa ledvično in srčno popuščanje (6, 10). Akutni zapleti so lahko zelo nevarni in pogosto zahtevajo takojšnjo hospitalizacijo. Največkrat so posledica motenj elektrolitskega ravnotežja, velikokrat povzročenega z diuretiki, ACE-inhibitorji, p-blokatorji in glukokortikoidi; porušeno elektrolitsko ravnotežje je nevarno tudi ob jemanju metildigoksina in / ali antiaritmikov, ker lahko te kombinacije vodijo v aritmije. Iz te skupine zdravil so tako za starostnike najpomembnejše interakcije metildigoksina, verapamila, diuretikov, ACE-inhibitorjev in p-blokatorjev. Nevarnost za srce se močno poveča tudi pri učinkovinah, ki daljšajo QTc interval (antipsihotiki, antidepresivi, makrolidni antibiotiki, antimikotiki...). Nevarne so kombinacije zdravil, kjer pride do sinergističnega učinka na srce npr. z metildigoksinom, p-blokatorji ter verapamilom, vsi ti povzročijo upočasnjeno atrio-ventrikularno prevodnost ali pa kombinacija a- in p-blokatorjev, ki se izrazi kot posebej močna hipotenzija. Veliko pozornost je treba nameniti bolnikom z ledvičnim, jetrnim in srčnim popuščanjem ter sladkornim bolnikom, kar je pri starostnikih dosti verjetna kombinacija. Nekateri diuretiki ter p-blokatorji lahko namreč značilno povečajo konc. glukoze v krvi. Pomembne so tudi interakcije s statini, ki so večinoma farmakokinetične narave; močni inhibitorji njihove metabolične eliminacije (azolski antimikotiki, makrolidni antibiotiki razen azitromicina, sok grenivke, fibrati, verapamil) lahko bistveno povečajo tveganje za pojav miopatij (Preglednica 2). Preglednica 2: Najpomembnejše medsebojno delovanje zdravil za kardiovaskularni sistem z drugimi zdravili. Razlaga oznak, ki se nanašajo na to in vse nadaljnje preglednice: v prvem stolpcu pomeni vejica med naštetimi zdravili »ali«, plus pa »in«; v ostalih stolpcih: X: kontraindikacija, ++: klinično pomembna interakcija, kjer se svetuje sprememba terapije ali pa je potrebno skrbno spremljanje pacienta; +: morda klinično pomembna interakcija, kjer se svetuje spremljanje pacienta; t povečanje; J, zmanjšanje; kratice so razložene na začetku poglavja 4. Table 2: The most important interactions of drugs for cardiovascular system. Symbol explanation (applies to all further tables as well): In the first column, the comma means »or«, plus means »and«; in other columns: X means contraindication; ++: clinically important interactions where a therapy modification or close patient monitoring is advised; +: possibly clinically important interaction where patient monitoring is advised; t increase; J decrease. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA KARDIOVASKULARNI SISTEM Učinkovine z medsebojnim delovanjem Klinični pomen Mehanizem Posledica Ukrep Viri (metil)digoksin* + NSAID ++ NSAID inhibirajo sintezo prostaglandinov ^ J GFR in pretok skozi ledvice ^ J očistek digoksina t AUC digoksina za do 60%, lahko nastopijo toksični učinki spremljati konc. digoksina 21, 22 NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA KARDIOVASKULARNI SISTEM Učinkovine Klinični Mehanizem Posledica Ukrep Viri z medsebojnim pomen delovanjem (metil)digoksin* ++ verapamil J, očistek digoksina 40 - 150 % povečanje digitoksin naj bi bil 23, 19 + (inhibira P-gp, CYP450) konc. digoksina, velika varnejši v tej verapamil sinergistično se upočasni A-V prevajanje variabilnost; aritmije, toksični učinki digoksina kombinaciji (metil)digoksin* ++ inhibicija CYP3A4 t konc. in toksičnost spremljati toksične 21, 22, + digoksina učinke več tednov 25 amiodaron, po uvedbi amiodarona; alprazolam, prazosin prilagoditi odmerek digoksina (metil)digoksin* ++ izpodrivanje digoksina iz plaz. t konc. in toksičnost spremljati toksične 24, 25 + proteinov, lahko tudi inhibicija digoksina učinke oz. konc. alprazolam, prazosin metabolizma digoksina (metil)digoksin* ++ morda sprememba črevesne do 4x t konc.digoksina spremljati učinke oz. 22, 25 + flore; ^ toksični učinki koncentracije digoksina antibiotiki, digoksina itrakonazol, inhibicija P-gp ciklosporin (metil)digoksin* ++ ACE inhibitorji J renalno izločanje t konc. digoksina, toksični spremljati konc. 21, 24, + ledvični, digoksina učinki digoksina 25 ACE inhibitorji srčni bolniki (metil)digoksin* ++ pri srčnih bolnikih diuretiki in digoksin lahko izzove spremljati konc. K+ in 24 + srčni bolniki glukokortikoidi lahko povzročijo aritmije zaradi Mg+, izogniti se diuretiki ali hipokaliemijo elektrolitskega predvsem kombinaciji glukokortikoidi neravnotežja digoksin-hidroklorotiazid in kombinacijam različnih diuretikov (metil)digoksin* + / ++ oboji J atrio-ventr. prevodnost in sinergistično t spremljati srčno funkcijo, 6, 22 + srčno frekvenco; bradikardijo, konc. digoksina p-blokatorji p-blokatorji lahko inhibirajo črevesni in ledvični P-gp ^ J izločanje in t absorpcija digoksina karvedilol, esmolol hkrati t AUC digoksina (metil)digoksin* ++ sukralfat in antacidi vežejo digoksin ^ | učinek digoksina vsaj 2 uri premora med 21, 22, + J absorpcija digoksina jemanjem obeh zdravil 25 antacidi in sukralfat, holestipol, holestiramin ACE inhibitorji ++ J aldosterona ^ hiperkaliemija, spremljati konc. K+, 22, 24, + J izločanje K+ nevarnost aritmij, posebej spremljati znake 26 K+ in s K+ varčni blokada Na/K prenašalca ^ za ledvične bolnike in hiperkaliemije diuretiki retencija K+ starostnike zdravila proti ++ NSAID J sintezo prostaglandinov, | znižanje tlaka, zastajanje paziti na hidratacijo, 19, 22, visokemu pritisku posebej kar J GFR, vode, krvni tlak, 24 (ACE-I, diuretiki, srčni in vsa ta zdravila lahko t konc K+ možnost razvoja ledv. in funkcijo ledvic, K+ p-blokatorji) ledvični srčnega popuščanja, posebej paziti: + bolniki! (redko) nevarnost indometacin, ibuprofen, NSAID" hiperkaliemije naproksen, piroksikam, manj nevarnosti s ketoprofenom in celokoksibom NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA KARDIOVASKULARNI SISTEM Učinkovine z medsebojnim delovanjem Klinični pomen Mehanizem Posledica Ukrep Viri ACE inhibitor + trimetoprim-sulfametoksazol ++ pri starejših sinergistično t konc. K+ huda hiperkaliemija pri starejših, ventr. aritmija, odpoved ledvic, metabolična acidoza uporabiti drug antibiotik 24, 27 diuretiki + inhibitorji sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) + ++ pri ledvičnih bolnikih sinergistično znižanje tlaka; diuretiki J, volumen plazme ^ JGFR; inhibitorji RAAS povzročijo dilatacijo eferentnih ledv.arteriol ^ JGFR J GFR = Jfunkcija ledvic nevarna kombinacija za oslabele ledvice, lahko privede v popuščanje ledvic in kasneje srčno popuščanje, močna hipotenzija skrbno spremljati ledvično funkcijo in tlak, posebna previdnost ob sočasni uporabi NSAID - glej Pregl 4. 6, 24 statini + močni CYP3A4 inhibitorji (poglavje 4.1), omeprazol, fibrati (razen fenofibrata), niacin ++ / X J eliminacijo statinov (prek inhibicije CYP3A4, lahko tudi prenašalni proteini) t koncentracije statlna ^ miopatije in rabdomioliza velika previdnost in kontraindikacije (z nekaterimi izjemami npr. fluvastatin), fluva-, prava- in rosuva-statin imajo manj izraženo rabdomiolizo z inhibitorji CYP3A 22, 24, 25 simvastatin + sildenafil + / ++ sildenafil lahko J metabolični očistek simvastatina miopatija, rabdomioliza fluva-, prava- in rosuva-statin naj ne imeli te interakcije s sildenafilom 22 p-blokatorji npr. metoprolol + verapamil ali diltiazem ++/X sinergistično močno upočasnjeno A-V prevajanje, posebej nevarno pri i.v. t D hipotenzija, bradikardija, celo asistolija, poslabšanje angine pectoris kontraindikacija oz. skrbno spremljanje 22, 24, 25 p-blokatorji + a-blokatorji (prazosin, doksazosin, tamsulozin) ++ p-blokatorji ojačijo ortostatsko hipotenzijo povzročeno z a-blokatorji ortostatska hipotenzija počasno uvajanje, J D a-blokatorja, uporabiti tamuslozin, ki je selektivni a1, z manj izraženo ortostatsko hipotenzijo 22, 24 amlodipin (in drugi dihidropiridini) + močni inhibitorji CYP3A4, P-gp ++ inhibicija CYP3A4, P-Gp ^ J eliminacija dihidropiridinov azolski antimikotiki t AUC dihidropiridinom 6-24 x! makrolidi podobno, a manj izrazito (2 x) t AUC spremljati učinke in neželene učinke in prilagoditi D antagonistov Ca kanalov 22, 24 gliceriltrinitrat + fosfodiesterazni inhibitorji (sildenafil..) X sinergistično vazodilatatorno delovanje močno | sistoličnega in diastoličnega tlaka ločiti jemanje obeh vrst zdravil za 24 (sildenafil, vardenafil) do 48 ur (tadalafil) 22 * Uporabljene podatkovne baze za Interakcije (22, 24) ne vsebujejo nobenih zapisov o metlldlgokslnu, ki je pri nas edini registriran kardlotonlčnl glikozid, temveč navajajo le interakcije za digoksin. Oba imata zelo podobne učinke na srce (30), se pa metildigoksin hitreje in bolje absorbira in v jetrih delno demetilira v digoksin, zato lahko interakcije z digoksinom pripišemo tudi metlldlgokslnu, kar je razvidno tudi iz SmCP zdravila Lanltop. ** Pri nizkih odmerkih ASA (pod 100mg) ni značilnega povišanja tlaka (31). 4.3 Zdravila proti strjevanju krvi V tej skupini so najpomembnejše interakcije varfarina, ki ima ozko terapevtsko okno. Antitrombotična terapija ima pri starejših največ hudih neželenih učinkov zdravil (10). Najpogosteje se omenja pri starostnikih interakcije varfarina z NSAID in z drugimi zdravili oz. rastlinskimi pripravki, ki tudi zmanjšajo strjevanje krvi. Pri teh kombinacijah pride do povečane nevarnosti krvavitev, predvsem iz GIT in to celo, če se pri tem PTC ne spremeni (22). Pomembne so tudi farmakokinetične interakcije z varfarinom, kjer se z inhibitorji CYP2C9, kakršni so sulfonamidi, tamoksifen (X), flukonazol in fibrati, zelo zmanjša očistek S-varfarina, ki je močneje delujoči enantiomer. Nasprotno pa močni induktorji CYP450 zmanjšajo koncentracijo in učinek varfarina. Pri povečani absorpciji vitamina K (z vnosom prehranskih dodatkov in zelenjavo) učinek varfarina močno pade, ob manjši absorpciji vitamina K (ob zdravljenju z antibiotiki) pa naraste. Omeniti moramo tudi interakcije klopidogrela, kjer inhibitorji CYP2C19 preprečijo njegovo aktivacijo in s tem njegov učinek. Taki so npr. flukonazol, gemfibrozil, sertralin ter inhibitorji protonske črpalke (Preglednica 3). Preglednica 3: Najpomembnejše medsebojno delovanje zdravil za preprečevanje strjevanja krvi z drugimi zdravili. Razlaga oznak je pri Preglednici 2. Table 3: The most important interactions of anticoagulant drugs. The symbol definitions are given in Table 2. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL PROTI STRJEVANJU KRVI Učinkovine Klinični Mehanizem Posledica Ukrep Viri z medsebojnim delovanjem pomen varfarin ++ - pri | D salicilati krvavitve, predvsem v GIT paracetamol je boljša 22, 24 + ASA in ostali NSAID pogosto | aktivacijo trombocitov in povzročajo erozijo želodčne sluznice, (tudi pri J D, ki ne spremenijo PTC) in izbira ob varfarinu, skrbno spremljati PTC ali krvavitve v možganih in opozoriti na znake krvavitev Gingko biloba ali - v t D pa delujejo sinergistično hipotrombotično z varfarinom; ginko ne spremeni farmakokinetike niti ne klopidogrel ginko in klopidogrel sinergistično upočasnita strjevanje krvi t PTC, vendar vseeno t možnost krvavitev varfarin + / ++ | metabolična eliminacija varfarina t konc. varfarina ^ t PTC spremljati PTC skozi 21, 22, + daljši čas po uvedbi teh 24 inhibitorji CYP2C9, 2C19, 3A4, zdravil in prilagoditi D varfarina 1A2 (poglavje 4.1) varfarin ++ indukcija CYP J učinek varfarina ^ J PTC spremljati PTC in 24 + t metabolično eliminacijo varfarina prilagoditi D varfarina močni induktorji CYP (poglavje 4.1) varfarin X tamoksifen je inhibitor CYP2C9, ki je t c varfarina ^ J PTC, kontraindicirano, ali pa, 22, 24 + pomemben za eliminacijo varfarina smrtna nevarnost da skrbno spremljamo tamoksifen PTC in prilagodimo D varfarina varfarin +/+ + levotiroksin t razgradnjo faktorjev pri uvedbi levotiroksina: J Spremljati učinkovitost 22, 29 + zdravila za ščitnico pogosto strjevanja krvi tirostatiki J, razgradnjo faktorjev strjevanja krvi faktorjev ^ J PTC, pri uvedbi tirostatika, tiamazola: J PTC antikoagulantne terapije predvsem pri uvajanju ali spremembi zdravil za ščitnico varfarin + + Oboji antibiotiki lahko: t se PTC, posledica so Za 10-20% J D 22, 24 + pogosto - J produkcijo Vit. K v GIT krvavitve (npr. v GIT), varfarina pri sulfonamidi - J vezavo varfarina na proteine, celo smrtni primeri sulfonamidih in skrbno ali kinoloni, - inhibirajo CYP2C9, 1A2, penicilini spremljati PTC ter znake včasih tudi J funkcijo trombocitov krvavitev penicilini varfarin ++ - fenitoin verjetno izpodriva varfarin - v začetnem obdobju 6 spremljati prehodno 22 + iz plazemskih prot., dni po uvedbi fenitoina povečanje učinka fenitoin - kasneje pa inducira metabolizem varfarina, - varfarin inhibira metabolizem fenitoina se t učinek varfarina, - po 1-2 mesecih pa J , zato se učinka izničita. ^ t c fenitoina ^ toksični učinki: ataksija, sedacija, oftalmopareza, krči varfarina, spremljati koncentracije in toksične učinke fenitoina NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL PROTI STRJEVANJU KRVI Učinkovine z medsebojnim delovanjem Klinični pomen Mehanizem Posledica Ukrep Viri klopidogrel + inhibitorji CYP2C19: flukonazol, gemfibrozil, izoniazid, PPI, tiklopidin, sertralin, fluoksetin X te učinkovine J, metabolično aktivacijo klopidogrela v aktivni metabolit J učinki klopidogrela, tromboze stentov, kardiovaskularna smrtnost kontraindikacija klopidogrela le z omeprazolom in esomeprazolom, ostali PPI so varnejši 22, 24, 32 peroralni antikoagulanti, tudi NSAID + rastline, ki vplivajo na strjevanje krvi* ++ mnogi rastlinski pripravki lahko znatno J koagulacijo in agregacijo trombocitov prek različnih mehanizmov t PTC, nevarnost krvavitev ali pa neučinkovitost zaradi t vsebnosti vit. K izogibati se takim kombinacijam, spremljati PTC 22, 24 varfarin in drugi peroralni antikoagulanti + SSRI (predvsem fluoksetin) + / ++ SSRI J privzemi serotonina v trombocite —> ¿sproščanje serotonina ob aktivaciji trombocitov; inhibicija CYP2C9 in 2C19 t PTC, nevarnost krvavitev opazovati pacienta znaki krvavitev; izogibati se kombinaciji varfarin+fluoksetin varnejša sta: citalopram in sertralin 24 * Najpomembnejše so: pripravki iz ginka, česna, palmete, večje količine brusničnega soka, šentjanževka lahko zmanjša konc. in učinek varfarina (36). 4.4 Zdravila proti bolečinam in revmi NSAID lahko povzročijo z varfarinom ali z drugimi antikoagulantnimi zdravili nevarne krvavitve v G IT in v možganih. Kombinacije acetilsalicilne kisline (ASA) z drugimi NSAID tudi povečajo nevarnost krvavitev in povečajo tveganje za razjede v zgornjih delih GIT ter zmanjšajo kardioprotektivni učinek ASA. Pri pacientih s poslabšano ledvično funkcijo (pogosto pri starostnikih) je pomembna tudi interakcija NSAID z diuretiki in ACE-inhibitorji (ali sartani), kjer lahko pride do izničenja hipotenzivnega učinka zaradi blokade ledvične sinteze vazodilatatornih prostaglandinov z NSAID, kar še dodatno prizadane ledvice, ker zmanjša GFR, povzroči zadrževanje vode in poslabša oz. vodi v srčno popuščanje. Pri močnih analgetikih so nevarne interakcije z drugimi učinkovinami, ki prav tako delujejo zaviralno na CŽS (benzodiazepini, alkohol, Preglednica 5). Z močnimi inhibitorji CYP3A4 lahko močni analgetiki povzročijo hudo depresijo dihanja. Pomembne so tudi kombinacije s SSRI-ji in z MAO inhibitorji, ki lahko vodijo v serotoninski sindrom. Pri tramadolu so nevarne tudi kombinacije z učinkovinami, ki znižujejo prag za proženje epileptičnih napadov: SSRI, stimulansi CŽS: donepezil, takrin, rivastigmin; MAO inh., nevroleptiki, drugi opiati, triciklični antidepresivi, fluorokinoloni, interferoni in teofilin (Preglednica 4) (24). Preglednica 4: Najpomembnejše medsebojno delovanje zdravil proti bolečinam In revmi z drugimi zdravili. Razlaga oznak je pri preglednici 2. Table 4: The most important interactions of anti-pain medicines. The symbol definitions are given in Table 2. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL PROTI BOLEČINAM IN REVMI Učinkovine z medsebojnim delovanjem Klinični pomen Mehanizem Posledica Ukrep Viri ASA in ostali NSAID + antikoagulantna / antiagregacijska zdravila, varfarin, kortikosteroidi (glej tudi Pregl. 3) ++ slnergistično se upočasni strjevanje krvi prek več mehanizmov, | sinteza gastroprotektivnih prostaglandinov nevarnost krvavitev in razjed v GIT izogibati se tej kombinaciji ali prilagoditi D obeh zdravil 22, 24 ASA, nizki odmerki + NSAID (razen paracetamola, celekoksiba) ++ ostali NSAID se za razliko od ASA samo prehodno (reverzibilno) vežejo na trobmocitno COX, sinergistično toksično delovanje na GIT sluznice predvsem ibuprofen, (morda tudi naproksen) izničita antiagregacijsko delovanje aspirina GIT krvavitve, ulkus ibuprofen vzeti 8 ur pred ali 30 min po aspirir jemati s hrano in opazovati za znaki krvavitev 22, 24 u; NSAID (razen nizkodoznega ASA) + ACE inhibitorji ali diuretiki glej tudi Pregl. 2: »diuretiki+NSAlD« + / ++ ASA in ostali NSAID J, ledvično sintezo vazodilat. prostaglandinov ^ JGFR; ACE-I tudi JGFR ^ retencija vode in t tlak; NSAID t eliminacijo ACE inhibitorjev | antihipertenzivni učinek ACE inhibitorjev, lahko tudi JAUC ACE inhibtorjev, nastopi hipertenzija pri daljši uporabi NSAID (več kot 1 teden) je treba spremljati krvi tlak in funkcijo ledvic, posebej paziti na tiste s slabšo ledvično funkcijo 22, 24 tramadol in drugi močni analgetiki + serotoninski modulatorji* ++/X farmakodinamična interakcija na nivoju serotonergičnega sistema (agonizem), nižanje praga za proženje epileptičnih napadov lahko se pojavi serotoninski sindrom (potenje, trzanje mišic, tresenje, vznemirjenost, driska t temperatura), epil. napadi; kontraindikacija: fentanil+ serotoninski modulatorji opozoriti na možnost epileptičnih napadov in ser. sindroma, posebej ob uvedbi ali t odmerka 22, 24 tramadol + močni inhibitorji / induktorji CYP3A4 ++ J metabolična eliminacija tramadola z inhibitorji CYP3A4 / t razgradnja z induktorji neželeni učinki (omotica, slabost, potenje depr. dihanja) / pomanjkanje učinka prilagoditi D tramadola 22 * serotoninski modulatorji: triptani, tri-, tetra-ciklični antidepresivi, SSRI-ji, dekstrometorfan, litij, rasagilin, Selegilin, šentjanževka, triptofan, venlafaksln. 4.5 Zdravila za centralni živčni sistem Za starostnike so v tej skupini posebej pomembne interakcije, kjer pride do kombiniranega depresornega delovanja na centralni živčni sistem. Zelo razširjena je raba antipsihotikov v domovih starejših občanov kot stabilizatorjev razpoloženja (8). Z antipsihotiki lahko pride v kombinaciji z nekaterimi SSRI (fluoksetin, paroksetin) do upočasnjenega izločanja antipsihotikov, posledično do ekstrapiramidnih motenj in podaljšanja QTc intervala. Najpogostejše interakcije zdravil za CŽS so pri starostnikih posledice različnih kombinacij sedativov, antidepresivov, antipsihotikov ter opiodiov, ki imajo za posledico predvsem prekomerno sedacijo, apatijo in padce s telesnimi poškodbami (6). SSRI-ji imajo zaradi inhibitornega učinka na CYP450 mnoge farmakokinetične interakcije z drugimi zdravili: sertralin inhibira CYP2C19, fluoksetin, bupropion in paroksetin pa CYP2D6 (Preglednica 5). Preglednica 5: Najpomembnejše medsebojno delovanje za centralni živčni sistem z drugimi zdravili. Razlaga oznak je pri preglednici 2. Table 5: The most important interactions of central nervous system drugs. The symbol definitions are given in Table 2. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA CENTRALNI ZIVCNI SISTEM PRI STAROSTNIKIH Učinkovine Klinični Mehanizem Posledica Ukrep Viri z medsebojnim pomen delovanjem benzodiazepini ++ močni inhibitorji CYP3A4 (npr. za 5-16x t AUC J D benzodiazepina 22, 24 (substrati za / itrakonazol) močno J, metabolično benzodiazepinov za vsaj 50%, 21 CYP3A4) X eliminacijo benzodiazepinov, spremljati pacienta, + omeprazol inhibira CYP2C19, ki je sok grenivke lahko ali zamenjati močni inhibitorji tudi pomemben za elim. t AUC za 50% benzodiazepin za CYP3A4 benzodiazepinov lorazepam, oksazepam ali sok grenivke, ali temazepam omeprazol benzodiazepini + + sinergistično zaviralno delovanje na depresija dihanja, opozoriti na nevarnosti 24 + centrali živčni sistem centralnega živčnega padcev, nerodnost, opiati (npr. fentanil, sistema, motorične motnje dihanja tramadol), alkohol motnje koordinacije SSRI X MAO inhibitorji, sibutramin lahko možnost serotoninskega kontraindikacija; 22 + t serotonergično delovanje SSRI-jev sindroma med jemanjem enega MAO inhibitorji, in drugega 1-5 tednov sibutramin predaha SSRI X metoklopramid inhibira D2 receptorje, ekstrapiramidni pojavi: kontraindikacija; 22, 24 + SSRI-ji pa dodatno indirektno zavirajo tardivna diskinezija; izgobati se metoklopramid centralne dopaminergične nevrone serotoninski sindrom (redko) kombinacijam metoklopramida z ostalimi zdravili, ki lahko povzročajo ekstrapiramidne pojave bupropion, X inhibicija CYP2D6, manjši ali celo izničen uporabiti drug 22 paroksetin, ^ Jmetabolična aktivacija učinek tamoksifena; antidepresiv, ki ne fluoksetin, duloksetin, tamoksifena možnen razvoj inhibira CYP2D6: terbinafin kancerogeneze (es)citalopram, sertralin, + venlafaksin tamoksifen šibek klasični ali fluoksetin in paroksetin sta močna toksični učinki izogniti se tej 24, 28 novejši antipsihotik inhibitora CYP2D6: t konc. antipsihotika antipsihotika - kombinaciji oz. + (večinoma so vsi substrati za 2D6); ekstrapiramidne motnje spremljati fluoksetin, paroksetin hkrati lahko sinergistično zaviralno delujejo na CŽS t, QTc učinke levodopa + + MAO inhibitorji t konc. dopamina in hipertenzija, glavobol, uporabiti selektivne MAO 22 + noradrenalina nespečnost, slabost inh.; uporabiti DOPA MAO inhibitorji dekarboksilazne inh. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA CENTRALNI ZIVCNI SISTEM PRI STAROSTNIKIH Učinkovine z medsebojnim delovanjem Klinični pomen Mehanizem Posledica Ukrep Viri levodopa + piridoksin ++ piridoksin (je kofaktor) zato t pretvorbo levodope v dopamin | konc levodope v CZS, če ni aplicirana skupaj z inhibitorjem dopa dekarboksilaze npr. karbidopa izogniti se tej kombinaciji, razen če ne uporabimo še inhibitorja dopa dekarboksilaze 22 antipsihotiki, opioidi + pripravki z Fe, blokatorji Ca kanalov vse kombinacije teh spojin povzročajo centralno/periferno izzvano zaprtje lahko kronična in huda konstipacija pri starejših uporaba polietilenglikolskih ali laktuloznih odvajal 6 4.6 Zdravila zdravljenje bolezni prebavil in presnove V tem sklopu so najpomembnejše Interakcije Inhibitorjev protonske črpalke, ki so močni Inhibitorji CYP2C19. Zaradi tega lahko pride do kopičenja substratov za CYP2C19, zaradi česar se zmanjša aktivacija klopidogrela (poglavje 4.3, Preglednica 3). Pomemben je tudi vpliv inhibitorjev protonske črpalke na kislost želodčne vsebine, ki je včasih pomembna za raztapljanje oz. sproščanje slabo topnih bazičnih učinkovin iz farmacevtskih oblik. Na nivoju absorpcije pride tudi do interakcije med bisfosfonati in antacidi ter Ca, Mg ali Fe solmi, ki močno zmanjšajo absorpcijo bisfosfonatov ali levotiroksina (Preglednica 6). Ostale pomembne interakcije zdravil za bolezni ščitnice so opisane v članku (29). Preglednica 6: Najpomembnejše medsebojno delovanje zdravil za bolezni prebavil In presnove. Razlaga oznak je pri preglednici 2. Table 6: The most important interactions of drugs for gastro-intestinal system and metabolic disorders. The symbol definitions are given in Table 2. NAJPOMEMBNEJŠE INTERAKCIJE ZDRAVIL ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI PREBAVIL IN PRESNOVE Učinkovine Klinični Mehanizem Posledica Ukrep Viri z medsebojnim pomen delovanjem omeprazol ++ omeprazol inhibira CYP2C19 ^ toksični učinki fenitoina, prilagoditi odmerke 22 + t 0t1/2 in t AUC varfarina, diazepama, fenitoin, varfarin, ciklosporina diazepam, ciklosporin PPI ++ t pH ^ ¿topnost ^ ¿itrakonazola; i AUC in ¿učinek, izogniti se tej 22, 24 + itrakonazola, kombinaciji ali vzeti itrakonazol lahko nastopi t učinek PPI itrakonazol s kislo pijačo (npr.Coca-ColaTM ima pH 2,5) levotiroksin ++ | absorpcija levotiroksina i učinki levotiroksina, levotiroksin vzeti vsaj 4 22 + hipotiroidizem ure prej; antacidi, Ca-soli, pri raloksifenu 12 ur Fe-soli, orlistat, prej holestiramin, raloksifen, sevelamer orlistat ++ | absorpcija v maščobah topnih i učinkovitost izogibati se 25 + učinkovin (ciklosporin, vit K) imunosupresiva kombinacijam z ciklosporin orlistatom, ali varfarin t učinek varfarina spremljati konc. ciklosporina in PTČ bisfosfonati ++ ¿absorpcija bisfosfonatov i učinek terapije z vzeti vsaj 2 uri narazen 22 + bisfosfonati. antacidi, Ca, Fe, Mg soli 5 Sklep Predstavljene so nekatere najpomembnejše Interakcije zdravil za starostnike, vendar je treba posebej poudariti, da te Interakcije niso edine, na katere moramo biti pozorni. Starostniki so zelo heterogena skupina ljudi, z velikimi interindividualnimi razlikami, pogosto z različnimi kroničnimi boleznimi, ki te razlike in občutljivost na zdravila še povečujejo. Zato je celostna obravnava teh bolnikov, ne samo z vidika ene ali druge medicinske specializacije, ter skrbno spremljanje vseh terapevtskih in neželenih učinkov toliko pomembnejša. 6 Zahvala Avtor se zahvaljuje asist. Andreji Devetak, mag farm. ter doc. dr. Mitji Kosu, mag. farm. za pomoč pri dostopu in analizi podatkov iz ZZZS. 7 Literatura 1. Giannakouris K. Ageing characterises the demographic perspectives of the European societies. Eurostat 2008; 72. 2. Fick D, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean R, Beers MH. Upadating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Arch Inter Med 2003; 163: 2716-2724. 3. Poredoš P. Zdravstveni problemi starostnikov. Zdrav Vest 2004; 73: 753756. 4. Schuler J, Dueckelmann C, Beindl W, Prinz E, Michalski T, Pichler M. Polypharmacy and inappropriate prescribing in elderly internal-medicine patients in Austria. Wiener klinische Wochensrift 2008; 120: 733-741. 5. Bushardt RL, Massey EB, Simpson TW et al. Polypharmacy: misleading but manageable. Clin Intervent Ageing 2008; 3: 383-389. 6. Tulner LR, Frankfort SV, Gijsen GJPT, van Capmpen JPCM, Koks CHW, Beijnen JH. Drug-drug interactions in a geriatric outpatient cohort. Drugs Aging 2008; 25 (4): 343-355. 7. Beubler E. Arzneimittelinteraktionen im Alter. Wechselwirkungen werden meist ignoriert. Focus neuro geriatrie 2009; 3 (3). 8. Ster MP, Cedilnik Gorjup E, Klančič D. Polifarmacija in neprimerno predpisovanje zdravil pri starostnikih v domovih starejših občanov. Zdrav Vest 2009; 78: 231-240. 9. Bressler R, Bahl JJ. Principles of drug therapy for the elderly patient. Mayo Clin proc 2003; 78: 1564-1577. 10. van der Hooft CS, Dieleman JP, Siemes C, Aarnoudse AJ, Verhamme KM, Stricker BH, Sturkenboom MC. Adverse drug reaction-related hospitalisations: a population-based cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17 (4): 365-71. 11. Stevenson J, Abernethy AP, Miller C et al. Managing comorbidities in patients at the end of life. BMJ 2004; 329: 909-912. 12. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003; 289 (13): 16521658. 13. McDonnell PJ, Jacobs MR. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. Ann Pharmacother 2002; 36 (9): 1331-1336. 14. Winterstein AG, Hatton RC, Gonzalez-Rothi R et al. Identifying Clinically Significant Preventable Adverse Drug Events Through a Hospital's Database of Adverse Drug Reaction Reports. Am J Health-System Pharm 2002; 59 (18). 15. Gurwitz JH, Field TS, Avorn J, McCormick D et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med 2000: 109: 87-94. 16. Laroche ML, Charmes JP, Merle L. Potentially inaprpropriate medications in the elderly: a French consensous panel list. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 725-731. 17. Gallagher, P., Ryan, C., Byrne et al. D. STOPP (Screening tool of older persons' prescriptions) and START (Screening tool to alert doctors to right treatment). Consensus validation. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46: 72-83. 18. Nerat T.Analiza neprimernega predpisovanja zdravil starostnikom v Sloveniji na podlagi Beersovih in Larochevih kriterijev, diplomska naloga; 2008; Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani. 19. Tršinar M, Vovk T. Interakcije med zdravili za starostnike - teoretičen in praktičen vidik. Farm Vest 2005; 56: 89-96. 20. Potočnik-Benčič D, Urbanc-Mokotar M. Vloga farmacevta v skrbi za starostnike. Farm Vest 2008; 59: 99-103. 21. Delafuente JC. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 133-143. 22. © 2010 Lexi-Comp, Inc. www.lexi.com; Dostop: junij-julij 2010. 23. Anderson JR, Nawarskas JJ. Cardiovascular drug-drug interactions. Cardiol Clin 2001; 19: 215-234. 24. Drugsite Trust. www.drugs.com, dostopano junij-julij 2010. 25. Javna agencija RS za zdravila in med.pripom. www.zdravila.net, dostop: junij-julij 2010. 26. Chiu TF, Bullard MJ, Chen JC, et al.Rapid Life-Threatening Hyperkalemia After Addition of Amiloride HCl/Hydrochlorothiazide to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Therapy. Ann Emerg Med 1997; 30 (5): 612-5. 27. Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med 2010; 170(12): 1045-1049. 28. Alexopoulos GS, Streim JE, Carpenter DC. Expert consensus guidlines for using antipsyhotic agents in older patients. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl 2). 29. Trontelj J. Interakcije zdravil za bolezni ščitnice, Farm Vest 2007; 3. 30. Cambridge D, Morgan CR, Allen G. Digoxin and digoxin derivative induced arrhythmias: in vitro binding and in vivo abolition of arrhythmias by digoxin immune Fab (DIGIBAND). Cardiovasc Res 1992; 26 (9): 90611. 31. Stockley I. (Ed). Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press 2005. Electronic version. 32. European medicines agency. www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/17494810en.pdf, dostop: julij 2010.