1 Irena Krapež, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 477Med Razgl. 2022; 61 (4): 477–88 • Prikaz primera Naši urednici Ireni v spomin. Irena Krapež1 atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera Biliary Atresia in a Neonate – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: zlatenica, konjugirana hiperbilirubinemija, atrezija žolčnih vodov, jetrna biopsija, portoenterostomija po Kasaiu Zlatenica pri novorojenčkih je pogost pojav, najpogostejša vzroka sta nezrelost jetrnih encimov in zlatenica zaradi materinega mleka. Kadar zlatenica vztraja po drugem tednu življenja in sta pridružena znaka še svetlo blato in temen urin, moramo pomisliti na zastoj žolča, katerega najpogostejši vzrok je atrezija žolčnih vodov, ki jo s kliničnim primerom prikazujemo v tem prispevku. V razpravljanju se osredotočimo na klinično sliko, dife- rencialno diagnostiko, diagnostiko in zdravljenje in to primerjamo z obravnavo predstavljene bolnice. abSTracT KEY WORDS: jaundice, conjugated hyperbilirubinemia, biliary atresia, liver biopsy, Kasai procedure Jaundice in infancy is a common phenomenon. The most common causes are immatu- re liver enzymes and jaundice due to breast milk. When jaundice persists after the second week of life and the associated signs are acholic stools and dark urine, we have to think of cholestasis, the most common cause of which is biliary atresia, which is shown in this paper in a clinical case. In the discussion, we focus on jaundice presentation, differen- tial diagnosis, diagnosis, and treatment and compare these to the treatment of the pre- sented patient. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 477 UvOd Atrezija žolčnih vodov (angl. biliary atresia, BA) je idiopatska napredujoča bolezen zunajjetrnih žolčnih vodov novorojenčkov, pri kateri se svetlina popolnoma zaraste in privede do zastoja žolča v jetrih. Je najpo- gostejši vzrok obstruktivne zlatenice v dojenčkovem obdobju. Glavni znaki BA so zlatenica, svetlo blato in temen urin, ki so lahko prisotni od rojstva ali pa se pokaže- jo v prvih tednih življenja, odvisno od napredovanja bolezni (1). Incidenca se po svetu razlikuje in je v azijskih državah najvišja, na Tajvanu okrog 1/6.000, na Japonskem 1/9.000, v Kanadi 1/19.000, v Evropi pa 1/18.000. V Sloveniji je incidenca podobna evropski, 1/20.000 živorojenih otrok (1–5). Etiologija bolezni ni pojasnjena. Hipotez o nastanku je več: dedne motnje v razvoju žol- čevodov in/ali jetrnih žil, virusne okužbe, tok- sini, zaradi njih kronično vnetje, ki bi lahko bilo pogojeno tudi avtoimunsko (1, 6, 7). Fenotipsko poznamo več oblik BA, ki imajo različne vzroke. Najpogo stejša je izo- lirana oblika (približno 90%), lahko pa gre hkrati še za cistično tvorbo na skupnem žol- čnem vodu ali pa so nepravilnostim žolče- vodov pridružene razvojne nepravilnosti vra- nice (odsotna ali pomnožena) in drugih organov (srca ali nepravilna lega enega ali več organov), t. i. sindromska oblika BA (6, 8). Davenport in sodelavci opisujejo še citome- galovirus IgM-pozitivno podvrsto BA (9). PrEdSTavITEv PrImEra Na Klinični oddelek za gastroeneterologijo, hepatologijo in nutricionistiko Univerzitet - nega kliničnega centra (UKC) Ljubljana je bila premeščena 62 dni stara novorojenka zaradi dogovorjene diagnostike ob vztra- jajoči konjugirani hiperbilirubinemiji. Za uporabo podatkov pri pisanju in objavi pri- spevka smo pridobili dovoljenje staršev. Deklica je bila rojena spontano v gesta- cijski starosti 34 4/7 tednov kot dvojčica B, porodna teža 1.870 g, obseg glave 32 cm, porodna dolžina 43 cm. Vrednosti ocene po Apgarjevi so bile po 1., 5. in 10. minuti 7, 8 in 8. Mama je imela med nosečnostjo gestacijski diabetes, urejen z dieto. Dekličina krvna skupina je bila 0, Rh-pozitivna, Kell- -negativna, direkten Coombsov test je bil negativen. Ob rojstvu je v skladu s pripo- ročili preventivno prejela vitamin K v miši- co in srebrove kapljice (Targesin®) v oči. Zaradi zlatenice je večkrat potrebovala intermitentno fototerapijo. Iz porodnišni- ce je bila odpuščena pri starosti 12 dni. Vrednosti bilirubina iz vzorcev krvi, od - vzetih v porodnišnici, so prikazane v tabe- li 1. C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP) ni bila povišana, transaminaze niso bile določene. Bolezni jeter ni imel nihče v družini. Sestra dvojčica je zdrava. Pri starosti štiri tedne pri prvem pre- gledu pri pediatru je bila blago zlatenična, na teži je pridobila 240 g. Vrednosti oprav - ljenih laboratorijskih preiskav (celotna krvna slika, ionogram, CRP in acido-bazni status) so bile v mejah normale. Vrednosti bilirubina in transaminaz niso bile dolo- čene. Pri starosti pet tednov je imela pregled pri kardiologu zaradi predhodno ugotov - 478 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera Tabela 1. Laboratorijske vrednosti celokupnega in direktnega bilirubina iz vzorcev krvi, odvzetih v porodnišnici ob različnih dnevih. Opravljena preiskava referenčna vrednost 1. dan 5. dan 10. dan Celokupni bilirubin (µmol/l) /a 71 274 251 Direktni bilirubin (µmol/l) do 8 10 28 29 a Referenčne vrednosti za to starost niso navedene. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 478 ljenega sistolnega šuma. Opazil je blago zla- tenico. UZ-izvid srca je prikazal defekt inte- ratrijskega septuma tipa sekundum in odprt Botallov vod. Pri starosti osem tednov je zbolela z znaki okužbe dihal (potrjen virus para - influence tipa 3). Iz dežurne ambulante so jo zaradi zlatenice napotili v regionalno bol- nišnico. UZ trebuha je bil normalen, žolčnik so prikazali. Preiskava urina na citomegalo - virus je bila negativna. Scintigrafija hepato - biliarnega sistema po petdnevni pripravi s fenobarbitonom ni pokazala izločanja žolča. Po premestitvi na Pediatrično kliniko v Ljubljani pri starosti devet tednov smo nadaljevali z diagnostiko. UZ-izvid jeter je pokazal atrofičen žolčnik (slika 1), magnetno - resonančna holangiopankreatografija (angl. magnetic resonance cholangiopancreatogra - phy, MRCP) pa ni prikazala desnega, leve- ga in skupnega žolčevoda (slika 2, slika 3). Mikrobiološke preiskave na hepatotropne viruse so bile negativne. Nekatere labora- torijske preiskave iz regionalne in lju- bljanske bolnišnice so navedene v tabeli 2. Biopsija jeter pri starosti deset tednov je bila skladna z atrezijo žolčnih vodov, zato je imela pri starosti 11 tednov na Oddelku otroške kirurgije opravljeno portoentero- stomijo po Kasaiu (PK). Po operaciji je poleg proti bolečinske terapije po protokolu dobi- vala antibiotik in ursodeoksiholno kislino, od sedmega dne pa tudi steroide. Prej aho- lično blato se je po operaciji rumeno-rjavo obarvalo, zlatenica je postopno bledela, bili- rubin se je izboljšal (slika 4), jetrne trans - aminaze in γ-GT pa nekoliko počasneje (slika 5). Nadaljevali smo z dodajanjem lipidotopnih vitaminov. Imela je tudi pre- hransko obravnavo s poudarkom na doda- janju visokokalorične prehrane z dodatkom olja iz srednjeverižnih maščobnih kislin (angl. medium-chain triglycerides, MCT), ki se resorbira neodvisno od izločanja žolča, in z dodatkom lipidotopnih vitaminov (A, D, E, K). Začela je pridobivati telesno težo. Koncen tracije celokupnega in direktnega bili- rubina po operaciji so prikazane na sliki 4. Dobre štiri mesece po operaciji je pri- šlo do prve krvavitve iz varic požiralnika. Krvavitev se je ponovila še pri starosti sedem in devet mesecev. Potrebovala je transfuzije koncentriranih eritrocitov in endoskopsko zaustavljanje krvavitev (skle- rozacijo varic). Za preprečevanje nadaljnjih 479Med Razgl. 2022; 61 (4): Slika 1. UZ-prikaz jeter in žolčnika. Žolčnik (angl. gallbladder, GB) je atrofičen (pikčasta črta). mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 479 smo uvedli zaviralec β-adrenergičnih recep- torjev (propranolol). Zaradi težko obvladljive krvavitve iz zgornjih prebavil kot posledi- ce portalne hipertenzije je imela pri staro- sti 13 mesecev opravljeno presaditev levega jetrnega režnja. Po presaditvi je doživela nekaj zapletov: • cerebralni paroksizem, prekinjen z leve- tiracetamom, • anafilaktično reakcijo po zdravljenju s cefo- taksimom zaradi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije, • prehodno ledvično insuficienco, • hipertrofijo levega srčnega prekata (zdrav - ljena s kaptoprilom in propranololom) in • patološki zlom zaradi osteoporoze, ki je bil zdravljen kirurško ob nadaljevanju zdrav - ljenja osteoporoze. Bila je podhranjena. Z nutricionistično pod- poro se je stanje prehranjenosti v enem letu po presaditvi jeter normaliziralo. Zaradi znakov ponovitve holestaze, ki so bili posle- dica stenoze biliarne anastomoze, je imela le-to uspešno dilatirano 14 mesecev po pre- saditvi. 480 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera A B Slika 2. MRI-sliki, frontalni pogled. A – Atrofičen žolčnik, vzdolžno meri 8 mm (bela puščica). B – V hepatoduodenalnem ligamentu ni vidnega skupnega žolčnega voda (bela puščica). A L B D * Slika 3. MRI-sliki, prečni prikaz. Desni in levi žolčni vod nista vidna. A – Ni skupnega žolčnega voda v hepato - duodenalnem ligamentu, zraven portalne vene je široka jetrna arterija (zvezda). B – Notranji žolčni vodi, široki 3 mm, so vidni le v levem jetrnem režnju. D – desno, L – levo. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 480 481Med Razgl. 2022; 61 (4): Tabela 2. Nekatere laboratorijske preiskave, opravljene med diagnostično obravnavo deklice v regionalni in ljubljanski bolnišnici. INR – internacionalno normalizirano razmerje, PTČ – parcialni tromboplastinski čas, γ-GT – γ-glutamiltransferaza, AST – aspartatna aminotransferaza, ALT – alanin aminotransferaza, AF – alkalna fosfataza, TSH – tirotropin, T3 – trijodtironin, T4 – tiroksin, TORCH – toksoplazma, ostali okuž- beni agensi, rubela, citomegalovirus, herpesvirus, N – normalen, IgG – imunoglobulin G. Opravljena preiskava referenčna vrednost Izid preiskave po dnevih starosti 54 dni 63 dni 65 dni 67 dni Hemoglobin (g/l) 99−124 – 85 83 83 Hematokrit 0,295−0,371 – 0,258 0,255 0,258 Levkociti (109/l) 6,0−13,2 – 23,6 21,5 23,5 Kreatinin (µmol/l) 12−36 – 35,2 – – Albumin (g/l) 28–46 – 39 – 40 (31,7) INR 0,8–1,10 – 0,96 – 0,91 PTČ (s) 10–17 – 17 – 18 Celokupni bilirubin (µmol/l) < 17 113 165,6 156,2 189,2 Direktni bilirubin (µmol/l) < 5 73 93,2 83,2 95,7 γ–GT (µkat/l) < 1,50 (do 2,45) 5,55 15,34 19,26 24,78 AST (µkat/l) do 1,22 1,25 1,31 1,29 1,96 ALT (µkat/l) do 0,98 0,49 0,41 0,48 0,70 AF (µkat/l) 2,03–7,88 8,04 8,99 8,96 10,07 α-amilaza (µkat/l) do 1,67 0,2 – – – Lipaza (µkat/l) do 6,55 1,2 – – – Laktat (mmol/l) 1,1−3,5 9,8 – – – Piruvat (µmol/l) 30–80 220 – – – Amonijak (mmol/l) do 33 (do 100) 43 – – 46 TSH (mE/l) 0,59–4,23 14,18 3,93 – – T3; T4 (pmol/l) 3,79–6,05; 11,3–18,8 5,65; 17,10 3,23; 12,3 – – α1-antitripsin (g/l) 0,9–2,0 N 1,9 – – Serumski kortizol (nmol/l) 116–451 – – – 270 Serumske žolčne kisline (µmol/l) 0–10 – 102,9 84,7 – Galaktoza (mmol/l) do 0,24 0,06 – – – Genetika za cistično fibrozo negativna Serologija TORCH negativna oz. kaže prehod materinih IgG-protiteles mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 481 482 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera 5 10 20 25 45 70 90 110 130 140 150 195 230 240 270 0 20 40 120 60 140 80 160 100 V re d n o st i b il ir u b in a ( µ m o l/ )l Pooperacijski dnevi (dan) Celokupni bilirubin Direktni bilirubin Slika 4. Vrednosti celokupnega in direktnega bilirubina v µmol/l po operaciji. Zvezda označuje pojav prvega, krog drugega, kvadrat pa tretjega poslabšanja s hematemezo. 4prej 11 19 26 47 68 88 109 129 140 152 194 230 242 268 AST ALT 0 5 10 30 15 35 20 25 Pooperacijski dnevi (dan) V re d n o st i j et rn ih e n ci m o v (µ ka t/ l) γ–GT Slika 5. Vrednosti jetrnih encimov v µkat/l po operaciji. Zvezda označuje pojav prvega poslabšanja, krog pa drugega poslabšanja s hematemezo. γ-GT – γ-glutamiltransferaza, AST – aspartat aminotransferaza, ALT – alanin aminotransferaza. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 482 S timsko multidisciplinarno obravnavo in sodelovanjem s transplantacijskim cen- trom v Bergamu, kjer je bila še nekajkrat obravnavana po presaditvi, smo vse zaple- te uspešno zdravili. Deklica prejema imuno - supresivno zdravljenje s takrolimusom in ima redne ambulantne kontrole na Pediatrični kliniki v Ljubljani vsake tri mesece. Telesna teža, višina in indeks tele- sne mase so v normalnem območju. Deklica se normalno razvija. raZPrava Pri obravnavani deklici s konjugirano hiper- bilirubinemijo smo s pomočjo laboratorij- skih in genetskih preiskav z izključitvijo metabolnih vzrokov, UZ trebuha, hepato- biliarne scintigrafije, MRCP in jetrne bio - psije postavili diagnozo BA. Izvid MRCP je sicer nakazoval, da so tudi znotrajjetrni žol- čni vodi slabše razviti, vendar smo se na podlagi ostalih preiskav in smernic za obravnavo dojenčka s holestazo odločili za eksplorativno laparatomijo, intraoperativno holangiografijo in PK. Začetna obravnava in diferencialne diagnoze Pri deklici so opravili dodatne preiskave zaradi zlatenice pozno, šele pri starosti 54 dni. Po sodobnih smernicah moramo pri vsakem novorojenčku, pri katerem zlatenica vztraja še po dveh, najkasneje po treh ted- nih življenja, določiti celokupni in direktni bilirubin. Nenormalne vrednosti serum- skega konjugiranega bilirubina, ki kažejo na zaporo oz. zastoj žolča, so po novih smer- nicah vrednosti, višje od 17 µmol/l, ne glede na vrednosti celokupnega bilirubina (prej je bila neonatalna holestaza definira- na s koncentracijo direktnega bilirubina, večjo od 20 % celokupnega). Hiperbili - rubinemija (nekonjugirana) ob dojenju zara- di inhibitorjev v materinem mleku je v tej starosti pogosta in nenevarna, zato je labo- ratorijska določitev koncentracije celo- kupnega in direktnega bilirubina redko opravljena. Povišane vrednosti terjajo takojšnje nadaljnje preiskave, da čim prej odkrijemo vzroke, ki jih lahko zdravimo, kot je BA zunajjetrnih žolčnih vodov (1, 8, 10). Diferencialna diagnoza v primeru zasto- ja žolča pri novorojenčkih je široka in jo pri- kazujemo v tabeli 4. diagnostična obravnava Med diagnostično obravnavo smo z labo- ratorijskimi in genetskimi preiskavami izključili nekatere metabolne (galakto - zemijo, pomanjkanje α1-antitripsina, cisti- čno fibrozo), endokrine (hipotiroidizem) in infekcijske (TORCH (toksoplazma, osta- li okužbeni agensi, rdečke, citomegalo - virus, herpesvirus), HIV, virusa hepatitisov B in C) vzroke. Zaradi številnih diferen ci - alno diagnostičnih možnosti je potrebna široka diagnostika (1, 8). Slikovne preiskave S slikovnimi preiskavami smo želeli ugo- toviti morebitne strukturne vzroke. Prvi UZ, opravljen ambulantno v izbrani bolnišnici, ni pokazal nobenih posebnosti, kar je pogo- sto. Zaradi zapore iztoka žolča pa se je pri deklici kmalu razvila parenhimska okvara jeter, razširjeni žolčni vodi v desnem jetr- nem režnju, kasneje sta bila vidna tudi skrčen žolčnik in cista žolčnika. Pred por- talno veno je bilo vidno 3 mm široko hiper - ehogeno področje, t. i. trikotni znak (angl. triangular cord sign). Ta je značilen za BA in predstavlja fibrozno tkivo, ki je ostanek zunajjetrnega voda in se nahaja pred por- talno veno (1, 12, 13). Normalen UZ-izvid sicer ne izključuje nesindromske oblike BA. Drugi značilni znaki, poleg trikotnega znaka, so nenor- malen, odsoten ali atrofičen žolčnik (pre- iskavo se izvaja na tešče − skrčen žolčnik poda sum na BA) in nezmožnost prikaza skupnega žolčnega voda, kar je bilo prisotno tudi v našem primeru. Predlagani so tudi nekateri drugi parametri, npr. premer lastne jetrne arterije, razmerje med lastno jetrno 483Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 483 arterijo in portalno veno, ter pretok krvi pod kapsulo jeter. Pri obliki BA z malformaci- jami organov bi z UZ lahko opazili more- bitno nepravilno lego organov in odsotnost ali pomnoženost vranice (1, 12). V našem primeru je bil ta del UZ-pregleda normalen. Scintigrafija jeter z dimetil-iminodi - ocetno kislino, označeno z radioaktivnim tehnecijem99 (angl. hepatobiliary iminodi - acetic acid; dimethyl-iminodiacetic acid, HIDA) se po injiciranju v periferno veno izloča z žolčem v dvanajstnik, kar izmerijo s kame- ro gama (14). Zaradi pogosto lažno pozi- tivnega izvida po sodobnih smernicah izvedba preiskave ni več nujna v diagnostiki BA (1). Izvid MRCP je bil skladen s predhodnim UZ-izvidom in scintigrafijo. Yong in sode- lavci so predlagali odločitveni model na podlagi MRI, kot objektivne slikovne meto- de za odkrivanje BA pri dojenčkih z zlate- nico. Predlagali so tri merila: • z MRI ugotovljeno debelino periportal- ne fibroze (> 5,1 mm), • odsotnost skupnega žolčnega voda in • nenormalen žolčnik (<15mm ali >15mm in tubularne oblike ali nenormalna stena žolčnika). V raziskavi so otroci, ki so imeli odsoten skupni žolčni vod in nenormalen žolčnik, v 100% imeli BA (15). Pri preiskovani dekli- ci sta bili izpolnjeni dve od navedenih meril (odsotnost skupnega žolčnega voda in nenormalen žolčnik, debelina peripor- talne fibroze pa je znašala manj kot 5,1mm, in sicer 3–4,5mm). Na MRI-izvidih je bil oči- ten povečan premer jetrne arterije, kar je tudi ena izmed značilnih najdb pri BA (1, 13). Biopsija jeter Biopsija jeter velja za ključno preiskavo pri diagnostični obravnavi otroka z zastojno zlatenico. Poda zanesljive podatke v primeru zapore žolčevodov, kot jo najdemo pri BA, ob odsotnosti teh najdb pa se tako lahko izo- gnemo nepotrebni operaciji pri bolnikih z znotrajjetrnimi vzroki. Poleg tega nam 484 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera Tabela 4. Diferencialna diagnoza neonatalne holestaze (8, 11). BA – atrezija žolčih vodov (angl. biliary atresia), TORCH – toksoplazma, ostali okužbeni agensi, rdečke, citomegalovirus, herpesvirus, HHV – humani herpesvirus, VZV – virus noric (angl. varicella-zoster virus). Obstrukcija žolčnih vodov strukturne nepravilnosti, BA, Alagillov sindrom, cista skupnega žolčnega voda, Carolijeva bolezen, žolčni kamni ali pesek, neonatalni sklerozirajoči holangitis, idiopatski neonatalni velikocelični hepatitis, napredujoča družinska znotrajjetrna holestaza Napake v metabolizmu, cistična fibroza, pomanjkanje α1-antitripsina, prirojene napake sinteze motnje skladiščenja idr. žolčnih kislin, Gaucherjeva bolezen, Niemann-Pickova bolezen tipa C, Wolmanova bolezen, pomanjkanje lizosomske kisle lipaze, mitohondrijske motnje, neonatalna holestaza zaradi pomanjkanja citrina, peroksisomske motnje, tirozinemija, klasična galaktozemija, prirojene motnje glikozilacije Endokrine motnje hipotiroidizem, panhipopituitarizem Toksični in sekundarni vzroki jetrna bolezen zaradi parenteralne prehrane, zdravila (npr. nekateri antiepileptiki) Imunološke motnje gestacijska aloimunska jetrna bolezen, neonatalni lupus eritematozus, hemofagocitna limfohistiocitoza Infekcijski vzroki sepsa, okužba sečil, TORCH, hepatitis A–E, citomegalovirus, echovirus, adenovirus, coxsackievirus, parvovirus B19, HHV 6–8, VZV, sifilis, leptospiroza Žilne malformacije portosistemski obvod, multipli hemangiomi, kongestivna srčna odpoved Razno trisomija 21 in 18, artrogripoza, disfunkcija ledvičnih tubulov in holestaza, mikrovilusna inkluzijska bolezen, neonatalna levkemija mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 484 poda pomembne podatke v zvezi s prognozo jetrne bolezni – s pomočjo podatkov o stop- nji jetrne fibroze lahko napovemo izid PK. Klasične histološke najdbe pri zapori žolča so namnožitev žolčnih vodov, žolčni čepi, portalna in perilobularna fibroza in edem z ohranjeno osnovno jetrno lobularno strukturo. Pri BA lahko vidimo tudi veli- kocelično preobrazbo jetrnih celic (1, 8). Pri nekaterih boleznih je histološki izvid lahko podoben/enak kot pri BA, to so holestaza, povezana s parenteralno prehrano, cistična fibroza in pomanjkanje α1-antitripsina, ki pa smo jih v našem primeru izključili s pomočjo drugih preiskav. Deklica je bila namreč normalno hranjena, cistično fibro- zo smo izključili z genetsko preiskavo, raven α1-antitripsina pa je bila normalna (z izoelektričnim fokusiranjem smo preve- rili tudi fenotip, ki je bil normalen). V našem primeru se je histološki izvid skladal z meri- li za zaporo žolča in potrdil sum na BA. Pomanjkljivost histološke preiskave jetr- nega tkiva je dejstvo, da so zgodnje histo- loške spremembe lahko zelo nespecifične in bi nam lahko prezgodnji odvzem tkiva dal lažno negativen izvid. V našem primeru biopsija ni bila izvedena prezgodaj, saj so bile spremembe jasno izražene. Slabost preiskave so možni zapleti, kot je npr. krva- vitev, ki pa niso pogosti. V eni izmed razi- skav navajajo zaplete po biopsiji jeter pri 1,7 % preiskovanih otrok (16). Zdravljenje Namen PK je ponovna vzpostavitev preto- ka žolča, s čimer se upočasni (ali ustavi) napredovanje bolezni, ki sicer privede do nepovratne biliarne ciroze z zapleti. Po potrditvi najverjetnejše diagnoze, BA, je imela deklica pri starosti 81 dni opravlje- no PK. To je sicer nekoliko nad povprečjem v Sloveniji, ki znaša 70 dni (3). V Evropi se povprečna starost ob PK giblje v območju 59–66 dni, v Kanadi je 55 dni (4, 10, 11). Višja starost ob operaciji je bila lahko tudi na račun dejstva, da je bila deklica nedonoše- na, zaradi česar so zlatenico sprva pripi- sovali nezrelosti jeter, kar je podaljšalo čas do prave diagnoze. V več raziskavah so pokazali, da zgodnejša diagnoza in PK, naj- kasneje pri starosti tri mesece, napovedu- je boljši izid zdravljenja, ki ga merimo s padcem in normalizacijo ravni bilirubina v krvi, preživetjem nativnih jeter in celo- kupnim preživetjem (preživetje po PK in/ali presaditvi jeter) (1, 12). Zapleti po operaciji so ponavljajoči se holangitisi, razvoj portalne fibroze in ciro- ze, kar vodi v portalno hipertenzijo z nastan- kom varic predvsem požiralnika in želodca, ki lahko zakrvavijo, in drugih zapletov ciroze jeter. Pogostejši med njimi so asci- tes, okužbe in hepatična encefalopatija (12). Pri opisani bolnici se je koncentracija bili- rubina pomembno znižala, žal pa je nekaj mesecev po operaciji zakrvavela iz varic požiralnika, kar se je večkrat ponovilo, zato je potrebovala presaditev jeter (17). Pooperativno zdravljenje BA z nekate- rimi zdravili oz. dodatki je dokazano učin- kovito, z drugimi pa učinek ni jasno dokazan, vendar se uporabljajo zaradi domnevnega učinka in dokazov posameznih (manjših) raziskav. Posledično se protokoli poopera- tivnega zdravljenja razlikujejo med seboj (8). Naša bolnica je po pooperativnem protokolu pri BA prejemala: antibiotično zaščito (tri- metoprim/sulfametoksazol), glukokorti- koide v padajočih odmerkih, ursodeoksi- holno kislino, lipidotopne vitamine (A, D, E, K) in dodatek specializirane mlečne for- mule. Zaradi neposredne povezave črevesja z znotrajjetrnimi žolčnimi vodi po opera- tivnem posegu je ascendentni holangitis pogost zaplet. Zaradi tega veliko poopera- tivnih protokolov vključuje antibiotično profilakso. Trajanje je različno, od enega meseca do enega leta, raziskave, ki bi dala enoznačni odgovor glede učinkovitosti, trajanja in vrste antibiotične profilakse, pa ni (18). V randomizirani raziskavi Ling-Nan Bu s sodelavci se je profilaktična uporaba 485Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 485 antibiotikov neomicina ali kombinacije trimetoprim/sulfametoksazol pokazala za enako učinkovito v primerjavi z zgodo- vinsko kohorto brez antibiotične profilak- se (19). Trenutno priporočilo je antibioti- čna profilaksa 6–12 mesecev po PK (20). Nejasna je tudi vloga pooperativnega prehodnega zdravljenja s kortikosteroidi za zmanjšanje fibroze ob celjenju in s tem izboljšanja izida PK. Cochranova analiza ni pokazala pomembnih razlik v smrtnosti, stranskih učinkih, vplivu na padec biliru- binov ali potrebi po presaditvi jeter (21). Trenutno je odločitev o nekajtedenskem pooperativnem zdravljenju odvisna od posa- meznega centra, v našem jo za zdaj pred- pisujemo. Ursodeoksiholna kislina izboljša iztok žolča iz jeter in zaščiti jetrne celice in epitelne celice žolčevodov pred toksičnim učinkom endogenih lipidotopnih žolčnih kislin. Willot s sodelavci je dokazala učinkovitost dolgotrajne uporabe ursodeoksiholne kisli- ne pri bolnikih po PK (22). Za dober izid zdravljenja je potrebna tudi ustrezna prehranjenost. Pred PK, po njej in tudi po presaditvi jeter obravnavamo paciente skupaj z dietetikom, ki izračuna najprimernejši vnos hranil in priporoči visoko kalorične, visoko proteinske dodatke in lipidotopne vitamine v višjih odmerkih. Zaradi boljšega vsrkavanja pri holestazi, dodajamo v prehrano olje iz MCT. Kadar peroralno hranjenje ne zadostuje, je potre- bno dohranjevanje po nazogastrični sondi (23, 24). Naša bolnica je prejemala dodat- ke in prilagojeno sestavo maščob, ob red- nih kontrolah smo preverjali vrednosti vitaminov in pridobivanje na telesni teži. Kljub temu je kmalu po presaditvi jeter pri- šlo do patološkega zloma zaradi osteo - poroze. Potrebno je bilo zdravljenje z bi - fosfonatom. Kasneje so se telesna teža, višina in kostna gostota normalizirali. Po odpustu iz bolnišnice je potrebno odli- čno sodelovanje med zdravstvenimi timi z vseh ravni zdravstva, izbranim pediatrom, ki sledi otrokovemu telesnemu in duševne- mu razvoju, izvaja vse preventivne ukrepe (npr. cepljenja) ter oceni, katere pridružene bolezni obravnava ambulantno (npr. blažje okužbe, ki ne potrebujejo bolnišničnega zdravljenja) in kdaj je treba napotiti otroka na sekundarno (npr. parenteralno zdrav - ljenje dehidracije, parenteralno antibiotično zdravljenje) ali terciarno raven (npr. zaradi pojava portalne hipertenzije, pogostih holan- gitisov, potrebe po presaditvi jeter). Za ustre- zno obravnavo pacienta je ključna dobra in učinkovita komunikacija znotraj timov in med njimi, za kar je zaradi primerne velikosti in povezanosti pediatričnih timov v Sloveniji odlično poskrbljeno. Prognoza Pred uvedbo PK so otroci umirali v prvih dveh letih življenja. Z uvedbo zdravljenja BA s PK v 70. letih in uvedbo transplantacije jeter pri otrocih v 80. letih prejšnjega sto- letja potrebuje približno polovica bolnikov presaditev jeter pri starosti dve leti, ena tret- jina s svojimi jetri dočaka starost deset let, približno četrtina pa z njimi dočaka odra- slo življenje (25). Dejavniki, ki vplivajo na preživetje, so spremenljivi in nespremenljivi. Nespre - menljivi dejavniki so anatomija oz. tip BA, stopnja fibroze jeter ob času operacije, por- talni tlak ob času operacije in pridružene anomalije oz. sindromska oblika BA, ki napoveduje slabšo prognozo. Spremenljivi dejavniki so izkušenost medicinskega cen- tra in obravnava bolnikov z BA, starost ob operaciji ter dostopnost zdravljenja s pre- saditvijo jeter (12). Centralizacija izvajanja PK v treh cen- trih se je zaradi pridobivanja izkušenj kirur- ške ekipe izkazala za uspešno v Veliki Britaniji (26). V Sloveniji izvajajo to vrsto operacije samo na Oddelku za otroško kirurgijo UKC Ljubljana. 486 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 486 ZaKLJUČEK Najpogostejši vzrok holestaze v prvih mese- cih življenja je BA. Z zgodnjo prepoznavo in ustrezno diagnostiko izboljšamo izid zdravljenja, saj z uspešnim kirurškim zdrav - ljenjem, PK, omogočimo iztok žolča iz jeter in odložimo potrebo po presaditvi jeter zaradi napredovanja biliarne ciroze ali pre- saditev celo preprečimo. Zgodnja prepo- znava predstavlja izziv za zdravstvene delav- ce na primarni ravni, saj je treba redke otroke s holestatsko zlatenico (konjugirana hiperbilirubinemija) ločiti od tistih z veči- noma nenevarno zlatenico ob dojenju (ne - konjugirana hiper bilirubinemija). Prepoznavo izboljšamo s podatkom o barvi blata (aho- lično, svetlo blato kaže na holestazo) in določitvijo celokupnega in direktnega bili- rubina pri starosti dva ali najkasneje tri tedne pri novo rojenčkih, ki imajo v tej sta- rosti še zlatenico. POJaSNILO IN ZaHvaLa Članek je nastal v sklopu izbirnega predmeta Subspecialna in raziskovalna pedi atrija pod neposrednim mentorstvom doc. dr. Jerneja Breclja, dr. med., in je plod sodelovanja z različnimi strokovnjaki s Pediatrične kli- nike, Oddelka za otroško kirurgijo UKC Ljubljana in drugih. Avtorica članka, dok- torica medicine Irena Krapež, je opisano pacientko spremljala pri diagnostičnih in terapevtskih posegih ter se temeljito poglo- bila v problematiko diagnostike in zdrav - ljenja tega pomembnega področja otroške hepatologije. Kmalu po oddaji članka se je smrtno ponesrečila. Vse, ki smo z Ireno Krapež sodelovali, je navdihovala njena energija, njen odnos do obravnavane bolnice in njenih staršev ter sodelovanje z vsemi v zdravstvenem timu. Če bi se odločila za delo v pediatriji, smo jo videli v svoji sredini. Zahvaljujemo se, da smo lahko bili majhen del njenega življenja. 487Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 487 LITEraTUra 1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: Joint rec- ommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64 (1): 154–68. 2. Chiu CY, Chen PH, Chan CF, et al. Biliary atresia in preterm infants in Taiwan: A nationwide survey. J Pediatr. 2013; 163 (1): 100–3.e1. 3. Fister P, Orel R, Sedmak M, et al. Congenital extrahepatic biliary atresia in children in Slovenia – Epidemiological retrospective data. Zdrav Vestn. 2013; 82: 86–92. 4. Schreiber RA, Barker CC, Roberts EA, et al. Biliary atresia: The Canadian experience. J Pediatr. 2007; 151 (6): 659–65, 65.e1. 5. Nio M, Ohi R, Miyano T, et al. Five- and 10-year survival rates after surgery for biliary atresia: A report from the Japanese Biliary Atresia Registry. J Pediatr Surg. 2003; 38 (7): 997–1000. 6. Verkade HJ, Bezerra JA, Davenport M, et al. Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: Advances and future challenges. J Hepatol. 2016; 65 (3): 631–42. 7. Sokol RJ, Shepherd RW, Superina R, et al. Screening and outcomes in biliary atresia: Summary of a National Institutes of Health workshop. Hepatology. 2007; 46 (2): 566–81. 8. Ranucci G, Della Corte C, Alberti D, et al. Diagnostic approach to neonatal and infantile cholestasis: A posi- tion paper by the SIGENP liver disease working group. Dig Liver Dis. 2022; 54 (1): 40–53. 9. Zani A, Quaglia A, Hadzić N, et al. Cytomegalovirus-associated biliary atresia: An aetiological and prognos- tic subgroup. J Pediatr Surg. 2015; 50 (10): 1739–45. 10. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004; 39 (2): 115–28. 11. Götze T, Blessing H, Grillhösl C, et al. Neonatal cholestasis – Differential diagnoses, current diagnostic pro- cedures, and treatment. Front Pediatr. 2015; 3: 43. 12. Wildhaber BE. Biliary atresia: 50 years after the first kasai. ISRN Surg. 2012; 2012: 132089. 13. Napolitano M, Franchi-Abella S, Damasio MB, et al. Practical approach to imaging diagnosis of biliary atre- sia, part 1: Prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging, and postnatal ultrasound. Pediatr Radiol. 2021; 51 (2): 314–31. 14. Malik D, Khan SH, Ali SW, et al. Comparison of phenobarbitone and ursodeoxycholic acid in drug-augment- ed hepatobiliary scintigraphy for excluding the diagnosis of obstructive cholestasis in neonatal cholestasis syndrome. Nucl Med Commun. 2015; 36 (8): 827–32. 15. Kim YH, Kim MJ, Shin HJ, et al. MRI-based decision tree model for diagnosis of biliary atresia. Eur Radiol. 2018; 28 (8): 3422–31. 16. Govender P, Jonas MM, Alomari AI, et al. Sonography-guided percutaneous liver biopsies in children. AJR Am J Roentgenol. 2013; 201 (3): 645–50. 17. Hadzic N. Medical management of the ‘failing’ Kasai portoenterostomy. S Afr Med J. 2012; 102 (11 Pt 2): 868–71. 18. Decharun K, Leys CM, West KW, et al. Prophylactic antibiotics for prevention of cholangitis in patients with biliary atresia status post-Kasai portoenterostomy: A systematic review. Clin Pediatr (Phila). 2016; 55 (1): 66–72. 19. Bu LN, Chen HL, Chang CJ, et al. Prophylactic oral antibiotics in prevention of recurrent cholangitis after the Kasai portoenterostomy. J Pediatr Surg. 2003; 38 (4): 590–3. 20. Calinescu AM, Madadi-Sanjani O, Mack C, et al. Cholangitis definition and treatment after Kasai hepatopor- toenterostomy for biliary atresia: A Delphi process and International Expert Panel. J Clin Med. 2022; 11 (3): 494. 21. Tyraskis A, Parsons C, Davenport M. Glucocorticosteroids for infants with biliary atresia following Kasai por- toenterostomy. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5 (5): Cd008735. 22. Willot S, Uhlen S, Michaud L, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on liver function in children after success- ful surgery for biliary atresia. Pediatrics. 2008; 122 (6): e1236–41. 23. Hartley JL, Davenport M, Kelly DA. Biliary atresia. Lancet. 2009; 374 (9702): 1704–13. 24. Tessitore M, Sorrentino E, Schiano Di Cola G, et al. Malnutrition in pediatric chronic cholestatic disease: An up-to-date overview. Nutrients. 2021; 13 (8): 2785. 25. Kumagi T, Drenth JP, Guttman O, et al. Biliary atresia and survival into adulthood without transplantation: A collaborative multicentre clinic review. Liver Int. 2012; 32 (3): 510–8. 26. Davenport M, Ong E, Sharif K, et al. Biliary atresia in England and Wales: Results of centralization and new benchmark. J Pediatr Surg. 2011; 46 (9): 1689–94. Prispelo 19. 8. 2019 488 Irena Krapež atrezija žolčnih vodov pri novorojenki – prikaz primera mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 488