Mateja Legan1, Andreja Kocijančič2
Funkcionalna androgenizacija
Functional Hyperandrogenism
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: funkcionalna androgenizacija, androgeni, insulin, odpornost na insulin, rastni hormon, IGF-I
Funkcionalna androgenizacija je klinična entiteta, ki jo označujejo zvišane serumske koncentracije androgenov in hirzutizem z androgeno plešavostjo ali brez nje. Menstrualni ciklus je reden ali pa je prisotna oligo- ali amenoreja. Etiopatogeneza funkcionalne androgenizacije ni povsem pojasnjena. Zdi se, da je etiopatogeneza funkcionalne androgenizacije odvisna od telesne mase. Pri bolnicah s prekomerno telesno maso je najpomembnejši dejavnik za nastanek funkcionalne androgenizacije povečana periferna odpornost na insulin in posledična hiperin-sulinemija. Insulin na ravni hipofize spodbuja izločanje luteotropnega hormona in na ravni jajčnikov skupno z luteotropnim hormonom spodbuja tvorbo androgenov. Insulin znižuje serumsko koncentracijo prenašalne beljakovine za spolne hormone. Zato je več androgenov biološko učinkovitih. Hkrati insulin spodbuja tvorbo androgenov v skorji nadledvičnih žlez in v jajčnikih tako, da pospešuje aktivnost citokroma P-450c17alfa. Pri bolnicah z normalno telesno maso je rastni hormon najpomembnejši etiopatogenetski dejavnik za nastanek funkcionalne andro-genizacije. Zvišane serumske koncentracije rastnega hormona neposredno in posredno preko insulinu-podobnega rastnega faktorja-I delujejo na celice jajčnikov in spodbujajo tvorbo an-drogenov. Možne so medsebojne povezave obeh poznanih etiopatogenetskih dejavnikov na nastanek funkcionalne androgenizacije: rastni hormon poveča odpornost na insulin in tako povzroči hiperinsulinemijo, ki zvečuje občutljivost perifernih tkiv za rastni hormon.
ABSTRACT
KEY WORDS: functional hyperandrogenism, androgens, insulin, insulin resistance, growth hormone, insulin-like growth factor-I
Functional hyperandrogenism is a common endocrinological disorder of premenopausal women characterized by hyperandrogenism, hirsutism with or without androgenic alopecia and chronic anovulation. The controversy regarding the pathophysiological mechanism underlying the disease still persists. Insulin resistance and hyperinsulinism are now well recognized features of obese women with functional hyperandrogenism and accepted pathogenetic factor of disorder in obese patients. Insulin enhances lutheotropic hormone secretion and together with it promotes synthesis of androgens in ovaries. Insulin affects the degree of free andro-gens by lowering serum concentrations of sex-hormone binding globuline. It stimulates synthesis of androgens in adrenal glands and ovaries by enhancing activity of citocrom P450c17alpha.
Non-obese women with functional hyperandrogenism have less expressed insulin resistance and higher serum growth hormone concentrations than obese androgenized women as well as weight matched controls. Higher growth hormone directly and indirectly (through insulin-like growth factor-I) influence ovarian cells and stimulates androgen synthesis. There is possible link between both known aethiopathogenetic factors of functional hyperandrogenism: growth hormone induces insulin resistance and hyperinsulinaemia, which in turn sensitate peripheral tissues for growth hormone.
1	Asist. dr. Mateja Legan, dr. med., Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta, Koryt-kova 2, 1000 Ljubljana.
2	Prof. dr. Andreja Kocijančič, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, SPS Interna klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1000 Ljubljana.
184
UVOD
Funkcionalna androgenizacija (FA) je klinični sindrom pri predmenopavzni ženski, ki ga v prvi vrsti označujejo povišane koncentracije serumskih androgenov, ki niso posledica avtonomnega izločanja androgenov (tumor, ki izloča androgene), adrenogenitalnega sindroma, hiperprolaktinemije, Cushingovega sindroma ali akromegalije (1,2). Gre za funkcionalno motnjo tvorbe androgenov, ki jih pri ženskah sintetizirajo skorja nadledvičnih žlez in jajčnika (teka celice).
Klinična slika FA lahko obsega vse ali posamezne od naštetih simptomov in znakov: hirzutizem, akne, androgena plešavost, motnje menstrualnega ciklusa v smislu oligo- in amenoreje, redkeje polimenoreje, policistični jajčniki (ugotovljeni z ultrazvokom ali lapa-roskopsko), subfertilnost, včasih akantozis nigrikans. Prav poimenovanje FA pa izpostavlja značilnost, ki je skupna tem bolnicam, ne glede na bogastvo izraženosti klinične slike: povišani serumski androgeni brez očitnega patološkega substrata, ki bi pojasnil mesto njihove tvorbe.
HIPOTEZE O HORMONSKIH IN METABOLNIH DEJAVNIKIH NASTANKA FUNKCIONALNE ANDROGENIZACIJE
Estronska hipoteza je najstarejša hipoteza, ki skuša pojasniti FA. Estron deluje preko pozitivne povratne zanke na gonadotropne celice hipofize in vzpodbudi izločanje luteo-tropnega hormona (LH), ki povzroči in vzdržuje sekrecijo androgenov jajčnikov. Pri zvišani serumski koncentraciji estrona pride do prekomernega izločanja LH in povečane tvorbe androgenov. Po »estronski hipotezi« naj bi bilo mesto povečane tvorbe estrona maš-čobno tkivo, kjer dokazano poteka pretvorba androstendiona v estron (3, 4). Pretvorba androgenov v estrogene pa poteka tudi v celicah možganov (5, 6), kar naj bi pojasnilo zvišano raven serumskega estrona in hiperandroge-nemijo pri ženskah z malo maščobnega tkiva.
V prid estronski hipotezi je opažanje, da antiestrogeni (npr. klomifen citrat) popravijo nepravilno sekrecijo gonadotropinov (7). Hipoteza ima več šibkih točk; estron je šibek
estrogen in poskusi s povečanjem serumskih koncentracij estrona na opicah rhesus in pri ženskah s policističnimi jajčniki niso prinesli pričakovanih rezultatov (8-10).
Druga hipoteza je, da je motnja v delovanju hipotalamusa vzrok za nastanek FA. Zvišane plazemske koncentracije LH in spremembe v njegovem pulzatilnem izločanju so si razložili z zmanjšanim dopaminergičnim in opioidnim zaviranjem hipotalamičnega gonadotropine sproščujočega hormona (iz angl. gonadothropin releasing hormone, GnRH) (11, 12).
Vendar je več podatkov, ki govorijo proti tej hipotezi: zvišan prosti estradiol zveča občutljivost hipofize za GnRH (13), androgeni lahko zvišajo frekvenco in amplitudo Gn-RH-pulzov (14), insulin in insulinu-podoben rastni faktor-I (iz angl. insulin-like growth factor, IGF-I) lahko zvišata izločanje LH (15).
Po tretji teoriji leži vzrok za funkcionalno androgenizacijo v perifernih žlezah -skorji nadledvičnih žlez in jajčnikih. Ugotovili so povečano aktivnost citokroma P450c17alfa v nadledvični žlezi in jajčnikih, kar pojasni presežno produkcijo androgenov vsaj pri delu bolnic (16-18). Zvečana aktivnost citokroma P450c17alfa pospeši dejavnost encimov 17, 20-liaze in 17-hidroksilaze in poveča tvorbo androgenov v jajčnikih in skorji nadledvičnih žlez.
Naslednja hipoteza o nastanku funkcionalne androgenizacije je vezana na insulin in tkivno odpornost na insulin.
Povezavo med FA in moteno toleranco za glukozo sta v davnem letu 1921 opazila Archard in Thiers (19). Njun je opis 'diabetes of bearded women'. Ponovno pozornost je ugotovitev doživela šele v sedemdesetih letih, ko je Kahn s sodelavci poročal, da imajo ženske s FA povečano odpornost na insulin zaradi mutacij na ravni receptorja za insulin, pore-ceptorske motnje ali pa protiteles proti insulinu (20).
Številne klinične študije potrjujejo, da so debele in suhe ženske s FA bolj odporne na insulin in imajo višje koncentracije insulina v serumu kot po starosti in teži primerljive zdrave ženske (21-33). Glede na najnovejše študije gre za poreceptorsko motnjo v delovanju insulina (34). Dokazana je motnja v avtofosforilaciji receptorja, pa tudi motnja na ravni prenašalca za glukozo GLUT-4. K po-
večani neodzivnosti na insulin prispevajo tudi negenetski dejavniki, tj. večja telesna masa, večje razmerje pas/boki ter manjša telesna dejavnost.
Insulin učinkuje sinergistično z LH; povzroča in pospešuje luteinizacijo strome in teke v ovariju, kar vodi sprva v blago hiperproduk-cijo androgenov, ki že zadošča za atrezijo foliklov. Produkcija estrogenov in progestrona ter androgenov se pomakne v prid androge-nom (35).
Možno je, da hiperinsulinemija povzroči ali dodatno pospeši moteno pulzatilno izločanje LH, ki je pri androgeniziranih ženskah višjih amplitud (36).
Insulin vpliva na biološko moč androgenov tudi posredno z uravnavanjem koncentracije vezalne beljakovine za spolne hormone (iz angl. sex hormone-bindingglobulin, SHBG), in sicer niža plazemske koncentracije SHBG (37). Z znižanjem SHBG se zviša koncentracija in s tem razpoložljivost biološko aktivnega prostega testosterona.
Dokazali so pozitivno soodvisnost med bazalno in stimulirano aktivnostjo insulina ter androgeni v plazmi. Hiperinsulinemija in povečana odpornost na insulin sta ocenjena kot primarna in vzročna dejavnika hiperan-drogenemije in ne obratno. Trditev je podprta s številnimi dokazi: ženske z mutacijami gena za insulinski receptor razvijejo hiperan-drogenemijo, moški z 10-30-krat višjimi koncentracijami androgenov kot androgeni-zirane ženske nimajo insulinske resistence, zdravljenje z metforminom, ki zmanjšuje odpornost na insulin, zniža koncentracije serumskih androgenov (38).
Insulin pospešuje tvorbo androgenov preko lastnih (39), manj verjetno preko IGF-I in/ali hibridnih receptorjev (39, 40). Zakaj tudi insulinski receptorji jajčnikov niso odporni na insulin, razlagata Nestlerjeva (41) in Romerova študija (42), ki dokazujeta, da za vplive insulina na steroidogenezo obstaja druga signalna transdukcijska pot v receptor-ju kot za vplive insulina na glukozni transport. Pri steroidogenezi teče signalizacija preko ino-zitolfosfoglikanskega sistema, ki ostane nespremenjen in polno aktiven tudi ob povečani odpornosti na insulin zaradi okvarjenega sistema tirozin-kinaze.
Pri androgeniziranih ženskah obstaja še vrojen, najbrž genetsko opredeljen defekt jajčnikov, ki naredi jajčnik občutljivejši za stimulacijo z insulinom. To pojasnjuje, zakaj vsaka debela ženska ne razvije androgeni-zacije. Barbieri je in vitro pokazal, da insulin stimulira sproščanje testosterona iz strome jajčnikov žensk s FA, ne pa iz strome jajčnikov zdravih žensk (43). Tudi in vivo raziskave to potrjujejo - infuzija insulina ni zvišala plazemske ravni testosterona pri zdravih ženskah (44).
Danes tudi vemo, da lahko patogene-tično povežemo hipotezo o primarni motnji v funkciji encima citokroma P450c17alfa z odpornostjo na insulin: hiperinsulinemija stimulira aktivnost citokroma P450c17alfa pri ženskah s FA (38).
NAJNOVEJŠA HIPOTEZA O NASTANKU FA JE VEZANA NA RASTNI HORMON
Vpliv rastnega hormona na nastanek FA je možen in zelo verjeten.
Rastni hormon (iz angl. growth hormone, GH) ima pomembno vlogo pri uravnavanju delovanja spolnih žlez. Pomanjkanje GH zavre puberteto (45, 46), z dodajanjem GH se razvoj normalizira.
Klinični dokaz, da GH deluje na jajčnike in pospešuje tvorbo androgenov, najdemo pri bolnicah z akromegalijo. Te imajo pogosto policistične jajčnike in znake FA. Ženske z Laronovim sindromom, ki jih zdravimo z višjimi odmerki rekombinantnega IGF-I, lahko razvijejo FA (47).
Rastni hormon deluje na tkiva neposredno preko lastnih receptorjev in posredno preko in-sulinu-podobnih rastnih faktorjev (IGF).
Vhumanem serumu je 40-60% cirkulira-jočega rastnega hormona vezanega na vezalni protein za rastni hormon (iz angl. growth hormone-binding globulin, GHBP) (48, 49).
IGF-I in IGF-II sta v plazmi vezana na ve-zalne beljakovine (BP). Vezalne beljakovine za IGF (iz angl. insuline-like growthfactor-bin-ding protein, IGFBP) sestavljajo družino več heterogenih beljakovin, glede na čas odkritja so poimenovani IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 in IGFBP-6 (50). Zbirajo se dokazi in predvidevanja za obstoj IGFBP-7-10 (50).
85
Vezalne beljakovine imajo številne funkcije: omejujejo in vzdržujejo raven prostega, biološko aktivnega IGF (za vezavo na IGF-re-ceptorje), preprečujejo z insulinom-podobnimi rastnimi faktorji izzvano hipoglikemijo, uravnavajo transport IGF med znotraj- in zu-najceličnim prostorom, podaljšujejo razpolovni čas IGF v obtoku, omogočajo počasi sproščujo-či bazen IGF in vplivajo na celično proliferacijo in njihovo smrt preko IGFBP-receptorjev (50).
GH neposredno nadzira rast in delovanje foliklov v jajčnikih. Odkrili so receptorje za GH na celicah granuloze (51) in v rumenem telescu (52).
GH posredno preko svojega mediatorja IGF-I uravnava sintezo steroidov v celicah granuloze (53, 54) in pospešuje sintezo an-drogenov v teka celicah jajčnikov (55). IGF-I deluje na celice jajčnikov neposredno preko specifičnih celičnih receptorjev (56).
IGF-I in IGF-2 se tvorita tudi lokalno v foliklih jajčnika. Določamo jih v folikular-ni tekočini, kjer se nahajajo tudi vezalne beljakovine za IGF (57).
Rastni hormon je posredno in neposredno povezan z zvečano odpornostjo na insulin. Dokazano je, da tudi fiziološka zvišanja GH inducirajo stanje insulinske odpornosti znotraj 2-12 ur (58) in celo neprekinjena normalna fiziološka koncentracija rastnega hormona (brez diurnalnega ritma) deluje na enak način (59, 60). Insulinska odpornost nastane na postreceptorskem nivoju (61), primarno mesto zanjo so periferna tkiva. Posledica je hiperinsulinemija. Hiperinsulinemija zveču-je občutljivost za rastni hormon (62, 63), vsaj delno tudi preko zvečanja števila njegovih re-ceptorjev, in ustvarja pozitivno povratno zanko.
Zato ne čudi, da so raziskovalci že zgodaj začeli iskati povezavo med GH in FA. Že leta 1988 je Urdl s sodelavci (64) objavil rezultate študije, ki jo je opravil na 33 ženskah s FA. Ugotovil je, da imajo ženske s FA nižje serumske koncentracije GH in višje serumske koncentracije IGF-I kot kontrolna skupina zdravih prostovoljk.
Insler s sodelavci (65-67) in Preleviceva s sodelavci (68) so opozorili, da so serumske koncentracije GH pri ženskah s FA predvsem odvisne od njihove telesne teže. Pri normalno težkih ženskah s FA so bile serum-
ske koncentracije GH značilno višje kot pri debelih androgeniziranih ženskah. Serumske koncentracije IGF-I so bile od telesne teže neodvisne. Zaključek študije je bila hipoteza, da relativni presežek GH pri normalno težkih androgeniziranih ženskah spodbuja presežno nastajanje jajčnikih IGF-I, ki v sinergiji z LH zviša aktivnost citokroma P-450c17alfa. Posledica je čezmerno nastajanje androgenov v teki jajčnikov.
Yen s sodelavci (69) ugotavlja pri vitkih androgeniziranih ženskah za 30 % višje srednje pulzne amplitude rastnega hormona v 24 urah kot pri vitkih ženskah kontrolne skupine. Debele androgenizirane ženske in debele ženske kontrolne skupine so imele glede na primerljive vitke ženske za 50 % nižje 24-urne serumske koncentracije GH.
Leganova (70) ugotavlja primerljive bazalne serumske koncentracije GH pri normalno težkih androgeniziranih ženskah in pri normalno težkih zdravih prostovoljkah iste starosti, vendar značilno višje koncentracije GHBP pri androgenzirani skupini. Ker je GHBP zrcalo gostote perifernih receptorjev za GH (49), obstaja možnost, da imajo androgenizirane ženske večjo gostoto tkivnih receptorjev za GH in s tem večjo občutljivost perifernih tkiv za iste serumske koncentracije GH.
Splošno soglasje dosedanjih raziskav je, da so bazalne serumske koncentracije GH in odgovor GH na stimulacijo (hipoglikemija ali GhRH) pri normalno težkih ženskah s FA enake ali višje kot pri zdravih z normalno telesno težo. Prekomerna telesna teža pa ne glede na FA spremeni tako bazalne serumske koncentracije GH kot tudi odgovor na stimulacijo. Pri debelih ženskah so serumske koncentracije GH nižje in se na stimulacijo slabše odzivajo (71).
ZAKLJUČEK
Prvotne hipoteze, ki so skušale pojasniti klinično entiteto funkcionalne androgenizacije (estronska, hipotalamična, primarna motnja delovanja skorje nadledvičnih žlez in ovarijev), niso uspele pojasniti vseh hormonskih in me-tabolnih karakteristik androgeniziranih žensk. Danes je vse bolj uveljavljena hipoteza o pe-
riferni odpornosti na insulin in posledični hiperinsulinemiji kot temeljnem etiopatoge-netskem dejavniku FA predvsem pri debelih ženskah s FA. Pri vitkih androgeniziranih ženskah z manj izraženo odpornostjo na insulin je bistven patogenetski dejavnik GH in spremembe v osi GH/IGF-I. V nasprotju
z insulinsko hipotezo, ki je pokazala jasne povezave med odpornostjo na insulin in serumskimi androgeni, dosedanje klinične raziskave niso pokazale neposredne povezave med zvečanim izločanjem GH in stopnjo androgenizacije. V tej smeri bodo potrebne še dodatne raziskave.
LITERATURA
1.	Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Du-naif A, Givens JR, Haseltine F, Merriam GR, eds. Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Sci; 1992. p. 337-84.
2.	Chang RJ, ed. Proceedings of the Serono Symposia on polycystic ovary syndrome. New York: Springer Verlag; 1996.
3.	Forney JP, Milewich L, Chen GT et al. Aromatization of androstendione to estrone by humane adipose tissue in vitro: correlation with adipose tissue mass, age and endometrial neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 192-99.
4.	Lueprasitsakul P, Latour D, Langcope C. Aromatase activity in human adipose tissue stromal cells: effect of growth factors. Steroids 1990; 55: 540-44.
5.	Naftolin F, Brawer JR. The effects of estrogens on hypothalamic struscture and function. Am J Obstet Gyenecol 1978; 132: 758-65.
6.	Naftolin F, MacLusky NJ, Leranth C, Sakamoto HS, Garcia-Segura LM. The cellular effects of estrogens on neuroendocrine tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1988; 30:195-207.
7.	McKenna TJ. Current concepts: pathogenesis and treatment of polycystic ovary sindrome. N Engl J Med 1988; 318:558-62.
8.	Billiar RB, Richardson D, Anderson E, Mahajan D, Little B. The effect of cronic and acyclic elevation of circulation androstendione or estrone concentrations on ovarian function in the rhesus monkey. Endocrinology 1985; 116: 2209-20.
9.	Chang RJ, Manfdel FP, Lu JK, Judd HL. Enhanced disparity of gonadotropin secretion by estrone in women with polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:490-94.	_
10.	Dunaif A, Longcope C, Canick J, Badger T, Crowley Jr WF. The effects of aromatase inhibitor delta 1 - testolac- 187 tone on gonadotropin release and steroid metabolism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab
1985; 60:773-80.
11.	Barnes RB, Lobo RA. Central opioid activity in polycystic ovary sindrome with and without dopaminergic modulation. J Clin Endocrionl Metab 1985; 61: 779-82.
12.	Cumming DC, Reid RL Quigley ME, Rebar RW, Yen SCC. Evidence for decreased endogenous dopamine and opioid inhibitory influences on LH secretion in polycystic ovary sindrome. Clin Endocrinol 1984; 20: 643-8.
13.	Yen SCC. The polycystic ovary sindrome. Clin Endocrinol 1980; 12:117-208.
14.	Melrose P, Gross L. Steroid effects on the secretory modalities of gonadotropin-releasing hormone release. Endocrinology 1987; 121:190-9.
15.	Yen SCC, Laughlin GA, Morales AJ. Interface between extra- and intraovarian factors in polycystic ovary syndrome. Ann NY Acad Sci1993; 6787: 98-111.
16.	Rosenfield RL, Barnes RB, Cara JF, Lucky AW. Dysregulation of cytocrome P45017alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 1990; 53: 785-90.
17.	Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary sindrome as a form of functional ovarian hyperan-drogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocrinology Reviews 1995; 16: 322-53.
18.	Rosenfield RL. Editorial: Evidence that idiopathic functional adrenal hyperandrogenism is caused by dysregulation of adrenal steroidogenesis and that hyperinsulinemia may be involved. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:878-90.
19.	Archard C, Thiers J. Le virilisme pilaire et son association a l'insuffisance glycolytique (diabetes des femmes a barbe). Bull Acad Nati Med 1921; 86:51.
20.	Kahn CR, Flier JS, Bar RS et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin - receptor disorders in man. N Engl J Med 1976; 294-.
21.	Pasquali R, Venturoli S, Paradis R, Capelli M, Parenti M, Melchionda N. Insulin and C-peptide levels in obese patients with polycystic ovaries. Horm Metab Res 1982; 14: 284-7.
22.	Mahabeer S, Jialal I, Norman RJ, Naidoo C, Reddi K, Joubert M. Insulin and C-peptide secretion in non- obese patients with polycystic ovarian disease. Horm Metab Res 1989; 21: 502-6.
23.	Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, Kaplan SA. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 356-9.
24.	Smith S, Ravnikar VA, Barbieri RL. Androgen and insulin response to an oral glucose challenge in hyperandro-genic women. Fertil Steril 1987; 48: 72-7.
25.	Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary sindrome. Diabetes 1989; 38:1165-73.
26.	Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin EndocrinolMetab 1987,65:499-506.
27.	Shoupe D, Kumar DD, Lobo RA. Insulin resistance in polycystic ovary sindrome. Am J Obstet Gynecol 1983; 1:588-92.
28.	O'Meara NM, Blackman JD, Ehrmann DA et al. Defects in beta-cell function in functional ovarian hyperandro-genism. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1241-7.
29.	Rittmaster RS, Deshwal N, Lehman L. The role of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and obesity in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1295-1300.
31.	Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1995; 96:520-7.
32.	dos Reis RM, Foss MC, de Moura MD, Ferriani RA, Silva de Sa MF. Insulin secretion in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome and its relationship with hyperandrogenism. Gynecol Endorinol 1995; 9:45-50.
33.	Falsetti L, Eleftheriou G. Hyperinsulinemia in the polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrine and echographic study in 240 patients. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 319-26.
34.	Ciaraldi TP, El-Roeiy A, Madar Z, Reichart D, Olefsky JM, Yen SSC. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 577-83.
35.	Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocr Rev 1991; 12: 3-13.
36.	Berga SL, Guzick DS, Winters SJ. Increased luteinizing hormone and alpha-subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulation. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 895-901.
37.	Nestler JE. Editorial: Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinaemia and/or insulin resistence? J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 273-4.
38.	Nestler JE, Jacubowitcz DJ. Decreases inovarian cytocrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996; 335:617-23.
39.	Willis D, Franks S. Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-1 insulin-like growth factor receptor. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3788-90.
40.	Nestler JE. Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod 1998; 12 (1): 53-62.
_ 41. Nestler JE, Romero G, Huang LC et al. Insulin mediators are the signal transduction system responsible for in-
188	sulins actions on human placental steroidogenensis. Endocrinol 1991; 129: 2951-6.
42.	Romero G, Garmey JC, Veldhuis JD. The involvement of inositol phosphoglycan mediators in the modulation of steroidogenesis by insulin and insulin-like growth factor-I. Endocrinol 1993; 132:1561-8.
43.	Barbieri RL, Makris A, Randall RW et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 904-10.
44.	Nestler JE, Clore JN, Strauss JF and Blackard WG. Effects of hyperinsulinaemia on serum testosterone, progesterone, dehydroepiandrosterone sulphate, and cortisol levels in normal women and in a woman with hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:180-4.
45.	Advis JP, White SS, Ojeda SR. Activation of growth hormone short loop negative feedback delays puberty in the female rat. Endocrinology 1981; 108: 1343-52.
46.	Sheikholistam BM, Stempfel RS. Hereditary isolated somatotropin deficiency: effects of human growth hormone administration. Pediatrics 1972; 49: 362-75.
47.	Klinger B, Anin S, Silbergeld A, Eshet E, Laron Z. Development of hyperandrogenism during treatment with insulin-like growth factor-I (IGF-I) in female patients with Laron syndrome. Clin Endocrinol 1998; 48: 81-7.
48.	Baumann G, Stolar MW, Amburn K, Barsano CP, DeVries BC. A specific growth hormone-binding protein in human plasma: initial characterization. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 143-41.
49.	Amit T, Youdim MBH, Hochberg Z. Does serum growth hormone (GH) binding protein reflect human GH receptor function? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (3): 927-32.
50.	Ferry RJ, Katz LEL, Grimgerg A, Cohen P, Weinzimer SA. Cellular actions of insulin-like growth factor binding proteins. Horm Metab Res 1999; 31:192-202.
51.	Carlsson B, Bergh C, Bentham J et al. Expression of functional growth hormone receptors in human granulosa cells. Hum Reprod 1992; 7:1205-9.
52.	Tamura M, Sasano H, Suzuki T et al. Immunohistochemical localization of growth hormone receptor in cyclic human ovaries. Hum Reprod 1994; 9: 2259-62.
53.	Bergh C, Olsson JH, Hillensjo T. Effect of insuin-like growth factor-I on steroidogenesis in cultured human granulosa cells. Acta Endocrinol Copenh 1991; 125:177-85.
54.	Ericson GF, Garzo VG, Magoffin DA. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase activity in human granulosa and granulosa luteal cells. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 716-24.
55.	Bergh C, Carlsson B, Olsson JH, Selleskog U, Hillensjo T. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like growth factor-I and insulin. Fertil Steril 1993; 59: 323-31.
56.	Balboni GC, Vannelli GB, Barni T, Orlando C, Serio M. Transferrin and somatomedin C receptors in the human ovarian follicles. Fertil Steril 1987; 48: 796-801.
57.	Guidice LC, Farell EM, Pham H, Rosenfeld RG. Identification of insulin like growth factor-binding proteins-3 (IGFBP-3) and IGFBP-2 in human follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1330-7.
58.	Brarusch-Marrain PR, Smith D, DeFronzo RA. The effect of growth hormone on glucose metabolism and insulin secretion in man. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55 (5): 973-82.
59.	Orskov L, Schmitz O, Jorgensen JO et al. Influence of growth hormone on glucose-induced glukose uptake in normal men as assesed by the hyperglycemic clamp technique. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 276-82.
60.	Metcalfe P, Johnston DG, Nosadini R et al. Metabolic effects of acute and prolonged growth hormone excess in normal and insulin-defficient men. Diabetologia 1981; 20:123-8.
61.	Rosenfeld RG, Wilson DM, Dollar LA, Bennett A, Hintz RL. Both human pituitary growth hormone and recombinant DNA- derived human growth hormone cause insulin resistance at a postreceptor site. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54 (5): 1033-8.
62.	Mercado M, Molitch ME, Baumann G. Low plasma growth hormone-binding protein in IDDM. Diabetes 1992; 41: 605-9.
63.	Massa G, Verharghe J, Vanderschueren-Lodeweyckx M, Bouillon R. Normalization of decreased plasma concentrations of growth hormone-binding protein by insulin treatment in spontaneously diabetic BB rats. Horm Metab Res 1993; 25: 325-6.
64.	Urdl W. Polycystc ovarian disease: endocrinological parameters with specific reference to growth hormone and somatomedin C. Arch Gynecol Obstet 1988; 243:13-36.
65.	Insler V, Lunenfeld B, Seppala M. Possible pathophysiological mechanisms of polycystic ovarian disease - new interpretation of facts and findings. In: Genazzani AR, Petraglia F, ed. Hormones in Gynecological Endocrinology. Carnforth, Lancs: Parthenon Publishing Group; 1992. pp. 493-501.
66.	Insler V, Shoham Z, Barash A et al. Polycystis ovaries in non-obese and obese patients: possible pathophysiological mechanism based on new interpretation of facts and findings. Human Reprod 1993; 8: 379-84.
67.	Insler V, Lunenfeld B. Opinion: Pathophysiology of polycystic ovarian disease: new insights. Hum Reprod 1991; 6:1025-9.
68.	Prelevic GM, Wurzburger MI, Balint-Peric L, Ginsburg J. Twenty-four hour serum growth hormone, insulin, C-peptide and blod glucose profiles and serum insulin-like growth factor - I concentrations in women with polycystic ovaries. Horm Res 1992; 37:125-31.
69.	Morales AJ, Laughlin GA, Butzow T, Maheshwari H, Baumann G, Yen SSC. Insulin, somatotropic and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2854-64.
70.	Legan M. Rastni hormon pri funkcionalni androgenizaciji [doktorsko delo]. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2000.
71.	Gennarelli G, Holte J, Stridsberg M, Niklasson F, Berne C, Backstrom T. The counterregulatory response to hypogy-cemia in women with the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1997; 46:167-74.
Prispelo 17.5.2001