KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)

INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 FEBRUAR A 1939.
PATENTNI SPIS BR. 14663
Kaštel tvornica kemijsko-farmaceutskih proizvoda d. d. i Dr. Ing. Prelog Vlado,
Zagreb, Jugoslavija.
Postupak za izradu hkruklidima i njegovih derivata .
Prijava od 6 avgusta 1937.	Važi od 1 saptembra 1938.
Predmet pronalaska je nov postupak za izradu hiuuklidima j njegovih derivata, medu koje spadaju mnoga terapeutski važna jedinjenja.
Sinteza hinuklidina i njegovih derivata, medu koje spadaju n. pr. alkaloidi hi-ninove kore, polazila je doisada uvek iz derivata piperidina, koji su bili sintetski skoro isključivo izradeni iiz oidnosnih derivata piridina. Kao primeri mogu služiti n. pr. izrada hinuklidina prema Löfflern i Stietzelu [Berichte 42.	124	(1909)], ili
Meisenheimeru [Liebigs Annalen 420. 190 (1920)], ili izrada ß-etil-hinuklidina od Ko-enigsa [Berichte 37. 3244 (1904)], kao i izrada dihidro-hinina i dihidro-hinidina od Rabe-a, Huntenburga, Schultze-a i Volgera [Berichte 64. 2487 (1931)]. Svi ovi postup-ci pokazuju u raznim svojim delovima ne-dostatke. Tako n. pr. kod sinteze hinuklidina, več prva faza sinteze, i to kondenzacija y-pikolina sa formaldehidom, daje samo 1.2 do 1.5°/o prinosa. U drugim su slučajevima več polazne suipstance teško priistjupačne, kao n. pr. ß -kolidin.
Prema ovom pronalasku izraduje se hinuklidin i njegovi derivati opšte formule
gde R’, R”, R’-’, R”” znače vodonik ili koji organski ostatak, kao što je n. pr. etil, kar-boksil i sl., ako se deluje amonijakom na trihalogen-derivate opšte (formule
CH„	CH„	CHR’’”
I '	I '	I
CHR’.X	CHR”.X	CHR’”.X
Ovi trihalogenderivati, koji dosada dl* su u literaturi opisani, mogu se izraditi dejstvom halogenovodoničnih kiselina a) na takve derivate tetrahidro-pirana
I
HCY
HCR””
I
CH
CH2	CH,
I	I
CHR’	CHR”
CH
/ I
CH2	CH,,	CHR””
i r i
CHR’	CHR”	CHR”’
O
koji sadrže na zgodnom mestu (Y) grupe, koje se mogu lako zameniti za halogen, kao što je hidroksil itd., ili
b) na takve derivate tetrahidro-pirana
Din. 10.—
z
I
CHa
I
CHR””
I
CH
/ >
ch2	ch2
I “	I
CHR’	LHR”
\ /
O
koji imaju na zgodnom mestu (Z) grupu, koja olakšava ulaz halogena u molekulu, kao što je n. pr. karbanil, karboksil itd. U tom slučaju dohivene dihalogeu-derivate prevod im o naknadnim halogenovanjem u trihalogen-derivate.
Postupak prema pronalasku daje kao komačan produkat derivate himuklidina, koji služe za terapeutske svrhe i to dejstvom amondjaka na navedene trihalogen-derivate. Ovi trihalogenderivati se pak iz-raduju iz odgovarajučih derivata tetrahi-dro-pkana. Sam tetrahidro-piranski prsten može se otvoriti na poznat način pomoeu halogeinovodoničnih kiselina i na mesto ki-seomika stupaju dva halogena, dok treči halogen uvodimo ili opisanom zamenom odgovarajuče grupe za halogen, ili pak gore opisanim halogenovanjem jedinjenja.
Primeri izvodenja:
I.	) 1 deo t-ß-oksietil-tetrahidro-piira-na zagreva se 6 sati sa 25 delova 66%-ne bromovodonične kiseline na 100—110°. Obradom reakcione mešavine dobija se oko 80% teoriski mogučeg iskoriščenja 3- (2 -br o m et il) -1,5 - dib r oimp ent a na. To je u vodi nerastvoirljivo bezbojno ulje, koje ključa kod 17 mm pritiska pri 185—186°.
1 deo ovog tribrom-derivata zagreva se u autoklavu sa 6 dela 20%-nog rastvora amomijaka u metilnom alkoholu 3 sata na 130—140°. Obradom produkta dobiva se 50% teoriskog iskoriščenja hinuklidina. Hinuklidin je bezbojna, kamforu slična supstanca (t. topi j. 158—159°).
Analognim postupkom može se dobiti iz 4-ß oksi-ibutil-tetrahidro-pirano, ß-etil-hinuklidin.
II.	) 1 deo tetra h i dro -pi ran-ptr opionske kiseline-(4) zagreva se 6 sati sa 16 delova 66%-ne bromovodonične kiseline. Dobive-na uljama 1,5-dibrom-peiitan-propionska kiselina-(3) hromira se n'a poznat način prema Hell-Volhard-Zelinskom bromom i crvenim fosfor o,m i bromid tribrom-kise-
line obradi se u ester. Ester ovako dobi-vene 1,5-dibrom-pentan- a -brompropion-ske kiseline-(3) zagreva se opet sa 6 delova 20%-nog rastvora amonijaka u metilnom alkoholu. Hidrolizom reakcionog produkta sa barijevim hidroksidom dobiva se posle odvajanja odn. uklanjanja bariuim-jona sa sumpornom kiselinom hidrobromid hinuklidin-karbonske kiiseline-(2), beli kristali, koji se mogu kristalizovati iz vode. Sama hinuklidin-karbohska kiselina-(2) može se dobiti pomoču srebrenog oksida. Ovi su beli kristali, rastvorljivi u vodi, slabo u acetonu i etru.
(
Patentni zahtevi:
|
1)	Postupak za izradu hinuklidina i njegovih derivata, naznačen time, što se amonijakom dejstvuje na trihalogen-derivate tipa
R’CH.X CHR”.X CHR”’.X
gde X označava halogen, a R’, R”, R’” i R”” znače vodonik, ili koji organski osta-tak, kao što je n. pr. etil, karboksil i sl.
2)	Postupak za izradu trihalogen-de-rivata, spomenutog u zahtevu 1, naznačen time, što se isti spravlja iz odgovarajučeg derivata tetrahidropi'rana.
3)	Postupak po zahtevu 1—2, naznačen time, što se upotrebljavaju takvi derivati terahidro-pirana, koji imaju na zgodnom mestu takvu grupu, koja se može lako izmeniti za halogen, kao što je n. pr. hidroksil itd.
4)	Postupak po zahtevu 1—2, naznačen time, što se upotrebljavaju takvi derivati tetrahidro-pirana, koji imaju na zgodnom mestu grupu, koja olakšava ulaz halogena u molekulu, kao što je n. pr. kar-bomil, karboksil i sl.
5)	Izvodenje postppka po zahtevu 1— 4, naznačen time, što se dejstvom bromovodonične kiseline na 4- ß-ioksietil-tebrahi-dropiran dobiveni 3-(2-brometil)-l, 5-di-brompentan preraduje amonijakom u hinuklidin.
6)	Izmena postupka po zahtevu 5, naznačena time, što se u cilju dobivanja ß-etil-hinuklidina na amaloigan način polazi od 4- ß - oksibut i 1 -tetrah idr o-pi ran a.
7)	Izvodenje postupka po zahtevu 1— 4, naznačeno time, što se dejstvom bromovodonične kiseline na tetrahidro-piran-
propionsku kiseliau dobivena 1,5-dibrom-pent'an-piropionska kiselina obraduje bromom, te se posle obrade u ester 1,5-di-brom-pentan- a -brom-propionske kiseline isti pretvara dejstvom amonijaka te hidro-
lizom dobivenog produkta u hidrobromid hinuklidin-karbonske kiseline, pa iz ovog pomoću srebrnog oksida u hinuklidin-kar-bonsku kiselinu.

övo" s"	'	; I	'	■	.■	.......
: