KLINIčNE RAZISKAVE v oNKoLoGIJI Doc' dr. Matjaž Zwitter, dr. med' V onkologiji neprestano iščemo nova pota. Želimo si novih, uspešnejših metod pri preprečevanju in zgodnjem odkrivanju raka, diagnostiki in zdravljenju' Raziskovanje v onkologiji ni le spĘemljivo, z etiěnega stališča je celo nujno. V uvodu zapišimo opombi, ki se nanašata na vse vrste kliničnih raziskav' Najprej naj poudarimo, da je v skladu z etiko lahko samo znanstveno in strókoúno odlično načrtovana študija z ugodnim ravnoteŽjem med tveganjem in koristjo, kijo vodi kompetentna raziskovalna skupina. ln kako naj zagotovimo, da raziskava res izpolnjuje te pogoje? Vsak predlog klinične raziskave mora skozi vrsto preverjanj najprej znotraj ustanove, kjer naj bijo izvajali' nato pa še na dżavni ravni. Končno odločitev spĘmeta komisiji, ki nista odvisni med seboj: Komisija za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravje in Komisija za kliniěna preskušanja pri Uradu za zdravila, ki prav tako deluje v sklopu Ministrstva za zdraixje' Brez njunega soglasja raziskovalci ne smejo začeti z vključevanjem bolnikov' Res je, da je postopek zamuden in da tĘą ne|aj mésecev. Res pa je tudi, da bi brez skrbne strokovne in etične ocene bolnike lahko prepustili nevarnosti zdravnikove nekritičnosti in izgubili vse prednosti, ki jih sedanjim in bodočim bolnikom prinašajo dobre klinične raziskave. Druga uvodna opomba naj poudari, da gre bolnikom v klinični raziskavi v povprečju bolje kot tistim, ki bi enako zdravljenje prejell zunaj raziskave. Vsi postopki diagnostike, zdravljenja in postopkov v primeru zapletov po zdravljenju so v raziskavi zelo natančno določeni. Zdravljenje je zato uspešnejše, resni ali usodni zapleti pa so redkejši kot zunaj raziskave. Sodelovanje v raziskavi torej bolniku neposredno koristi, pa čeprav bo morda prejeĺ le običaj no, "standard no'' zd ravljenje. V prvem delu tega kratkega pregleda bomo predstavill postopke kliničnega raziskovanja. omejili se bomo na študije, kjer sodeluje bolnik s svojim telesom in pri katerih je najveö razplav o varovanju bolnikovih pravic. Pregled torej ne zajema štud1 epidemiologije in diagnostike ter rętrospektivne študije zdravljenja, kjer so raziskovalni material le podatki o bolnikovi bolezni ali biološki materĺal (na primer bioptičnivzorci poprejšnjih odvzemov). Menim, da pri teh študijah ni potrebno individualno bolnikovo soglasje, raziskovalec in ustanova pa morata predvsem varovati zaupnost ogebnih podatkov. Ta obveznost ne ugasne z morebitno smńjo bolnika. V drugem delu bomo pokazali, da je največ pomislekov o spoštovanju bolnikovih pravic posledica slabo opredeljene vloge vseh, ki sodelujejo pri kliniěnem raziskovanju ' Zavzeli se bomo za jasno opredeljeni vlogi kliničnega raziskovalca in pa zdravnika, ki se mu bolnik zaupa v zdravljenje. To naj zagotovi, da bo bolnikov individualni interes vedno pred interesi klinične raziskave. 83 Metode kliničnega raziskovanja Diagnostične študije Uvajanje novih metod v onkološko diagnostiko redko sproŽi pomembnejše etične pomisleke. Tveganje za bolnika je običajno sorazmerno majhno, tudi neprijetnosti so najpogosteje neznatne v primerjavi s teŽavami same bolezni in predvidenega zdravljenja. ob tem lahko sodobnejša in natančnejša diagnostika bolniku koristi, saj omogoča natančnejše načńovanje zdravljenja. Razumljivo pa je, da mora biti bolnik obveščen o predvidenem postopku in o vseh moŽnih neprijetnostih ali fueganjih in da ga v diagnostično študijo ne moremo vključiti brez njegovega soglasja (ki seveda ne pomeni tudi prevzemanja odgovornosti). Kinične študije prue faze Ključni trenutek pri preskušanju povsem novega zdravila je njegova prva uporaba pri ljudeh. To je klinična študija prve faze. Njen cilj je opredeliti farmakokinetične parametre, glavne stranske sopojave, varno območje odmerkov zdravila in najprimernejši način dajanja zdravila. V klinični študiji prve Íaze zabeleŽimo tudi ugodne _ zaŽelene učinke zdravila, vendar v tej zgodnji fazi njegovega uvajanja to niglavni cilj. Pri večini zdravil so poskusne osebe v kliničnem poskusu prve Íaze zdravi prostovoljci, ki se jim farmacevtsko podjetje ponavadi materialno oddolŽi za sodelovanje v poskusu. Na temelju podatkov o učinkih novega zdravila pri poskusnih Živalih določimo testno območje za enkratne odmerke zdravila. Pri prvih prostovoljcih začnemo poskus z zelo majhnimi odmerki zdravila (le odstotek pričakovanega uěinkovitega odmerka), kasneje pa jih postopno povečujemo' V preskušanje zdravil, ki naj bi učinkovala proti raku, ne vključujemo zdravih prostovoljcev' kajti ta zdravila so skoraj brez izjeme hudo strupena. Takojšnji stranski učinki na kostni mozeg, prebavila, ledvice, jetra, srčno mišico, koŽo in sluznice lahko vodijo tudi do resnih zapĺetov, med poznejšimi posledicami zdravljenja pa je tudivznik novega raka. Sodelovanje v klĺničnem poskusu prve Íaze zato lahko predlagamo le bolnikom, ki so sicer še v zadovoljivem splošnem stanju, vendar ne poznamo preverjenega učĺnkovitega zdravljenja njihove bolezni. Öe jim realno in hkrati razumevajoče prikaŽemo njihovo stanje, večina bolnikov pristane na sodelovanje v kliničnem poskusu pĺve taze: upanje, da bo novo zdraviĺo morda vendarle učinkovito, je pač boljša izbira kot zanesljivo slaba prognoza. Prav v tem motivu bolnika pa vidimo moŽen izvor nespoÍazuma. Raziskovalec namreč želi predvsem določiti varen način dajanja zdravila, zato bi prvim bolnikom dajal po shemi le minimaĺne (in zato zanesljivo povsem neučinkovite) odmerke, bolnik pa stavi na moŽnost, da mu bo zdravilo pomagalo, karpa je realno pričakovatile pridovoljvisokem odmerku zdravila'Z 84 drugimi besedami: če Že tvegam, bom fuegal tako, da imam tudi moŽnost dobitka. osebno menim, da bi morali spoštovati motiv onkoloških bolnikov za sodelovanje pri preskušanju novih zdravil. ob njihovem polnem soglasju in ob skrbnem zdravniškem nadzorstvu bi lahko Že prvim bolnikom dali odmerke zdravila, ki so na spodnji meji predvidenega učinkovitega območja. Klinični poskus prve faze bi se s tem spojil z drugo Íazo; priznĄrno pa, da je razlika med prvo in drugo fazo Že sedaj bistveno večja v teoriji kot v praksi. Z etičnega stališča bi bila tako situacija čistejša, saj bi oba - zdravnik in bolnik - vedela, kaj lahko priěakujeta od poskusa. Kinične študije druge faze V drugi fazi ocenjujemo učinkovitost zdravila pri posameznih boleznih in hkrati podrobneje ocenjujemo sopojave zdravljenja. Namen druge faze je toĘ opredeliti klinične situacije, kjer bomo kasneje (v kliniěni študiji tretje faze) primerjali novo zdravilo z do tedaj najboljšim standardnim zdravljenjem ter hkrati izloÖititiste potencialne indikacije, pri katerih novo zdravilo ni učinkovito in njegovo nadaljnje klinično preskušanje nismiselno. Tudi v drugi fazi kliničnega preskušanja novega zdĺavila so poskusne osebe bolniki, pri katerih ne poznamo preverjeno učinkovitega zdravljenja. Pričakovanja bolnika gredo lepo vštric s priěakovanji raziskovalca, zato ob upoštevanju polnega soglasja bolnika, strokovne utemeljenosti raziskave in kompetentnosti raziskovalne skupine ne vidimo etičnih pomislekov. Kinične študije tretje faze Klinične študije tretje faze - študije z naključno izbiro zdravljenja - vzbujajo največ pomislekov. Zato zasluži to področje poseben uvod in podrobnejšo osvetlitev. Velikih odkritijje v klinični medicini relativno malo. Napredek v zdravljenju se pogosto kaŽe v postopnih izboljšavah, ki jih je mnogo teŽje ovrednotiti. Vse primerjalne analize s skupinami bolnikov, ki smo jih zdravili v preteklosti, ali z vzporednimi izkušnjami drugih načinov zdravljenja, trčijo na nepremostljivo oviro - teŽko primerljivost' Na izhod bolezni namreč poleg načina zdravljenja bisfueno vplivajo številni prognostični dejavniki; celo če so enako opisani, se lahko na primer opredelitev stadija bolezni razlikuje v različnih časovnih obdobjih ali med posameznimi ustanovami. Danes ustaljeni način za objektivno primerjavo različnih naěinov zdravljenja so zato študije z naključno izbiro zdravljenja. Spisek vprašanj, ki so jih v preteklih desetletjih razrešile prav študije z naključno izbiro zdravljenja, bi bil predolg. Za primer nĄzato navedemo le zdravljenje operabilnega raka dojke: danes Vemo, da nudi zdravljenje z ohranitvijo dojke pľimerljive moŽnosti lokalne ozdravitve kot poprej običajna radikalna mastektomija, mnoge med bolnicami pa hkrati potrebujejo dodatno zdravljenje z adjuvantno kemoterapijo, ki jim zagotavlja večjo verjetnost ozd ravitve. 85 Ni dvoma, da je naključna izbira zdravljenja hudo nenavaden pristop pri odločanju o pomembnem vprašanju. Mnoge pomembne odloěitve v Življenju spĘemamo po svojem najboljšem védenju in "po občutku'' in četudiza svoj občutek nimamo zanesljive aliznanstveno potrjene osnove' se ne odločamo za Žrebanje. Posebnost odločanja v medicinije, da vemo, da bomo morda Že ěez kratek čas ob novem bolniku pred natanko isto dilemo. Današnje bolnike vk[učujemo v študije z nakljuěno izbiro zdravljenja torej predvsem zaradi bodoěih bolnikov' Posamičnega zdravnika naj vodi pri razmisleku o etiki študijz naključno izbiro zdravljenja načelo negotovosti. Samo tedaj, ko je zdravnik glede izbire zdravljenja resniěno negotov, sme bolniku predlagati vkljuěitev v študijo; kadarkoli pa sluti, da je eden od načinov zdravljenja za konkretnega bolnĺka primernejši, naj se odloči za to zdravljenje in ne za študijo. Bolnik pa lahko v sodelovanju v študijividi moŽnost, da bo deleŽen prednosti najsodobnejšega zdravljenja, nekateri bolniki pa morda tudi Žele altruistično pripomoči k napredku medicine. Pogled v zakulisje te vrste kliničnih študij odkriva številne problematične točke tudi na praktični in ne zgolj na naěelnĺ ravni. Ker naj študija zajame več sto, věasih tudi veě tisoě bolnikov, ne gre brez sodelovanja več ustanov in večjega števila raziskovalcev in zdravnikov. Vprašanje, ki ga študija odpira, je pogosto obrobno, kajti o čem bolj inovativnem v tako širokem krogu ni moč doseči soglasja. V protokolu študije sicer vedno predvidijo tudi bolnikov prost in obveščen pristanek na sodelovanje v njej, v praksi pa zdravnikovo pojasnilo pogosto ne osvetli razlik med zdravljenjem in sodelovanjem v kliničnem poskusu. Dvojna vloga raziskovalca in zdravnika ter njegova lastna dvojna vloga, o čemer bo beseda v nadaljevanju, ostaja toĘ bolniku nępojasnjena' omenimo naj še eno šibko stran kliničnih študij z naključno izbiro zdravljenja. obdobje zajemanja bolnikov je skoĘ brez izjeme daljše, kot je bilo sprva naěrtovano. To nas neizbeŽno vodi v poloŽaj, ko ima raziskovalec Že prve izkušnje o uěinkih enega in drugega zdravljenja, število do tedaj vključenih bolnikov pa še nizadostno, da bi bila razlika statistično znaěilna in znanstveno prepričljiva. Tehtnica se Že jasno nagiba v eno stran, vendar tak vmesni rezultat ostaja prikrit tako sodelujoěim zdravnikom kot seveda tudi bolnikom' V takem poloŽaju pa je prekršeno načelo iskrene negotovosti, o katerem je Že bila beseda. VIoge v kliničnem raziskovanju Zdrav n i k al i kl i n ičn i raziskoval ec Na tem mestu ne bomo govorilio strokovnizahtevnostizdravniškega poklica in o tem, da mora klinični raziskovalec obvladativse bolj zahtevno metodologijo medicinskega raziskovanja; za našo razpravo zadostuje ugotovitev, da vsak zdravnik še ni klinični raziskovalec' 86 Temeljno vodilo pri razpravi o odgovornosti in etiki zdravnikovega ravnanja je interes posameznega bolnika. Po tem načelu naj se zdravnik ravna vselej, kadarkoli pride interes bolnika navzkriŻ z interesi širše druŽbe, medicinskega raziskovanja, svojcev, zdravstvene ustanove ali celo z zdravnikovimi osebnimi ugodnostmi. Kliničnega raziskovalca pa ne vodi interes posameznega bolnika. S prevzemom raziskovalnega projekta je njegova temeljna odgovornost znanstveno korektna ĺzpeljava raziskovalnega projekta po točno vnaprej predvidenih smernicah. Kadar sta obe vlogi zdruŽeni v eni osebi, lahko pride do konflikta interesov' Zdravnik' kije hkrati tudi klinični raziskovalec, bo bolnike morda pretirano ali pristransko nagovarjal k pristanku za sodelovanje, vse v Želji, da bi študija żajelazadostno število bolnikov za smiselno statistično obdelavo (prav to je pri mnogih študijah najveěji problem). Raziskovalno delo mu poteši osebne ambicije po napredku znanja, olajša napredovanje na delovnem mestu in neredko nudi tudi materialne ugodnosti; to zadnje je posebej izraŽeno pri kliničnih raziskavah, kijih spodbuja farmacevtska industrija. ob teh interesih zdravnika-kliničnega raziskovalca ni zagotovila, da bo ostal interes posamičnega bolnika še na prvem mestu. Zavarovanje pravic bolnikov v kliničnih raziskavah je toĘ nadvse pomembno jasno razlikovanje med zdravnikom, ki se mu bolnik zaupa in med kliničnim }aziskovalcem. Kadar sta obe vlogi zdruŽeni v eni osebi, naj predpostavljeni (predstojnik oddelka, direktor) še posebej skrbijo, da bodo pri odloěitvah o zdravljenju individualni interesi bolnika na prvem mestu. Bolnik alioseba v kliničnem poskusu Jasno razumevanje dvojne vloge bolnika je kljuěno za zaščito njegovih pravic' Kadar bolniku nijasna poskusna narava zdravilnih postopkov, tudi ne uvidi, da pristanek na zdravljenje še ni tudi pristanek na sodelovanje v kliniěni raziskavi' Bolniku v takem primeru tudi ni jasno, da lahko iz raziskave prostovoljno in kadarkoli izstopi. Magični obrazec, ki naj zagotovi, da se bolnik zaveda svoje vloge v medicinski razĹskavi, je 'obveščen pristanek bolnika" ali, v angleški literaturi, "informed consent''; temelj za tak obveščen pristanek na sodelovanje v klinični študiji pa je popĘšen odkrit pogovor o sami bolezni, o perspektlvah zdravljenja in o bolnikovem stališěu do dilem, ki se pojavljajo pri tem. ob razpravi o vsebini informacije in njeni obliki - pisni ali ustni - naj bo vodilo izhodišěe, da naj obvešöen pristanek zavaruje bolnika in ne morda zdravnika ali farmacevtsko podjetje. V naših kulturnih razmerah je prav, da bolnik dobi pisno in laiku razumljivo informacijo. Zastrašujoč spisek redkih moŽnih zapletov je odveě, kajti odgovornost v vsakem primeru ostaja zdravniku. Prizadevali naj bi si za večjo avtonomijo bolnikov, ne da bi pri tem opustili osnovni cilj - delati dobro; brez upoštevanja tega naěela lahko postane obveščan|e bolnikov naravnost kruto. 87 Zavedati se moramo, da je komunikacija z bolnikom proces, ne pa enkratno dejanje' Bolnikom naj bo zato resnično stalno omogočeno zastavljanje vprašanj ĺn tudi izstop iz študije. Nekoliko provokativno naj na koncu zapišem tudi svoje mnenje o denarju' Klinični raziskovalci in zdravniki sodelujejo pri mnogih študijah brez vsakršne finančne spodbude, vodijih le iskrena Želja po napredku znanja. Posebej kadar se kot sponzor klinične raziskave pojavi farmacevtska industrija, pa prinaša zdravniku sodelovanje v raziskavi znatne finančne alĺ druge ugodnosti; denarna odškodnina za vloŽeno delo je običajno sorazmerna s številom bolnikov, kiso vključeniv študijo' Vprašamo se toĘ: farmacevtsko podjetje si obeta od klinične raziskave znaten dobiček, za svoje delo bo nagrajen tudi zdravnik - bolnik pa naj bo odpravljen le z zahvalo, da prispeva k medicinskemu napredku? Direktno finančno nadomestilo bolniku ni spĘemljivo, saj bi se nevarno pribliŽali prodajanju lastnega zdravja. Bolniki pa bi za sodelovanje v kliničnih študijah vendarle lahko dobili tudi finančno nadomestilo, ki bi ga obvezno podarili v dobrodelne namene, na primer za pomoč Društvu onkoloških bolnikov. Takšna praksa bi potrdila načelno stališěe, naj bo bolnik partner in ne objekt v kliničnem raziskovanju, prispevala bi k bolnikovemu razumevanju njegove dvojne vloge in omogočila zbiranje sredstev za raziskave, ki so v interesu bolnikov in ne le farmacevtske industrije. Končno je tu tudi vprašanje odškodnine bolniku v primeru nepredvidenih zapletov zdravljenja. Bolnik, ki mu je jasno, da sodeluje v kliniěnem poskusu, se bo laŽje odločil za tożbo, kajti svoj zahtevek bo usmeril na farmacevtsko podjetje in ne na zdravstveno ustanovo, od katere je odvisen zdaj in bo tudi v prihodnje. Sklep Zadnje stoletje je s skokovitim napredkom medicine vneslo hud nemir v poprej močno paternalistične odnose med zdravnikom in bolnikom. Vznik bolezni in njen izhod pogosto nista veě stvar usode' Prvi, prej naključni kot načrtovani uspehi v preprečevanju in zdravljenju nalezljivih bolezni so zaplodili misel, da bo moč vplĺvati še na druge bolezni: rodila se je metodika sistematičnega medicinskega raziskovanja. Zdravniki in drugizdravstveni sodelavci nismo več edini, katerih glas kaj velja pri usmerjanju medicinskega raziskovanja: na odločitve vplivajo politiki' pa tudi vse močnejša farmacevtska industrija' Kljub temu pa zdravniku nihče ne more vzeti pravice in odgovornosti, da podvomi o etičnosti svojega ravnanja. Ne le zaradi raziskovanja, ampak predvsem zaradi tehnološkega napredka s-odobne medicine postaja paternalistični odnos do bolnika vse bolj vprašljiv. Ce bise moralv sklepu opredelitiza en sam nasvet pri prizadevanjih za etičnost medicinskega raziskovanja, potem bi bila to nedvomno beseda o nujnosti odkrite in stalne dvosmerne komunikacije z bolnikom. 88