Erazem Bahčič1, Mojca Kržan2 akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije Academic Doping: Pharmaceutical Cognitive Enhancers IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: akademski doping, kognitivni ojačevalci, nootropiki, metilfenidat, modafinil, zloraba, nepravilna raba Kognitvni ali akademski doping zadnji dve desetletji pridobiva na zanimanju in odpira številna vprašanja na področju medicine, nevroznanosti, psihofarmakologije in etike. V šir- šem pomenu gre pri akademskem dopingu za prizadevanja sicer zdravih ljudi, da bi z dolo- čenimi, običajno farmakološkimi intervencijami, izboljšali svoje kognitivne sposobnosti in jih pomaknili na suprafiziološko raven. Učinkovine, po katerih posegajo zdravi ljudje, so večinoma nootropiki ali kognitivni ojačevalci – gre za zdravila na recept (metilfeni- dat, modafinil itd.), ki imajo dokazane ugodne učinke pri bolnikih s kognitivnimi pri- manjkljaji, manj pa je znanega o njihovi uporabi pri zdravih ljudeh. V dosedaj objavljeni literaturi obstajajo deljena mnenja o njihovi učinkovitosti, uporabi in varnosti v popu- laciji zdravih ljudi. V ospredje te tematike so velikokrat postavljeni študenti, pri katerih je glede na ameriške podatke prevalenca zlorabe nootropikov med 6,9 in 35,5 %. Medtem ko nekatere raziskave ugotavljajo ugodne učinke nootropikov na zmogljivost v določe- nih kognitivnih domenah ali pri reševanju specifičnih nalog, spet druge kažejo, da je nji- hov učinek zanemarljiv, ga sploh ni ali pa celo, da nootropiki lahko delujejo škodljivo na kognitivne sposobnosti. Trenutno se zdi, da bi bil njihov učinek lahko odvisen tudi od naravnih danosti oz. človekovih bazalnih kognitivnih sposobnosti. Nenazadnje akadem- ski doping odpira tudi mnoga vprašanja glede etičnosti uporabe oz. zlorabe nootropikov, izvora viška zdravil na recept in morebitnih nevarnosti z vidika zasvoljivosti ter novih učinkovin, ki posnemajo delovanje že uveljavljenih nootropikov. aBSTRaCT KEY WORDS: academic doping, cognitive enhancers, nootropics, methylphenidate, modafinil, abuse, misuse Cognitive or academic doping has garnered increasing attention over the last two dec- ades, raising numerous questions in the fields of medicine, neuroscience, psychophar- macology, and ethics. The term refers to the efforts of otherwise healthy individuals to enhance their cognitive abilities beyond normal physiological levels through certain, 1 Erazem Bahčič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Mojca Kržan, dr. med., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 61Med Razgl. 2025; 64 (1): 61–79 • doi: 10.61300/MR6401aa6 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 61 demskega uspeha. Še zdaleč pa ne gre le za akademske dosežke; o tem pričajo raziska- ve, v katerih so že leta 1940 preučevali vpliv enega izmed nootropikov, modafinila, na sposobnosti vojaških pilotov (1). Z razvojem e-športov, kamor spadajo pretežno raču- nalniške igrice, je bilo le vprašanje časa, kdaj se bodo nootropiki pojavili tudi na odrih e-tekmovanj. Da gre za zapleteno in razmi- sleka vredno vprašanje, priča tudi odloči- tev organizatorjev enega izmed večjih e-tek- movanj, Electronic Sports League One (ESL One), kjer so leta 2015 v Kölnu prvič v zgo- dovini naključnim tekmovalcem vzeli vzo- rec sline in ga testirali za prisotnost noo- tropikov (2). Pri 80 tekmovalcih in 250.000 ameriških dolarjih glavne nagrade organi- zatorji niso želeli tvegati, da bi ta prišla v roke nekomu z nedovoljeno prednostjo. V medijih je izboljševanje kognicije pri zdravih ljudeh pogosto prikazano kot nekaj neizogibnega, zaželenega in skoraj nujne- ga, če se želimo po načelih evolucije raz- vijati naprej. Trenutno obstaja mnogo učin- kovin, od dolgo poznanih naravnih do sintetičnih, ki bi bile lahko uporabne za kre- pitev kognitivnih sposobnosti zdravih ljudi. Ta članek se osredotoča na dve učinkovini, ki spadata med doslej najbolj raziskane na 62 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije UvOD Pričakovanja današnje družbe do posa- meznika, ki naj bi se v življenju nepresta- no izpopolnjeval, dosegal vedno boljše (in hkrati nič manj kot izjemne) rezultate ter z mero prefinjenosti ob študiju ali karieri usklajeval ostala področja življenja, so viso- ka. Napredek je rezultat dela, truda ter vedno večje storilnosti in produktivnosti, kar hkrati vodi v vedno večje obremenitve. V športu, kjer je cilj zmagati, se nekateri posamezniki odločijo za spodbudo oz. bliž- njico do uspeha, poznano kot doping. Za pre- prečevanje športnega dopinga se v svetu namenja veliko denarja in se ga tudi stro- go preganja. Poleg tega ima v javnosti ter- min izrazito negativen prizvok, dopingira- nje pa športnika povsem diskreditira. Nekoliko drugače je z dopingom na osta- lih področjih, kjer so bolj kot fizične v ospre- dje postavljene kognitivne sposobnosti. Kognitivni ali akademski doping trenutno predstavlja sivo območje, ki v zadnjih dveh desetletjih pridobiva zanimanje in prepo- znavnost ter odpira mnoge dileme na področju medicine, farmacije in etike. V ospredje te problematike so pogosto postavljeni študenti, ki si z določenimi učinkovinami skušajo olajšati pot do aka- usually pharmacological, interventions. The most commonly used substances are noo- tropics or cognitive enhancers – prescription drugs such as methylphenidate, modafi- nil, and others, which have demonstrated beneficial effects in patients with cognitive deficits, however far less is known about their use in healthy individuals. To date, there is little consensus about their efficacy, usage, and safety in healthy people. College stu- dents are often foregrounded in the discussion of nootropic abuse, with the prevalence of use among students estimated to be between 6.9% and 35.5%. While some studies have found beneficial effects of nootropics on performance in specific cognitive domains or during specific cognitive tasks, others have suggested that their effect is negligible, non-existent or even that nootropics may have a detrimental effect on cognitive abilities. At present, it seems that their effect might also depend on natural endowments or baseline cogniti- ve abilities. Furthermore, academic doping raises important ethical questions, including concerns about the fairness of using nootropics in healthy individuals, the origins of pres- cription drug surpluses, and potential risks related to addiction and the emergence of new substances that mimic the effects of established nootropics. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 62 področju krepitve kognicije, to sta metil- fenidat in modafinil. FaRMaKOLOšKa SREDSTva Za KREPITEv KOGNICIJE Farmakološka sredstva za krepitev kognici- je (FSK) imenujemo tudi kognitivni ojače- valci (angl. cognitive enhancers), nootropiki ali pametne droge. To so snovi z biološkim učin- kom ali zdravila, ki so sposobna okrepiti kognitivne sposobnosti in so indicirana v primerih kognitivnih primanjkljajev. Takšna zdravila naj bi bila s kliničnega vidi- ka ljudem dostopna le z receptom ob natan- čno določenih indikacijah, v realnosti pa se jih poslužujejo tudi povsem zdravi ljudje, da bi dvignili kognicijo nad svojo običajno raven. 63Med Razgl. 2025; 64 (1): Metilfenidat in modafinil po anatom- sko-terapevtsko-kemični klasifikaciji spa- data med simpatikomimetike s centralnim delovanjem (N06BA; slika 1) (3). Metilfenidat Metilfenidat je psihostimulans, ki se upo- rablja za zdravljenje hiperkinetične motnje (angl. attention deficit/hyperactivity disor- der, ADHD) in narkolepsije (4, 5). Generično ime zdravila je tvorjenka iz njegovega IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) imena (metil 2-fenil-2- (piperidin-2il)acetat). Prvič ga je sintetizi- ral Leandro Panizzon leta 1944, deset let kasneje ga je pod imenom Ritalin® paten- tiralo farmacevtsko podjetje CIBA® (6, 7). Po N06 Psihoanaleptiki N06BA Simpatikomimetiki s centralnim delovanjem N06BA04 Metilfenidat N06BA07 Modafnil N Zdravila z delovanjem na živčevje Slika 1. Anatomsko-terapevtsko-kemična klasifikacija metilfenidata in modafinila (3). Slika 2. Struktura metilfenidata (6). Slika je bila izdelana s programom MolView. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 63 prenehanju veljavnosti patenta je metil- fenidat začelo proizvajati več podjetij v različ- nih farmacevtskih oblikah (8). Metilfenidat je po strukturi zelo podoben kateholaminom, le da ima namesto aminoskupine piperi- dinski obroč (slika 2) (6). V Sloveniji metil- fenidat lahko predpiše zdravnik specialist pedopsihiater, psihiater ali nevrolog po postavljeni diagnozi ADHD, po uvedbi lahko zdravilo predpisujejo tudi družinski zdrav- niki in pediatri. Na domačem tržišču je metilfenidat registriran kot Ritalin 10 mg tablete® in Concerta (18, 36 ali 54 mg) tablete s podaljšanim sproščanjem®, trans- dermalna farmacevtska oblika v Sloveniji ni registrirana (9). Farmakodinamika metilfenidata Metilfenidat deluje podobno kot kokain, saj se veže na dopaminski prenašalec (angl. dopamine transporter, DAT) in zavre ponov- ni privzem dopamina v nevron (10). Prav tako se veže na noradrenalinski prenašalec (angl. norepinephrine transporter, NET) in zavre ponovni privzem noradrenalina v nevron (11). V osrednjem živčevju (OŽ) torej metilfenidat tekmuje s kateholamini za vezavo na DAT in NET ter ju zavira, kar se odrazi v večji sinaptični koncentraciji obeh živčnih prenašalcev (12). Volkow in sodelavci so v raziskavi ugotovili, da je za zavoro 50 % DAT v OŽ potreben odmerek 0,25 mg/kg per os apliciranega metil- fenidata, medtem ko je za enakovreden učinek na NET potreben večji odmerek metilfenidata (11, 13). Nekatere raziskave so pokazale agonistični učinek metilfeni- data na serotoninske receptorje 1A, v lite- raturi pa je opisan tudi neposredni vpliv metilfenidata na adrenergične receptorje α2, s čimer naj bi metilfenidat povečal vzdraž- nost možganske skorje (14–17). Slednje je podkrepljeno z ugotovitvijo, da idazoksan, antagonist adrenergičnih receptorjev α2, izniči ugodne učinke metilfenidata na kognitivne sposobnosti (17). Raziskava, ki je s funkcionalno MR preverjala učinke metilfenidata pri zdravih moških na reše- vanje nalog vizualne pozornosti in delovnega spomina, je pokazala, da pod vplivom metil- fenidata pride do povečane aktivacije možgan- ske skorje, predvsem parietalnega in pre- frontalnega režnja, ter zmanjšane aktivnosti insule in zadnje cingulatne skorje (18). Farmakokinetika metilfenidata Farmakokinetične lastnosti metilfenidata so odvisne od farmacevtske oblike. Najpo- gosteje gre za metilfenidatijev klorid v obli- ki tablet (Ritalin® in Concerta®). Učinkovina se lahko aplicira tudi kot transdermalni obliž (Daytrana®). Absorpcija Metilfenidat se najpogosteje aplicira per os v obliki tablet s takojšnjim (Ritalin®) ali podaljšanim sproščanjem (Concerta®). Po zaužitju se v obliki metilfenidatijevega klorida hitro absorbira. Pri tabletah s takojš- njim sproščanjem je maksimalna plazem- ska koncentracija (angl. peak plasma con- centration, Cmax) dosežena v 1–3 urah (19). Zaradi obsežnega učinka prvega prehoda skozi jetra je biološka uporabnost zdravila v obliki tabet s takojšnjim sproščanjem majhna in se močno razlikuje med posa- mezniki; od 11 do 52 % (20). Metilfenidat v obliki tablet s podaljša- nim sproščanjem (Concerta®) se sprošča iz osmotsko nadzorovanega dostavnega siste- ma (angl. osmotic-controlled release oral deliv- ery system, OROS), pri čemer se 22% odmer- ka sprosti takoj (v 1 uri), 78% pa postopoma (v naslednjih 6–7 urah) (21). Pri obliki OROS je ne glede na velikost odmerka Cmax dose- žena v 6–10 urah po zaužitju (22). Pri trans- dermalnem sistemu Daytrana® se biološka uporabnost razlikuje glede na mesto apli- kacije obliža, in sicer je večja na boku kot na lopatici (23). Porazdelitev Metilfenidat se v manjši meri (okrog 15 %) veže na plazemske beljakovine (24). Je dobro 64 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 64 lipidotopen in zlahka prehaja krvno-možgan- sko pregrado; razmerje med koncentracijo metilfenidata v možganih in v krvi znaša 3,4 : 1 (25). Porazdelitveni volumen (angl. volume of distribution, Vd) zdravila Ritalin® je pri otrocih okrog 20 l/kg, pri zdravih odraslih pa je Vd po intravenski dozi zna- šal 2,23 l/kg (20). Za OROS velja, da se pri odraslih plazemska koncentracija metilfe- nidata znižuje eksponentno (22). Presnova Presnova metilfenidata primarno poteka v jetrih. Razgradi ga karboksilesteraza CES1A1, encim, ki izvede deesterifikacijo in metilfenidat pretvori v neaktivno rita- linsko kislino (26). Zelo majhna količina metilfenidata (okrog 2 %) se v procesih mikrosomalne oksidacije in konjugacije pretvori tudi v druge, manj pomembne in prav tako farmakološko neaktivne pre- snovke (25, 27). Izločanje Do 97 % odmerka, zaužitega per os, se izlo- či z urinom, preostanek pa z blatom, oboje v 48–96 urah (20). Večina odmerka se izlo- či z urinom v obliki ritalinske kisline 65Med Razgl. 2025; 64 (1): (75–91 %), manjši delež pa v obliki ostalih metabolitov (25). Nespremenjenega se z uri- nom izloči manj kot 1 % metilfenidata (20). Razpolovni čas je različen glede na rezul- tate različnih raziskav in znaša 2–4 ure (28). Modafinil Modafinil je evgeroik oz. snov, ki spodbu- ja budnost, in se uporablja za zdravljenje narkolepsije in idiopatske prekomerne zaspanosti (29). Učinkovit je tudi pri zdrav- ljenju prekomerne zaspanosti ob sindro- mu obstruktivne spalne apneje in motnjah spanja zaradi izmenskega dela (30, 31). Modafinil so prvič sintetizirali v Franciji leta 1974, ko je farmacevtsko podjetje Laboratoire L. Lafon skupaj z nevroznanstvenikom in raziskovalcem Michelom Jouvetom razvilo učinkovino adrafinil, šibek stimulans OŽ, ki se v telesu metabolizira v modafinil (32, 33). Poleg modafinila (Provigil®) je od leta 2007 v ZDA za uporabo odobren tudi armo- dafinil (Nuvigil®), R-enantiomera modafi- nila (slika 3) (33). V Sloveniji je na voljo modafinil (Altasomil®) v obliki 100 mg tablet in se lahko predpiše le za narkolep- sijo po priporočilu somnologa z Inštituta za klinično nevrofiziologijo Nevrološke klinike a) c)b) Slika 3. Strukture: adrafinila (a), modafinila (b) in armodafinila (c) (32, 33). Slika je bila izdelana s progra- mom MolView. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 65 Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Ljubljana (34). Farmakodinamika modafinila Mehanizem delovanja modafinila še ni popolnoma pojasnjen. Ena izmed možnosti je delovanje modafinila na adrenergične receptorje α1, saj antagonisti adrenergičnih receptorjev α1Β pri miših zavrejo njegove učinke (35). V hipotalamusu in amigdali modafinil poveča izražanje gena c-fos, pro- dukt katerega služi kot označevalec nevron- ske aktivnosti (36). Prav tako modafinil vpli- va na ravni γ-aminomaslene kisline in serotonina ter uravnava delovanje hipokre- tinskega oz. oreksinergičnega sistema v hipo- talamusu in s tem tudi uravnava delovanje histaminergičnih nevronov (37, 38). Več dose- danjih raziskav je pokazalo, da je prav orek- sinergični sistem ključen pri ohranjanju budnosti, kar ločuje modafinil od ostalih stimulansov OŽ, ki svoje učinke posreduje- jo predvsem z uravnavanjem dopaminergi- čnega in noradrenergičnega sistema (39, 40). Mehanizem delovanja modafinila torej še ni popolnoma razjasnjen, pomembno vlogo pri posredovanju njegovih učinkov pa naj bi imeli tudi mezencefalični dopamin- ski nevroni (41). Farmakokinetika modafinila Absorpcija Modafinil je slabo vodotopen, zato se po per os vnosu absorbira le 40–65 % odmer- ka (42). Cmax doseže po 2–4 urah, vendar se ta lahko podaljša za eno uro, če se zdravi- lo zaužije skupaj s hrano (43). Raziskave so pokazale, da ima modafinil večjo biološko uporabnost pri ženskah kot pri moških, saj po enkratnem 200 mg odmerku ženske dosežejo višjo Cmax (42). Porazdelitev Modafinil se v 60 % veže na plazemske beljakovine, predvsem na albumine (43). Raziskave so pokazale, da modafinil v tera- pevtskih odmerkih ne izpodrine varfarina z albuminov kljub zmerni vezavi na pla- zemske beljakovine (44). Vd znaša okrog 0,8 l/kg, kar je malo več kot volumen vode v telesu (45). Presnova Primarno mesto pretvorbe so jetra, v pre- snovi so udeleženi predvsem esteraze in citokrom P450 (angl. cytochrome P450, CYP) 3A4. Glavna presnovka, ki ju zaznamo v plazmi, sta modafinilijeva kislina (nasta- ne z esterazami) in modafinilijev sulfon (sodeluje CYP 3A4), ki nimata farmakolo- ške aktivnosti (46). Razpolovni čas S-enan- tiomera je krajši (4–6 ur), R-enantiomera pa daljši (okrog 15 ur) (45). Izločanje V nespremenjeni obliki se z urinom izloči 5 % ali manj modafinila (42). V raziskavi, kjer so uporabili radioaktivno označen modafinil, so v 11 dneh po aplikaciji odmer- ka zaznali večino celokupne radioaktivno- sti v urinu (80 %) in le malo v blatu (1 %), kar nam pove, da se metaboliti modafinila v veliki večini izločajo z urinom (46). Glavni metabolit v urinu je predstavljala modafi- nilijeva kislina (35 % odmerka pri moških in 51 % pri ženskah), precej manj je bilo ostalih metabolitov (42, 43). vERJETNOST ZLORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Metilfenidat terapevtske učinke posredu- je predvsem posredno. Zaradi zvišane zunaj- celične koncentracije dopamina je povečana stimulacija dopaminskih receptorjev na vseh tarčnih mestih, tudi v mezolimbični progi oz. sistemu nagrajevanja (47). Zaradi domneve, da je metilfenidat možno precej enostavno zlorabiti, se je več raziskav poglobilo v subjektivne učinke, o katerih so poročali uporabniki metilfenidata po zau- žitju zdravila (48). Metilfenidat je pri pre- iskovancih izzval občutke stimulacije, poživitve, večje pozornosti, užitka in želje, 66 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 66 da bi zdravilo prejeli ponovno (49, 50). Podobne občutke sta izzvala tudi d-amfe- tamin in metamfetamin, kar kaže na to, da ima metilfenidat zaradi podobnega delo- vanja tudi določeno verjetnost zlorabe in lahko povzroči zasvojenost (51). Poleg tega socialna omrežja in mediji nemalokrat opi- sujejo stimulanse ali nootropike z izrazi, kot so »doping za možgane« (angl. brain doping), »pametna zdravila« (angl. smart drugs) in »zdravila za učenje« (angl. study drugs) ter jih predstavljajo kot zdravila, ki lahko izboljšajo spomin, povečajo zbranost in pozornost ter omogočajo lažje učenje, čeprav obstaja malo dokazov, da imajo noo- tropiki pri zdravih preiskovancih iz nemško govorečih evropskih držav ugodne učinke na kognicijo (52–54). Tudi nekatere osebe z ADHD so pri- pravljene dati ali prodati svoja zdravila, ki jih lahko zlorabijo zdravi ljudje v želji po izboljšanju kognitivnih sposobnosti. Upadhyaya in sodelavci v raziskavi poro- čajo, da je 29 % študentov iz ZDA, ki imajo ADHD, dalo ali prodalo svoja zdravila dru- gim osebam, prav tako je to v raziskavi, ki so jo izvedli Aldridge in sodelavci, enako naredilo 16,6% vprašanih odraslih bolnikov z ADHD iz ZDA (55, 56). PREvaLENCa NEPRavILNE RaBE IN ZLORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Oseba brez diagnosticirane ADHD lahko pride do metilfenidata na več različnih načinov, najpogosteje s simuliranjem simp- tomov ali nakupom zdravila na črnem trgu (57). V eni izmed raziskav je namreč 43,8 % ameriških študentov poročalo, da so vsaj enkrat v življenju dali oz. prodali ali kupi- li stimulans na recept (58). Ameriška Uprava za storitve na področju zlorabe substanc in duševnega zdravja (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, SAMHSA) je v poročilu za leto 2022 ugo- tovila, da je 1,5 % Američanov, starih 12 ali več let, zlorabljalo metilfenidat in modafi- nil. Še posebej je izstopala starostna sku- pina 18–25 let, kjer je bil odstotek zlorabe najvišji, in sicer 3,7 % (59). Njihovi podat- ki so skladni s številnimi predhodnimi raziskavami, ki so potrdile, da je največ zani- manja za zlorabo teh zdravil predvsem med srednješolci in študenti v času pre- verjanj znanja (60–62). Pregled več raziskav na populaciji študentov v ZDA je pokazal, da je prevalenca uporabe FSK v namene akademskega dopinga 6,9–35,5 % (63). Zdaleč pa zloraba teh nootropikov ni ome- jena na mlade. Franke in sodelavci so v razi- skavi leta 2013 ugotovili, da je skoraj 20 % izmed vprašanih 1145 kirurgov vsaj enkrat v življenju uporabilo stimulans na recept za izboljšanje svojih kognitivnih sposob- nosti (54). Spletna anketa znanstvene revi- je Nature je pokazala, da je 20 % anketi- rancev vsaj enkrat v življenju uporabilo FSK. 62 % anketirancev je zaužilo metilfenidat, 44 % pa modafinil (natančneje, Provigil®). Tretjino teh farmakološko aktivnih snovi so anketiranci kupili na spletu, preostanek pa so predstavljala zdravila, izdana na recept (64). V Sloveniji Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) letno izdaja Poročilo o pora- bi zdravil, predpisanih na recept. V letu 2023 je bilo izdanih 8290 receptov za metil- fenidat osebam v starosti 0–19 let, kar je 753 receptov več kot leta 2022. Največ pre- jemnikov je bilo iz koroške in podravske regije. Med letoma 2020 in 2023 se je šte- vilo predpisanih receptov prejemnikom v starosti 0–19 let povečalo za 2455, kar je več kot razlika med letoma 2012 in 2018 (65). Za modafinil podatki (še) ne obstaja- jo. Iz poročila NIJZ za leto 2023 lahko ugotovimo, da se poraba metilfenidata v Sloveniji veča, žal pa nimamo informacije o nepravilni rabi ali zlorabi zdravila. Eden redkih, ki se je v Sloveniji ukvar- jal z izzivi na področju uporabe FSK pri zdravih ljudeh, je bil dr. Toni Pustovrh. V letu 2014 je s spletnim vprašalnikom 67Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 67 preverjal, kakšna je prevalenca uporabe FSK med študenti različnih fakultet Univerze v Ljubljani. Verjetno ni presenetljivo, da so se v največjem številu odzvali študentje Medicinske fakultete v Ljubljani (174 od 445 anketirancev). 27 (6,1 %) študentov je poročalo, da so že uporabili FSK, kot sta metilfenidat in modafinil, da bi si izboljšali koncentracijo, spomin, budnost ali mir- nost med učenjem. Samo štirje študenti izmed 27, ki so na uporabo FSK odgovori- li pritrdilno, so zdravilo dobili na recept na podlagi prej postavljene diagnoze. Zanimiv je tudi podatek, da je bila večina uporab- nikov FSK ženskega spola (19 študentk), manjšina (8 študentov) pa moškega (66). UČINKI FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE PRI ZDRavIH LJUDEH Rezultati raziskav, ki so preučevale, kako FSK vplivajo na reševanje vsakodnevnih večplastnih težav, so mešani, učinkovitost FSK pri zdravih ljudeh v splošnem ostaja še nerazjasnjena. Eliott in sodelavci so pri 28 zdravih moških preučevali vpliv metilfenidata na prostorski delovni spomin in načrtovanje, za kar so uporabili baterijo nevropsiholo- ških testov iz Cambridgea (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) in nekatere druge teste, ki so jih preiskovanci izvedli dvakrat v razmiku 1–2 tednov. Naloge CANTAB se sicer uporab- ljajo za nevropsihološko oceno bolnikov po resekciji sprednjega možganskega režnja (40). Izkazalo se je, da je imel metilfenidat ugodne učinke predvsem na izvršilne funk- cije pri spoprijemanju z novimi nalogami in izzivi, nasprotno pa je oslabil že prido- bljene sposobnosti za reševanje enakih nalog (67). Battleday in Brem sta v sistematičnem pregledu proučila pet raziskav, kjer so na zdravih in spočitih preiskovancih preizku- šali učinke modafinila pri reševanju zaple- tenih nalog. Vseh pet raziskav je pokazalo ugodne učinke modafinila na kognicijo. Pri preiskovancih so potrdili večjo točnost, hitrejše učenje, okrepljeno pozornost in boljši spomin. Po drugi strani so raziskave, ki so uporabljale predvsem preproste kogni- tivne teste, dale neskladne rezultate; vpliv modafinila na motoriko in ustvarjalnost je bil zanemarljiv, na učenje in spomin pa mešan (68). Bowman in sodelavci so v svoji razi- skavi preverjali vpliv modafinila in metil- fenidata na reševanje preproste težave nahrbtnika (angl. knapsack problem). Preiskovance pod vplivom zdravil so pri- merjali s preiskovanci, ki so pred reševa- njem naloge zaužili placebo. Princip naloge (težava nahrbtnika) temelji na nahrbtniku z omejitvijo nosilne mase. Preiskovanec mora vanj zlagati predmete, od katerih ima vsak določeno maso in pripisano vred- nost. Cilj naloge je, da preiskovanec najbolje izkoristi dano maso nahrbtnika in z zlaga- njem predmetov vanj doseže čim višjo vrednost, ne da bi presegel omejitev mase nahrbtnika (slika 4). Ne samo da metil- fenidat in modafinil nista vplivala na spo- sobnost preiskovancev, da so prišli do pravilne rešitve, temveč so preiskovanci pod vplivom metilfenidata ali modafinila v pov- prečju dosegali nižje vrednosti nahrbtnika, porabili več časa pri posamezni nalogi in izvedli več premikov predmetov v nahrbt- nik ter iz njega. Avtorje je zanimalo tudi, kako kakovostni so ti premiki, kar so opre- delili kot produktivnost – povprečno pove- čanje v vrednosti nahrbtnika na posamezen premik. Ugotovili so, da se je produktivnost statistično značilno zmanjšala pri preisko- vancih pod vplivom metilfenidata in moda- finila (69). Podobno so ugotovili v dvojno slepi ran- domizirani, s placebom nadzorovani razi- skavi, ki so jo izvedli Franke in sodelavci. Zanimalo jih je, ali metilfenidat in moda- finil vplivata na rezultate pri šahu, kogni- tivno zahtevni nalogi. Analizirali so igro 39 šahistov; vsak je pod vplivom določene 68 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 68 izgubili zaradi izteka časa. Šele ko so razi- skovalci iz analize izključili igre, ki so jih preiskovanci izgubili zaradi pretečenega nastavljenega časa, se je pokazala statisti- čno značilna večja razlika v točkah med pre- iskovanci pod vplivom FSK in tistimi, ki so prejeli placebo. Raziskovalci so zaključili, da FSK poslabšajo izvršilne funkcije pri ose- bah, ki počasneje razmišljajo, in pri pre- iskovancih pod časovnim pritiskom (70). Longitudinalna raziskava, ki je tri leta spremljala povprečno oceno 898 študentov v ZDA, je pokazala, da metilfenidat, moda- finil in ostali nootropiki ali stimulansi ver- jetno niso primerni za izboljšanje aka- demskih dosežkov. Nihče izmed študentov, udeleženih v raziskavo, ni imel diagnoze ADHD. Edina skupina, ki je statistično pomembno izboljšala svoje povprečje, so 69Med Razgl. 2025; 64 (1): snovi (metilfenidata, modafinila, kofeina ali placeba) odigral 20 časovno omejenih iger, skupno torej vsak posameznik 80 iger, proti računalniškemu programu, ki je bil nastavljen na enako težavnost kot ocenje- ne sposobnosti šahista. Za zmago so prejeli 1 točko, za poraz 0 točk, remi jim je prine- sel polovico točke. Analiza vseh odigranih iger je pokazala, da so preiskovanci pod vpli- vom FSK sicer dosegli višje število točk, a razlika s placebom ni bila statistično značilna. Poglavitna ugotovitev pri šahistih, ki so bili pod vplivom FSK, je bil daljši ref- leksijski čas (tj. čas med dvema potezama), še posebej v bolj zapletenih delih igre (10–20. poteza). Izkazalo se je, da so ti igralci ravno zaradi podaljšanega reflek- sijskega časa v zahtevnejšem delu šahov- ske partije statistično značilno več iger 1 € 2 k g 4 € 12 k g 2 € 2 kg 10 € 4 kg 1 € 1 kg 15 kg ? Slika 4. Shema naloge preproste težave nahrbtnika. Okrog nahrbtnika z omejitvijo nosilne mase so pred- meti z različno težo in vrednostjo v €. Cilj preiskovanca je napolniti nahrbtnik tako, da bo imel največjo možno vrednost, ne da bi presegel omejitev nahrbtnika. Slika je bila izdelana z orodjem BioRender. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 69 bili abstinenti (tisti, ki FSK niso uživali), medtem ko v različnih skupinah uživalcev FSK, ne glede na pogostnost jemanja, niso zaznali statistično značilne razlike v pov- prečni oceni. Avtorji so poudarili, da na pov- prečno oceno vpliva veliko število dejav- nikov. Prav tako je več dosedanjih raziskav ugotovilo pozitivno povezavo med zlorabo FSK in zlorabo ostalih substanc, kot so marihuana, alkohol in ostala zdravila. Zlo- raba FSK za izboljšanja akademskih dosež- kov je verjetno eden izmed škodljivih mehanizmov, ki se je kot rešilne bilke okle- nejo študenti, ki so že predhodno imeli teža- ve z ocenami (71). Nekaj dosedanjih raziskav je pokazalo, da je učinek FSK na kognicijo posameznih preiskovancev odvisen predvsem od nji- hovih naravnih oz. bazalnih kognitivnih sposobnosti (72–74). Te raziskave so pre- iskovance pred testiranjem razdelile v tiste z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo in tiste z visoko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo. V vseh raziskavah so ugotovili, da je imela preiskovana učinkovina (modafi- nil, metilfenidat ali dekstroamfetamin) pozitivne učinke na kognicijo predvsem pri osebah z nizko bazalno kognitivno zmog- ljivostjo, medtem ko je zmogljivost pri ose- bah z visoko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo ostala nespremenjena ali se je celo poslabšala. Podobno so Metha in sodelav- ci v raziskavi pokazali, da je metilfenidat največje izboljšanje prostorskega delovne- ga spomina povzročil ravno pri osebah z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo (75). To bi lahko preprosto razložili s pred- postavko, da pri slednjih obstaja več mane- vrskega prostora za izboljšavo kognitivnih sposobnosti. Past takšne razdelitve se skri- va predvsem v izredni zapletenosti kogni- cije pri človeku. Četudi preiskovance ustre- zno razdelimo na nizko in visoko zmogljive na podlagi predhodno rešenega kognitiv- nega testa, se je treba zavedati, da večina preprostih kognitivnih testov preizkuša le eno izmed podskupin kognicije, npr. delo- vni spomin. Pomembno je poudariti, da je preiskovanec lahko opredeljen kot oseba z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo pri testiranju ene izmed domen kognicije, a je morda oseba z visoko zmogljivostjo pri kateri izmed ostalih domen (76). Inteligenčni količnik Randall in sodelavci so preverjali vpliv 100 mg in 200 mg modafinila na reševanje določenih kognitivnih testov pri 89 zdravih študentih. Na podlagi nacionalnega bral- nega testa za odrasle (National Adult Reading Test) so študente predhodno raz- delili v dve skupini; tiste z nizkim inteli- genčnim količnikom (IK) in tiste z višjim IK. Zanimivo je, da so se pri reševanju testa hitrega procesiranja vizualnih informacij (Rapid Visual Information Processing Test, RVT test), risanja ure in Stroopovega testa pod vplivom modafinila v primerjavi s pla- cebom statistično značilno bolje odrezali preiskovanci iz skupine z nižjim IK, medtem ko v skupini z višjim IK ni bilo moč opazi- ti razlik, če so preiskovanci prejeli modafi- nil ali placebo. Pri osebah z nižjim IK lahko opazimo ugodni vpliv modafinila (77). Učinek stropa Iz zgoraj navedenega je moč sklepati, da zdravi preiskovanci z visokimi bazalnimi kognitivnimi sposobnostmi oz. visokim IK naletijo na učinek stropa (maksimalnega učinka), ko nadaljnje izboljšanje kognicije ni več mogoče. Slednje so v svoji raziska- vi ugotovili tudi Müller in sodelavci, ki so preučevali učinke modafinila pri zdravih in spočitih preiskovancih. Avtorji so mnenja, da bi bili poskusi izboljšanja kognicije pri osebah z visoko bazalno kognitivno zmo- gljivostjo brez pridružene bolezni ali ekspe- rimentalno povzročenega primanjkljaja OŽ verjetno neuspešni, ne glede na to, katero zdravilo iz skupine FSK bi uporabili (72). Možno pa je, da bi z večanjem zapleteno- sti oz. težavnosti nalog odkrili ugodne učinke FSK tudi pri teh preiskovancih. 70 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 70 Slednje temelji na predpostavki, da če obstaja prostor za izboljšanje zmogljivosti pri določeni nalogi, je verjetnost, da se bodo pokazali ugodni učinki FSK, večja (76). V zvezi s tem Battleday in Brem v sistematičnem pregledu izpostavljata, da so običajno uporabljeni testi za oceno kognitivnih sposobnosti (npr. CANTAB) pri zdravih ljudeh v resnici namenjeni zaznavanju kognitivnega upada pri bole- zenskih stanjih. Vzrok neustreznosti pre- prostih psihometričnih in kognitivnih testov morda leži v njihovi premajhni občutljivosti, da bi zaznali ugodne učinke FSK na kognicijo pri zdravih osebah. Zaradi učinka stropa bi lahko pri interpretaciji rezultatov napačno sklepali, da določena učinkovina nima učinka na kognitivne sposobnosti, vendar bi se ta razkril, ko bi pod drobnogled vzeli le tiste preiskovance, ki spadajo v skupino oseb z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo (68). 71Med Razgl. 2025; 64 (1): Yerkes-Dodsonova zvonasta krivulja Več raziskav je presenetljivo pokazalo, da so se osebe z visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo na kognitivnih testih pod vplivom FSK odrezale slabše, kot če so prejele placebo (69, 78, 79). Ta fenomen je zanimiv in se ga ne da pojasniti z učinkom stropa oz. pomanjkanjem prostora za izbolj- šavo (76). Leta 1908 sta Robert Mearns Yerkes in John Dillingham Dodson prvič opisala razmerje med vzburjenjem (angl. arousal) in kognitivno zmogljivostjo pri reševanju določene naloge. Zanimalo ju je, kako moč električnega stimulusa (intenzi- teta kazenskega elektrošoka) vpliva na hitrost učenja pri miših. V poskusu so miši morale ločiti med svetlejšo in temnejšo škatlo ter izbrati svetlejšo, da ne bi bile kaz- novane z elektrošokom. Za uspešno oprav- ljeno nalogo je morala miš tri dni zapored, vsak dan desetkrat (skupno tridesetkrat), nizka nizka visoka visoka r eav n vzburjenja u n č in k o v it o st r e š e v a n ja n a lo g Slika 5. Grafični prikaz Yerkes-Dodsonovega zakona za reševanje zapletenejših nalog, ki prikazuje, da je za optimalno reševanje zapletenejših nalog potrebna optimalna raven vzburjenja. Premalo ali preveč vzbur- jenja otežuje reševanje (80). Slika je bila izdelana z orodjem BioRender. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 71 izbrati svetlejšo škatlo. Raziskovalca sta pri- lagajala svetlost v obeh škatlah in na ta način nadzorovala zapletenost naloge. V laž- jem preizkusu so morale miši ločiti med dvema škatlama z zelo različno svetlostjo, pri čemer se je čas naučene spretnosti linearno nižal z večanjem moči elektri- čnega stimulusa. V težjem delu preizkusa so morale miši ločiti med dvema škatlama z zelo podobno svetlostjo, kar je povzroči- lo, da je graf časa učenja v odvisnosti od moči električnega stimulusa privzel obliko zvona oz. narobe obrnjene črke U (slika 5). Njuni rezultati so bili podlaga za Yerkes- -Dodsonov zakon, ki predstavlja osnovni temelj razumevanja vpliva stresa in vzbur- jenja na proces učenja. Ta pravi, da je pri reševanju enostavnih, preprostih nalog, kjer je potrebna le povečana pozornost, vzburjenje vselej koristno. Nasprotno je pri reševanju težjih, zapletenejših nalog, kjer mora biti pozornost usmerjena na več spre- menljivk in se je hkrati treba še odločati, koristna optimalna raven vzburjenja. Premalo ali preveč vzburjenja se izrazi kot manjša učinkovitost pri reševanju zaple- tenejših nalog (80). Za optimalno reševanje nalog je potreb- na tudi optimalna koncentracija katehol- aminov v prefrontalni možganski skorji. Učinkovini metilfenidat in modafinil zvišata koncentracijo kateholaminov v OŽ. Za opti- malno kognitivno zmogljivost je torej naj- ustreznejša srednja vrednost kateholaminov v možganih (t. i. srednja raven vzburjenja) (81). de Jongh in sodelavci za to vidijo dva možna vzroka (76): • Učinkovina ima hormetični odnos med odmerkom in odzivom, ki se kaže kot narobe obrnjena črka U. • Učinki so odvisni od bazalnih kognitiv- nih sposobnosti preiskovanca. V prvem primeru manjši odmerki zdravila povečajo, večji pa zavrejo kognitivne spo- sobnosti. Gre za posplošitev, saj je odnos mnogo bolj zapleten. Nekateri avtorji so mnenja, da ima vsaka kognitivna domena svojevrstno krivuljo odmerek-odziv. V prak- si to predstavlja oviro pri uporabi FSK v namene krepitve kognicije pri zdravih lju- deh, saj lahko en odmerek hkrati izboljša eno kognitivno domeno in poslabša drugo (82). V drugem primeru so učinki odvisni od tega, ali je preiskovanec oseba z nizko ali visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo. Osebi z nizko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo FSK dvigne raven kateholaminov (raven vzburjenja) na optimalno vrednost in izboljša kognitivno zmogljivost. Osebe z visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo imajo že bazalno raven svojih kateholami- nov v optimalnem področju, zato jih dodat- no zvišanje premakne na desni, padajoči del krivulje, kjer je kognitivna zmogljivost okrnjena v primerjavi z njihovimi bazalni- mi sposobnostmi (76). Te ugotovitve kažejo, da FSK povprečnih ali odličnih kognitivnih sposobnosti morda ne morejo izboljšati, lahko pa izboljšajo zmogljivost oseb s podpovprečnimi kogni- tivnimi sposobnostmi. ZLORaBa IN PREPREČEvaNJE ZLORaBE Za snovi, ki delujejo na dopaminergični sistem, je znano, da po daljši uporabi izgub- ljajo učinek. Zato za doseganje pričakova- nega učinka posamezniki posegajo po vedno večjih odmerkih FSK in/ali dodajo druga zdravila in/ali rekreativne substance. Dodatno nevarnost predstavljajo nove psi- hoaktivne substance, ki stalno večajo nabor učinkovin s podobnim delovanjem (83). Podatki o raziskavah preprečevanja zlorabe stimulansov v Evropi so skopi. Ameriška Uprava za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA) je že leta 2019 objavila javni dokument o zlorabi stimulansov OŽ oz. nootropikov, v katerem je od strokovnjakov, ki delujejo na tem področju, zahtevala tudi mnenje o farma- cevtskih oblikah FSK, ki bi preprečevale zlo- 72 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 72 rabo učinkovin, kot so metilfenidat, moda- finil itd. (84). Te farmacevtske oblike bi upo- rabnikom zaradi posebnega načina sproščanja nootropikov preprečevale nepra- vilno rabo ali zlorabo zdravila (angl. abuse- deterrent formulations). Do sedaj so bile far- macevtske oblike, ki preprečujejo zlorabo zdravila, razvite predvsem na področju opioidnih analgetikov, novejše raziskave pa preučujejo možnost njihove uporabe tudi pri nootropikih (85). V ZDA zloraba metilfeni- data in ostalih stimulansov predstavlja perečo javnozdravstveno težavo, pri kate- ri je ključnega pomena preventiva (56). Trenutno se preučuje dejavnike tveganja za zlorabo metilfenidata, psihosocialne inter- vencije in razvoj novih farmacevtskih oblik, ki preprečujejo zlorabo zdravila (86). V eni izmed raziskav na miših so ugo- tovili, da sočasna aplikacija naltreksona izniči učinke metilfenidata na možganske centre za nagrado, ne da bi zmanjšala nje- gov terapevtski učinek (87). Medtem ko far- macevtske oblike metilfenidata s podalj- šanim sproščanjem že predstavljajo zametke farmacevtske oblike, ki preprečuje zlorabo zdravila, Shellenberg in sodelavci menijo, da bi zlorabo in nepravilno rabo najbolj učinkovito preprečevala farmacevtska obli- ka s podaljšanim sproščanjem, pri kateri bi se učinkovina absorbirala izključno ob zau- žitju zdravila per os (86, 88). vaRNOST UPORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Žal ni zanesljivih podatkov o varnosti jema- nja sredstev za izboljšanje kognicije pri zdra- vih ljudeh niti po enkratnem niti po ponav- ljajočem jemanju. V raziskavi, kjer so primerjali pojav neželenih učinkov pri sku- pini 205 preiskovancev, ki so prejemali metilfenidat, s skupino 209 preiskovan- cev, ki so prejemali placebo, so ugotovili naslednje neželene učinke metilfenidata: zmanjšan apetit, suha usta, palpitacije, okužbe prebavil, razdraženost, nemir, pre- komerno potenje, tahikardija in izguba telesne mase (89). Koren in Korn sta v razi- skavi izračunala relativno tveganje za nenadno srčno smrt zaradi jemanja metil- fenidata, po njunih izračunih znaša 1,46 (7 smrti na milijon študentov, ki uživajo metilfenidat) (90). Najpogostejši neželeni učinki modafi- nila so glavobol, slabost, tesnoba in nespe- čnost. Ugotovili so, da dolgotrajnejše jema- nje modafinila lahko privede do zlorabe preko istih nevrobioloških mehanizmov kot pri drugih psihotropnih snoveh (sti- mulatorjih OŽ) (89). Znano je, da dolgotrajno povečevanje adrenergične, dopaminergične in glutami- nergične stimulacije v možganih in izven njih lahko privede do srčno-žilnih (motnje ritma, nenadna srčna smrt), nevroloških (zgodnji pojav nevrodegenerativnih bolezni) in duševnih (bolezni odvisnosti) zapletov. ZaKLJUČEK Kateholamini, predvsem dopamin in nor- adrenalin ter zdravila, ki posegajo v nevron- ske mreže teh dveh živčnih prenašalcev, imajo zapleten vpliv na kognitivne funkcije. Visoka družbena pričakovanja in želja po večji storilnosti predstavljajo eno izmed gonilnih sil raziskovanja na področju kre- pitve kognitivne funkcije zdravih ljudi, kar se je do sedaj izkazalo za zapleteno in večplastno vprašanje, ki nima enostavne- ga odgovora. Verjetno lahko trdimo, da bo natančnejše poznavanje učinkov farmako- loških sredstev, kot sta metilfenidat in modafinil, prineslo večjo suverenost stro- ke glede njihovega predpisovanja, ko se že pojavljajo pritiski, da naj se FSK predpisu- je tudi drugače zdravim osebam, ki težje izpolnjujejo zahtevne akademske in delovne naloge. Morebitna neučinkovitost teh dveh zdravil pa bi lahko odprla pot za iskanje novih tarč in novih zdravil ali za preizku- šanje obstoječih zdravil (npr. antidementi- vov) za nove indikacije. 73Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 73 V prihodnosti se bodo raziskave verjetno osredotočile na zapletenejše naloge in teste, ki bodo v čim večji meri poskušali posnemati vsakodnevne situacije z name- nom, da bi se učinki farmakoloških sredstev za krepitev kognicije pokazali v čim bolj realni luči. Treba se je zavedati, da gre pri tovrstnih raziskavah za popolnoma novo populacijo; drugačno od tiste, v katero je bilo usmerjenih veliko do sedaj opravljenih raziskav na področju krepitve kognitivnih sposobnosti. Uporaba nootropikov pri zdravih ljudeh pa spodbuja tudi mnoga etična vprašanja. Ali je etično sprejemljivo, da posamezniki, ki težje izpolnjujejo visoka družbena pri- čakovanja, tako rekoč izsiljujejo, da se jim predpisujejo FSK, ali posegajo po samo- predpisovanju FSK in s tem tvegajo poz- nejše zdravstvene zaplete? Ali je etično sporno opravljanje akademskih in delovnih nalog pod vplivom FSK ter kdo, če in kdaj naj to preverja? Na koncu se ponuja vpra- šanje, ali lahko družba zahteva opravljanje nalog, ki so prezahtevne za velik del posa- meznikov. Nadaljnje raziskave na vseh področjih FSK in nove oblike kognitivnega testiranja bodo potrebne, da bomo lahko natančneje opredelili vpliv FSK na kognicijo zdravih ljudi in odgovorili na mnoga medicinska in etična vprašanja, ki se nam ob tem porajajo. 74 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 74 LITERaTURa 1. Caldwell JA, Smythe NK, Caldwell JL, et al. The effects of modafinil on aviator performance during 40 hours of continuous wakefulness: A UH-60 helicopter simulator study. Aircrew Health and Performance Division [internet]. Fort Rucker (Alabama): U.S. Army Aeromedical Research Laboratory; c1999 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: https://doi.apa.org/doi/10.1037/e445122005-001 2. Dance A. Smart drugs: A dose of intelligence. Nature. 2016; 531 (7592): S2–3. doi:10.1038/531S2a 3. JAZMP: ATC 2024 [internet]. Ljubljana: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke; c2024 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SRZH/ ATC_2024.pdf 4. Tarrant N, Roy M, Deb S, et al. The effectiveness of methylphenidate in the management of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in people with intellectual disabilities: A systematic review. Res Dev Disabil. 2018; 83: 217–32. doi:10.1016/j.ridd.2018.08.017 5. Bassetti CLA, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. J Sleep Res. 2021; 30 (6): e13387. doi:10.1111/jsr.13387 6. Panizzon L. La preparazione di piridil- e piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia). Helv Chim Acta. 2004; 27 (1): 1748–56. doi:10.1002/hlca.194402701222 7. Morton WA, Stockton GG. Methylphenidate abuse and psychiatric side effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2000; 2 (5): 159–64. doi:10.4088/pcc.v02n0502 8. Wenthur CJ. Classics in chemical neuroscience: Methylphenidate. ACS Chem Neurosci. 2016; 7 (8): 1030–40. doi:10.1021/acschemneuro.6b00199 9. MZ, JAZMP, ZZZS, NIJZ: Centralna baza zdravil – metilfenidat [internet]. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2024 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/ bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_metilfenidat*)&SearchOrder= 4&SearchMax=301 10. Ferris RM, Tang FL, Maxwell RA. A comparison of the capacities of isomers of amphetamine, deoxypipradrol and methylphenidate to inhibit the uptake of tritiated catecholamines into rat cerebral cortex slices, synap- tosomal preparations of rat cerebral cortex, hypothalamus and striatum and into adrenergic nerves of rab- bit aorta. J Pharmacol Exp Ther. 1972; 181 (3): 407–16. 11. Gatley SJ, Pan D, Chen R, et al. Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine, norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996; 58 (12): 231–9. doi:10.1016/0024-3205(96)00052-5 12. Kuczenski R, Segal DS. Effects of methylphenidate on extracellular dopamine, serotonin, and norepinephrine: Comparison with amphetamine. J Neurochem. 1997; 68 (5): 2032–7. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68052032.x 13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dopamine transporter occupancies in the human brain induced by the- rapeutic doses of oral methylphenidate. Am J Psychiatry. 1998; 155 (10): 1325–31. doi:10.1176/ajp.155.10.1325 14. Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, et al. A  comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo- methylphenidate: An exploratory study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006;16 (6): 687–98. doi:10.1089/ cap.2006.16.687 15. Markowitz JS, DeVane CL, Ramamoorthy S, et al. The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor. Pharm. 2009; 64 (2): 123–5. 16. Andrews GD, Lavin A. Methylphenidate increases cortical excitability via activation of alpha-2 noradrenergic receptors. Neuropsychopharmacol. 2006; 31 (3): 594–601. doi:10.1038/sj.npp.1300818 17. Gamo NJ, Wang M, Arnsten AFT. Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2- adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010; 49 (10): 1011–23. 18. Tomasi D, Volkow ND, Wang GJ, et al. Methylphenidate enhances brain activation and deactivation respon- ses to visual attention and working memory tasks in healthy controls. NeuroImage. 2011; 54 (4): 3101–10. doi:10.1016/j.jaac.2010.06.015 19. Kimko HC, Cross JT, Abernethy DR. Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate. Clin Pharmacokinet. 1999; 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002 20. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Product monograph: Ritalin [internet]. Quebec: Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://s3-us-west-2.amazonaws.com/drugbank/ cite_this/attachments/files/000/004/483/original/Health_Canada_-_Ritalin.PDF?1556050208 21. Keating GM, McClellan K, Jarvis B. Methylphenidate (OROS formulation). CNS Drugs. 2001; 15 (6): 495–500, 501–3. doi:10.2165/00023210-200115060-00006 75Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 75 22. USP Monographs: Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets [internet]. Rockville: United States Pharmacopeia – National Formulary; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://doi.usp.org/USPNF/ USPNF_M52731_09_01.html 23. Keating GM. Methylphenidate transdermal system: In attention-deficit hyperactivity disorder in adolescents. CNS Drugs. 2011; 25 (4): 333–42. doi:10.2165/11206730-000000000-00000 24. Hungund BL, Perel JM, Hurwic MJ, et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in hyperkinetic children. Br J Clin Pharmacol. 1979; 8 (6): 571–6. doi:10.1111/j.1365-2125.1979.tb01046.x 25. Faraj BA, Israili ZH, Perel JM, et al. Metabolism and disposition of methylphenidate-14C: Studies in man and animals. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 191 (3): 535–47. 26. Aoyama T, Kotaki H, Honda Y, et al. Kinetic analysis of enantiomers of threo-methylphenidate and its metabo- lite in two healthy subjects after oral administration as determined by a gas chromatographic-mass spec- trometric method. J Pharm Sci. 1990; 79 (6): 465–9. doi:10.1002/jps.2600790602 27. Wargin W, Patrick K, Kilts C, et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 226 (2): 382–6. 28. Gualtieri CT, Wargin W, Kanoy R, et al. Clinical studies of methylphenidate serum levels in children and adults. J Am Acad Child Psychiatry. 1982; 21 (1): 19–26. doi:10.1097/00004583-198201000-00005 29. Bastuji H, Jouvet M. Successful treatment of idiopathic hypersomnia and narcolepsy with modafinil. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1988; 12 (5): 695–700. doi:10.1016/0278-5846(88)90014-0 30. Arnulf I, Homeyer P, Garma L, et al. Modafinil in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A pilot study in 6 patients. Respir Int Rev Thorac Dis. 1997; 64 (2): 159–61. doi:10.1159/000196661 31. Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, et al. Modafinil for excessive sleepiness associated with shift-work sleep disorder. N Engl J Med. 2005; 353 (5): 476–86. doi:10.1056/NEJMoa041292 32. Billiard M, Broughton R. Modafinil: Its discovery, the early European and North American experience in the treatment of narcolepsy and idiopathic hypersomnia, and its subsequent use in other medical conditions. Sleep Med. 2018; 49: 69–72. doi:10.1016/j.sleep.2018.05.027 33. Lu J, Wang X, Yang S, et al. Doping control analysis for adrafinil and its major metabolites in human urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2009; 23 (11): 1592–600. doi:10.1002/rcm.4044 34. MZ, JAZMP, ZZZS, NIJZ: Centralna baza zdravil – modafinil [internet]. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/bazaz- dr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_modafinil*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 35. Stone EA, Cotecchia S, Lin Y, et al. Role of brain alpha 1B-adrenoceptors in modafinil-induced behavioral activity. Synapse. 2002; 46 (4): 269–70. doi:10.1002/syn.10127 36. Engber TM, Koury EJ, Dennis SA, et al. Differential patterns of regional c-Fos induction in the rat brain by amphet- amine and the novel wakefulness-promoting agent modafinil. Neurosci Lett. 1998; 241 (2–3): 95–8. doi:10.1016/ s0304-3940(97)00962-2 37. Ferraro L, Antonelli T, Beggiato S, et al. The vigilance promoting drug modafinil modulates serotonin trans- mission in the rat prefrontal cortex and dorsal raphe nucleus. Possible relevance for its postulated antide- pressant activity. Mini Rev Med Chem. 2013; 13 (4): 478–92. doi:10.2174/1389557511313040002 38. Ishizuka T, Sakamoto Y, Sakurai T, et al. Modafinil increases histamine release in the anterior hypothalamus of rats. Neurosci Lett. 2003; 339 (2): 143–6. doi:10.1016/s0304-3940(03)00006-5 39. Ishizuka T, Murotani T, Yamatodani A. Action of modafinil through histaminergic and orexinergic neurons. Vitam Horm. 2012; 89: 259–78. doi:10.1016/B978-0-12-394623-2.00014-7 40. Lin JS, Roussel B, Akaoka H, et al. Role of catecholamines in the modafinil and amphetamine induced wake- fulness, a comparative pharmacological study in the cat. Brain Res. 1992; 591 (2): 319–26. doi:10.1016/0006- 8993(92)91713-o 41. Yang YF, Dong H, Shen Y, et al. Mesencephalic dopamine neurons are essential for modafinil-induced arousal. Br J Pharmacol. 2021; 178 (24): 4808–25. doi:10.1111/bph.15660 42. Wong YN, King SP, Simcoe D, et al. Open-label, single-dose pharmacokinetic study of modafinil tablets: Influence of age and gender in normal subjects. J Clin Pharmacol. 1999; 39 (3): 281–8. Doi: 10.1177/009127009903900312 43. Moachon G, Kanmacher I, Clenet M, et al. Pharmacokinetic profile of modafinil. Medicam Actual [internet]. 1996 [citirano 2024 Sep 14]; 32: 327–37. Dosegljivo na: https://www.semanticscholar.org/paper/PHARMACOKI- NETIC-PROFILE-OF-MODAFINIL-Moachon-Kanmacher/6af57124a8b038ab407be65a56c681aba8098688 76 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 76 44. Robertson P, Hellriegel ET, Arora S, et al. Effect of modafinil at steady state on the single-dose pharmacoki- netic profile of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2002; 42 (2): 205–14. doi:10.1177/00912700222011120 45. Wong YN, Simcoe D, Hartman LN, et al. A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose evaluation of the pharmacokinetics and tolerability of modafinil tablets in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol. 1999; 39 (1): 30–40. doi:10.1177/00912709922007534 46. Thomson. Physicians’ desk reference 2008 [internet]. Montvale (NJ): Thomson PDR; c2007 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: http://archive.org/details/physiciansdeskre08mont 47. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and dis- tribution in the human brain. Arch Gen Psychiatry. 1995; 52 (6): 456–63. doi:10.1001/archpsyc.1995.03950180042006 48. Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: A review. Postgrad Med. 2014; 126 (5): 64–81. doi:10.3810/pgm.2014.09.2801 49. Rush CR, Essman WD, Simpson CA, et al. Reinforcing and subject-rated effects of methylphenidate and d-amphetamine in non-drug-abusing humans. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21 (3): 273–86. doi:10.1097/ 00004714-200106000-00005 50. Rush CR, Baker RW. Behavioral pharmacological similarities between methylphenidate and cocaine in cocaine abusers. Exp Clin Psychopharmacol. 2001; 9 (1): 59–73. doi:10.1037/1064-1297.9.1.59 51. Sevak RJ, Stoops WW, Hays LR, et al. Discriminative stimulus and subject-rated effects of methampheta- mine, d-amphetamine, methylphenidate, and triazolam in methamphetamine-trained humans. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 328 (3): 1007–18. doi:10.1124/jpet.108.147124 52. Schifano F, Catalani V, Sharif S, et al. Benefits and harms of ‘smart drugs’ (nootropics) in healthy individuals. Drugs. 2022; 82 (6): 633–47. doi:10.1007/s40265-022-01701-7 53. Greely H, Sahakian B, Harris J, et al. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature. 2008; 456 (7223): 702–5. doi:10.1038/456702a 54. Franke AG, Bagusat C, Dietz P, et al. Use of illicit and prescription drugs for cognitive or mood enhancement among surgeons. BMC Med. 2013; 11: 102. doi:10.1186/1741-7015-11-102 55. Upadhyaya HP, Rose K, Wang W, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, medication treatment, and substance use patterns among adolescents and young adults. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005; 15 (5): 799–809. doi:10.1089/cap.2005.15.799 56. Aldridge AP, Kroutil LA, Cowell AJ, et al. Medication costs to private insurers of diversion of medications for attention-deficit hyperactivity disorder. Pharmacoeconomics. 2011; 29 (7): 621–35. doi:10.2165/11584590- 000000000-00000 57. Clemow DB. Misuse of Methylphenidate. Curr Top Behav Neurosci. 2017; 34: 99–124. doi:10.1007/7854_2015_426 58. Schultz NR, Silvestri MM, Correia CJ. Diversion of prescription stimulants among college students: an initial investigation of injunctive norms. Addict Behav. 2017; 65: 264–8. doi: 10.1016/j.addbeh.2016.08.022 59. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2023): Key substance use and mental health indicators in the United States: Results from the 2022 national survey on drug use and health (HHS Publication No. PEP23-07-01-006, NSDUH Series H-58) [internet]. Rockville: Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2023 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt42731/2022-nsduh-nnr.pdf 60. McCabe SE, Teter CJ, Boyd CJ. The use, misuse and diversion of prescription stimulants among middle and high school students. Subst Use Misuse. 2004; 39 (7): 1095–116. doi:10.1081/ja-120038031 61. McCabe SE, Knight JR, Teter CJ, et al. Non-medical use of prescription stimulants among US college students: Prevalence and correlates from a national survey. Addiction Abingdon Engl. 2005;100 (1): 96–106. doi:10.1111/ j.1360-0443.2005.00944.x 62. McCabe SE, Teter CJ, Boyd CJ. Medical use, illicit use, and diversion of abusable prescription drugs. J Am Coll Health. 2006; 54 (5): 269–78. doi:10.3200/JACH.54.5.269-278 63. Partridge BJ, Bell SK, Lucke JC, et al. Smart drugs ‘as common as coffee’: Media hype about neuroenhancement. PloS One. 2011; 6 (11): e28416. doi:10.1371/journal.pone.0028416 64. Maher B. Poll results: Look who’s doping. Nature. 2008; 452 (7188): 674–5. doi:10.1038/452674a 65. Kostnapfel T, Albreht T, eds. Poraba zdravil, predpisanih na recept v Sloveniji v letu 2023 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://nijz.si/wp-content/ uploads/2024/05/Zdravila-na-recept-2023-Final-9.5.2024.pdf 66. Pustovrh T. Pharmaceutical cognitive enhancement among Slovenian university students. Teorija in praksa: revija za družbena vprašanja [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; c2014 [citirano 2024 Sep 14]; 51 (5): 832–49, 997. Dosegljivo na: https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=85342 77Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 77 67. Elliott R, Sahakian BJ, Matthews K, et al. Effects of methylphenidate on spatial working memory and plan- ning in healthy young adults. Psychopharmacology (Berl). 1997; 131 (2): 196–206. doi:10.1007/s002130050284 68. Battleday RM, Brem AK. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2015; 25 (11): 1865–81. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.07.028 69. Bowman E, Coghill D, Murawski C, et al. Not so smart? ‘Smart’ drugs increase the level but decrease the quality of cognitive effort. Sci Adv. 2023; 9 (24): eadd4165. doi:10.1126/sciadv.add4165 70. Franke AG, Gränsmark P, Agricola A, et al. Methylphenidate, modafinil, and caffeine for cognitive enhancement in chess: A  double-blind, randomised controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27 (3): 248–60. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.01.006 71. Arria AM, Caldeira KM, Vincent KB, et al. Do college students improve their grades by using prescription stimulants nonmedically? Addict Behav. 2017; 65: 245–9. doi:10.1016/j.addbeh.2016.07.016 72. Müller U, Steffenhagen N, Regenthal R, et al. Effects of modafinil on working memory processes in humans. Psychopharmacology (Berl). 2004; 177 (1–2): 161–9. doi:10.1007/s00213-004-1926-3 73. Mattay VS, Callicott JH, Bertolino A, et al. Effects of dextroamphetamine on cognitive performance and cortical activation. Neuroimage. 2000; 12 (3): 268–75. doi:10.1006/nimg.2000.0610 74. Mehta MA, Swainson R, Ogilvie AD, et al. Improved short-term spatial memory but impaired reversal learning following the dopamine D(2) agonist bromocriptine in human volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2001; 159 (1): 10–20. doi:10.1007/s002130100851 75. Mehta MA, Owen AM, Sahakian BJ, et al. Methylphenidate enhances working memory by modulating discrete frontal and parietal lobe regions in the human brain. J Neurosci. 2000; 20 (6): RC65. doi:10.1523/JNEUROSCI.20- 06-j0004.2000 76. de Jongh R, Bolt I, Schermer M, et al. Botox for the brain: enhancement of cognition, mood and pro-social behavior and blunting of unwanted memories. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (4): 760–76. doi:10.1016/j.neu- biorev.2007.12.001 77. Randall DC, Shneerson JM, File SE. Cognitive effects of modafinil in student volunteers may depend on IQ. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82 (1): 133–9. doi:10.1016/j.pbb.2005.07.019 78. Kimberg DY, D’Esposito M. Cognitive effects of the dopamine receptor agonist pergolide. Neuropsychologia. 2003; 41 (8): 1020–7. doi:10.1016/s0028-3932(02)00317-2 79. Kimberg DY, Aguirre GK, Lease J, et al. Cortical effects of bromocriptine, a D-2 dopamine receptor agonist, in human subjects, revealed by fMRI. Hum Brain Mapp. 2001; 12 (4): 246–57. doi:10.1002/1097-0193(200104)12: 4<246::aid-hbm1019>3.0.co;2-9 80. Yerkes RM, Dodson JD. The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. J Comp Neurol Psychol. 1908; 18 (5): 459–82. doi: 10.1002/cne.920180503 81. Diamond DM, Campbell AM, Park CR, et al. The temporal dynamics model of emotional memory processing: A synthesis on the neurobiological basis of stress-induced amnesia, flashbulb and traumatic memories, and the Yerkes-Dodson law. Neural Plast. 2007; 2007: 60803. doi:10.1155/2007/60803 82. Konrad K, Gunther T, Hanisch C, et al. Differential effects of methylphenidate on attentional functions in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43 (2): 191–8. doi:10.1097/00004583-200402000-00015 83. Sharif S, Guirguis A, Fergus S, et al. The use and impact of cognitive enhancers among university students: A systematic review. Brain Sci. 2021; 11 (3): 355. doi:10.3390/brainsci11030355 84. FDA: The food and drug administration solicits input on potential role for abuse-deterrent formulations of central nervous system stimulants; establishment of a public docket; request for comments [internet]. Silver Spring (Maryland): Food and Drug Administration; c2019 [citirano 2024 Sep 15]. Dosegljivo na: https://www.fed- eralregister.gov/documents/2019/09/20/2019-20372/the-food-and-drug-administration-solicits-input- on-potential-role-for-abuse-deterrent-formulations 85. Childress AC, Beltran N, Supnet C, et al. Reviewing the role of emerging therapies in the ADHD armamentarium. Expert Opin Emerg Drugs. 2021; 26 (1): 1–16. doi:10.1080/14728214.2020.1846718 86. Shellenberg TP, Stoops WW, Lile JA, et al. An update on the clinical pharmacology of methylphenidate: Therapeutic efficacy, abuse potential and future considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020; 13 (8): 825–33. doi:10.1080/17512433.2020.1796636 87. Zhu J, Spencer TJ, Liu-Chen LY, et al. Methylphenidate and µ opioid receptor interactions: A pharmacological target for prevention of stimulant abuse. Neuropharmacology. 2011; 61 (1–2): 283–92. doi:10.1016/j.neu- ropharm.2011.04.015 78 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 78 88. Kollins SH, Rush CR, Pazzaglia PJ, et al. Comparison of acute behavioral effects of sustained-release and imme- diate-release methylphenidate. Exp Clin Psychopharmacol. 1998; 6 (4): 367–74. doi:10.1037//1064-1297.6.4.367 89. Kis B, Lücke C, Abdel-Hamid M, et al. Safety profile of methylphenidate under long-term treatment in adult adhd patients - Results of the COMPAS study. Pharmacopsychiatry. 2020; 53 (6): 263–71. doi: 10.1055/ a-1207-9851 90. Koren G, Korn L. The use of methylphenidate for cognitive enhancement in young healthy adults: The clinical and ethical debates. J Clin Psychopharmacol. 2021; 41 (2): 100–2. doi: 10.1097/JCP.0000000000001336 Prispelo 15. 10. 2024 79Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 79