ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI PROSTATE IN MEHURJA
DRUGS FOR TREATING DISEASES OF PROSTATE AND BLADDER
AVTOR / AUTHOR:
prof. dr. Aleš Obreza, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Lljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ales.obreza@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
V prispevku je predstavljen pregled zdravilnih učinkovin za lajšanje težav pri prekomerni aktivnosti sečnega mehurja in raku prostate. Prispevek dopolnjuje članka o zdravljenju benigne hiperplazije prostate, objavljena v decembrski številki Farmacevtskega vestnika, 2014.
KLJUČNE BESEDE:
prekomerna aktivnost sečnega mehurja, rak prostate, antiholinergiki, mirabegron, taksani,
antiandogeni, gonadoliberinski receptorji	2
<
POVZETEK	g
The most important active ingredients for alleviating	w
symptoms of overactive bladder and treating pro-static cancer are presented in the paper. The ma-	<
nuscript complements the articles on the treatment of benign prostatic hyperplasia, published in the December issue of the Slovenian professional journal Farmacevtski vestnik.
KEY WORDS:	a
lu
overactive bladder, prostatic cancer,	^
anticholinergics, mirabegron, taxanes,	w
antiandrogens, GnRH-receptors
Q_
1 uvod
Pisni prispevek o zdravilih za lajšanje težav pri prekomerni aktivnosti sečnega mehurja (PASM) in zdravilih za zdravljenje raka prostate dopolnjuje članka o zdravilih za lajšanje težav, povezanih z benigno hiperplazijo prostate, objavljena v zadnji številki Farmacevtskega vestnika, ki je izšla v letu 2014 (1, 2). Sodobne sintezne zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo v onkologiji, so bile pred nekaj leti predstavljene na simpoziju SFD (3), zato bodo podrobneje opisane le zdravilne učinko-
vine iz podatkovne zbirke NCI (National Cancer Institute, ZDA), ki niso omenjene v članku iz leta 2009.
Pri pisanju prispevka sem si pomagal z že klasično literaturo: Hagerjevo podatkovno zbirko (4) in dvema zbirkama informacij o zdravilnih učinkovinah: A to Z drug facts (5) in AHFS Drug information index (6). V prispevku bom uporabljal le mednarodna nezaščitena imena INN, zdravilne učinkovine pa razdelil na osnovi veljavne ATC klasifikacije. Za osvežitev znanja farmacevtske kemije o omenjenih učinkovinah priporočam sodobni učbenik s tega področja (7, 8).
2 zdravilne učinkovine za lajšanje simptomov pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju
Za lajšanje simptomov PASM se najpogosteje uporabljajo zdravilne učinkovine, ki jih po ATC klasifikaciji uvrščamo v skupino G04BD. V omenjeno skupino so večinoma uvrš-
farm vestn 2015; 66
209
<
cc ID H
lu
LU
ÍS
OT O
CC Q_
N LU _l O m
LU
z
LU
Š cc o
N <
N
Š cc O
N
čeni antagonisti na muskarinskih receptorjih. Izjemi sta starejši in praktično obsoletni meladrazin in novejši mirabe-gron, ki je agonist adrenergičnih receptorjev beta3.
G04B zdravila za bolezni sečil G04BD zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti uriniranja in inkontinence
G04BD01	emepronium
G04BD02	flavoksat
G04BD03	meladrazin
G04BD04	oksibutinin
G04BD05	terodilin
G04BD06	propiverin
G04BD07	tolterodin
G04BD08	solifenacin
G04BD09	trospium
G04BD10	darifenacin
G04BD11	fezoterodin
G04BD12	mirabegron
Večina novejših antiholinergikov je bila preverjena v 12 tednov trajajočih dvojno slepih, randomiziranih kliničnih študijah, s katerimi so potrdili njihovo učinkovitost in varnost. Med seboj se nekoliko razlikujejo po selektivnosti do posameznih podtipov muskarinskih receptorjev in jakosti neželenih učinkov. Za doseganje selektivnosti lahko izkoristimo dejstvo, da je za krčenje detruzorja med praznjenjem sečnega mehurja v največji meri odgovorna stimulacija M3-muskarinskih receptorjev, čeprav v urinarnem
traktu prevladujejo M2-muskarinski receptorji. Na splošno se učinkovine dobro prenašajo, neželeni učinki so redki, navadno blagi in značilni za uporabo antiholinergikov (npr. suha usta, utrujenost, zamegljen vid, zaprtost). Potrebna je previdnost pri bolnikih z glavkomom (9, 10). Strukture posameznih predstavnikov so predstavljene na Sliki 1. Vse molekule imajo bazični dušikov atom, zato se v peroralne farmacevtske oblike najpogosteje vgrajujejo v obliki soli z organskimi kislinami (jantarjevo, vinsko, fumarno), redkeje z anorganskimi.
Oksibutinin se navadno uporablja v obliki racemne zmesi in je relativno neselektiven antagonist na muskarinskih re-ceptorjih. Gre za starejšo učinkovino z dobro poznanimi lastnostmi, ki se zlasti v ZDA še vedno pogosto uporablja. Tudi AHFS drug index jo uvršča na prvo mesto pri opisu učinkovin, ki se uporabljajo za relaksacijo gladkih mišičnih celic v steni urinarnega trakta (11). Tolterodin je difenilpro-pilaminski derivat, ki se uporablja v obliki (R)-stereoizomera. Učinkovina in njen hidroksimetilni metabolit sta neselekti-vna antagonista na M2 in M3-muskarinskih receptorjih. Oksibutinin in tolterodin se v glavnem metabolizirata v jetrih pod vplivom CYP3A4 (oksibutinin) in CYP2D6 (tolterodin). Razpolovna časa obeh zdravilnih učinkovin znašata 2-5 ur (5, 12). Strukturno je tolterodinu podoben fezoterodin, ki je predzdravilo, izopropilni ester hidroksimetilnega meta-bolita tolterodina (13), zaradi česar je tudi obnašanje fezo-terodina v človeškem organizmu podobno kot pri tolterodinu.
solifenacin
HO
mirabegron
Slika 1: Strukture zdravilnih učinkovin za lajšanje simptomov pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju. Figure 1: Structures of active ingredients for alleviating symptoms of overactive bladder.
210
farm vestn 2015; 66
Med kompetitivne selektivne antagoniste na M3-muskarin-skih receptorjih uvrščamo solifenacin in darifenacin. Soli-fenacin je feniltetrahidroizokinolinski derivat z azabiciklo[2.2.2]oktanskim premostenim sistemom kot bazičnim delom molekule (14). Difenilacetamidni derivat darifenacin je strukturno precej podoben klasičnim antiholinergikom, za razliko od njih pa ima na bazični dušik vezan še dodatni večji lipofilni fragment (15, 16). Omenjeni zdravilni učinkovini imata tudi bistveno daljši razpolovni čas, ki znaša 13-20 ur pri darifenacinu in 45-70 ur pri solifenacinu (5, 7). Med metabolnimi reakcijami prevladuje hidroksiliranje aromatskega obroča, hidroksiliranje na mestu 4 tetrahidroi-zokinolinskega obroča solifenacina in odvisno od strukture posameznih molekul O- in W-dealkiliranje, W-oksidacija. Za vse opisane zdravilne učinkovine velja, da se iz organizma izločajo v glavnem v obliki metabolitov z urinom, v manjši meri z blatom. Le majhen delež, v večini primerov manj kot 10 % zaužite količine, se izloči nespremenjene.
Mirabegron je novejša učinkovina, ki je na tržišče v EU in ZDA prišla šele v tem desetletju. Poleg tega se od prej obravnavanih zdravilnih učinkovin razlikuje tudi po mehanizmu delovanja, saj gre za selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta3. Omenjeni podtip adrenergičnih recep-torjev beta prevladuje v detruzorju, njihova stimulacija naj bi preko aktivacije adenilat-ciklaze in povečane koncentracije cAMP privedla do relaksacije gladkih mišic (17). Neželeni učinki naj bi bili pri uporabi mirabegrona manj izraziti
kot pri antiholinergikih, vendar je podobno kot pri drugih novih učinkovinah potrebno spremljanje uporabe v terapiji skozi daljše časovno obdobje. Morda bo v prihodnosti zanimiva tudi uporaba kombinacije selektivnih antiholinergi-kov in agonistov adrenergičnih receptorjev beta3 (18, 19). Na koncu poglavja o zdravilnih učinkovinah, ki se uporabljajo za lajšanje simptomov PASM, omenjam še injiciranje toksina botulina tipa A v detruzor, ki ga lahko uvrstimo med minimalno invazivne metode zdravljenja. Uporablja se zlasti v primerih, ko uporaba prej omenjenih učinkovin ni možna zaradi neželenih učinkov ali ni uspešna. Po nekaj mesecih, običajno pol leta, je potrebno ponovno injiciranje učinkovine (20, 21).
3
zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje raka prostate
Za zdravljenje raka prostate se uporabljajo protirakave učinkovine, ki se med seboj razlikujejo po strukturi in mehanizmu delovanja. V prispevku bomo predstavili devet učinkovin, ki so v ta namen navedene v podatkovni zbirki NCI. Razdelimo jih lahko v pet skupin. Njihove strukture so predstavljene v slikah 2 in 3 (22).
z <
o
i!
uj
č OT
Z <
Z
N
2 OT tč
uj
o
uj _i O
LU
cc
Q_
HO'
HO
■CN
abirateron
bikalutamid
OH
docetaksel
MeO
O
enzalutamid
OH
.OH
kabazitaksel
mitoksantron
Slika 2: Strukture nepeptidnih zdravilnih učinkovin za zdravljenje raka prostate. Figure 2: Structures of nonpeptide active ingredients for treating prostatic cancer.
202
farm vestn 2015; 66
<
cc ID H
uj
OT O cc
Q_
N uj _l O m
uj
Z
uj
cc O
N <
N
Š cc o
N
Y
degareliks	HN NH
T
o
210
farm vestn 2015; 66
Taksane so sprva izolirali iz kanadske tise (Taxus brevifolia), danes pa jih pridobivajo polsintezno. Pospešujejo sintezo mikrotubulov iz monomernih tubulinov, nastali mikrotubuli pa postanejo rezistentni na depolimerizacijo in se ne morejo oblikovati v delitveno vreteno, s čimer je moten proces celične delitve (23). Za taksane je značilen 15-členski triciklični obročni sistem, strukturne razlike med posameznimi predstavniki pa so majhne in so omejene na amidni fragment in skupine, vezane na obročni sistem. Docetaksel in kaba-zitaksel se razlikujeta le po tem, da sta pri docetakselu na obročni sistem vezani dve hidroksilni skupini, pri kabazitak-selu pa dve metoksi skupini, zaradi česar je ta molekula nekoliko bolj lipofilna. Kabazitaksel ima tudi manjšo afiniteto do od ATP-odvisne iztočne črpalke P-gp, ki pospešuje izločanje ostalih taksanov iz rakavih celic. Uporablja se zlasti v kombinaciji s prednizonom. Učinkovini sta teratogeni, hkrati pa povzročata mielosupresijo. V literaturi so opisane močne preobčutljivostne reakcije, ki jih lajšamo z uporabo antagonistov histaminskih H1-receptorjev (24, 25).
V skupino citotoksičnih antibiotikov uvrščamo številne naravne in polsintezne učinkovine, ki delujejo neposredno na molekulo DNA, ali zavirajo encime, ki so nujni za normalno delovanje nukleinskih kislin. Vsem je skupno večje planarno območje, s katerim se lahko vrinejo med bazne pare DNA (interkalacija) in tvorijo močne nekovalentne vezi z baznimi pari. Struktura DNA se na mestu vrinjenja deformira, kar onemogoča replikacijo. Učinkovine so bile sprva namenjene za terapijo bakterijskih infekcij, vendar se zaradi izraženega citostatičnega delovanja uporabljajo le še v terapiji rakavih obolenj. Najpomembnejšo skupino predstavljajo antraciklinski antibiotiki, kamor uvrščamo aklarubicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin in mitok-santron (26). Mitoksantron je antracendionski derivat, ki se uporablja pri akutni nelimfocitni levkemiji in raku prostate, ki se ne odziva na hormonsko terapijo. Metaboliti mi-toksantrona so izrazito modro obarvani, kar lahko privede do obarvanja urina, včasih tudi kože in beločnice pri pacientih (27).
tom (28). Enzalutamid sodi med najnovejše učinkovine na področju zdravljenja raka prostate. Za razliko od bikaluta-mida ima v osrednjem delu molekule 2-tioksoimidazolidin-4-onski obroč, njegova afiniteta do androgenih receptorjev je približno petkrat večja kot pri bikalutamidu (29).
Leta 2011 je FDA odobrila uporabo abiraterona v kombinaciji s prednizonom za zdravljenje metastatskega na kastracijo rezistentnega raka prostate. Abirateron je zdravilna učinkovine, ki se navadno uporablja v obliki predzdravila abirateronacetata, ki ima hidroksilno kislino acetilirano. Po hidrolizi se sprosti abirateron, ki je selektivni ireverzibilni zaviralec citokroma P450 1 7 (CYP17), ključnega encima v bio-sintezi androgenov. Posledično zniža plazemske koncentracije testosterona in drugih androgenov v živalskih modelih in pri pacientih z rakom prostate (30).
Med oligopeptidnimi učinkovinami za zdravljenje raka prostate se uvrščajo agonista na gonadoliberinskih receptorjih levprolid (levprorelin) in goserelin ter antagonist degare-liks. Stimulacija hipofize z gonadoliberinom vodi v povečano sproščanje LH, kar stimulira sintezo androgenov v testisih. Pri zdravljenju raka prostate je zaželeno, da so serumske koncentracije testosterona čim nižje, zato je uporaba antagonistov na gonadotropinskih receptorjih logična. V primeru uporabe agonistov je stimulacija hipofize konstantna, zato po začetni fazi povečanega izločanja LH pride do znižanja ravni sproščanja gonadotropina in zaviranja sinteze testosterona. Analogi gonadoliberina so nona- ali dekapeptidi, ki so v primeru agonistov strukturno zelo podobni endogenemu peptidu. Spremembe so le v šesti amino kislini, ki je v primeru GnRH glicin, pri agonistih, ki jih spoznamo po končnici -relin, pa se navadno uporabljajo nenaravne, sterično večje amino kisline, kar upočasni hidrolizo molekul in podaljša razpolovni čas. Spremembe so še v C-terminalnem delu oligopeptidov, ki povečajo afi-niteto spojin za vezavo na receptor. V primeru antagonistov s končnico —reliks so spremembe večje, vsebujejo več ne-
z <
o
lu
č OT
Z <
Z
N
2 OT tč lu
O lu _l O
lu
cc
Q_
Bikalutamid in enzalutamid sta peroralno uporabna ne-steroidna antiandrogena iz ATC-skupine L02BB, v katero sodita še flutamid in nilutamid. Kot kompetitivna antagonista na androgenskih receptorjih zmanjšujeta učinek androgenov in upočasnjujeta rast raka prostate, ker zmanjšata od androgenov odvisno sintezo proteinov. Bikalutamid je starejša učinkovina, ki se najpogosteje kombinira z agonisti gonadoliberina. Iz prebavnega trakta se dobro absorbira in v veliki meri veže na plazemske proteine (96 %). Razpolovni čas znaša 7 dni, izloča se v obliki glukuronida z bla-
ALI STE VEDELI?
Da je večina učinkovin za zdravljenje raka prostate, opisanih v tem prispevku, prišla na tržišče šele v zadnjih desetih letih. Podobno velja za mirabegron za lajšanje težav pri prekomerno aktivnem sečnem mehurju. Za razliko od njih so antiholinergiki klasična skupina učinkovin, ki je zaradi dolgotrajne uporabe v praksi zelo dobro poznana.
202
farm vestn 2015; 66
<
CC ID H
uj
OT O
CC Q_
N uj _l O m
uj
Z
uj
Š CC O
N <
N
Š CC
o
N
proteinogenih amino kislin, spremenjen pa je zlasti N-ter-minalni del (31, 32).
4
sklep
Poleg predstavljenih učinkovin so zlasti na področju zdravljenja raka prostate v uporabi in v zadnjih fazah kliničnih raziskav številne učinkovine z različnimi mehanizmi delovanja. Omenili bi lahko biološko zdravilo sipuleucel-T, radiofarmacevtike, ki vsebujejo 223Ra, npr. 223RaCl2, poleg njih pa učinkovine v III. fazi kliničnih preskušanj, kjer srečamo monoklonsko protitelo ipilimumab, kustirsen za gensko zdravljenje, zaviralce tirozin-kinaz, citokroma P450 17, antagoniste na androgenskih re-ceptorjih, cepiva. V bližnji prihodnosti bo vsaj nekaj novih učinkovin prišlo tudi na tržišče (33).
5
literatura
1.
2.
S.
5.
J.
Ilaš J, Obreza A. Zdravila za zdravljenje benigne hiperplazije prostate. Farm Vestn 2014; 65: 337-343. Kočevar Glavač N, Janeš D. Benigna hiperplazija prostate - si lahko pomagamo z zdravilnimi rastlinami? Farm Vestn 2014; 65: 344-348.
Obreza A. Sintezne zdravilne učinkovine v onkologiji. Farm Vestn 2008; 60: 48-60.
Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM, Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2008. Tatro DS, Borgsdorf LR. A to Z drug facts. Wolters Kluwer business, St. Louis, ZDA, 2006.
AHFS Drug information 2015, American society of health-system pharmacists, ZDA, 2015.
Fifer EK. Drugs affecting cholinergic neurotransmission. v: Lemke TL, Williams DA. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 309-339. Roche VF. Cancer and chemotherapy. v: Lemke TL, Williams DA. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 1199-1267. Gormley EA, Lightner DJ, Faraday M, et al. Diagnosis and Treatment of Overactive Bladder (Non-Neurogenic) in Adults: AUA/SUFU Guideline Amendment. J Urol 2015, in press.
10.	Yoshimura N, Chancellor MB. Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168: 1897-1913.
11.	Chapple CR, Abrams P. Comparison of darifenacin and oxybutynin in patients with overactive bladder: assessment of ambulatory urodynamics and impact on salivary flow. Eur Urol 2005; 48: 103109.
9.
12.	Nilvebrant L, Andersson KE, Gillberg PG, et al. Tolterodine - a new bladder-selective antimuscarinic agent. Eur J Pharm 1997; 327: 195-207.
13.	Garcia-Baquero R, Madurga B, Garcia MV, et al. New perspectives of treatment with fesoterodine fumarate in patients with overactive bladder. Actas Urol Esp 2013; 37: 83-91.
14.	Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, et al. Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther 2006; 28: 1247-1272.
15.	Haab F, Stewart L, Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective andwell-tolerated once-dailytreatment for overactive bladder. Eur Urol 2004; 45: 420-429.
16.	Hajdinjak T, Leskovar J. Darifenacin v praksi: rezultati šestmesečne raziskave IV. faze. Zdrav Vestn 2013; 82:288-297.
17.	Novara G, Cornu JN. Mirabegron as a new class of oral drug for overactive bladder syndrome: many positive perspectives, some concerns. Eur Urol 2013; 63: 306-308.
18.	Imran M, Najmi AK, Tabrez S. Mirabegron for overactive bladder: a novel, first-in-class fi3-agonist therapy. Urol J. 2013; 10: 935-940.
19.	Abrams P, Kelleher C, Staskin D, et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, doseranging, phase 2 study (Symphony). Eur Urol 2015; 67: 577-588.
20.	Smits MAC, Oerlemans D, Marcelissen TAT, et al. Sacral neuromodulation in patients with idiopathic overactive bladder after initial botulinum toxin therapy. J Urol 2013; 190: 2148-2152.
21.	Leskovar J, Hajdinjak T. Vpliv toksina botulina na idiopatski in nevrogeni čezmerno aktivni sečni mehur. Zdrav Vestn 2010; 79: 475-481.
22.	van Dodewaard-de Jong JM, Verheul HMW, Bloemendal HJ, et al. New treatment options for patients with metastatic prostate cancer: what is the optimal sequence? Clin Genitourin Cancer 2015; in press.
23.	Kumar N Taxol-induced Polymerization of Purified Tubulin. J Biol Chem 1981; 256: 10435-10441.
24.	Galsky M, Dritselis A, Kirkpatrick P, et al. Cabazitaxel. Nature Rev Drug Disc 2010; 9: 677-678.
25.	Mangir N, Turkeri L. Docetaxel based chemotherapy in the treatment of patients with castration resistant prostate cancer. Actas Urol Esp 2014; 38: 515-522.
26.	Minotti G, Menna P, Salvatorelli E et al. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229.
27.	Langenhuijsen J, Crins T, Witjes J. Treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer with mitoxantrone. Eur Urol Supp 2006; 5: 95.
28.	Schnellhammer PF, Davis JW. An Evaluation of Bicalutamide in the Treatment of Prostate Cancer. Clin Prostate Cancer 2004; 2: 213219.
29.	Quintela ML, Mateos LL, Estevez SV, et al. Enzalutamide: A new prostate cancer targeted therapy against the androgen receptor. Cancer Treat Rev 2015; 41: 247-253.
30.	Logothetis CJ, Efstathiou E, Manuguid F, et al. Abiraterone acetate. Nature Rev Drug Disc 2011; 10: 573-574.
31.	Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A, et al. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer: An unresolved controversy. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 86: 42-51.
32.	Steinberg M. Degarelix: A Gonadotropin-releasing hormone antagonist for the management of prostate cancer. Clin Ther 2009; 31:2312-1331.
33.	Trewartha D, Carter K. Advances in prostate cancer treatment. Nature Rev Drug Disc 2013; 12: 823-824.
210
farm vestn 2015; 66