Izdajatelj Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Urednik zbornika Kristina Ziherl Recenzenta Peter Korošec Mateja Marc Malovrh Predsednik simpozija Aleš Rozman Organizacija simpozija Izidor Kern Bled, 27.-29.oktober 2022 Besedilo ni lektorirano. Naklada: 200 USB ključkov CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.24(082)(0.034.2) GOLNIŠKI simpozij (2022 ; Golnik) Golniški simpozij 2022 [Elektronski vir] : zbornik prispevkov : Bled, 27.- 29. oktober 2022 / [urednik zbornika Kristina Ziherl]. - Golnik : Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo, 2022 ISBN 978-961-6633-55-0 COBISS.SI-ID 126646787 2 Organizacijski odbor Predsednik Izidor Kern Aleš Rozman Katja Adamič Lea Ulčnik Jana Bogdanovski Tina Peklenik Kristina Ziherl Irena Šarc Strokovni odbor Predsednik Aleš Rozman Katarina Osolnik Katja Mohorčič Peterk Kopač Mihaela Zidarn Mateja Marc Malovrh Irena Šarc 3 KAZALO VABLJENA PREDAVANJA 1. Darja Novakovič, Eva Bitežnik, Barbara Bitežnik, Tomaž Logar, Matjaž Fležar Primerjava kliničnega in imunološkega potek kovidne bolezni pri bolnikih, hospitaliziranih na Kliniki Golnik z delta in omikron različico……………………………………………..………….8 2. Rok Lombar, Barbara Bitežnik, Kristina Cerk Porenta, Urška Bidovec Stojković, Matjaž Fležar Citokinski vihar in uporaba tocilizumaba – klinični potek in imunološki parametri……………………………………………………………………………………………15 3. Urška Bidovec-Stojković, Urška Janžič, Julij Šelb, Petra Lorber, Peter Korošec, Matija Rijavec Protitelesni imunski odziv proti SARS-CoV-2 – prebolevanje in cepljenje……………………………………………………………………………………………23 4. Julij Šelb, Peter Korošec Uporaba strojnega učenja za boljše razumevanje patofiziologije COVIDne bolezni………………………………………………………………………………………………29 5. Žiga Rotar Prizadetost pljučnega intersticija pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ……………………...34 6. Igor Požek Radološka diagnostika progresivne pljučne fibroze..…………………………………………..38 7. Katarina Osolnik Obravnava progresivne pljučne fibroze v multidisciplinarnem timu…………………………..41 8. Julij Šelb, Matija Rijavec,Peter Korošec Genetika in progresivne fibrozirajoče intersticijske bolezni ……………………………………46 9. Maja Gašperšič, Katarina Osolnik Pregled našega dela: zdravljenje progresivne pljučne fibroze……………………………..…51 10. Katja Adamič ˝Radikalno˝ zdravljenje bolnikov z NDPR stadija I in II, ki niso sposobni klasične lobektomije………………………………………………………………………………………….55 11. Katja Mohorčič Novosti v sistemski terapiji pri zdravljenju resektabilnega raka pljuč………………………….60 12. Martina Vrankar Zdravljenje bolnikov z neoperabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom stadija I in II ……...65 4 KAZALO 13. Igor Požek, Vesna Nišević Zdravljenje bolnikov z NDPR z mikrovalovno ablacijo (MWA) - naše izkušnje…………….…70 14. Vladimir Dimitrić Diagnostika in zdravljenje zgodnjih lezij pri krhkih bolnikih - prikaz primera……………………………………………………………………………………………...73 15. Marko Bitenc, Martina Miklavčič Izhodi zdravljenja z začetno kirurgijo pri bolnikih z resektabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I-IIIa v vsakodnevni praksi………………………………………………………….77 16. Mateja Marc Malovrh Načrt invazivne diagnostike pri metastatskem NDPR………………………………………….83 17. Izidor Kern NGS v redni praksi. Kaj nam pove izvid?………………………………………………………...89 18. Urška Janžič Sistemsko zdravljenje NDPR brez prisotnih prediktivnih molekularnih označevalcev………92 19. Julij Šelb, Anže Smole Novi pristopi v zdravljenju NDPR z imunoterapijo – neoantigeni………………………………97 20. Mihalea Zidarn Prenovljene mednarodne smernice za anafilaksijo… ……………………………………....101 21. Mark Kačar Mastocitoza in sindrom aktivacije mastocitov………………………………………………….106 22. Julij Šelb, Matija Rijavec, Peter Korošec Kdo potrebuje genetsko diagnostiko anafilaksije?……………………….……………………115 23. Matija Rijavec,.Julij Šelb, Nina Rupar, Manca Svetina, Peter Korošec Kako izvajamo genetsko diagnostiko anafilaksij?…………………………...........................122 24. Mitja Košnik Klinični primeri smrtnih anafilaksij………………………………………...…………………….128 25. Peter Kopač Nova biološka zdravila pri težki astmi – kje smo in kam gremo?..........................................134 26. Kristina Ziherl Obstrutivna spalna apneja pri bolnikih s težko astmo…………………………………………139 27. Irena Šarc, Peter Kopač Biološka zdravila pri bolnikih s KOPB – naše izkušnje………………………………………..144 5 KAZALO RAZISKAVE / ANALIZE LASTNEGA DELA 28. Ariana Šuligoj, Eva Uršič Plaznik, Mitja Košnik Klinične značilnosti alergije pri osebah s pozitivnim kožnim testom z alergenom mačke…...151 29. Eva Uršič Plaznik, Urška Bidovec-Stojković, Mitja Košnik Zanesljivost ISAC mikromreže pri ugotavljanju preobčutljivosti za lateks……………….……153 30. Nina Đorđević, Kristina Arih, Mitja Košnik, Matija Rijavec Referenčne vrednosti diaminooksidaze v krvi pri diagnostiki histaminske intoleranc……….155 31. Anja Ilovar Bezjak, Igor Požek, Irena Šarc Analiza bolnikov s traheobronhomalacijo na Kliniki Golnik……………………………….....…158 32. Jan Bitežnik, Irena Šarc Fiziološki učinki neinvazivne ventilacije na izmenjavo plinov pri stabilni KOPB – vpliv dodajanja kisika………………………………………………………………………………………......……160 33. Katja Adamič, Aleš Rozman, Mateja Marc Malovrh Fibulin-3 v plazmi in plevralnem izlivu kot biomarker mezotelioma…………………………..162 34. Kristina Ziherl, Iris Gramc, Irena Šarc, Pika Meško Brguljan Eritroblasti kot označevalci hipoksemije pri bolnikih z motnjami dihanja v spanju…………..164 35. Nina Frelih, Anja Žargaj, Irena Šarc, Kristina Ziherl Težave bolnikov z uporabo Philipsovih aparatov za podporo dihanju med spanjem ob odpoklicu zaradi razgradnje izoacijske pene…………………………………………………….166 36. Adriana Jurjevec, Brigita Čadež, Irena Šarc, Kristina Ziherl Telemonitoring bolnikov na PAP aparatih v klinični praksi – kako zanesljivo je presejalno orodje?.................................................................................................................................168 37. Jan Tehovnik, Igor Požek Natančnost in zapleti punkcij pljučnih sprememb pod računalniško tomografijo: izkušnje Univerzitetne Klinike Golnik………………..……………………………………………………...170 38. Jerneja Debeljak, Peter Korošec, Julij Šelb, Matija Rijavec, Mitja Košnik, Mojca Lunder Uporaba eksperimentalnih in bioinformacijskih orodij, za identifikacijo epitopov poglavitnega alergena strupa ose VES V 5………………………..…………………………………………….172 39. Nuša Japelj, Mojca Kerec Kos, Maja Jošt.,Lea Knez Spremembe antihipertenzivnega zdravljenja ob in 30 dni po odpustu s Klinike Golnik……..174 6 KAZALO 40. Nina Ravbar, Maja Jošt.,Mojca Kerec Kos, Lea Knez Ocena možnosti zmanjšanja intenzivnosti zdravljenja z zaviralci protonske črpalke v bolnišnici…………………………………………………………………………………………….176 41. Tiva Nemanič, Katja Adamič, Mateja Marc Malovrh Različni načini zdravljenja bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I in II – naše izkušnje………………………………………………..……………………………………………178 42. Tiva Nemanič, Jan Šrajner, Vladimir Dimitrić, Mateja Marc Malovrh Ustreznost EBUS-TBNA vzorcev pri diagnostiki in načrtovanju zdravljenja pljučnega raka......................................................................................................................................180 43. Dominika Jurca,Mateja Marc Malovrh, Katja Adamič Analiza zapletov pri bolnikih z noak ob bronhoskopiji………………………………………......182 44. Jan Šrajner, Aleš Rozman, Mateja Marc Malovrh Ustreznost vzorcev perifernih bezgavk za pravilno opredelitev raka pljuč……………………184 45. Jasna Črešnovar, Boštjan Rituper Klinične in demografske značilnosti bolnikov s hudim potekom COVID-19 ob sprejemu v bolnišnico…………………………………..……………………………………………………….186 46. Elena Pelivanova, Mihaela Zidarn Vpliv omalizumaba, predpisanega v sklopu težke astme, na alergijski rinitis……………….188 47. Eva Bitežnik, Vanda Kukec, Boštjan Rituper Tvorba protiteles pri bolnikih s SARS-COV-2……………………………………………………191 48. Ines Hasanović, Mitja Košnik, Vojko Berce, Jasna Volfand, Peter Korošec, Urška Bidovec- Stojković Raznolikost senzibilizacijskih profilov LTP (lipid transfer protein) pri slovenskih bolnikih…...193 Seznam avtorjev……………………………………………………………………………………195 Sponzorji……………………………………………………………………………...…………….197 7 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO PRIMERJAVA KLINIČNEGA IN IMUNOLOŠKEGA POTEK KOVIDNE BOLEZNI PRI BOLNIKIH, HOSPITALIZIRANIH NA KLINIKI GOLNIK Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO Darja Novakovič, Eva Bitežnik1, Barbara Bitežnik 2, Tomaž Logar 2, Matjaž Fležar,2 1 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta 2 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Klinični potek kovidne bolezni se je pri bolnikih z delta in omikron razlićico precej razlikoval. V naši analizi hospitaliziranih bolnikov s to boleznijo smo pokazali, da je veliko kliničnih izhodov boljšh pri omikron različici. To smo dokazali z retrospektivno analizo s podatkov iz informacijskega sistema Birpis. V raziskavo je bilo vključenih 772 bolnikov, od tega 589 z delta različico in 174 z omikron različico. KLJUČNE BESEDE COVID-19, omikron, delta, klinični potek 8 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO UVOD COVID-19 je infekcijska bolezen, ki jo povzroča virus SARS-CoV-2. (1) Na Kliniki Golnik smo v obdobju od 1. 8. 2021 do vključno 20. 4. 2022 hospitalizirali 838 pacientov z okužbo SARS-CoV-2. V tem obdobju sta se na Kliniki Golnik pojavljali dve različici SARS-CoV-2 virusa, delta in omikron. V tem članku raziskujemo razlike v klinični prezentaciji bolezni COVID-19 glede na prej omenjeni varianti SARS-CoV-2 virusa. Po poročanju CDC, je različica delta postala skrb vzbujajoča različica oz. VOC (variant of concern) z junijem 2021 (2) in je bila prisotna v več kot 90% vseh testiranih variant virusa vse do oktobra 2021. (3) Trenutno prevladujoča različica SARS-CoV-2 virusa je različica omikron, ki je bila s strani WHO 26. novembra 2021 označena kot VOC in je do februarja 2022 dosegla več kot 98% vseh testiranih variant virusa. (3) Priložena grafa prikazujeta novo potrjene primere in novo potrjene smrti v Sloveniji za obdobje od 1.8.2021 do vključno 20.4.2022. Slika 1. Graf prikazuje novo potrjene primere SARS-CoV-2 v Sloveniji za obdobje od 1. 8. 2021 do 21. 4. 2022 (4). Na grafu je z vijolično barvo označeno obdobje pojavnost delta različice, z rdečo pa je označeno obdobje pojavnosti omikron različice. Vmes je interval od 26. 11. 2021 do 31. 1. 2022, ko sta bili prisotni tako delta kot omikron različica. 9 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO Slika 2. Graf prikazuje novo potrjene smrti ljudi, okuženih s SARS-CoV-2 v Sloveniji za obdobje od 1. 8. 2021 do 21. 4. 2022 (4). Na grafu je z vijolično barvo označeno obdobje pojavnost delta različice, z rdečo pa je označeno obdobje pojavnosti omikron različice. Vmes je interval od 26. 11. 2021 do 31. 1. 2022, ko sta bili prisotni tako delta kot omikron različica. Na podlagi zgoraj prikazanih grafov je možno ugotavljati razliko v poteku okužbe z delta in omikron različico SARS-CoV-2. Za opazovano obdobje je ob hitrem porastu okužb v času visoke pojavnosti omikron variante (konec januarja 2022 in začetek februarja 2022) glede na obdobje visoke okuženosti z delta varianto (november 2021) bistveno več potrjenih primerov v prid omikrona, število smrti pa je sorazmerno enako. HIPOTEZA Kovidna bolezen povzročena z delta različico v primerjavi z omikron različico je klinično potekala drugače. Omikron varianta je bila povezana z manjšo smrtnostjo in lažjim potekom bolezni. 10 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO METODE V naši raziskavi smo z retrospektivno analizo zbrali podatke iz hospitalnega informacijskega sistema Birpis Klinike Golnik za obdobje od 1. 8. 2021 do vključno 20. 4. 2022. Hospitalizirane paciente smo iskali glede na sledeči diagnozi: B97.2, coronavirus kot vzrok bolezni, uvrščen drugje (torej coronavirusna okužba kot glavna bolezen, 588 pacientov) in B34.2, coronavirusna infekcija, neopredeljena (torej coronavirusna okužba kot spremljajoča bolezen, 245 pacientov), skupaj 833 pacientov. Od tega smo 61 pacientov izključili iz raziskave zaradi sopojavnosti okužbe z delta in omikron različico ali zaradi pomanjkljivih podatkov. Glavni predmet raziskave so bile klinične lastnosti pacientov okuženih z delta ali omikron različico. Opredeljeni so bili naslednji parametri (kot kazalci kliničnega poteka pacientov): starost, spol, cepilni status, status prebolevnosti, število pridruženih bolezni, rentgensko potrjena pljučnica, trajanje hospitalizacije, potreba po kisiku, potreba po visokopretočnem kisiku (HFO), potreba po sprejemu na enoto intezivne terapije (EIT), potreba po anti-IL6 terapiji, zapleti (venski trombotični, krvavitve, sekundarne okužbe in drugo), odpust na kisiku (vztrajajoča respiracijska insuficienca) in smrtni izid bolezni. Za analizo podatkov smo uporabili Fischerjev test binomske razporeditve podatkov. REZULTATI V raziskavo je bilo vključenih 772 pacientov, od tega 322 ženskega spola in 450 moškega spola. 589 pacientov je prebolevalo okužbo z delta različico (od tega 40% žensk in 60% moških) in 174 pacientov omikron različico (od tega 48% žensk in 52% moških). Glede na cepilni status smo ugotavljali okužbo z delta varianto pri 403 necepljenih (67%), 167 delno cepljenih (28%) in 28 polno cepljenih (5%) pacientih. Med pacienti okuženimi z omikron varianto pa jih je bilo 75 necepljenih (43%), 52 delno cepljenih (30%) in 47 polno cepljenih (27%). Trajanje hospitalizacije je bilo pri okužbi z delta različico v povprečju 9 dni, pri okužbi z omikron različico pa 8 dni. Od 598 pacientov z delta različico jih je 508 razvilo pljučnico (glede na RTG sliko), kar je kar 85%. 466 pacientov (75%) je potrebovala podporo s kisikom, od tega 86 (14%) podporo z visoko pretočnim kisikom. 29 pacientov (5%) je bilo odpuščenih na kisiku. Od 174 pacientov z omikron različico pa jih je 86 razvilo pljučnico, kar je 49%. 104 pacienti (60%) so potrebovali kisik, od tega 17 (10%) visoko pretočni kisik. 9 pacientov (5%) je bilo odpuščenih na kisiku. 11 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO Pri pacientih, ki so imeli hujši potek COVID19 bolezni z delta različico, jih je 119 (20%) potrebovalo premestitev v Enoto intenzivne terapije (EIT). Pri omikron različici pa je premesitev v EIT potrebovalo 13 pacientov (7%). Terapijo z anti-IL6 je prejelo 105 pacientov (18%) z delta različico, od tega sta jo dva bolnika prejela dvakrat in 11 pacientov (6%) z omikron različico. Tekom prebolevanja COVID19 bolezni smo beležili različne zaplete. Med njimi so bile najpogostejše sekundarne okužbe, in sicer smo jih pri pacientih z delta različico beležili 171 (29%), pri pacientih z omikron različico pa 44 (25%). Pri pacientih z delta različico so bile drugi najpogostejši zaplet krvavitve, pri omikron različici pa venske trombembolije. Krvavitve je utrpelo 98 pacientov (17%) z delta različico in 4 pacienti (2%) z omikron različico. Venske trombembolije so bile zaplet pri 53 pacientih (9%) z delta različico in 10 pacientih (6%) z omikron različico. Drugi zapleti so bili redkejši, in sicer smo jih beležili pri 11 pacientih (2%) z delta različico in 2 pacientih (1%) z omikron različico. 69 (12%) pacientov z delta različico je umrlo, 26 (15%) pa pacientov, okuženih z omikron različico. Slika 3. Bolniki z omikron različico so bili Slika 5. Kovidna pljučnica je bila pri delta mlajši različici veliko pogostejša Slika 4. Trajanje hospitalizacije je bilo krajše Slika 6. Bolniki z delta različico so imeli večjo pri omikron različici potrebo po dodatku kisika 12 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO Slika 7: Pri delta različici je bilo več kritično Slika 9: Delta različica je bila povezana z več bolnih bolnikov zapleti Slika 8: Bolniki z delta različico so imeli Slika 10: Celotno preživetje obeh skupin se pogosteje citokinski vihar (potreba po nati ni razlikovalo IL-6 terapiji) ZAKLJUČEK Zaključujemo torej, da je omikron varianta kovidne bolezni v kliničnem poteku različna od variante delta. Okužba z omikron različico se je kazala z blažjo pljučno prizadetostjo, manjšo potrebo po kisiku, protivnetni in intenzivni terapiji. ZAHVALA Avtorji se zahvaljujemo dr. Juliju Šelbu, dr. med. za izvedeno statistično analizo. 13 PRIMERJAVA POTEKA COVIDNE BOLEZNI PRI HOSPITALIZIRANIH Z DELTA IN OMIKRON RAZLIČICO LITERATURA 1. WHO: Coronavirus disease (COVID-19) [Internet]. [place unknown]: WHO; c2022 [cited 2022 Jul 24]. Available from: https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_1. 2. CDC: SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions [Internet]. [place unknown]: CDC; [updated 2022 Apr 26; cited 2022 Jul 24]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant- classifications.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019- ncov%2Fvariants%2Fvariant-info.html#anchor_1632154493691. 3. WHO: Tracking SARS-CoV-2 variants [Internet]. [place unknown]: WHO; c2022 [cited 2022 Jul 24]. Available from: https://www.who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants. 4. Sledilnik.org: COVID-19 sledilnik [Internet]. Sledilnik.org; c2020-2022 [updated 2022 Oct 14; cited 2022 Jul 24]. Available from: https://covid-19.sledilnik.org/sl/stats. Slovenian. 14 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI Rok Lombar, Barbara Bitežnik, Kristina Cerk Porenta, Urška Bidovec Stojković, Matjaž Fležar Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Hude oblike COVID-ne bolezni predstavljajo velik izziv v bolnišnicah in predvsem enotah intenzivne terapije širom sveta. Po razkritju, da je za težak potek bolezni večinoma odgovorna prekomerna aktivacija imunskega odziva oziroma tako imenovani citokinski vihar, so se v svetu hitro razširili poskusi uporabe protivnetne terapije, tako nespecifične, kot specifične. Eden izmed ključnih provnetnih mediatorjev v razvoju citokinskega viharja je interlevkin-6. Tocilizumab je kompetitivni antagonist receptorja za interlevkin-6, ki so ga že pred pandemijo COVID-19 uspešno uporabljali pri sorodnih kliničnih sindromih. Za učinkovitega se je izkazal tudi v primeru hudih oblik bolezni COVID-19. Kljub nedvoumni učinkovitosti pa obstaja nekaj dilem glede optimalnega trenutka aplikacije v fazi razvoja COVID-ne bolezni. Opravljene so bile že številne študije s preučevanjem kliničnih ter imunoloških parametrov, ki bi nam lahko bili v pomoč pri odločitvi glede aplikacije tocilizumaba pri posameznem bolniku. Klinične in imunološke parametre pri aplikaciji tocilizumaba pri bolnikih s hudo obliko COVID-19 smo spremljali tudi na naši kliniki. KLJUČNE BESEDE COVID-19, tocilizumab, citokinski vihar, interlevkin-6 15 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI UVOD Konec decembra 2019 so v Wuhanu na Kitajskem opisali prve primere pljučnice neznanega izvora. Izvor bolezni so povezali z lokalno tržnico, kjer so prodajali žive živali. 7. januarja 2020 so izolirali tako imenovani »novi koronavirus«. Do 10 januarja 2020 je bilo na Kitajskem potrjenih 41 okužb: 6 bolnikov je bilo odpuščenih v domačo oskrbo, 7 jih je bilo v kritičnem stanju, 1 bolnik je umrl. Šlo je za 61-letnega bolnika s kroničnimi boleznimi, ki je bil v bolnišnico sprejet zaradi dihalne odpovedi ob obojestranski pljučnici. Tekom hospitalizacije je pri bolniku prišlo do razvoja ARDS in multiorganske odpovedi. (1) SARS-CoV-2 Novo izolirani virus so poimenovali SARS-CoV-2: sekvenca nukleotidov se v 82% ujema z SARS- CoV-1. Sodi v skupino betakoronavirusov. Od prvih okužb do danes se je zvrstilo že več različnih sevov (npr. alfa, beta, gama, delta, omikron), ki nosijo različne mutacije in s tem različne lastnosti (kužnost, patogenost). Prenos virusa je predvsem kapljični in preko kontaminiranih površin. Do marca 2022 so okužbo potrdili že v 223 državah, skupno je bilo okuženih skoraj pol milijarde ljudi, virus je povzročil že preko 6 milijonov smrti. Bolniki, ki nosijo tveganje za težji potek bolezni, so starejši od 60 let, in tisti, s pridruženimi boleznimi (prekomerna prehranjenost, kardiovaskularne bolezni, kronična ledvična bolezen, kronična pljučna bolezen, kadilci, bolniki z rakavimi obolenji, bolniki po transplantaciji). (2) OBLIKE OKUŽBE OZ. BOLEZNI SARS-CoV-2 lahko povzroči več različnih oblik okužbe oz. bolezni: • Asimptomatska/presimptomatska oblika • Blaga bolezen – prisotni so tipični simptomi okužbe, bolniki ne navajajo težkega dihanja, ni radioloških znakov okužbe • Srednje huda bolezen: prisotni so klinični in radiološki znaki okužbe, izmerjena SpO2 > 94% na sobnem zraku • Huda bolezen: prisotne so znižane vrednosti SpO2 (< 94% na sobnem zraku), razmerje PaO2/FiO2 < 300 mmHg, frekvenca dihanja > 30/min, infiltrati zajemajo > 50% pljučnega parenhima • Kritična bolezen: dihalna odpoved s potrebo po mehanski ventilaciji, septični šok, ARDS in multiorganska odpoved. (2) 16 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI PATOGENEZA V poteku bolezni ločimo 2 fazi: 1. Zgodnja faza bolezni, ki je posledica virusne replikacije in posledične direktne poškodbe tkiva 2. Pozna faza bolezni se pojavi po 7.-10. dneh in je posledica imunskega odgovora z aktivacijo limfocitov T, monocitov, nevtrofilcev in obsežnim sproščanjem provnetnih citokinov. (2) IMUNOPATOLOŠKE ZNAČILNOSTI TEŽKEGA POTEKA OKUŽBE S SARS-COV-2 Vzročni mehanizmi, preko katerih naj bi prišlo do težkega poteka COVID-ne bolezni, so: • Limfopenija (znižane so tako vrednosti CD4+ in CD8+ T celic, citotoksičnih limfocitov T, kakor tudi celic NK in B celic) • Mehanizem ADE (antibody dependent enhancement ) • Nevtrofilija • Spremenjena regulacija monocitov in makrofagov • Zmanjšan oziroma zakasnjen interferonski odziv • Citokinski vihar (3) CITOKINSKI VIHAR Termin »citokinski vihar« je bil prvič uporabljen v letu 1993 v primeru graft-versus-host bolezni. Srečamo ga predvsem pri avtoimunskih boleznih, transplantaciji organov ter CAR T-celični terapiji. Opredelimo ga kot hitro potekajoče, (lahko) življenje ogrožajoče klinično stanje, ki je posledica obsežne aktivacije imunsko zmožnih celic in sproščanja obsežne količine provnetnih citokinov. Posledica naštetih mehanizmov so lahko kompleksni klinični sindromi, kot na primer vztrajno povišana telesna temperatura, nespecifične bolečine v mišicah, hipotenzija, DIK, ARDS, multiorganska odpoved in smrt. Do razvoja citokinskega viharja lahko pride tudi pri najhujših oblikah COVID-ne bolezni. Po okužbi s SARS-CoV-2 se iz epitelnih in imunsko zmožnih celic začnejo sproščati provnetni citokini (predvsem IL-1, IL-6, IL-12 in TNFα). Aktivirata se prirojeni in pridobljeni imunski odziv, po kompleksnem mehanizmu se obsežno aktivirajo imunsko zmožne celice in tvori prekomerna količina provnetnih citokinov. Razvije se diseminirana intravaskularna koagulacija, ki posledično privede do multiorganske odpovedi. (3) 17 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI INTERLEVKIN-6 Interlevkin-6 (IL-6) je eden izmed ključnih provnetnih mediatorjev v razvoju citokinskega viharja. Sintetizirajo ga predvsem monociti, makrofagi, dendritične celice ter limfociti. IL-6 se po sprostitvi v krvni obtok veže na receptorje za IL-6 (IL-6R). Ločimo dve obliki receptorja za IL-6: 1. mIL-6R – vezan je na membrani imunsko zmožnih celic 2. sIL-6R– topen v plazmi, preko proteina gp130 lahko aktivira praktično katerokoli celico v telesu. Po vezavi IL-6 na ustrezen receptor se aktivira JAK/STAT signalna pot, kar privede do kaskade dogodkov, ki v končni fazi lahko vodijo do razvoja citokinskega viharja. (4) Več meta-analiz je potrdilo, da so izmerjene serumske koncentracije IL-6 pri težjih oblikah koronavirusne okužbe višje, kot pri blažjih, umrli bolniki imajo pomembno višje izmerjene vrednosti IL-6 kot preživeli. (5) TOCILIZUMAB Tocilizumab je rekombinantno humanizirano monoklonalno protitelo proti receptorju za IL-6 (IL-6R). Uporablja se predvsem pri zdravljenju revmatoidnega artritisa, poliartikularnega in sistemskega juvenilnega artritisa. Uspešno ga uporabljajo tudi za zdravljenje CRS (cytokine release syndrome), sproženega s CAR (chimertic antigen receptor) T –celicami. (6) Študija RECOVERY (randomizirana, kontrolirana, raziskava odprtega tipa) je potrdila učinkovitost tocilizumaba pri bolnikih, ki so bili hospitalizirani zaradi COVID-ne okužbe s prisotno hipoksijo (SpO2 < 92 %) in evidentnim sistemskim vnetjem (CRP > 75 mg/L). V skupini bolnikov, ki je prejela tocilizumab, je bila opazovana umrljivost 28. dan po randomizaciji manjša kot v kontrolni skupini, bolniki so imeli večjo verjetnost za odpust iz bolnišnice v opazovanem časovnem obdobju. (7) UPORABA TOCILIZUMABA NA KLINIKI GOLNIK V obdobju med 10.5.2021 in 2.1.2022 je na Kliniki Golnik tocilizumab skupno prejelo 86 bolnikov s težjim potekom koronavirusne okužbe. Pri vseh bolnikih je bila okužba potrjena s PCR testom. Bolniki so prejeli tocilizumab v odmerku 8 mg/kg TT, maksimalni odmerek je znašal 800 mg. Upoštevali smo kriterije za aplikacijo tocilizumaba, ki so navedeni v protokolu naše klinike, in vključujejo predvsem bolnike,: 18 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI • ki imajo znano COVID-19 pljučnico s prizadetostjo 70% pljučnega parenhima ali več (glede na CT preiskavo), • ki so v zgodnji vnetni fazi COVID-19 s hitrim poslabšanjem - do 24 ur od uvedbe dodajanja kisika po maski Ohio, • ki imajo povišane kazalce vnetja (CRP > 75 mg/L), • ki ne prebolevajo aktivne bakterijske ali glivične okužbe (klinično in laboratorijsko) • pri katerih je poslabšanje posledica akutne COVID-ne okužbe. Med opazovanimi bolniki so prevladovali moški. Povprečna starost med obema spoloma je bila primerljiva. 26 bolnikov je umrlo, smrtnost je bila v primerjavi med spoloma višja pri moških. Vsi bolniki so prejemali sistemski glukokortikoid. Večina bolnikov je bila obravnavna na enoti za intenzivno terapijo, večina je prejemala dodatek kisika preko visokopretočne kanile. Manj kot 20% bolnikov je bilo popolno ali nepopolno cepljenih. Celotni podatki so navedeni v tabeli 1. Značilnost Moški Ženske Skupno Spol 56 (65,1%) 30 (34,9%) 86 (100%) Povprečna starost (leta) 62 (28-87) 63 (34-82) 62 (28-87) Umrli 19 (33,9%) 7 (23,3%) 26 (30,2%) Prejemanje sist. steroida 56 (100%) 30 (100%) 86 (100%) Obravnava na EIT 44 (78,6%) 26 (86,7%) 70 (81,4%) BNK/VM 15 (26,8%) 6 (20%) 21 (24,4%) NIMV/HF 25 (44,6%) 16 (53,3%) 41 (47,7%) MV 16 (28,6%) 8 (26,7%) 24 (27,9%) Cepljeni 10 (17,9%) 5 (16,7%) 15 (17,4%) Tabela 1: značilnosti bolnikov, ki so prejeli tocilizumab zaradi COVID-19. 19 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI VREDNOSTI SERUMSKIH KONCENTRACIJ IL-6 GLEDE NA POTEK COVID-19 Pri bolnikih, ki so bili zaradi hude oblike COVID-19 hospitalizirani na Kliniki Golnik, smo redno spremljali serumske koncentracije IL-6. Po aplikaciji tocilizumaba pri večini bolnikov serumska koncentracija IL-6 poraste zaradi blokade prostih vezavnih mest na receptorjih za IL-6. Opažali smo, da je pri bolj prizadetih bolnikih in tistih, s slabšim izhodom zdravljenja, porast serumske koncentracije za IL-6 izrazitejši, kot pri preostalih. Serumske koncentracije IL-6 smo merili pred aplikacijo tocilizumaba (dan -1 in 0) ter po aplikaciji (dan 1, 2, 3) in jih primerjali glede na prizadetost bolnika oziroma izhod zdravljenja. Vrednosti IL-6 glede na preživetje Slika 3. Serumske koncentracije IL-6 pred in po aplikaciji tocilizumaba glede na preživetje • Serumska koncentracija IL-6 pri bolnikih s težko obliko COVID-19, ki so prejeli tocilizumab, se pred aplikacijo tocilizumaba pri preživelih in umrlih bolnikih statistično pomembno ne razlikuje • Dan po aplikaciji tocilizumaba je pri bolnikih, ki so umrli, porast serumske koncentracije IL-6 bistveno izrazitejši, kot pri preživelih 20 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI Vrednosti IL-6 glede na dodatek kisika Slika 4: Serumske koncentracije IL-6 pred in po aplikaciji tocilizumaba glede na dodatek O2 • Nižja serumska koncentracija IL-6 oz. njen nižji porast po aplikaciji tocilizumaba dobro razlikuje bolnike, ki bodo potrebovali dodatek kisika preko bi-nazalnega katetra oz. Venturijeve maske, od tistih, ki bodo potrebovali neinvazivno ventilacijo, dodatek kisika preko visokopretočne kanilo ali mehansko ventilacijo Vrednosti IL-6 glede na ostale opazovane kategorije • Serumska koncentracija IL-6 po aplikaciji tocilizumaba ne korelira s stopnjo prizadetosti pljuč glede na CT preiskavo, potrebo po hospitalizaciji v enoti za intenzivno terapijo in hudo obliko ARDS glede na indeks PaO2/FiO2< 100 mmHg 21 CITOKINSKI VIHAR IN UPORABA TOCILIZUMABA – KLINIČNI POTEK IN IMUNOLOŠKI PARAMETRI ZAKLJUČEK Posamezna meritev serumske koncentracije IL-6 pri bolnikih, s hudo obliko COVID-19, znotraj 24 ur pred aplikacijo tocilizumaba, ne korelira s stopnjo bolnikove prizadetosti in izhodom zdravljenja. Posamezna meritev koncentracije IL-6 pred aplikacijo tocilizumaba ima zato omejeno vrednost glede napovedi o primernosti aplikacije omenjenega zdravila za posameznega bolnika, bistveno bolj bi nam pomagal trend meritev več zaporednih dni. Koncentracija oz. porast koncentracije IL-6 po aplikaciji tocilizumaba v primerjavi z izhodno vrednostjo pa dobro korelira tako z bolnikovo prizadetostjo v nekaterih opazovanih kategorijah, kot tudi izhodom zdravljenja. V primeru pojava novih terapetvstkih učinkovin za zdravljenje citokinskega viharja v sklopu COVID-19, bi koncentracija IL-6 oz. porast le- te po aplikaciji tocilizumaba lahko dobro razlikovala »tocilizumab-rezistentne« bolnike (ki potrebujejo dodatno terapijo) od »tocilizumab-odzivnih«. LITERATURA 1. Hui, ds, et al. The continuing 2019-ncov epidemic threat of novel coronaviruses to global health - the latest 2019 novel coronavirus outbreak in wuhan, china. Int j infect dis, 2020, 91: 264-266 2. Cascella, marco, et al. Features, evaluation, and treatment of coronavirus (covid-19). Statpearls [internet], 2022. 3. Yang, l., xie, x., tu, z. Et al. The signal pathways and treatment of cytokine storm in covid-19. Sig transduct target ther, 2021, 6: 255. 4. Moore, j.b., juune, c.h. Cytokine release syndrome in severe covid-19. Science, 2020, 368.6490: 473–474 5. Udomsinprasert, wanvisa, et al. Circulating levels of interleukin-6 and interleukin-10, but not tumor necrosis factor- alpha, as potential biomarkers of severity and mortality for covid-19: systematic review with meta-analysis. Journal of clinical immunology, 2021, 41.1: 11-22. 6. Sheppard, m. Et al. Tocilizumab (actemra). Human vaccines & immunotherapeutics, 2017, 13.9: 1972-1988 7. Recovery collaborative group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with covid-19 (recovery): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021 1.397(10285):1637-1645. 22 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 - PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE Urška Bidovec-Stojković, Urška Janžič, Julij Šelb, Petra Lorber, Peter Korošec, Matija Rijavec Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Povezava med humoralnim imunskim odzivom proti SARS-CoV-2, patogenim vnetjem, limfociti in smrtonosnim COVID-19 do dandanes še ni povsem razjasnjena. Okužba s SARS-CoV-2 lahko povzroči različne klinične manifestacije, od asimptomatskih do hudih akutnih bolezni dihal. Številne študije kažejo, da disregulacija prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov verjetno prispeva k resnosti bolezni. Protitelesa med okužbo s SARS-CoV-2 napovedujejo preživetje COVID-19, zapozneli protitelesni odziv je povezan s hujšo obliko bolezni. Celice T so ključni element protivirusnega imunskega odziva in znižanje SARS-CoV-2-reaktivnih CD4+ celic T je bilo močno izraženo pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19. COVID-19 spremljata limfocitopenija in zmanjšanje krožečih celic T. K resnosti lahko prispeva tudi nenadzorovano vnetje. Visoke ravni IL-6 in TNF-α v serumu so ostale neodvisne in pomembne napovedovalke preživetja bolnikov, tudi če so bile prilagojene dejavnikom klinične resnosti. Kljub vsemu je razmerje med humoralnim odzivom, odzivi celic T in nenadzorovanim vnetjem med bolniki s COVID-19 ter kako različni vzorci teh odzivov vplivajo na potek bolezni COVID-19 slabo razumljeno. Domnevamo, da obstaja več imunofenotipov = imunskih odzivov proti SARS-CoV-2, ki se razlikujejo glede na potek COVID-19 in da lahko z različnimi tehnološkimi pristopi identificiramo takšne imunofenotipske vzorce na podlagi humoralnega odziva, kvantitativnih podskupin limfocitov in vrednosti IL-6. (1) KLJUČNE BESEDE COVID-19, SARS-CoV-2 anti S1 IgG, smrtni COVID-19, onkološki bolniki 23 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE DINAMIKA PROTITELESNEGA ODZIVA PROTI SARS-CoV-2 Razvoj cepiv proti bolezni COVID-19 je potekal revolucionarno hitro in uspešno. Cepiva nudijo visoko in učinkovito zaščito proti težjemu poteku bolezni COVID-19. V Sloveniji sta na voljo dve mRNA cepivi (BNT162b Pfizer/Biontech in mRNA-1273 Moderna) in dve vektorski adenovirusni cepivi (AZD1222 AstraZeneca in Ad26.COV2.S Janssen). Obe vrsti cepiv sta se v kliničnih raziskavah izkazali za visoko učinkoviti – več kot 90 % v smislu preprečevanja težjega poteka bolezni ob sprejemljivih neželenih učinkih. (2) S cepivom povzročena populacijska imunost je ključna globalna strategija za obvladovanje okužb s SARS-CoV-2. Vendar je zaradi upadanja imunskega odziva, ki ga povzroča cepivo in pojava novih sevov SARS-CoV-2 ta cilj pogosto težko dosegljiv. (3) Kljub dejstvu, da lahko cepiva na osnovi mRNA zagotovijo trajno humoralno imunost, se zdi, da vezava na beljakovine in učinkovitost protiteles, ki nevtralizirajo virus, sčasoma upadata. (4) Pojav novih sevov, proti katerim so cepiva manj učinkovita, bo verjetno upravičilo uvajanje dodatnih poživitvenih odmerkov cepiva. Pri COVID-19 naj bi višji titri protiteles (Ab) zagotovili večjo zaščito pred okužbo. Tako cepljenje kot tudi prebolevanje povzročita imunološki odziv, ki ga lahko merimo z nivojem Ab. Zato smo želeli preveriti dinamiko Ab pri cepljenih zdravih posameznikih v različnih časovnih obdobjih v primerjavi s posamezniki, ki so bili pred cepljenjem okuženi s SARS-CoV-2. Na neki točki bi to lahko pomenilo informacijo, koristno za nadaljnje sheme cepljenja. V okviru slovenske nacionalne strategije cepljenja je bila vsem zaposlenim na Univerzitetni Kliniki Golnik že konec decembra 2020 ponujena možnost cepljenja s cepivom BNT162b2 [Pfizer]. Za ugotavljanje imunskega odziva na cepljenje je bilo vsem omogočeno merjenje ravni protiteles IgG po prejemu drugega odmerka. Kvantitativno merjenje protiteles SARS-CoV-2 anti S1 IgG (IgG) je bilo opravljeno z uporabo IDK anti-SARS-CoV-2 ELISA kompleta (Immundiagnostik AG Bensheim, Nemčija). Rezultati kvantitativnega testa IDK® anti-SARS-CoV-2 IgG ELISA kažejo odlično korelacijo z mednarodnim standardom SZO za merjenje IgG proti SARS-CoV-2 (R2=0,9909; koda NIBSC: 20/136) in močno korelacijo z nevtralizacijo SARS-CoV-2. Protitelesa so bila izmerjena v ng/ml in jih je mogoče pretvoriti v mednarodne enote, npr. enote vezavnih protiteles na mililiter (BAU/mL), ki so sledljive mednarodnemu standardu WHO za IgG proti SARS-CoV-2. Raziskovalno skupino je sestavljalo 285 zdravih odraslih oseb, 222 žensk in 63 moških. Bili so v celoti cepljeni s cepivom BNT162b2, z drugim odmerkom v 21 do 23 dneh po prvem odmerku. Čas med drugim odmerkom cepljenja in meritvijo IgG se giblje med 3-10 mesecev. Od 285 jih je 82 (28,8 %) okužbo s COVID-19 prebolelo pred prejemom prvega odmerka cepiva. Znano je, da cepljenje s cepivi mRNA povzroči močan imunski odziv IgG. 24 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE Predhodna okužba s COVID-19 je bila pomemben napovedovalec višjih vrednosti IgG, izmerjenih 3-6, 6-10 ali 3-10 mesecev po drugem odmerku cepiva (Slika 1A). Po drugi strani starost in spol nista vplivala na nivo IgG. Za oceno nivoja, ki naj bi nudil zaščito pred okužbo, smo analizirali 19 cepljenih posameznikov, ki so bili po cepljenju okuženi s SARS-CoV-2 in so imeli pozitiven PCR med septembrom 2021 in januarjem 2022. Naša opažanja potrjujejo priporočila proizvajalca, da je nivo protiteles nad 1.000 BAU/ml zelo zaščiten in lahko v večini primerov zaščiti posameznike pred okužbo s SARS-CoV-2 ali vsaj nudi zaščito pred hudim potekom bolezni, saj nihče od cepljenih posameznikov, ki so se pozneje okužili s SARS-CoV-2, ni imel hudega poteka bolezni. Poleg tega smo učinkovitost cepljenih posameznikov proti COVID-19 opazili tudi pri opazovanju petih posameznikov, ki so bili v tesnem stiku s PCR pozitivnimi družinskimi člani, pri katerih se je razvila aktivna bolezen COVID-19. Z omenjeno študijo potrjujemo dokaze, da predhodna okužba s COVID-19 vpliva na dolgoročno dinamiko protiteles IgG po cepljenju s cepivom mRNA (BNT162b2). Poleg tega smo dokazali, da cepljenje s cepivi mRNA ponuja visoko zaščito, ki posameznikom brez dodatnih dejavnikov tveganja omogoča, da se lahko izognejo okužbi z virusom SARS-CoV-2 ali vsaj v primeru okužbe v primeru naših preiskovancev prepreči hud potek bolezni COVID-19. SPREMLJANJE NIVOJA PROTITELES PRI ONKOLOŠKIH BOLNIKIH V zadnjih dveh letih, ko se svet spopada s pandemijo bolezni COVID-19, je veliko pozornosti namenjene tudi posebej ranljivim skupinam. Ena od teh so onkološki bolniki, ki so še posebej ogroženi in imajo v primeru okužbe s SARS-CoV-2 običajno hujši potek bolezni in višjo stopnjo umrljivosti. Po nekaterih podatkih je pri onkoloških bolnikih tudi bistveno manj zdravljenja v enotah intenzivne terapije, umrljivost pa znaša tudi do 57 %. (5, 6, 7) Onkološki bolniki so pogosto obravnavani v zdravstvenih ustanovah, kjer se nevarnost prenosa okužbe še poveča, po drugi strani so pogosti obiski potrebni, če želimo na ustrezen način izpeljati zastavljeno onkološko zdravljenje. Slovenska strokovna skupina za cepljenje je priporočala cepljenje onkoloških bolnikov z mRNA cepivi. Ker v nobeno od raziskav ni bilo vključenih onkoloških bolnikov na aktivnem zdravljenju, so bili podatki zanje skopi. Iz izkušenj vemo, da učinkovitost cepiv pri onkoloških bolnikih ni vedno optimalna (na primer cepljenje onkoloških bolnikov proti gripi). Zato je izvedba raziskav, ki so usmerjene posebno na to populacijo pomemben vir informacij za njihovo nadaljnjo varno obravnavo. Glede na to, da so podatki o sočasnem sistemskem zdravljenju raka in cepljenju proti COVID-19 redki, vendar za cepljenje ni bistvenih zadržkov, se cepljenje sicer priporoča, vendar najbolje v okviru prospektivnih ali opazovalnih raziskavah. (8) Zastavili smo prospektivno opazovalno raziskavo, v katero vključujemo onkološke bolnike s solidnimi raki na sistemskem onkološkem zdravljenju v dveh centrih v Sloveniji (UK Golnik 25 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE in Oddelek za onkologijo UKC Maribor). Bolniki so prejeli tudi eno od dostopnih mRNA cepiv proti COVID-19 – v sklopu rutinskega zdravljenja. Naša raziskava je namenjena spremljanju razvoja protiteles IgG proti proteinu S1 SARS-CoV-2 (imunogenost, IgG), pojavnosti okužb s SARS-CoV-2 pri cepljenih osebah, spremljanju poteka morebitne bolezni v primeru okužbe s COVID-19 pri cepljenih z dvema odmerkoma cepiva (učinkovitost) ter pojavu neželenih učinkov po cepljenju (varnost). Vključevanje bolnikov se je pričelo v marcu 2021, vključeni so bili bolniki s solidnimi raki na sistemskem zdravljenju in so bili ob tem prostovoljno cepljeni proti COVID-19 z odobrenimi mRNA cepivi v skladu z navodili proizvajalca. Ob vnaprej določenih časovnih točkah je bila bolnikom odvzeta kri za analizo prisotnosti IgG, in sicer pred cepljenjem, 14-21 dni po prvem odmerku, 14-21 dni po drugem odmerku in 3, 6 in 12 mesecev po drugem odmerku cepiva. V kolikor so bili bolniki cepljeni tudi s tretjim (poživitvenim) odmerkom cepiva, odvzem krvi poteka tudi 1 mesec, 3 mesece in 6 mesecev po tretjem odmerku cepiva. Nivo IgG onkoloških bolnikov je primerjan s splošno populacijo zdravih prostovoljcev, katerim je bila kri odvzeta ob podobnih časovnih točkah. V študijo smo vključili 112 bolnikov, od tega 112 v analizo. Srednja starost bolnikov je bila 62 let, 58% je bilo žensk. Večina se je zdravila zaradi napredovale metastatske bolezni, od tega 71% zaradi raka pljuč. Predhodno okuženih je bilo 22 bolnikov – ti so imeli pozitiven titer protiteles pred samim cepljenjem. Rezultate smo primerjali s titri protiteles 64 zdravih prostovoljcev, ki so bili cepljeni v podobnem časovnem okviru. Razen štirih bolnikov, so vsi ostali uspešno proizvedli protitelesa IgG, torej je bila seronkonverzija v 96 %. Kar zadeva sistemsko onkološko terapijo, je bila serokonverzija najnižja pri bolnikih, ki so prejemali sistemsko onkološko terapijo z imunoterapijo z zaviralci imunskih nadzornih točk (91 %), sledili so bolniki zdravljeni s kemoterapijo (97 %) in tisti na tarčni ali hormonski terapiji (100 %). Tri mesece po zaključenem cepljenju smo opazili znaten upad nivoja protiteles IgG (P < 0.001). V primeru cepljenja s tretjim (poživitvenim) odmerkom se je titer protiteles ponovno ustrezno dvignil na visok nivo, ki je nudil ustrezno zaščito proti okužbi s COVID-19 (Slika 1B). (9, 10) Od vseh bolnikov so se v času prve analize podatkov decembra 2021 okužili le 3 bolniki, od tega noben ni imel težjega poteka bolezni. Kar se tiče neželenih učinkov po cepljenju, so bili le-ti večinoma blagi in pričakovani, podobno kot pri kohorti zdravih prostovoljcev. 26 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE A B Slika 1. Nivo protiteles zdravih oseb 3-6 mesecev po drugi dozi cepiva. Primerjava cepljenih zdravih posameznikov s posamezniki, ki so bili pred cepljenjem okuženi s SARS-CoV-2 (1A). Nivo protiteles pri onkoloških bolnikih. Primerjava vrednosti IgG pred cepljenjem, po prvi in drugi dozi cepiva, 3 mesece po drugi dozi cepiva (1B) PROSPEKTIVNA ŠTUDIJA COVID-19 PRI BOLNIKIH OKUŽENIH S SARS-COV-2 Povezava med humoralnim imunskim odzivom proti SARS-CoV-2 in potekom bolezni in smrtonosnim COVID-19 do nastopa pandemije še ni bila povsem jasna. Zato smo s prospektivno študijo COVID-19, ki je bila izvedena v drugem pandemičnem valu (september–december 2020) SARS-CoV-2 v Sloveniji, na Kliniki Golnik želeli ugotoviti pomen humoralnega imunskega odziva pri bolnikih, hospitaliziranih zaradi okužbe s SARS-CoV-2. Vključili smo vse zaporedno sprejete odrasle osebe, ki so bile pozitivne proti SARS-CoV-2 s kvantitativno verižno reakcijo polimeraze z reverzno transkriptazo (RT-qPCR). Skupino hospitaliziranih bolnikov s COVID-19 (N=254) smo prospektivno spremljali longitudinalno do 35 dni po sprejemu. Mediani čas hospitalizacije je bil 8 dni (IQR, 8) in nobeden od bolnikov ni bil premeščen v drugo ustanovo. Ob hospitalizaciji smo izmerili zgodnje ravni protiteles IgG proti SARS- CoV-2 S1 (IgG) in njihovo dinamiko (698 vzorcev). Od 254 bolnikov, vključenih v analizo, jih je 45 (18 %) umrlo v 28 dneh po hospitalizaciji. Z uporabo strojnega učenja smo identificirali več profilov imunskega odziva proti SARS-CoV-2 in opazili velike razlike v umrljivosti zaradi COVID-19 med skupinami t.i. imunofenotipov. Visok nivo IgG je bil pri hospitaliziranih bolnikih povezan s preživetjem, medtem ko sta odsotnost ali nizek nivo IgG predstavljala visoko tveganje za smrtni izid COVID-19 (Slika 2). Ugotovili smo, da lahko dve ločeni imunski poti vodita do smrtnega izida pri COVID-19. Prvo pot povzroči oslabljena ali zapoznela protivirusna humoralna imunost (prisotnost protiteles proti SARS-CoV-2), neodvisno od prekomernega vnetnega odziva, druga pa se lahko pojavi zaradi čezmernega vnetnega odziva gostitelja, ki ga posreduje 27 PROTITELESNI IMUNSKI ODZIV PROTI SARS-COV-2 – PREBOLEVANJE IN CEPLJENJE IL-6, neodvisno od zaščitnega humoralnega odziva. (11) Ta opažanja smo nadalje raziskali z uporabo v klinični praksi v enoti intenzivne terapije v naslednjem pandemičnem valu (l. 2021). Slika 2. Nivo protiteles IgG pri bolnikih okuženih s SARS-CoV-2. Nivo protiteles IgG pri preživelih in umrlih hospitaliziranih bolnikih v primerjavi z nivojem protiteles pri ne-hospitaliziranih osebah okuženih s SARS-CoV-2. Vsi izmerjeni rezultati treh primerjalnih skupin (2A), rezultati treh primerjalnih skupin ločeni glede referenčno mejo (<175 ng/ml) (2B) (11). LITERATURA 1. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020;26(10):1636-1643. doi:10.1038/s41591-020-1051-9 2. Baden, L. R. et al. (2021) ‘Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine’, New England Journal of Medicine, 384(5), pp. 403–416. doi: 10.1056/nejmoa2035389. 3. Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med. Published online March 16, 2021:NEJMoa2102214. 4. Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA, et al. Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(1):80-82. 5. Fillmore, N. R. et al. (2020) ‘Prevalence and outcome of COVID-19 infection in cancer patients: a national Veterans Affairs study’, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 00(July), pp. 1–8. doi: 10.1093/jnci/djaa159 6. Garassino, M. C. et al. (2020) ‘COVID-19 in patients with thoracic malignancies (TERAVOLT): first results of an international, registry-based, cohort study’, The Lancet Oncology, 21(7), pp. 914–922. doi: 10.1016/S1470- 2045(20)30314-4. 7. Kuderer, N. M. et al. (2020) ‘Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study’, The Lancet, 395(10241), pp. 1907–1918. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31187-9. 8. Baden, L. R. et al. (2021) ‘Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine’, New England Journal of Medicine, 384(5), pp. 403–416. doi: 10.1056/nejmoa2035389. 9. Janzic U, Bidovec-Stojkovic U, Mohorcic K, Mrak L, Dovnik NF, Ivanovic M, Ravnik M, Caks M, Skof E, Debeljak J, Korosec P, Rijavec M. Solid cancer patients achieve adequate immunogenicity and low rate of severe adverse events after SARS-CoV-2 vaccination. Future Oncol. 2022;18(23):2537-2550. 10. Janzic, U. et al. (2022) ‘Solid cancer patients achieve adequate immunogenicity and low rate of severe adverse events after SARS-CoV-2 vaccination’, Future Oncology, (June). doi: 10.2217/fon-2022-0148. 11. Šelb J, Bitežnik B, Bidovec Stojković U, Rituper B, Osolnik K, Kopač P, Svetina P, Cerk Porenta K, Šifrer F, Lorber P, Trinkaus Leiler D, Hafner T, Jerič T, Marčun R, Lalek N, Frelih N, Bizjak M, Lombar R, Nikolić V, Adamič K, Mohorčič K, Grm Zupan S, Šarc I, Debeljak J, Koren A, Demšar Luzar A, Rijavec M, Kern I, Fležar M, Rozman A, Korošec P. Immunophenotypes of anti-SARS-CoV-2 responses associated with fatal COVID-19. ERJ Open Research 2022; DOI: 10.1183/23120541.00216-2022 28 UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI Julij Šelb, Peter Korošec Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Specifični in nespecifični imunski odziv sta bila povezana z resnostjo bolezni po okužbi z virusom COVID-19. Z namenom razjasnitve vloge obeh odzivov v patogenezi težkega poteka okužbe s COVID- 19 smo 254 bolnikom, ki so bili hospitalizirani na Kliniki Golnik ob prebolevanju SARS-CoV-2, izmerili vrednosti IgG protitelesnega odziva proti proteinu špice virusa COVID-19 in longitudinalno spremljali vrednosti limfocitnih podskupin in citokina IL-6 v preiferni krvi. Z metodo nenadzorovanega gručenja in nadaljnjimi regresijskimi metodami, s katerimi smo nadzorovali klinične dejavnike tveganja (starost, potrebo po kisiku ob hospitalizaciji), smo ugotovili, da različni imunofenotipi korelirajo s tveganjem za smrt ob okužbi. Najvišje tveganje so imeli bolniki, pri katerih je bil prisoten zapoznjen specifični imunski odziv (merjen kot IgG protitelesni odziv na 4. dan hospitalizacije) in bolniki, pri katerih je prišlo do prekomernega nespecifičnega imunskega odziva (merjen kot najvišje vrednosti citokina IL-6 kadarkoli med hospitalizacijo). Prav tako so imeli težji potek bolniki, pri katerih je prišlo do selitve CD3+ limfocitov na periferijo (nizki CD3+ limfociti v periferni krvi). Imunofenotipi so bili napovedni dejavnik težkega poteka okužbe ne glede na klinične dejavnike tveganja (starost in potreba po kisiku ob hospitalizaciji). KLJUČNE BESEDE COVID-19, SARS-CoV-2, imunofenotipi, IgG protitelesa, IL-6, CD3+ 29 UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI UVOD SARS-CoV-2 lahko povzroči raznolike klinične odzive - od asimptomatske bolezni do resne dihalne prizadetosti; številne raziskave kažejo na pomen tako prirojenega kot pridobljenega imunskega odziva pri patofiziologiji bolezni.(1,2) Bolj potentna indukcija nevtralizirajočih protiteles med okužbo s SARS- CoV-2 je bila pokazana kot ugodni prognostični dejavnik preživetja (2), po drugi strani je bil zakasnjen protitelesni odgovor povezan z bolj resno obliko bolezni. (3) Limfociti T predstavljajo glavne celice proti-virusnega imunskega odziva (4) in deregulacija razmerja med citotoksičnimi in regulatornimi limfociti T CD4+ je bila ugotovljena pri posameznikih hospitaliziranih zaradi COVID-19. (5) Nadalje sta limfocitopenija in upad cirkulirajočih T celic prisotna pri posameznikih z resnim COVID-19. (6,7) Prav tako lahko k nastanku resnega COVID-19 pripomore nekontrolirano vnetje (8), kar se odraža v dejstvu, da je pri resni bolezni prisoten porast vnetnih dejavnikov (1,6-8). Na primer visoko povišana serumskia IL-6 in TNFa sta bila pomembna napovedna dejavnika preživetja posameznikov s SARS- CoV-2 tudi po prilagoditvi analize na klinične dejavnike resnosti bolezni.(1) Kljub vsemu pa povezava med imunološkimi dejavniki tveganja za težji potek bolezni/smrt zaradi COVID-19 ostaja slabo razumljena. Z namenom raziskati doprinos različnih imunoloških dejavnikov tveganja, smo pri prospektivni skupini bolnikov, ki so bili na Kliniki Golnik hospitalizirani zaradi SARS-CoV-2, izmerili/longitudinalno spremljali vrednost IgG protiteles proti proteinu špice SARS- CoV-2, vrednosti cirkulirajočih limfocirov v krvi in vrednosti citokina IL-6 v serumu. Vrednosti imunoloških dejavnikov smo nato z metodo nenadzorovanega strojnega učenja (gručenje) obdelali in dobljene gruče (imunološke fenotipe) korelirali s preživetjem bolnikov. METODE Bolniki V raziskavo smo vključili 254 bolnikov, ki so bili na Kliniki Golnik hospitalizirani zaradi okužbe s COVID-19 v drugem pandemičnem valu (September-December 2020). Mediano četrti dan po začetku hospitalizacije smo vsem bolnikom izmerili IgG protitelesa proti proteinu špice virusa COVID-19. Tekom hospitalizacije smo bolnikom longitudinalno merili vrednosti različnih limfocitnih podskupin (T-celice, NK celice B-celice) ter vrednosti citokina IL-6 v periferni krvi. 30 UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI Strojno učenje in statistična analiza Kot vhodne podatke za model strojnega učenja smo uporabili vrednosti IgG protiteles proti proteinu špice virusa COVID-19 (le-te so bile izmerjene mediano 4. dan po začetku hospitalizacije), najvišje vrednosti citokina IL-6 zabeležene med hospitalizacijo in najnižje vrednosti limfocitnih podskupin (CD3+ T-celic, CD8+ T-celic, CD4+T-celic, B-celic in NK celic) zabeleženih med hospitalizacijo. Pred gručenjem smo podatke normalizirali. Optimalno skupino gruč (n=6) smo zbrali s pomočjo kriterija BIC (angl. »Bysean Information Criterion«); dobljene gruče (imunofenotipe) smo nato korelirali s smrtnostjo zaradi COVID-19. Imunofenotip, kot dejavnik tveganja za smrt zaradi COVID-19 smo uporabili v multifaktorski regresijski analizi preživetja, ki je vključevala še klinične dejavnike tveganja za težji potek bolezni in sicer starost ter potrebo po kisiku ob sprejemu v bolnišnico. REZULTATI Model nenadzorovanega strojnega učenja, je identificiral 6 gruč (imunofenotipov). Dva izmed šestih imunofenotipov (C1 in C2 - Slika 1) sta statistično značilno korelirala s tveganjem za smrt zaradi okužbe s COVID-19 (9). Za ta dva imunofenotipa je bil značilen ali nizek protitelesni odgovor proti proteinu špice virusa SARS-CoV-2 na mediano 4. dan hospitalizacije ali pa visok citokinski odgovor (izražen kot najvišja vrednost citokina IL-6 merjenega kadarkoli med hospitalizacijo). Dva imunofenotipa (C5 in C6) praktično nista bila povezana s smrtnostjo zaradi SARS-CoV-2; za ta dva imunofenotipa je bil značilen izrazit protitelesni odgovor in šibak citokinski odziv. Posamezniki, ki so imeli nizke vrednosti CD3+ limfocitnih podskupin v krvi, so imeli višje tveganje za smrt kot posamezniki z visokimi vrednostmi CD3+ limfocitnih podskupin. Tudi ko smo imunofenotipe uporabili kot napovedne dejavnike v multifaktorski regresiji preživetja, so le ti ostali statistično značilni napovedni dejavniki, ne glede na prisotnost kliničnih dejavnikov tveganja za smrt (starost in potreba po kisiku ob hospitalizaciji). 31 UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI ZAKLJUČKI V trenutni raziskavi smo s pomočjo nenadzorovanega strojnega učenja ugotovili 2 imunofenotipa, in sicer imunofenotip, za katerega je značilen odsoten/nizek specifični imunski odziv in imunofenotip, za katerega je značilen presežek nespecifičnega imunskega odziva, ki močno korelirata s smrtnostjo ob hospitalizaciji po okužbi z virusom COVID-19. Ta 2 imunofenotipa predstavljata statistično značilen napovedni dejavnik smrtnosti, tudi ko upoštevamo ostale, klinične dejavnike, ki so povezani s smrtnostjo (in sicer starost ter potrebo po kisiku ob hospitalizaciji). Patofiziološki poti tveganja za smrt po okužbi predstavlja možno prijemališče zdravljenja težkega poteka okužbe. Slika 1 Imunofenotipi SARS-CoV-2 okužbe in korelacija s smrtnostjo (kot prikazano v referenci (9)) 32 UPORABA STROJNEGA UČENJA ZA BOLJŠE RAZUMEVANJE PATOFIZIOLOGIJE COVIDNE BOLEZNI LITERATURA 1. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, idr. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020;26(10):1636–43. 2. Garcia-Beltran WF, Lam EC, Astudillo MG, Yang D, Miller TE, Feldman J, idr. COVID-19-neutralizing antibodies predict disease severity and survival. Cell. 21. 2021;184(2):476-488.e11. 3. Kawasuji H, Morinaga Y, Tani H, Kimura M, Yamada H, Yoshida Y, idr. Delayed neutralizing antibody response in the acute phase correlates with severe progression of COVID-19. Sci Rep. 2021;11(1):16535. 4. Sallusto F. Heterogeneity of human cd4(+) t cells against microbes. Annu Rev Immunol. 2016;34:317–34. 5. Meckiff BJ, Ramírez-Suástegui C, Fajardo V, Chee SJ, Kusnadi A, Simon H, idr. Imbalance of regulatory and cytotoxic sars-cov-2-reactive cd4+ t cells in covid-19. Cell. 25. november 2020;183(5):1340-1353.e16. 6. Lucas C, Wong P, Klein J, Castro TBR, Silva J, Sundaram M, idr. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020;584(7821):463–9 7. Zhang X, Tan Y, Ling Y, Lu G, Liu F, Yi Z, idr. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature. 2020;583(7816):437–40. 8. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 1. maj 2020;368(6490):473–4. 9. Šelb J, Bitežnik B, Bidovec Stojković U, Rituper B, Osolnik K, Kopač P, idr. Immunophenotypes of anti-SARS-CoV- 2 responses associated with fatal COVID-19. ERJ Open Res. 2022;00216–2022. 33 PRIZADETOST PLJUČNEGA INTERSTICIJA PRI BOLNIKIH Z REVMATOIDNIM ARTRITISOM PRIZADETOST PLJUČNEGA INTERSTICIJA PRI BOLNIKIH Z REVMATOIDNIM ARTRITISOM Žiga Rotar KO za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana IZVLEČEK Revmatoidni artritis (RA) je sistemska avtoimunska bolezen, ki pri ne zanemarljivem deležu bolnikov prizadene tudi pljučni intersticij. Bolj so ogroženi starejši bolniki, moški, kadilci, serološko pozitivni, tisti s slabo zdravljenim revmatoidnim artritisom z velikim vnetnim bremenom in strukturnimi okvarami sklepov. Bolniki z RA, ki imajo intersticijsko bolezen pljuč umirajo mlajši od vrstnikov brez nje. Pogosto so asimptomatski kljub že pomembno okrnjeni pljučni funkciji, zato je potrebno »pulmološko« presejanje vseh bolnikov z revmatoidnim artritisom in ob potrjeni diagnozi pogosto tudi prilagoditev imunosupresivnega zdravljenja. Zelo pomembno je prepoznati podskupino bolnikov s progresivno pljučno fibrozo, ki imajo najslabšo prognozo, napredovanje bolezni pa lahko od nedavna upočasnimo z antifibrotiki. 34 PRIZADETOST PLJUČNEGA INTERSTICIJA PRI BOLNIKIH Z REVMATOIDNIM ARTRITISOM Revmatoidni artritis (RA) je ena najpogostejših avtoimunskih bolezni, ki prizadene približno odstotek populacije. Ženske zbolijo 2–3-krat pogostje kot moški. Ženske najpogosteje zbolijo po menopavzi med 40 in 60 letom, moški pa še nekoliko starejši. Etiologija bolezni je več vzročna. Pogosteje zbolijo tisti z dednim nagnjenjem (npr. nosilci t. i., shared epitope) in npr. kadilci. Bolniki z RA imajo pogosto visoke koncentracije revmatoidnega faktorja (ki v nizkih koncentracijah ni nujno povezan z RA) ali protiteles proti citruliniranim peptidom (ACPA). Najbolj značilna prezentacija bolezni je simetrični poliartritis malih sklepov rok in stopal, ki ob nezadostnem zdravljenju hitro vodi v trajne strukturne okvare sklepov, oviranost pri vsakdanjih aktivnostih in zmanjšano kakovost življenja. RA ni samo bolezen sklepov, temveč je sistemska bolezen, ki lahko prizadene tudi kožo, oči, dihala, osrčnik, osrednji in periferni živčni sistem. Slabo zdravljena sklepna simptomatika RA zveča tveganje za sistemske manifestacije bolezni, okužbe in pospešuje aterosklerozo ter posledično srčno žilne bolezni v podobni meri kot sladkorna bolezen. Do pred nekaj desetletji so bolniki z RA umirali mlajši od vrstnikov, odkar pa imamo na voljo boljše protokole zdravljenja in širši nabor učinkovitih zdravil, je preživetje primerljivo s tistim v splošni populaciji. Revmatoidni artritis lahko prizadene pljučni intersticij, dihalne poti in plevro. Pljučni intersticij je prizadet najpogosteje in je spremenjen pri 30-40% bolnikov (RA-ILD),(1) ki opravijo visokoločljivostno računalniško tomografijo (HRCT). Bolniki z RA-ILD umirajo 3-krat pogosteje kot ostali bolniki z RA.(2) Prizadetost dihal je treba prepoznati pravočasno, da ne zamujamo z zdravljenjem. Namreč, zdravila, ki jih najpogosteje uporabljamo za zdravljenje RA (metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, zaviralci TNF), niso učinkovita za zdravljenje bolezni dihalnih poti in RA-ILD. Poleg tega imamo za zdravljenje progresivne pljučne fibroze (PPF) v sklopu RA-ILD od nedavno na voljo tudi protifibrotike.(3) Med bolniki s prizadetostjo pljučnega intersticija v sklopu sistemskih vezivnotkivnih bolezni je 40% bolnikov z RA-ILD. RA-ILD se najpogosteje kaže kot običajna intersticijska (UIP, 8–66%), nespecifična intersticijska (NSIP, 19–57%), ali organizirajoča (OP, <11%) pljučnica. (1) Ocenjujejo, da jih ima okoli 40% progresiven potek bolezni, ki zahteva zdravljenje. Težko je napovedati, kateri bolniki z RA-ILD bodo razvili PPF, vemo pa, da so to pogosteje moški, starejši bolniki, tisti, ki so z RA zboleli v višji starosti, kadilci in bivši kadilci, serološko in ACPA pozitivni, še posebno tisti z visoko koncentracijo ACPA, bolj pospešeno sedimentacijo eritrocitov, bolj aktivno boleznijo, večjo oviranostjo, strukturnimi okvarami sklepov, revmatoidnimi vozliči in nosilci različice promotorja MUC5B. (2,4,5) 35 PRIZADETOST PLJUČNEGA INTERSTICIJA PRI BOLNIKIH Z REVMATOIDNIM ARTRITISOM RA-ILD je klinično pogosto nema. Samo vsak deseti bolnik z RA z znaki RA-ILD na HRCT pljuč ima respiratorne simptome in znake (6), zato je smiselno presejanje vseh bolnikov z novoodkritim RA na RA-ILD. S presejalnim testiranjem, ki vključuje poleg anamneze respiratornih simptomov, avskultacije pljuč ter pregledne slike prsnih organov še meritev forsirane vitalne kapacitete (FVC) odkrijemo vsakega četrtega bolnika z RA-ILD, z dodatno meritvijo difuzije ogljikovega monoksida (DLco) pa štiri petine bolnikov z RA-ILD. (6,7) Diagnozo in obseg prizadetosti pljučnega intersticija opredelimo s HRCT pljuč pri vseh simptomatskih bolnikih in tistih z odkloni v pljučni funkciji. Ključno je prepoznati bolnike s PPF, ki imajo v primerjavi s tistimi s stabilno RA-ILD 28,6% proti 4,4% 2-letno in 55% proti 18,7% 5-letno umrljivost. O PPF govorimo, če sta v enem letu izpolnjena 2/3 pogojev: a) poslabšanje respiratornih simptomov; b) absolutno zmanjšanje FVC≥5%, ali zmanjšanje DLco ≥10%; c) radiološki progres (več trakcijskih bronhiektazij in bronhioloektazij ali nove zgostitve mlečnega stekla s trakcijskimi bronhiektazijami ali nove fine retikulacije ali več, intenziviranje retikularnih sprememb ali novonastala/obsežnejša satasta pljuča ali dodatna izguba alveolarnega volumna pljuč)(3). Spremljanje je potrebno na 6–12 mesecev in vključuje klinični pregled, pljučno funkcijo vključno z DLco, funkcionalne teste in po presoji pulmologa tudi HRCT pljuč. Če ugotovimo RA-ILD, moramo največkrat razmisliti o prilagoditvi imunosupresivnega zdravljenja RA in v primeru PPF razmisliti o dodatnem zdravljenju s protifibrotikom. Ravno bolniki z najbolj prevalentnim vzorcem UIP so slabo odzivni na imunosupresivno zdravljenje, zato je potrebno skrbno pretehtati pričakovane koristi in tveganja stopnjevanja tega. Pri načrtovanju in spremljanju zdravljenja je nujno sodelovanje revmatologa, pulmologa, radiologa. Skupina slovenskih revmatologov in pulmologov je pripravila algoritem za presejanje in spremljanje bolnikov s sistemskimi vezivno tkivnimi boleznimi povezanih z intersticijsko boleznijo pljuč in revmatoidnim artritisom. Prispevek z algoritmom je trenutno v postopku recenzije v Zdravstvenem vestniku. Po mnenju delovne skupine je najracionalneje, da revmatolog novo odkritega bolnika z RA, ne glede na simptomatiko, za presejanje napoti na pregled k področnemu pulmologu, ki opravi presejalno testiranje in poskrbi za obdobno spremljanje bolnikov brez RA-ILD ali s stabilno, zamejeno RA-ILD. Bolnike z obsežno RA-ILD, ki zahteva zdravljenje in tiste s PPF pa preusmeri v terciarni pulmološki center za multidisciplinarno obravnavo. 36 PRIZADETOST PLJUČNEGA INTERSTICIJA PRI BOLNIKIH Z REVMATOIDNIM ARTRITISOM Če povzamem; RA-ILD je pogosto klinično nema in je, kadar se kaže kot PPF, povezana z zvečano umrljivostjo bolnikov z RA. Ključno je sistematično presejanje vseh novoodkritih bolnikov z RA in pravočasna prepoznava PPF. Zdravljenje RA-ILD, ki se najpogosteje kaže kot UIP, slabo odgovori na imunosupresivno terapijo, zato je potrebno zgodaj razmišljati o dodatku protifibrotika, kar je v pristojnosti multidisciplinarnih timov v terciarnih pulmoloških centrih. LITERATURA 1. Kadura S, Raghu G. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease: manifestations and current concepts in pathogenesis and management. Eur. Respir. Rev. Off. J. Eur. Respir. Soc. 2021;30:210011. 2. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, Achenbach SJ, Crowson CS, Ryu JH, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2010;62:1583–91. 3. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022;205:e18–47. 4. Kelly CA, Saravanan V, Nisar M, Arthanari S, Woodhead FA, Price-Forbes AN, et al. Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics--a large multicentre UK study. Rheumatol. Oxf. Engl. 2014;53:1676–82. 5. McDermott GC, Doyle TJ, Sparks JA. Interstitial lung disease throughout the rheumatoid arthritis disease course. Curr. Opin. Rheumatol. 2021;33:284–91. 6. Chen J, Shi Y, Wang X, Huang H, Ascherman D. Asymptomatic preclinical rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Clin. Dev. Immunol. 2013;2013:406927. 7. Solomon JJ, Swigris JJ, Kreuter M, Polke M, Aronson K, Hoffmann-Vold AM, et al. The attitudes and practices of physicians caring for patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: an international survey. Rheumatol. Oxf. Engl. 2022;61:1459–67. 37 RADIOLOŠKA DIAGNOSTIKA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE RADIOLOŠKA DIAGNOSTIKA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE Igor Požek Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Radiološki znaki napredovanja pljučne fibroze so eden od treh kriterijev s katerimi opredelimo fibrozirajočo intersticijsko pljučno bolezen kot napredujočo (PF IBP oz. PPF). Zanesljiv radiološki znak napredovanja je povečan obseg oz. novo nastale fibrozne spremembe, ki se kažejo kot trakcijske bronhiektazije (z ali brez zgostitev mlečnega stekla), mrežaste spremembe ali satasta pljuča ter zmanjšan volumen pljuč. Napredovanje je običajno ocenjeno vizualno na podlagi deleža volumna pljuč, ki vsebuje fibrozne spremembe. Bolj natančna in objektivna je računalniška kvantitativna ocena (QCT), ki zaenkrat še ni primerna za širšo klinično uporabo. KLJUČNE BESEDE pljučna fibroza, progresivna pljučna fibroza, intersticijska pljučna bolezn, idiopatska pljučna fibroza 38 RADIOLOŠKA DIAGNOSTIKA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE Pljučne fibroza je zanesljivo radiološko prepoznana, ko na CT ju odkrijemo trakcijske bronhiektazije/bronhiolektazije in/ali satasto spremenjena pljuča, ki jih moramo razlikovati od paraseptalnega emfizema ali razširjenih zračnih prostorov s fibrozo (AEF/SRIF). Manj zanesljivi znaki fibroze so mrežaste spremembe z ali brez pridruženih zgostitev mlečnega stekla in zmanjšan volumen pljuč. O progresivni pljučni fibrozi (PPF) govorimo, kadar pri bolniku z intersticijsko pljučno boleznijo (IPB) znanega ali neznanega vzroka, ki ni idiopatska pljučna fibroza (IPF) in ki ima radiološke znake pljučne fibroze, odkrijemo dva od naslednjih treh kriterijev, ki so se zgodili v zadnjem letu brez alternativne razlage: 1. poslabšanje respiratornih simptomov 2. fiziološki znaki napredovanja bolezni a. Absolutno zmanjšanje FVC za >5 % b. Absolutno znižanje DLCO (popravljeno za Hb) >10 % 3. radiološki znaki napredovanja bolezni (en ali več znakov): a. Povečan obseg ali stopnja trakcijskih bronhiektazij/bronhiolektazij b. Nove zgostitve mlečnega stekla s trakcijskimi bronhiektazijami c. Nove mrežaste spremembe d. Povečan obseg ali bolj grobe mrežaste spremembe e. Novo nastala ali povečan obseg satastih pljuč f. Zmanjšanje volumna pljuč RADIOLOŠKA MERILA ZA PPF Napredovanje fibroze je običajno ocenjeno vizualno na podlagi deleža volumna pljuč, ki vsebuje fibrozne spremembe v zgornjem, srednjem in spodnjem pljučnem polju. Primerjajo se aksialni, koronarni in sagitalni posnetki začetne in kontrolne CT preiskave z upoštevanjem sprememb pljučnega volumna. Povečan obseg fibroze pomeni napredovanje bolezni. To lahko vključuje povečanje trakcijskih bronhiektazij, nove zgostitve mlečnega stekla s trakcijskimi bronhiektazijami, nove mrežaste spremembe, bolj grobe mrežaste spremembe, novo nastala satasta pljuča ali povečan obseg satastih pljuč in zmanjšanje volumna pljuč. Pri IPF se napredovanje običajno kaže v povečanem obsegu UIP vzorca. Število in velikost satastih cist se običajno poveča, ko bolezen napreduje. Napredovanje trakcijskih bronhiektazij in bronhiolektazij je močan neodvisen napovednik umrljivosti pri IPF. Pri IPB, ki niso IPF, pa je vzorec napredovanja 39 RADIOLOŠKA DIAGNOSTIKA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE spremenljiv in lahko vključuje prehod zgostitev mlečnega stekla v mrežaste spremembe, razvoj mrežastih sprememb v satasta pljuča in/ali povečanje trakcijskih bronhiektazij/bronhiolektazij. Pri bolnikih z nespecifično intersticijsko pljučnico (NSIP) lahko pride ob napredovanju do prehoda v vzorec UIP s satastimi pljuči. Spremljanje bolnikov s HRCT-jem je indicirano, ko obstaja klinični sum na poslabšanje fibroze. Optimalen interval kontrolnega slikanja za odkrivanje napredovanja ni znan. Omejeni podatki kažejo, da je pri bolnikih s sistemsko sklerozo in stabilno pljučno funkcijo, spremljanje na 1-2 leti lahko korisno za zgodnje odkrivanje napredovanja in prognozo. V luči zgodnjega odkrivanja pljučnega raka je zaradi povečane incidence raka pri pljučni fibrozi smiselno CT slikanje enkrat letno. Delež bolnikov z IPB, ki bodo imeli progresivni fibrotični potek je težko napovedati, vendar pa nekateri radiološki vzorci pri posameznih pacientih lahko predvidijo napredovanje bolezni. Znana slaba prognostična vzorca sta prisotnost satastih pljuč in trakcijskih bronhiektazij, pomemben pa je tudi skupni obseg fibroznih sprememb, ki je povezan z večjo smrtnostjo pri pacientih z IPF, RA-IPB, SS- IPB, fibroznem preobčutljivostnem pneumonitisu, sarkoidozi in uILD. CT značilnosti zgodnje pljučne fibroze so fine mrežaste spremembe, intralobularne linije in spremenjena arhitektura pljuč, vidne bodisi samostojno ali v kombinaciji z zgostitvami mlečnega stekla. Ta vzorec, ki nakazuje intersticijske spremembe v zgodnji fazi lahko naključno opazimo na CT posnetkih prsnega koša ali trebuha, ki je bil narejen zaradi drugega vzroka in je pogosto povezan s histološkimi znaki fibroze. Te naključno odkrite spremembe imenujemo intersticijske pljučne nepravilnosti (ILA) in so neodvisen dejavnik tveganja za smrtnost. Vsaj 40 % pacientov z ILA kaže napredovanje sprememb na CT-ju ob spremljanju več kot 4–6 let. Kvantitativna ocena napredovanja pljučne fibroze. Računalniška kvantitativna analiza CT posnetkov (QCT) lahko zagotovi bolj objektivno in ponovljivo merilo napredovanja fibroze kot vizualna ocena. QCT se je razvila iz relativno preproste tehnike, ki temelji na analizi histograma do metod strojnega učenja, ki temeljijo na teksturni analizi in razvrščanja na podlagi »globokega učenja«. Ti pristopi so uspešno opredelili obseg in napredovanje bolezni in napovedano umrljivost, vendar zaenkrat še niso primerni za širšo klinično uporabo. LITERATURA 1. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med Vol 205, Iss 9, pp e18–e47, May 1, 2022. 40 OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU Katarina Osolnik Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Obravnava bolnikov v multidisciplinarnem timu (MDT) je v skladu z vsemi veljavnimi smernicami zlati standard diagnostike in zdravljenja bolnikov z intersticijskimi pljučnimi boleznimi. V skupini bolnikov s progresivno pljučno fibrozo (PPF) je ta obravnava ključna in nujna v vsaj dveh točkah opazovanja, ki sta potrebni za odločitev o progresivnem poteku bolezni. V prispevku so predstavljeni podatki o številu obravnav v MDT UKPA Golnik (Intersticijski konzilij), diagnoze s katerimi so bili obravnavani in pomembne odločitve, ki so bile v MDT sprejete glede diagnostičnih in terapevtskih ukrepov. KLJUČNE BESEDE intersticijske pljučne bolezni, progresivna pljučna fibroza, multidisciplinarna obravnava 41 OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU UVOD Intersticijske pljučne bolezni (IPB) so velika (po številu entitet) in heterogena skupina bolezni od katerih jih kar nekaj spada v skupino redkih bolezni. V skupino IPB spadajo bolezni znanega in neznanega vzroka, z ali brez sistemskih manifestacij, z akutnim ali kroničnim pojavom, benignega ali hitro napredujočega poteka in zelo različnih možnosti in uspešnosti zdravljenja. Klasifikacije IPB so zelo kompleksne, zajemajo etiologijo, klinični potek in prognozo posameznih entitet. Obravnava bolnikov z IPB v multidisciplinarnem timu (MDT) je v skladu z vsemi veljavnimi smernicami zlati standard diagnostike in zdravljenja in ima pomemben vpliv na ukrepe ( tako diagnostične kot terapevtske) v nadaljevanju pulmološke obravnave(1). V skupini bolnikov s PPF je ta obravnava ključna in nujna v vsaj dveh točkah opazovanja, ki sta potrebni za odločitev o progresivnem poteku bolezni. Pri obravnavi bolnikov iz te skupine so, tako nam kot ekspertnim centrom v svetu, v pomoč izkušnje, ki smo jih pridobili pri skupini bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF), ki predstavlja prototip progresivne pljučne fibroze (2). V prispevku so predstavljeni podatki o številu obravnav v MDT UKPA Golnik, diagnoze s katerimi so bili obravnavani in pomembne odločitve, ki so bile v MDT sprejete glede diagnostičnih in terapevtskih ukrepov. MATERIALI IN METODE Retrospektivno sem pregledala dokumentacijo Intersticijskega konzilija na UKPA Golnik v času od januarja 2018 do septembra 2022. Med obravanavanimi bolniki so tudi bolniki iz UKC Ljubljana, ki jih lečeči pulmologi redno predstavljajo na tem konziliju. Za isto časovno obdobje sem pregledala tudi številčne podatke o obravnavah na Intersticijskih konzilijih, ki jih imamo 1x mesečno skupaj z UKC Maribor in Bolnišnico Topolšica. REZULTATI V času od od januarja 2018 do septembra 2022 smo na Intersticijskem konziliju UKPA Golnik imeli 1774 obravnav bolnikov: v letu 2018: 319, 2019: 311, 2020: 376, 2021: 425, do septembra 2022: 343. V istem časovnem obdobju na Intersticijskem konziliju z UKC Maribor: 471 obravnav: v letu 2018: 101, 2019: 95, 2020: 97, 2021: 92, do septembra 2022: 86. 42 OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU V istem časovnem obdobju na Intersticijskem konziliju z Bolnišnico Topolšica: 466 obravnav: v letu 2018: 88, 2019: 107, 2020: 91, 2021: 86, do septembra 2022: 94. Skupno: 2711 obravnav bolnikov (posameznih tudi večkrat), ki so imeli v diferencialni diagnozi možnost IPB. V želji za čimbolj standardizirano obravnavo bolnikov, ki pomembno vpliva na kakovost obravnave (3) so MDT sestavljeni pri vseh treh konzilijih z relativno majhno fluktuacijo prisotnih članov. Podrobneje sem po diagnozah, s posebnim poudarkom na bolnikih pri katerih smo v MDT sprejeli odločitev, da imajo PPF, pregledala bolnike, ki so bili v MDT UKPA Golnik obravnavani v letu 2021. V tem letu smo v MDT-Intersticijskem konziliju UKPA Golnik imeli 425 obravnav bolnikov, (med njimi 18 bolnikov iz UKC Ljubljana). Ob upoštevanju sklepa konzilija (v primeru večih obravnav je upoštevano zadnje mnenje) sem obravnave razvrstila v skupine po diagnozah, upoštevaje v različnih prispevkih najpogosteje uporabljene razvrstitve (4). Razvrščenih 349 (100%) bolnikov: Ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis (EABA) 67 ( 19 %) S sistemskimi boleznimi veziva (SBV) in revmatoidnim artritisom (RA) povezane IPB (SBV - IPB 64 ( 18 %); med njimi 24 z RA, 21 s sistemsko sklerozo, 8 s Sjoegrenovo boleznijo, 7 z diagnozo vaskulitisa. Sarkoidoza 45 ( 13 %) Idiopatska pljučna fibroza (IPF) 40 ( 11 %) S kajenjem povezane IPB (RB-ILD/DIP/HX) 26 ( 7 %) Z zdravili povezane IPB 21 ( 6 % ) Neopredeljena fibroza 20 ( 6 %) Idiopatska nespecifična intersticijska pljučnica (NSIP) 13 (4 %) Kriptogena organizirajoča pljučnica (KOP) 14 ( 4 %) Ostale diagnoze: (LAM, azbestoza, pnevmokonioze, IPAF,PPFE, bronhiolitis, pljučna meningoendoteliomatoza, okužbe, eozinofilna pljučnica) 17 ( 5 %) Brez diagnoze IPB 22 ( 6 %). 43 OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU Pri 36 (10%) bolnikih smo ocenili, da gre za PPF. V 18 primerih obravnav smo indicirali bronhoskopsko kriobiopsijo, v 8 primerih obravnav VATS kirurško biopsijo, v 11 primerih ponovitev bronhoskopije. Pri 7 obravnavah smo svetovali genetsko obravnavo. Za 6 bolnikov smo podali mnenje, da so kandidati za presaditev pljuč. 50 ( 15%) bolnikov je imelo v anamnezi prebolel COVID-19, ki smo ga v MDT upoštevali kot pomemben dejavnik, ki je vplival na prezentacijo IPB. V 22 primerih smo v MDT ocenili, da ne gre za intersticijsko patologijo. RAZPRAVA Rezultati pregleda dela MDT s področja IPB v Sloveniji za čas od januarja 2018 do septembra 2022 pokažejo, da je število obravnav relativno konstantno in da so konziliji dosegljivi na celotnem področju države. To dejstvo, je tudi v literaturi navajano kot pomemeben člen pri pravočasni diagnostiki (5). Za dokončno potrditev diagnoze fibrozirajočih intersticijskih pljučnih bolezni včasih potrebujemo histološko diagnozo, v primerih, ko so bolniki zanjo sposobni (6), če spremembe na visoko ločljivostnem CT ne govorijo za definitivno fibrozo tipa UIP (angleško: usual interstitial pneumonia). Za to največkrat potrebujemo kriobiopsijo, včasih tudi kirurško pljučno biopsijo, ker so, s transbronhialno biopsijo med bronhoskopijo odvzeti, vzorci pljuč največkrat premajhni. Bronhoskopska kriobiopsija je po zadnjih smernicah za obravnavo PPF priporočena kot diagnostični postopek, vendar le v centrih, ki imajo z njo dovolj izkušenj (7). Najpogostejša dilema, ki jo z indikacijo kriobiopsije želimo razrešiti je ločevanje med idiopatsko pljučno fibrozo in spremembami pri kronično potekajočem preobčutljivostnem pnevmonitisu. Ta dilema ima konkretne terapevtske posledice in za bolnika tudi pomembno prognostično vrednost. Še posebej za vse tiste bolnike, ki so, glede na svoja leta, spremljajoče bolezni in psihofizično stanje, kandidati za presaditev pljuč. Za kriobiopsijo se odločimo tudi v primerih, ko ocenimo, da bi bila za bolnika kirurška pljučna biopsija preveliko tveganje: vedno, kadar je po multidisciplinarni obravnavi na konziliju možnost diagnoze idiopatske pljučne fibroze na prvem mestu: upoštevamo namreč možno nevarnost z operativnim posegom sprožene akutne eksacerbacije idiopatske pljučne fibroze. Žal pa vsi bolniki v času obravnave niso sposobni za invazivnejše posege. Pri teh bolnikih mora biti obravnava v MDT še posebej natančna, z vsemi dosegljivimi funkcionalnimi, radiloškimi in kliničnimi podatki prejšnjih obravnav (6). Postavitev diagnoze je mogoča le s timskim pristopom (multidisciplinarno) – nujno je sodelovanje klinika pulmologa, patologa, radiologa. Vsi morajo imeti primerno teoretično znanje in dovolj kliničnih izkušenj na področju intersticijskih pljučnih bolezni. 44 OBRAVNAVA PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE V MULTIDISCIPLINARNEM TIMU ZAKLJUČEK MDT ima v obravnavi bolnikov z intersticijskimi pljučnimi boleznimi pomembno vlogo tako v diagnostiki in zdravljenju ter vedno večji pomen tudi pri nastajanju priporočil in smernic za obravnavo bolnikov (7). V tem kontekstu se pojavlja potreba po standardizaciji obravnave v MDT v posameznih ustanovah, regijah, državah in v svetu (8), še pred tem pa potreba po omogočeni dostopnosti vsem bolnikom do take obravnave, ko jo potrebujejo. V Sloveniji, glede na zgoraj navedene številke obravnavanih bolnikov, ne zaostajamo za razvitim svetom. Izzivi se ponujajo na področju potrebne integracije novih diagnostičnih možnosti na področju genetike in biomarkerjev predvsem kot pomoč pri uporabi za personaliziran terapevtski pristop k posameznemu bolniku. LITERATURA 1. Ageely G, Souza C, De Boer K, Zahra S, Gomes M, Voduc N. The Impact of Multidisciplinary Discussion (MDD) in the Diagnosis and Management of Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Can Respir J. 2020 Aug 15;2020:9026171 2. Robalo-Cordeiro C, Morais A. Translating Idiopathic pulmonary fibrosis guidelines into clinical practice. Pulmonology. 2021 Jan-Feb;27(1):7-13 3. Biglia C, Ghaye B, Reychler G, Koenig S, Yildiz H, Lacroix V, Tamirou F, Hoton D, Pieters T, Froidure A. Multidisciplinary management of interstitial lung diseases: A real-life study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2019;36(2):108-115. 4. De Sadeleer LJ, Meert C, Yserbyt J, Slabbynck H, Verschakelen JA, Verbeken EK, Weynand B, De Langhe E, Lenaerts JL, Nemery B, Van Raemdonck D, Verleden GM, Wells AU, Wuyts WA. Diagnostic Ability of a Dynamic Multidisciplinary Discussion in Interstitial Lung Diseases: A Retrospective Observational Study of 938 Cases. Chest. 2018 Jun;153(6):1416-1423. 5. Grewal JS, Morisset J, Fisher JH, Churg AM, Bilawich AM, Ellis J, English JC, Hague CJ, Khalil N, Leipsic J, Mayo J, Muller NL, Murphy D, Wright JL, Ryerson CJ. Role of a Regional Multidisciplinary Conference in the Diagnosis of Interstitial Lung Disease. Ann Am Thorac Soc. 2019 Apr;16(4):455-462. 6. Chaudhuri N., Spencer L., Greaves M., Bishop P., Chaturvedi A., Leonard C. A review of the multidisciplinary diagnosis of interstitial lung diseases: a retrospective analysis in a single UK specialist centre. Journal of Clinical Medicine. 2016;5(8) 7. 7. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205. 8. Glenn LM, Troy LK and Corte TJ (2022) Diagnosing interstitial lung disease by multidisciplinary discussion: A review. Front. Med. 9:1017501. doi: 10.3389/fmed.2022.1017501 45 GENETIKA IN PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI GENETIKA IN PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI Julij Šelb, Matija Rijavec, Peter Korošec Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Idiopatska pljučna fibroza (IPF) spada med najpogostejše intersticijske pljučne bolezni. Za IPF je značilen progresivni fibrozirajoči fenotip z upadom pljučne funkcije in zgodnjo smrtnostjo. Poleg okoljskih dejavnikov (kajenje) na nastanek IPF vpliva tudi genetika. Genetski dejavnik tveganja za nastanek IPF predstavlja polimorfizem rs35705950 v promotorju gena MUC5B; prav tako so med posamezniki z IPF (predvsem med posamezniki, ki imajo familiarno obliko IPF) pogoste tudi patogene različice v genih telomeraznega kompleksa. Polimorfizem rs35705950 in patogene različice v genih telomeraznega kompleksa so dejavnik tveganja/vzrok za bolezen tudi pri ostalih fibrozirajočih intersticijskih pljučnih boleznih (npr. preobčutljivostni pnevmonitis, avtoimunske intersticijske pljučne boelzni …), vendar pa je genetski doprinos tu manj izrazit, kot je pri IPF. KLJUČNE BESEDE: idiopatska pljučna fibroza, intersticijske bolezni pljuč, kratke telomere, MUC5B, telomerazni kompleks 46 GENETIKA IN PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI Intersticijske pljučne bolezni (IPB) predstavljajo heterogeno skupino parenhimskih pljučnih bolezni s podobno klinično sliko in vzorci pljučne prizadetosti.(1) Med najpogostejše IPB spada idiopatska pljučna fibroza (IPF).(1) Za IPF je značilen progresivni fibrozirajoči fenotip z upadom pljučne funkcije in zgodnjo smrtnostjo. Progresivni fibrozirajoči fenotip je lahko prisoten tudi pri nekaterih drugih oblikah IPB, kot npr. nespecifična intersticijska pljučnica, avtoimunske IPB, kronična sarkoidoza, konični preobčutljivostni pnevmonitis, bolezni parenhima, ki so posledica kronične izpostavitve npr. azbestoza, silikoza … (1) IDIOPATSKA PLJUČNA FIBROZA Idiopatska pljučna fibroza predstavlja 20–50 % vseh intersticijskih pljučnih bolezni. (2) Navadno prizadene starejše posameznike. Pri starejših od 65 let pojavnost ocenjujejo na približno 94/100.000 ljudi-let.(3) Srednje preživetje po diagnozi ocenjujejo na 2,5–3,5 let, a je klinični potek bolezni variabilen.(4) Genetski dejavniki Pogoste različice Definicija pogostih (genetskih) različic se med avtorji razlikuje. Nekateri avtorji menijo, da so to različice, ki se nahajajo pogosteje kot v 5 % populacije, drugi, da gre za različice, ki se nahajajo pri več kot 1 % populacije.(5) Zaradi pogostosti je njihov doprinos k nastanku bolezni/stanja majhen in se zato smatrajo kot dejavniki tveganja za določeno bolezen/stanje (saj povečajo tveganje razvoja bolezni oz. stanja, ni pa njihova prisotnost zagotovilo, da bo do bolezni/stanja dejansko prišlo). Tak dejavnik tveganja za IPF je prisotnost polimorfizma rs35705950 v promotorju gena MUC5B.(6) Ta polimorfizem poveča proizvodnjo proteina MUC5B (ena izmed glavnih komponent respiratornega mukusa), kar je najverjetneje povezano z nastankom IPF.(5) Vendar sam polimorfizem rs35705950 za razvoj IPF ni niti potreben (približno 60 % posameznikov z IPF nima polimorfizma rs35705950) niti zadosten (približno 10 % normalne populacije je nosilcev rs35705950) dejavnik.(5) Redke (patogene) različice Definicija frekvence redkih različic prav tako ni uniformna in se med avtorji razlikuje.(5) Nekateri zagovarjajo, da je pojavnost redkih različic manj kot 1 %, spet drugi, da se pojavljajo redkeje kot v 0,1 % populacije (5). Pri redkih različicah moramo razlikovati med redkimi različicami, ki so redke zgolj 47 GENETIKA IN PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI na osnovi populacijske frekvence, in redkimi (patogenimi) različicami – to je različicami, ki so redke in tudi vzročne za pojav bolezni. Med redke vzročne različice pri IPF uvrščamo predvsem patogene različice v genih telomeraznega kompleksa (GTK). Telomere, telomerazni kompleks in GTK Telomere so zaščitni DNK-proteinski kompleksi, ki se nahajajo na koncih kromosomov v evkariontskih celicah. Telomerno zaporedje je sestavljeno iz ponovitev DNK, ki so navadno bogate z nukleotidom gvanin (zaporedje TTAGGGn pri ljudeh in ostalih vretenčarjih). (7) Med deljenjem celic pride do napredujočega krajšanja telomernih zaporedij na koncih kromosomov, saj DNK-polimeraza ne more opraviti podvojitve genetskega materiala popolnoma do njihovih koncev .(8) Telomerazni kompleks zmanjša učinek krajšanja telomer ob delitvi, a s staranjem zaradi tesnega uravnavanja aktivnosti telomeraznega kompleksa vseeno pride do neto krajšanja telomernih zaporedij. (8) Ko kratkost telomer preseže določeno kritično dolžino, pride do celičnega odgovora, ki vodi v apoptozo. Pri bolnikih s patogenimi različicami v GTK je mehanizem vzdrževanja zadostne dolžine telomer moten, kar privede do hitrejšega krajšanja telomer kot v splošni populaciji, in se kaže s sindromom kratkih telomer (SKT). Klinična slika SKT je odvisna od starosti in gena telomeraznega kompleksa (večinoma je patogeneza avtosomno dominantna), v katerem se nahaja vzročna patogena različica, in je podvržena genetski anticipaciji. (8) Ne glede na vse je najpogostejši fenotip SKT idiopatska pljučna fibroza. Pogostost patogenih različic v GTK pri IPF Po podatkih starejših raziskav – pred obdobjem NGS ( angl. Next Generation Sequencing) – so vzročne različice (večinoma v GTK) ugotovili pri približno 10 % bolnikov z družinsko obliko (I)PF (vsaj dva sorodnika z idiopatsko intersticijsko pljučnico v prvem kolenu) in pri približno 2 % bolnikov s sporadično obliko (I)PF.(9) Po drugi strani so v dveh novejših raziskavah (10,11) na vzorcu več kot 1.700 bolnikov z IPF ugotovili, da so vzročne različice (v GTK) prisotne pri 24,2 % bolnikov z družinsko obliko IPF (10) in pri 9–11,3 % bolnikov s sporadično obliko IPF. (10,11) V nekaterih kliničnih kontekstih je 10-odstotna predtestna verjetnost, da ugotovimo prisotnost patogene različice v genu(-ih), ki povzroča določeno bolezen/stanje, tista stopnja predtestne verjetnosti, pri kateri je testiranje tega gena(-ov) za prisotnost patogenih različic upravičena (12). Ob upoštevanju teh priporočil in razširjenosti patogenih različic v GTK pri bolnikih z IPF je smiselno razmisliti o genetskem testiranju pri vseh bolnikih s prisotnostjo IPF (ne glede na družinsko anamnezo). Dodaten argument za 48 GENETIKA IN PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI genetsko testiranje (pri bolniku z IPF) je prisotnost simptomov oz. znakov SKT v osebni/družinski anamnezi, in sicer (13):  prezgodnje sivenje (pomembna osivelost pred 30. letom starosti);  intersticijska bolezen pljuč v družini;  prisotnost kriptogene jetrne ciroze pri posamezniku/v družini;  prisotnost aplastične anemije pri posamezniku/v družini;  prisotnost mielodisplazije/levkemije pri posamezniku/v družini. Klinična utemeljitev smiselnosti iskanja patogenih različic v GTK pri bolnikih z IPF Če pri posamezniku z IPF ugotovimo patogeno različico v GTK, to vpliva na njegovo obravnavo oz. obravnavo družine:  reproduktivna obravnava – poznavanje vzročne različice nudi možnost prenatalnega genetskega diagnosticiranja (pri posamezniku/družinskih članih) (9);  obravnava potomcev glede na možnost genetske anticipacije (družine s SKT kažejo znake genetske anticipacije – zgodnejši in resnejši nastop bolezni v kasnejših generacijah) (8), saj posamezniki od staršev (lahko) podedujejo tako patogeno različico v GTK kot tudi kratke telomere, prisotne na semenčicah/jajčecih. V tem primeru torej okvarjeni encim deluje na okvarjenem substratu, kar privede do bolj zgodnjega nastopa bolezni. Poleg zgodnejšega nastopa bolezni v kasnejših generacijah pride tudi do spremembe v prizadetosti tkiv. Od počasi delečih se tkiv, katerih prizadetost se kaže kot bolezen v starejših generacijah (npr. pljučna fibroza), bolezen napreduje na hitro deleča se tkiva, katerih prizadetost se kaže v mlajših generacijah (npr. odpoved kostnega mozga).(8) Zato se moramo pri obravnavi potomcev bolnikov z IPF v kontekstu SKT osredotočati na težave, povezane tudi z drugimi tkivi (npr. kostni mozeg, jetra) in ne le na težave s pljuči.  obravnava bolnika: o če pri bolniku z IPF, ki ima patogeno različico v GTK, pride do presaditve pljuč, moramo po presaditvi prilagoditi imunosupresivno zdravljenje (14,15); o prisotnost/odsotnost patogenih različic v GTK lahko vpliva na izbiro zdravljenja pri bolnikih z IPF (16). 49 GENETIKA PROGRESIVNE FIBROZIRAJOČE PLJUČNE BOLEZNI OSTALE INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI Kratke telomere (najverjetneje kot posledica patogenih različic v genih telomeraznega kompleksa) in prisotnost MUC5B rs35705950 polimorfizma so opisovali tudi pri bolnikih z ostalimi oblikami IBP, kot je preobčutljivostni pnevmonitis (17), avtoimunske IPB (18) ter nerazvrščene IPB (19), vendar je vpliv genetskih dejavnikov pri teh oblikah manjši, kot pri IPF. LITERTAURA 1. Cottin V, Wollin L, Fischer A, Quaresma M, Stowasser S, Harari S. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Rev. 2019;28(151):180100. 2. Sauleda J, Núñez B, Sala E, Soriano JB. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiology, natural history, phenotypes. Med Sci (Basel) 2018;6:E110. 3. Raghu G, Chen SY, Yeh WS, Maroni B, Li Q, Lee YC, idr. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014;2(7):566–72. 4. Ley B, Collard HR, King TE. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:431–40. 5. Saint Pierre A, Genin E. How important are rare variants in common disease? Brief Funct Genomics 2014;13:353–61. 6. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, Steele MP, Brown KK, Loyd JE, idr. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;364(16):1503–12. 7. Chan SRWL, Blackburn EH. Telomeres and telomerase. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 2004;359:109-21. 8. Stanley SE, Armanios M. The short and long telomere syndromes: paired paradigms for molecular medicine. Curr Opin Genet Dev 2015;33:1–9. 9. Talbert JL, Schwartz DA. Pulmonary Fibrosis, Familial. 2005 Jan 21 [Updated 2015 Mar 19]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2020. Dosegljivo 10.10.2021: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1230/. 10. Petrovski S, Todd JL, Durheim MT, Wang Q, Chien JW, Kelly FL, idr. An exome sequencing study to assess the role of rare genetic variation in pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):82–93. 11. Dressen A, Abbas AR, Cabanski C, Reeder J, Ramalingam TR, Neighbors M, idr. Analysis of protein-altering variants in telomerase genes and their association with MUC5B common variant status in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a candidate gene sequencing study. Lancet Respir Med. 2018;6(8):603–14. 12. Dosegljivo 04.10.2021 na URL: https://www.nice.org.uk/guidance/cg164/chapter/Recommendations#genetic-testing. 13. Kropski JA, Young LR, Cogan JD, Mitchell DB, Lancaster LH, Worrell JA, idr. Genetic evaluation and testing of patients and families with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(11):1423–8. 14. Silhan LL, Shah PD, Chambers DC, Snyder LD, Riise GC, Wagner CL, idr. Lung transplantation in telomerase mutation carriers with pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2014;44(1):178–87. 15. Courtwright AM, El-Chemaly S. Telomeres in interstitial lung disease: the short and the long of it. Ann Am Thorac Soc 2019;16:175–81. 16. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, Biancotto A, Weinstein B, Chen C, idr. Danazol treatment for telomere diseases. N Engl J Med. 2016;374(20):1922–31. 17. Ley B, Newton CA, Arnould I, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, idr. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. Lancet Respir Med. 2017;5(8):639–47. 18. Juge PA, Borie R, Kannengiesser C, Gazal S, Revy P, Wemeau-Stervinou L, idr. Shared genetic predisposition in rheumatoid arthritis-interstitial lung disease and familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017;49(5):1602314. 19. Ley B, Liu S, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, Golden JA, idr. Telomere length in patients with unclassifiable interstitial lung disease: a cohort study. Eur Respir J. avgust 2020;56(2):2000268. 50 PREGLED NAŠEGA DELA: ZDRAVLJENJE PROGRESIVNE PLJUČNE FIBORZE PREGLED NAŠEGA DELA: ZDRAVLJENJE PROGRESIVNE PLJUČNE FIBROZE Maja Gašperšič, Katarina Osolnik Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Na Kliniki Golnik smo od januarja 2020 do oktobra 2022 obravnavali 23 bolnikov s progresivno pljučno fibrozo. Ugotavljamo, da je med bolniki pomembno večji delež moških, več kot polovica bolnikov je nekadilcev. Najpogostejša intersticijska pljučna bolezen pri opazovanih bolnikih je kronični ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis, sledita revmatoidni artritis s pljučno prizadetostjo, ter sistemska skleroza s pljučno prizadetostjo, v manjšem deležu je prisoten fibrozirajoči NSIP, pri enem bolniku je prisoten fibrotičen tip NSIP z avtoimunimi značilnostmi. Večina bolnikov je bila ob osnovni intersticijski pljučni bolezni zdravljena z imunosupresivno terapijo. Ob progresu fibroze smo ugotavljali poslabšanje simptomov s strani dihal, fiziološki ter radiološki progres bolezni. Po sklepu intersticijskega konzilija je bila pri vseh bolnikih indicirana uvedba protifibrotične terapije. Pri manj kot 5 % je prišlo do hujšega stranskega učinka. Skoraj tretjina bolnikov ob progresu potrebuje trajno zdravljenje s kisikom na domu, desetina je v postopku transplantacije pljuč. KLJUČNE BESEDE progresivna pljučna fibroza, antifibrotična terapija 51 PREGLED NAŠEGA DELA: ZDRAVLJENJE PROGRESIVNE PLJUČNE FIBORZE UVOD Progresivna pljučna fibroza je definirana kot poslabšanje stanja pri bolniku z intersticijsko pljučno boleznijo znane ali neznane etiologije, izključujoč idiopatsko pljučno fibrozo, z izpolnitvijo vsaj dveh od treh kriterijev: poslabšanje simptomov s strani dihal, fizioloških znakov progresa bolezni ( upad FVC in/ali DLCO ) in slikovnim progresom bolezni v obdobju 1 leta ob izključitvi alternativnih vzrokov poslabšanja. (1) NAMEN Pregled bolnikov, ki jih zdravimo zaradi progresivne pljučne fibroze (PPF) na Kliniki Golnik. METODE Retrospektivno smo pregledali bolnišnično dokumentacijo 23 bolnikov, ki so od januarja 2020 do oktobra 2022 zdravljeni zaradi PPF. REZULTATI Od januarja 2020 do oktobra 2022 smo na Kliniki Golnik obravnavali 18 moških in 5 žensk zaradi PPF. Povprečna starost moških je bila 69 let (najmlajši 50 let, najstarejši 81 let ), povprečna starost žensk pa 65 let (najmlajša 39 let, najstarejša 80 let ). 14 bolnikov je bilo nekadilcev, 7 bivših kadilcev, ter 2 kadilca. V skupini je bilo 13 bolnikov s kroničnim ekstrinzičnim alergijskim bronhioloalveolitisom (kEABA) (M : Ž = 11 : 2 ), 3 s sistemsko sklerozo s pljučno prizadetostjo po tipu NSIP ( M : Ž = 2 :1), 4 z revmatoidnim artritisom s pljučno prizadetostjo ( M : Ž = 3 : 1, vsi moški so bili dolgoletni kadilci), 2 s fibrotičnim tipom NSIP (M) in 1 bolnica s fibrotičnim tipom NSIP z avtoimunimi značilnostmi. 18 bolnikov ima vsaj eno pridruženo bolezen. 9 bolnikov ima ugotovljeno tudi pljučno hipertenzijo ( kEABA: 5, RA: 2, SS: 2, fNSIP z AI: 1). Od pridruženih bolezni so prisotne OSAS, emfizem, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, ishemična bolezen srca in osteoporoza. V klinični sliki je pri vseh bolnikih prisotna dispneja, pri 18 je pridružen kašelj z občasnim belkastim izmečkom, pri 4 bolnikih je prišlo do nenamerne izgube telesne teže. Nad pljuči so bili pri vseh bolnikih 52 PREGLED NAŠEGA DELA: ZDRAVLJENJE PROGRESIVNE PLJUČNE FIBORZE slišni inspiratorni poki, pri 2 bolnikih s kroničnim EABA so opisovani betičasti prsti. Pri bolnikih s sistemsko sklerozo s pljučno prizadetostjo so prisotne teleangiektazije, sklerodaktilija ter Raynaudov fenomen, pri bolnikih z revmatoidnim artritisom s pljučno prizadetostjo pa revmatske spremembe sklepov. 21 bolnikov je takoj po postavitvi diagnoze intersticijske pljučne bolezni prejemalo imunosupresivno terapijo, 18 bolnikov je prejemalo metilprednozolon, 7 bolnikov (RA, SS) še dodatno ali samo drugo imunosupresivno terapijo (metotrexat,azatioprin, mikofenolat-mofetil, etanercept, rituximab, tocilizumab) . Za 1 bolnika nimamo podatkov, 1 bolnik pa se je v sklopu diagnoze kroničnega EABA izogibal alergenu. Nihče od bolnikov ni potreboval trajnega zdravljenja s kisikom na domu. Ob progresu pljučne fibroze smo v klinični sliki pri vseh bolnikih ugotavljali napredujočo dispnejo, pri 22 smo v funkcionalnih meritvah izmerili absolutni upad vitalne kapacitete za ≥ 5 % in/ali absolutni upad DLCO za ≥10%, pri vseh bolnikih so bile na HRCT vidne spremembe skladne s progresom pljučne fibroze. Pri 3 bolnikih s kronično EABA smo ugotavljali progres pljučne fibroze po okužbi z virusom Sars Cov- 2. Po sklepu intersticijskega konzilija je bila pri vseh bolnikih indicirana uvedba protifibrotične terapije z nintedanibom, 1 bolnik je terapijo zavrnil, pri 1 pa je ni bilo mogoče uvesti zaradi trombocitopenije. 10 bolnikov dodatno prejema metilprednizolon v nizkih odmerkih, bolniki s pljučno prizadetostjo v sklopu revmatoidnega artritisa in sistemske skleroze prejemajo še dodatno imunosupresivno terapijo. Sedem bolnikov sedaj potrebuje trajno zdravljenje s kisikom na domu. 3 bolniki so v postopku priprave na transplantacijo pljuč. Stranske učinke protifibrotične terapije smo opažali pri 7 bolnikih. Pri 5 bolnikih je šlo za blage stranske učinke z občasno diarejo, slabostjo, ter občasnimi bolečinami v trebuhu; zdravljenja nismo prekinjali. Pri dveh pacientih pa je v času zdravljenja bilo potrebno protifibrotično terapijo prekiniti: pri 1 bolniku je prišlo do krvavitve v steklovino; kasneje se je izkazalo, da le-to ni bilo povezano z zdravljenjem in bolnik nadaljuje zdravljenje, pri 1 bolniku pa je prišlo do krvavitve v veznico ter obsežnih podkožnih krvavitev. Pri slednjem je bila potrebna ukinitev antifibrotične terapije (pri obeh bolnikih oddano poročilo o stranskem učinku zdravila). 53 PREGLED NAŠEGA DELA: ZDRAVLJENJE PROGRESIVNE PLJUČNE FIBORZE ZAKLJUČEK Od januarja 2020 do oktobra 20222 je bilo 23 bolnikov na Kliniki Golnik obravnavano zaradi progresivne pljučne fibroze. V 57% je bila osnovna intersticijska pljučna bolezen kronični ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis, pri 17% revmatoidni artritis pljučno prizadetostjo, v 13 % sistemska skleroza s pljučno prizadetostjo po tipu NSIP, pri 9 % fibrotični tip NSIP, ter pri 4% fibrotični tip NSIP z avtoimunimi značilnostmi. 61% bolnikov je nekadilcev, 30 % bivših kadilcev in 9 % kadilcev. Med bolniki je pomembno večji delež moških in sicer 78 %. 91% bolnikov je pred progresom pljučne fibroze prejemalo imunosupresivno terapijo.91% bolnikov prejema antifibrotično terapijo, do hujšega stranskega učinka je prišlo pri 4 % . 30% bolnikov potrebuje trajno zdravljenje s kisikom na domu. Pri 13% bolnikov je predvidena transplantacija pljuč. LITERATURA 1. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205. 54 RADIKALNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE »RADIKALNO« ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEDROBNOCELIČNIM RAKOM PLJUČ STADIJA I IN II, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE Katja Adamič Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Osnovno radikalno zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka (NDPR) stadija I in II je operacija (lobektomija ali anatomska segmentektomija z mediastinalno limfadenektomijo). Najbolj optimalna je minimalno invazivna videotorakoskopska ali robotska tehnika. Okoli 30% bolnikov ima preveliko tveganje za peri in postoperativne zaplete. Tem bolnikom lahko z namenom ozdravitve omogočimo zdravljenje s stereotaktičnem obsevanjem tumorjev pljuč (SBRT, angl. Stereotactic Body Radiation Therapy) ali lokalnimi perkutanimi ablativnimi tehnikami: radiofrekvenčna ablacija (RFA) in mikrovalovna ablacija (MWA). Zaradi vzpona presejalnih programov pljučnega raka z nizkodozno računalniško tomografijo (CT, angl. Computer Tomography) se pričakuje porast naključno odkritih nodulov na pljučih in posledično NDPR nizkega stadija. Bolnikom, ki imajo kontraindikacije za kirurško zdravljenje, ponudimo alternativno s SBRT in perkutanimi ablativnimi tehnikami, ki so učinkovite in povezane z dobro stopnjo lokalne kontrole bolezni. Tudi ti postopki so povezani z zapleti: pri SBRT obstaja tveganje radiacijskega pnevmonitisa, pri tehnikah perkutane ablacije pa tveganje za pnevmotoraks in bronhoplevralno fistulo. Nova tehnika lokalnega zdravljenja NDPR stadija I je bronhoskopska transbronhialna mikrovalovna ablacija, ki se je v prvih raziskavah izkazala kot varna, izvedljiva in potencialno učinkovita. Ta nova tehnika lahko v prihodnosti predstavlja način zdravljenja zgodnjih stadijev pljučnega raka. Skupaj z endobronhialno biopsijo in takojšnjo patološko potrditvijo malignoma lahko bronhoskopska mikrovalovna ablacija v hibridni dvorani zagotovi enkratno diagnostiko in zdravljenje sumljivih pljučnih nodulov. KLJUČNE BESEDE operacija, obsevanje, ablacija, mikrovalovi, bronhoskopija. 55 RADIKALNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE IZHODIŠČE Operativno zdravljenje Po zadnji, 8. klasifikaciji pljučnega raka, v stadij I in II spadajo lokalno omejeni pljučni karcinomi, ki nimajo patoloških mediastinalnih bezgavk. Ta dva stadija zajemata okoli 30% vseh pljučnih karcinomov. Osnovno radikalno zdravljenje nedrobnoceličnih pljučnih karcinomov (NDPR) stadija I in II je operacija. Pri tumorjih, ki so večji od 4cm in/ali imajo prizadete hilarne bezgavke se operativno zdravljenje dopolnjuje z adjuvantno kemoterapijo. Bolniki s pljučnim rakom imajo zaradi starosti in pridruženih bolezni, ki so v večini posledica kajenja, kot skupnega dejavnika tveganja, omejene možnosti za priporočeno operativno zdravljenje z lobektomijo in mediastinalno limfadenektomijo. Radikalno kirurško zdravljenje karcinomov manjših od 2 cm je tudi anatomska segmentektomija z mediastinalno limfadenektomijo, ki je za preživetje bolnikov enakovredna lobektomiji, ostane pa bolniku po operaciji več zdravega pljučnega tkiva. Torakalna kirurgija ima v zadnjih letih pomemben napredek z minimalno invazivnimi tehnikami, videotorakoskopsko in robotsko, ki bolniku omogočata manj bolečin, manj postoperativnih zapletov ter krajšo hospitalizacijo in rehabilitacijo. To omogoča radikalno operativno zdravljenje tudi pri bolnikih, ki imajo večje tveganje za peri in postoperativni potek. Druge neanatomske robne resekcije niso tretirane kot radikalno zdravljenje in so upravičene samo pri zgostitvah »mlečnega stekla« (GGO, angl. ground glass of opacity), minimalno invazivnih adenokarcinomih ter pri adenokarcinomih »in situ«. (1- 5) Radioterapija Poleg napredka na področju kirurgije je v zadnjih letih prišlo do velikega razvoja na področju radioterapije bolnikov z NDPR zgodnjih stadijev. Radioterapija se je uveljavila kot alternativna možnost kurativnega zdravljenja pri bolnikih z zgodnjim stadijem bolezni, zlasti pri bolnikih, ki imajo zaradi spremljajočih bolezni preveliko tveganje za operativni poseg. Stereotaktično obsevanje tumorjev pljuč (SBRT, angl. Stereotactic Body Radiation Therapy) uporabljamo v zgodnjem stadiju NDPR pri tumorjih velikosti do 5 cm brez prizadetih hilarnih in mediastinalnih bezgavk, kadar operacija ni mogoča zaradi medicinskih kontraindikacij ali odklonitve bolnika. Po nekaterih podatkih s SBRT- tehniko obsevanja dosežemo primerljivo lokalno kontrolo in preživetje bolnikov kot z lobektomijo ter boljše rezultate kot s konvencionalnim obsevanjem. (1-4) 56 RADIKALNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE Perkutane ablacije Periferni pljučni tumorji, manjši od 3 cm, pri bolnikih s prevelikim tveganjem za operacijo so lahko zdravljeni tudi z radiofrekvenčno ablacijo (RFA) ali mikrovalovno ablacijo (MWA). Uporaba omenjenih tehnik bi lahko konkurirala SBRT ali neanatomski robni resekciji v zgodnjih stadijih NDRP. RFA in MWA sta minimalno invazivna posega za lokalno zdravljenje pljučnega raka. Gre za slikovno vodeni tehniki, ki z visokofrekvenčnimi električnimi tokovi oziroma z mikrovalovi s temperaturo nad 60°C uničujeta rakave celice. Pri pljučnih tumorjih se za vodenje igelne elektrode v tumor uporablja računalniška tomografija (CT). MWA ima zaradi krajšega terapevtskega časa (hitrejše segrevanje in doseganje višjih temperatur) prednost pred RFA. (6,7) Transbronhialne ablacije Pri majhnih naključno odkritih pljučnih tumorjih se vedno več govori o sočasni diagnostiki in terapiji. Med bronhoskopijo bi z odvzemom materiala iz tumorja in takojšnji patološki potrditvi karcinoma že takoj izvedli lokalno zdravljenje. Opisane so tehnike bronhoskopske transbronhialne ablacije z uporabo radiofrekvenčne ali mikrovalove energije za izkoreninjenje tumorskih celic. Mikrovalovna energija ustvari večje in bolj predvidljivo območje ablacije, saj nanjo minimalno vpliva impedanca pljučnega tkiva in ima manjši učinek toplotnega odvoda. Ugodne radiološke značilnosti za izbor so vključevale prisotnost bronhialnega znaka (prisotnost bronha, ki vodi neposredno do tumorja), periferno lokacijo, velikost tumorja manj kot 3 cm in oddaljenost vsaj 5 mm od velikih krvnih žil ali mediastinalnih struktur, da bi se izognili pomembnemu učinku odvajanja toplote ali toplotni poškodbi drugih visceralnih organov. Posebno pozornost je treba nameniti temu, da v načrtovano območje ablacije ne bi vključili brahialnega pleteža ali freničnega živca. Bolniki z mikroskopsko dokazanim pljučnim rakom morajo imeti CT ali PET/CT za izključitev oddaljenih metastaz, medtem ko naj bi se prizadetost bezgavk izključila z endobronhialno ultrazvočno biopsijo, če so bile bezgavke velike ali hipermetabolne, tako da so primerni stadiji T1N0M0. (8) RAZPRAVA Pričakuje se, da se bo pojavnost zgodnjega stadija NDPR povečala zaradi večje dostopnosti CT in uvedbe presejanja v populacijah z visokim tveganjem za pljučnega raka. To bo povečalo kirurško delovno obremenitev. Večje tveganje za kirurške zaplete pri bolnikih s številnimi spremljajočimi boleznimi skupaj s staranjem prebivalstva kaže, da se bo verjetno povečalo tudi nekirurško zdravljenje zgodnjega stadija NDPR. Do danes ni bila zaključena nobena veljavna prospektivna randomizirana 57 RADIKALNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE kontrolirana raziskava, ki bi primerjala operacijo in SBRT pri medicinsko operabilnih bolnikih z NSCLC v zgodnjem stadiju, zato vprašanje, ali SBRT daje podobne rezultate kot popolna kirurška resekcija, ostaja brez odgovora. Kljub majhnemu številu podatkov kažejo na klinično enakopravnost med obema načinoma zdravljenja. Pri SBRT se uporabljajo napredne tehnike načrtovanja in izvajanja radioterapije, ki omogočajo natančno dajanje visokih doz sevanja na frakcijo v majhne diskretne tarče z visoko konformnostjo in hitrim padcem doze v okoliških normalnih tkivih. Kljub dobremu prenašanju SBRT ostaja pomemben izbor bolnikov. Večina objavljenih raziskav SBRT je vključevala lezije s premerom do 5 cm. Pomembna relativna kontraindikacija za SBRT pa je aktivna intersticijska pljučna bolezen, pri kateri so v retrospektivnih serijah poročali o več primerih hudega ali smrtnega pnevmonitisa. Ob ustreznem protifibrotičnem zdravljenju se zapleti zmanjšajo. SBRT ostaja standard oskrbe za medicinsko neoperabilne bolnike s perifernim NSCLC v zgodnjem stadiju. V raziskavah pri neoperabilnem NDPR stadija I ima SBRT prednost glede lokalne ponovitve bolezni in preživetja bolnikov glede na RFA in MWA. Polega tega imata omejeni invazivni perkutani tehniki tudi visoko tveganje za pnevmotoraks in bronhoplevralno fistulo. Nova tehnika lokalnega zdravljenja NDPR stadija I je bronhoskopska transbronhialna mikrovalovna ablacija, ki se je v prvih raziskavah izkazala kot varna, izvedljiva in potencialno učinkovita. V prihodnosti lahko predstavlja način zdravljenja zgodnjih stadijev pljučnega raka. Skupaj z endobronhialno biopsijo in takojšnjo patološko potrditvijo malignoma lahko bronhoskopska mikrovalovna ablacija v eni epizodi zagotovi diagnostiko in zdravljenje sumljivih pljučnih nodulov. ZAKLJUČEK Za vsakega bolnika z zgodnjim stadijem NDPR je potrebno določiti terapevtski načrt. Potrebna je temeljita razprava v okviru multidisciplinarnega konzilija. Ocena kardio-pulmonalnega tveganja, stanja zmogljivosti, starost, spremljajoče bolezni in želja bolnika so pomembne za odločitev o načinu zdravljenju. Bolnikom, ki imajo preveliko tveganje za operativni poseg, je potrebno ponuditi možnost zdravljenja z namenom ozdravitve, kar trenutno predstavljata SBRT in MWA. 58 RADIKALNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR, KI NISO SPOSOBNI KLASIČNE LOBEKTOMIJE LITERATURA 1. Boc N, Vrankar M, Kern I, Rozman A, Stanič K, Štupnik T et al (2019). Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom. URN:NBN:SI:DOC-FD5GW4P6 from http://www.dlib.si 2. John A. Howington, Matthew G. Blum, Andrew C. Chang, Alex A. Balekian, Sudish C. Murthy. Treatment of Stage I and II Non-small Cell Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, Volume 143, Issue 5, Supplement, 2013, Pages e278S- e313S, ISSN 0012-3692, https://doi.org/10.1378/chest.12-2359. 3. J. Vansteenkiste, L. Crinò, C. Dooms, J.Y. Douillard, C. Faivre-Finn, E. Lim et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Special Articles| Volume 25, Issue 8, P1462-1474, August 01, 014doi.org/10.1093/annonc/mdu089 4. Fiona McDonald, Michèle De Waele, Lizza E. L. Hendriks, Corinne Faivre-Finn, Anne-Marie C. Dingemans, Paul E. Van Schil Management of stage I and II nonsmall cell lung cancer. European Respiratory Journal Jan 2017, 49 (1) 1600764; DOI: 10.1183/13993003.00764-2016 5. Shi Y, Wu S, Ma S, Lyu Y, Xu H, Deng L, Chen X. Comparison Between Wedge Resection and Lobectomy/Segmentectomy for Early-Stage Non-small Cell Lung Cancer: A Bayesian Meta-analysis and Systematic Review. Ann Surg Oncol. 2022 Mar;29(3):1868-1879. doi: 10.1245/s10434-021-10857-7. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34613537; PMCID: PMC8493945. 6. Smith SL, Jennings PE. Lung radiofrequency and microwave ablation: a review of indications, techniques and post- procedural imaging appearances. Br J Radiol. 2015 Feb;88(1046):20140598. doi: 10.1259/bjr.20140598. Epub 2014 Dec 3. PMID: 25465192; PMCID: PMC4614249. 7. Yang X, Ye X, Zhang L, Geng D, Du Z, Yu G et al.Microwave ablation for lung cancer patients with a single lung: Clinical evaluation of 11 cases. Thorac Cancer. 2018 May;9(5):548-554. doi: 10.1111/1759-7714.12611. Epub 2018 Mar 12. PMID: 29527825; PMCID: PMC5928380. 8. Chan JWY, Lau RWH, Ngai JCL, Tsoi C, Chu CM, Mok TSK, Ng CSH. Transbronchial microwave ablation of lung nodules with electromagnetic navigation bronchoscopy guidance—a novel technique and initial experience with 30 cases. Transl Lung Cancer Res 2021;10(4):1608-1622. doi: 10.21037/tlcr-20-1231 59 NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NDPR NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA Katja Mohorčič Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Kljub napredku v diagnostiki in zdravljenju rak pljuč velja za vodilni vzrok zbolevnosti in umrljivosti raka po svetu. 5 – letno celokupno preživetje bolnikov v vseh stadijih je komaj 23%. Tudi pri operiranih bolnikih se bolezen pogosto ponovi z oddaljenimi metastazami, zato je napredek v zdravljenje s perioperativno sistemsko terapijo ključnega pomena. Standardno zdravljenje z neoadjuvantno ali adjuvantno kemoterapijo na bazi platine izboljša celokupno 5- letno preživetje pri bolnikih z operiranim rakom pljuč za okrog 5%. Glede na zelo majhno dobrobit in visoko možnost neželenih učinkov kemoterapije je potrebno to možnost zdravljenja skrbno pretehtati pri vsakem bolniku individualno. V tarčnem zdravljenju je že odobreno 3 letno adjuvantno zdravljenje z osimertinibom pri bolnikih z operiranim EGFR mutiranim rakom pljuč. Raziskave za ostale molekularne tarče so še v teku. Pravi razcvet pa doživlja premik imunoterapije z zaviralci imunskih nadzornih točk iz zdravljenja metastatske oblike v zdravljenje zgodnjih oblik raka pljuč (neoadjuvanten ali adjuvanten pristop) z ali brez sočasnega zdravljenja s kemoterapijo. V Sloveniji je že odobreno zdravljenje z adjuvantnim atezolizumabom. KLJUČNE BESEDE nedrobnocelični pljučni rak, sistemska terapija, adjuvantna terapija, neoadjuvantna terapija 60 NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NDPR UVOD Rak pljuč še vedno velja za vodilni vzrok zbolevnosti in umrljivosti zaradi raka po svetu, saj letno zboli in umre skoraj 2 milijona ljudi. Od tega v Sloveniji okrog 1500 ljudi/leto. (1,2). Kljub hitremu napredku v diagnostiki in zdravljenju raka pljuč ostaja 5- letno preživetje vseh bolnikov z rakom pljuč slabo, le okrog 23%. Približno 20%-30% bolnikov ima ob diagnozi resektabilno obliko bolezni in kljub operaciji in dopolnilni terapiji (kemoterapija, radioterapija) je tveganje za ponovitev bolezni zelo visoko ter predvsem odvisno od inicialnega stadija bolezni (3) (Tabela 1) Inicialni stadij raka Možnost ponovitve pljuč bolezni (%) I 25 II 35-50 III 75 Tabela 1. Tveganje za ponovitev bolezni po radikalnem zdravljenju glede na inicialni stadij bolezni raka pljuč Na boljše preživetje v skupini bolnikov z rakom pljuč z resektabilno boleznijo vpliva ustrezno izveden diagnostični postopek, ki omogoča razvrstitev v pravilni stadij že pred samim zdravljenjem (prepoznavanje višjih stadijev s pomočjo PET CT, EBUZ, medisatinoskopije…). Izboljšanje preživetja dosežemo tudi z modernejšimi kirurškimi tehnikami, predvsem pa z novimi pristopi v sistemskem zdravljenju, saj se večini bolnikov bolezen ponovi lokoregionalno ali v obliki oddaljenih metastaz. Nove oblike sistemske terapije (tarčna terapija in imunoterapija z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT)) se zadnja leta uspešno premikajo iz zdravljenja metastatske oblike bolezni v zgodnejše stadije in s tem perioperativna sistemska terapija doživlja pravi preporod. STANDARD ZDRAVLJENJA - DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE S KEMOTERAPIJO Objavljene prospektivne klinične raziskave in dve zaporedni metaanalizi so pokazale, da pooperativna (adjuvantna) kemoterapija na osnovi platine zmanjša tveganje za smrt pri bolnikih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NDPR) po radikalni operaciji ali radikalni operaciji in obsevanju za okoli 5 %. (4) Popolnoma enako učinkovitost je pokazala tudi metaanaliza za zdravljenje z neoadjuvantno kemoterapijo.(5) V klinični praksi se je uveljavil adjuvantni pristop predvsem zaradi 61 NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NDPR slabe učinkovitosti kemoterapije, ki v primeru rasti tumorja med neoadjuvantnim zdravljenjem nekaterim bolnikom onemogoči operacijo. Dobrobit adjuvantne kemoterapije pri NDPR se je pokazala pri bolnikih s prizadetimi bezgavkami, s tumorjem ≥ 4 cm, ne glede na starost bolnikov (do 75 let) in z dobrim splošnim stanjem zmogljivosti po lestvici WHO (PS WHO) do 2.(4) Adjuvantna in neoadjuvantna kemoterapija sta pri bolnikih z rakom pljuč (starostna struktura, spremljajoče bolezni, socialni status itn.) povezani z visokim tveganjem zapletov in tudi smrti zaradi kemoterapije. (6) Zato je treba tveganja in dobrobiti dopolnilne kemoterapije pri vsakem bolniku individualno skrbno pretehtati. TARČNA TERAPIJA Odkar so bile pred približno desetletjem odkrite molekularne tarče pri raku pljuč in nanje vezana zelo učinkovita tarčna zdravila v obliki malih molekul ( EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET, KRAS G12C.. ), ta zdravila pri bolnikih z razsejanim NDPR uspešno uporabljamo v redni klinični praksi, nabor novih molekularnih tarč in nanje vezanih zdravil pa se iz leta v leto veča. Poskusi raziskovalcev, da bi ta zdravila vpeljali v zgodnejše faze bolezni, so prvič obrodili sadove v letu 2020 z raziskavo ADAURA pri bolnikih z operiranim EGFR mutiranim rakom pljuč. V tej raziskavi je 3-letno dopolnilno zdravljenje z osimertinibom pri bolnikih z NDRP patološkega stadija IB-IIIA s potrjenimi aktivirajočimi mutacijami EGFR, del19 in L858R, po radikalni operaciji z ali brez dopolnilne kemoterapije, značilno zmanjšalo tveganje za ponovitev bolezni oziroma smrt (angl. DFS- disease free survival) za 80%. Absolutna dobrobit dopolnilnega zdravljenja z osimertinibom v 2-letnem preživetju brez bolezni znaša 37 % in je največja v stadiju IIIA. Rezultati raziskave so bili razkriti prej, kot je bilo sicer planirano, zato so rezultati za celokupno preživetje še nezreli in še ne vemo, ali se bo dobrobit DFS dejansko pretvorila v podaljšanje celokupnega preživetja. Podaljšanje celokupnega preživetja pa je edini pravi cilj neo/adjuvantnih zdravljenj.(7) Tudi raziskave z drugimi tarčnimi zdravili so v teku in si obetamo pozitivnih rezultatov v naslednjih letih. (8) ZAVIRALCI IMUNSKIH NADZORNIH TOČK (ZINT) ZINT pri metastatskem NDPR brez molekularnih tarč z ali brez kemoterapije uporabljamo v redni klinični praksi že približno 5 let. Gre za zdravila iz skupine monoklonskih protiteles, zaviralce PD- 1(angl. programmed cell death protein) ali PD-L1(angl. programmed cell deth protein ligand) atezolizumab, durvalumab, nivolumab, pembrolizumab, in CTLA-4 (angl. cytotoxic T-lymphocite antigen-4) ipilimumab in tremelimumab. Zdravljenje z ZINT je povezano z višjimi deleži odgovorov 62 NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NDPR na zdravljenje, izboljšanjem celokupnega preživetja bolnikov in zmanjšanjem toksičnosti v primerjavi s kemoterapijo. Ravno zato je uporaba v zgodnejših stadijih smiselna.(9) Predklinične raziskave so sugerirale, da bo ZINT verjetno učinkovitejši, če ga uporabimo v neoadjuvantnem zdravljenju kot v adjuvantnem pristopu (višja aktivacija T limfocitov, če je v telesu še prisoten tumor, višji delež odgovorov, manj ponovitev bolezni…). Prve raziskave na ljudeh so vključevale neoadjuvantno zdravljenje samo z imunoterapijo. Kasneje je bilo pri metastatski obliki dokazano sinergistično delovanja med kemoterapijo in ZINT (kemoterapija inducira lizo tumorjev in sproščanje antigenov, kar vzpodbudi imunski odziv) in tudi ta pristop se zdaj seli v zgodnejše stadije bolezni. Dokazano je tudi, da je zdravljenje z ZINT v zgodnjih stadijih varno in da ne vodi v zamike pri operaciji. Trenutno je v teku veliko število kliničnih raziskav faze 3 z različnimi pristopi v perioperativnem (neoadjuvantnem in adjuvantnem) zdravljenju: (10) - Adjuvantna imunoterapija po operaciji in adjuvantni kemoterapiji (raziskave Impower010, PEARLS, BR.31, ANVIL) - Adjuvantna kemoimunoterapija po operaciji (raziskava ACCIO) - Neoadjuvantna kemoimunoterapija, po operaciji pa +/- adjuvantna imunoterapija ( raziskave Checkmate 816, Keynote 671, Impower 030, Checkmate 771, AEGEAN, NCT04158440, RATIONALE 315) - Neoadjuvantna kemoimunoterapija, po operaciji pa +/- adjuvantna kemoimunoterapija (raziskava NCT0515776) V Evropi in tudi Sloveniji je od junija 2022 odobreno prvo zdravljenje z adjuvantnim ZINT atezolizumabom na osnovi rezultatov raziskave faze 3 Impower 010. V tej raziskavi je eno letno dopolnilno zdravljenje z atezolizumabom po radikalni resekciji in dopolnilni kemoterapiji pri bolnikih z NDPR, patološkega stadija IB-IIIA in s prisotno izraženostjo PD-L1 na tumorskih celicah, za 34 % značilno zmanjšalo tveganje za ponovitev bolezni oziroma smrt. (11) V ZDA je odobreno tudi že neoadjuvantno zdravljenje v kombinaciji ZINT nivolumaba in kemoterapije na osnovi platine, saj je klinična raziskava faze 3 Checkmate 816 pokazala, da pri bolnikih z NDPR, kliničnega stadija IB-IIIA ta kombinacija zveča delež patoloških pomembnih odgovorov ( ang. – MPR-major pathological response= manj kot 10 % vitalnega tkiva) v primerjavi s samo kemoterapijo. Podatkov, ali se to pretvori tudi v dobrobit preživetja, še ni.(12) 63 NOVOSTI V SISTEMSKI TERAPIJI PRI ZDRAVLJENJU RESEKTABILNEGA NDPR ZAKLJUČEK Opazovalni čas bolnikov, ki so bili v zadnjih letih vključeni v raziskave z neo- ali adjuvantnim zdravljenjem z novimi oblikami sistemske terapije (s tarčnimi zdravili in imunoterapijo), je prekratek, da bi nam ponudil odgovor na vprašanje, ali novi pristopi vplivajo na podaljšanje celokupnega preživetja operiranih bolnikov z rakom pljuč. Vsekakor pa so obeti dobri in upamo, da je to korak naprej v boju s to zahrbtno boleznijo. LITERATURA 1. Sung H et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. 2. Rak v Sloveniji 2019. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2022. 3. Howlader N. SEER Cancer Statistics Review. 1975-2018. National Cancer Institute, 2021. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/ 4. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. The Lancet 2010;375:1267–77. 5. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71. 6. Petrelli F, Barni S. Non-cancer-related mortality after cisplatin-based adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: a study-level meta-analysis of 16 randomized trials. Med Oncol 2013;30:641. 7. Herbst RS, Tsuboi M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. JCO 2020;38:LBA5-LBA57 8. Liu SY, Zhang JT, Zeng KH et al. Perioperative targeted therapy for oncogene-driven NSCLC. Lung Cancer. 2022 Oct;172:160-169. 9. Li F, Chen Y, Wu J et al. The earlier, the better? A review of neoadjuvant immunotherapy in resectable non-small-cell lung cancer. Chronic Dis Transl Med. 2022 May 25;8(2):100-111. 10. Passaro A, Attili I, de Marinis F. Neoadjuvant Chemotherapy Plus Immunotherapy in Early-Stage Resectable Non- Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2871-2877. 11. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non- small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2021;398:1344– 5. 12. Forde PM, Spicer J, Lu S et al.; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. 64 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NDPR STADIJ I IN II ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NEDROBNOCELIČNIM PLJUČNIM RAKOM STADIJA I IN II Martina Vrankar Onkološki Inštitut Ljubljana IZVLEČEK Pljučni rak je v Sloveniji po pojavnosti na tretjem, po umrljivosti pa na prvem mestu med vsemi raki. Preživetje bolnikov s pljučnim rakom je odvisno od razširjenosti bolezni in ob diagnozi ima okoli 20 % bolnikov zgodnjo obliko raka. Standardno zdravljenje teh bolnikov je kirurška odstranitev. Bolnike s tumorji velikosti do 5 cm in brez prizadetih bezgavk (N0), ki niso kandidati za kirurško zdravljenje zaradi slabega funkcionalnega stanja ali operacijo odklonijo, lahko zdravimo s stereotaktičnim obsevanjem. Stereotaktično obsevanje tumorjev pljuč predstavlja visoko natančno slikovno vodeno tehniko obsevanja, pri čemer uporabljamo visoke ablativne celokupne doze v 1 do 8-ih frakcijah. Po podatkih raziskav s stereotaktičnim obsevanjem dosežemo primerljivo lokalno kontrolo in preživetje bolnikov kot z lobektomijo ter boljše rezultate kot s konvencionalnim obsevanjem. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo s stereotaktičnim obsevanjem pljučnih tumorjev pričeli leta 2015 in naše izkušnje kažejo, da gre za malo toksično in učinkovito zdravljenje. Stereotaktično obsevanje je za starejše bolnike in bolnike s pridruženimi boleznimi udobno, hitro in varno. KLJUČNE BESEDE stereotaktično obsevanje, pljučni rak 65 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NDPR STADIJ I IN II UVOD Pljučni rak je v Sloveniji po pojavnosti na tretjem, po umrljivosti pa na prvem mestu med vsemi raki. Leta 2019 je za pljučnim rakom v Sloveniji zbolelo 1605, umrlo pa 1221 ljudi.(1) Kot pri drugih rakih tudi pri pljučnem velja, da je preživetje odvisno od razširjenosti bolezni ob diagnozi. Okoli 20 % bolnikov ima ob diagnozi omejeno obliko bolezni, 30 % lokalno razširjeno bolezen in kar 50 % razsejano bolezen. Standardno zdravljenje bolnikov z omejeno obliko bolezni je kirurška odstranitev z odstranitvijo anatomske enote pljuč.(2) Preživetje bolnikov v zgodnjih stadijih pljučnega raka je med 60 in 90 %. Bolniki s pljučnim rakom so starejši in imajo pogosto spremljajoče bolezni, povezane s kajenjem, kot so srčno-žilne bolezni, KOPB, in so pogosto tudi v slabšem stanju zmogljivosti, zato kirurško zdravljenje za nekatere bolnike nosi veliko tveganje za zaplete. Bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom v zgodnjih stadijih bolezni, ki niso kandidati za kirurško zdravljenje zaradi funkcionalnih razlogov ali pa operacijo odklonijo, lahko zdravimo s stereotaktičnim obsevanjem.(3) STEREOTAKTIČNO OBSEVANJE Stereotaktično obsevanje tumorjev pljuč (SBRT, angl. Stereotactic Body Radiation Therapy) predstavlja visoko natančno slikovno vodeno tehniko obsevanja, pri kateri uporabljamo ablativne celokupne doze v 1 do 8-ih frakcijah z dozo na frakcijo ≥ 6 Gy.(4) S SBRT zdravimo bolnike v zgodnjem stadiju nedrobnoceličnega pljučnega raka pri tumorjih velikosti do 5 cm (izjemoma tudi pri večjih) in pri tistih bolnikih, ki nimajo prizadetih bezgavk (N0). Po podatkih nekaterih raziskav s SBRT tehniko obsevanja dosežemo primerljivo lokalno kontrolo in preživetje bolnikov kot z lobektomijo.(5-10) Skupna analiza dveh randomiziranih raziskav, ki sta primerjali SBRT in lobektomijo pri operabilnih bolnikih, vendar zaradi slabega odziva nista zaključili vključevanja, je pokazala manjšo toksičnost in daljše preživetje v skupini bolnikov, zdravljenih s SBRT v primerjavi z lobektomijo. (11) Analiza ni podala dovolj trdnih dokazov, da bi obsevanje s SBRT tehniko nadomestilo standardno zdravljenje z lobektomijo. V primerjavi s konvencionalnim radikalnim obsevanjem pa so imeli po podatkih raziskave faze 3 bolniki v stadiju I, zdravljeni z obsevanjem s SBRT tehniko, značilno boljšo lokalno kontrolo bolezni.(12) Več retrospektivnih raziskav pri starostnikih z zgodnjim stadijem pljučnega raka je pokazalo, da SBRT v primerjavi z opazovanjem pomembno zviša preživetje teh bolnikov.(13) Nizozemska populacijska raziskava je pokazala, da je bila uvedba SBRT povezana s 16 % povečanjem uporabe radioterapije, 66 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NDPR STADIJ I IN II zmanjšanjem deleža nezdravljenih starejših bolnikov ter izboljšanjem preživetja.(14) SBRT tehniko obsevanja uporabljamo tudi pri bolnikih s citološko ali histološko nepotrjenem tumorjem v pljučih, kadar bi diagnostični postopek življenjsko ogrozil bolnika. Za obsevanje se odločamo v primeru, da je na posnetkih 18F-FDG PET CT opisano patološko kopičenje v tumorju in/ali potrdimo rast tumorja na osnovi vsaj dveh zaporednih CT preiskav prsnega koša.(15) POSTOPEK PRIPRAVE IN IZVEDBE STEREOTAKTIČNEGA OBSEVANJA Stereotaktično obsevanje zahteva natančne postopke priprave na obsevanje, izdelave obsevalnega načrta, izvedbo obsevanja in preverjanje natančnosti obsevanja. Priprava na obsevanje poteka na simulatorju s štiridimenzionalno računalniško tomografijo (4D CT tehniko), ki posname več faz dihanja. Bolnike imobiliziramo v stabilnem položaju s posebnimi tehnikami imobilizacije in fiksacije, kot npr. termoplastična maska ali vakuumska blazina, kar omogoča ponovljivo lego med vsakim obsevanjem. Na pridobljene CT posnetke označimo tarčni volumen in zdrave organe ter predpišemo dozo na tarčni volumen. Medicinski fiziki s pomočjo računalniškega programa izdelajo najbolj optimalen načrt obsevanja, ki upošteva visoko predpisano dozo na tarčni volumen, v okolici tarče pa doza strmo pade. Med izvajanjem obsevanja lego tumorja preverjamo neposredno pred obsevanjem in po njem s slikovno vodeno radioterapijo. Z vsemi temi postopki zagotovimo visoko natančnost zdravljenja in zmanjšamo možnost poškodbe sosednjih zdravih tkiv. Odmerek obsevanja predpišemo tako, da upoštevamo tveganja za toksičnost na zdrava tkiva in za vsakega bolnika uporabimo najprimernejše število zaporednih frakcij obsevanja. Odmerek in število frakcij obsevanja morata biti takšna, da je biološko ekvivalentni odmerek (BED) večji od 100 Gy. V veliki retrospektivni raziskavi so pokazali, da so tako obsevani bolniki imeli lokalno kontrolo bolezni v 83 %, bolniki, ki so prejeli manj kot 100 Gy, pa le v 36 %.7 Uporabljamo različne doze in število frakcij: 25–34 Gy v eni frakciji, 15-18 Gy v treh frakcijah, 12 Gy v štirih frakcijah, 10 ali 11 Gy v petih frakcijah ali 7,5 Gy v osmih frakcijah.(5-10) 67 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NDPR STADIJ I IN II NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA Toksičnost zdravljenja s SBRT pljučnih tumorjev je odvisna od lege tumorja in doze obsevanja na sosednja zdrava tkiva. Neželeni učinki obsevanja perifernih tumorjev vključujejo bolečino v prsni steni in zlom rebra.(16,17) Bolečina je kasen neželeni učinek zdravljenja in ga bolniki pričnejo opažati v 6 do 9 mesecih po zdravljenju, zlom rebra pa še kasneje. O pojavnosti teh neželenih učinkov v raziskavah poročajo v 8 do 46 %. V zgodnjih prospektivnih raziskavah obsevanja centralnih pljučnih tumorjev s SBRT tehniko so poročali o visoki toksičnosti in umrljivosti zdravljenih bolnikov. Zapleti obsevanja centralnih tumorjev v bližini glavnih bronhov, traheje, večjih žil in požiralnika so bili poslabšanje pljučne funkcije, pljučnica, plevralni ali perikardialni izliv, krvavitev in fistula.(18-21) Na osnovi teh poročil so bile določene in izračunane omejitve doz za kritične organe, ki jih upoštevamo pri načrtovanju obsevanja. S tem zmanjšamo tveganje za toksičnost na zdrava tkiva na najmanjšo možno mero. ZAKLJUČEK Obsevanje je pomemben način zdravljenja bolnikov s pljučnim rakom v vseh stadijih bolezni. Bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom v zgodnjem stadiju bolezni brez prizadetosti bezgavk (N0), ki niso kandidati za kirurško zdravljenje zaradi funkcionalnega stanja ali pa operacijo odklonijo, so lahko zdravljeni s SBRT tehniko obsevanja. Rezultati nekaterih raziskav kažejo, da zdravljenje s SBRT omogoča primerljivo lokalno kontrolo in preživetje kot standardna kirurška resekcija. Začetki zdravljenja s SBRT tehniko pri bolnikih s pljučnim rakom na Onkološkem inštitutu v Ljubljani segajo v leto 2015. Po naših izkušnjah je zdravljenje za bolnike udobno, hitro in varno. 68 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NEOPERABILNIM NDPR STADIJ I IN II LITERATURA 1. Rak v Sloveniji 2019. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2022. 2. Rosen JE, Keshava HB, Yao X, et al. The Natural History of Operable Non-Small Cell Lung Cancer in the National Cancer Database. Ann Thorac Surg. 2016; 101: 1850–1855. 3. Rieber J, Streblow J, Uhlmann L, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for medically inoperable lung metastases- A pooled analysis of the German working group “stereotactic radiotherapy”. Lung Cancer. 2016;97:51–8. 4. Guckenberger M, Andratschke N, Alheit H, et al. Definition of stereotactic body radiotherapy. Strahlentherapie und Onkol. 2014;190(1):26–33. 5. Timmerman RD, Paulus R, Pass HI, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for operable early stage lung cancer: Findings from the NRG Oncology RTOG 0618 Trial. JAMA Oncol. 2018; 4: 1263–1266. 6. Baumann P, Nyman J, Hoyer M, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small- cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol. 2009; 27: 3290–3296. 7. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol. 2007; 2: S94– 100. 8. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer: can SBRT be comparable to surgery? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81: 1352–1358. 9. Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 84: 1060–1070. 10. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al. Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest. 2003; 124: 1946-1955. 11. Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small- cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015; 16: 630–637. 12. Ball D, Mai GT, Vinod S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard radiotherapy in stage 1 non-small- cell lung cancer (TROG 09.02 CHISEL): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):494–503. 13. Nanda RH, Liu Y, Gillespie TW, et al. Stereotactic body radiation therapy versus no treatment for early stage non-small cell lung cancer in medically inoperable elderly patients: A National Cancer Data Base analysis. Cancer. 2015 Dec 1;121(23):4222–30. 14. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, et al. Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung cancer: a population-based time-trend analysis. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5153–9. 15. Louie AV, Senan S, Patel P, et al. When is a biopsy-proven diagnosis necessary before stereotactic ablative radiotherapy for lung cancer?: A decision analysis. Chest. 2014; 146: 1021–1028. 16. Park Y, Kim HJ, Chang AR. Predictors of chest wall toxicity after stereotactic ablative radiotherapy using real-time tumor tracking for lung tumors. Radiat Oncol 2017;12:66. 17. Stam B, van der Bijl E, Peulen H, et al. Dose-effect analysis of radiation induced rib fractures after thoracic SBRT. Radiother Oncol 2017;123:176-81. 18. Bezjak A, Paulus R, Gaspar LE, et al. Primary Study Endpoint Analysis for NRG Oncology/RTOG 0813 Trial of Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) for Centrally Located Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016; 94: 5-6. 19. Haseltine JM, Rimner A, Gelblum DY, et al. Fatal complications after stereotactic body radiation therapy for central lung tumors abutting the proximal bronchial tree. Pract Radiat Oncol 2016;6:E27-33. 20. Modh A, Rimner A, Williams E, et al. Local Control and Toxicity in a Large Cohort of Central Lung Tumors Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;90:1168-76. 21. Stam B, Grills IS, Kwint M, et al. SBRT for Central Tumors in Early Stage NSCLC Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;99:S17. 69 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR Z MIKROVALOVNO ABLACIJO (MWA) – NAŠE IZKUŠNJE ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR Z MIKROVALOVNO ABLACIJO (MWA) - NAŠE IZKUŠNJE Igor Požek,Vesna Nišević Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Perkutana slikovno vodena termična ablacija (IGTA) je minimalno invazivna možnost zdravljenja nedrobnoceličnega pljučnega raka (NDRP) in torakalnih metastaz, ki prihrani pljučni parenhim in jo je podprlo več strokovnih združenj. IGTA nudi alternativno lokalno terapijo pljučnih tumorjev namesto kirurške resekcije in radioterapije. Namen prispevka je predstavitev mikrovalovne ablacije (MWA), ki je ena od novejših oblik termične ablacije pljuč in naše izkušnje. KLJUČNE BESEDE: termična ablacija pljuč, IGTA, MWA, SBRT, sublobarna resekcija 70 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR Z MIKROVALOVNO ABLACIJO (MWA) – NAŠE IZKUŠNJE UVOD Vloga ablacije v pljučih je osredotočena predvsem na zdravljenje zgodnjega stadija primarnega pljučnega karcinoma pri medicinsko neoperabilnih pacientih, multifokalnega primarnega NDRP, oligometastatske ali oligorekurentne bolezni. Uporablja se tudi pri paliaciji malignoma v torakalni steni. Dokazi iz literature potrjujejo, da je metoda varna, učinkovita, z izboljšanim preživetjem pacientov in zadovoljivo lokalno kontrolo tumorja. Poleg tega termična ablacija ne izključuje prihodnje resekcije, stereotaktičnega obsevanja (SBRT) ali ponovne termične ablacije. Izbor bolnikov in lezij, primernih za termično ablacijo, zahteva multidisciplinarno oceno. Uporabljajo se različne termalne tehnike, najbolj razširjena in najstarejša je radiofrekventna ablacija (RFA), ki z visokofrekventnim tokom med elektrodo in ozemljitveno elektrodo povzroči segrevanje tkiva okoli ablacijske elektrode in s tem nekrozo tkiva. Sposobnost povzročitve popolne nekroze je neposredno povezana z velikostjo tumorja. Novejši metodi sta mikrovalovna ablacija (MWA) in krioablacija. Glavne prednosti MWA pred RFA so: neodvisnost impedance od vrste tkiva, ni zoglenevanja tkiva ob elektrodah, ki oslabi prevajanje toplote, višje temperature kot pri RFA z večjo in bolj homogeno ablacijo tkiva, krajši čas ablacije, relativna neobčutljivost na fenomen »kradeža toplote«, ki se pojavi ob večjih žilah in bronhih, manj bolečin med posegom. Kljub temu več prospektivnih kliničnih študij ni dokazalo bistvene prednosti MWA pred RFA v pogostosti komplikacij, deležu lokalnih ponovitev tumorja in preživetju. Prednost krioablacije je predvsem ohranitev kolagenske arhitekture tkiva, zato je bolj varna za posege blizu vitalnih struktur (traheja, velike žile), manj je tudi občutljiva na fenomen kradeža toplote. MWA je varna metoda, smrtnost je poročana v 0-2,2%. Pnevmotoraks, ki se pojavi v 20–50 %, velja za pričakovan izid in ne za zaplet, razen če ni potrebna vstavitev torakalnega drena. Bronhoplevralna fistula je redka. Pogostejši zaplet so bolečine in hemoptize. Plevralni izliv se običajno pojavi, kadar je prizadeta plevra. Študije, ki so primerjale uspeh zdravljenja NDRP s termično ablacijo z drugimi načini lokalnega zdravljenja, kot sta SBRT in sublobarna resekcija pljuč, niso odkrile pomembne razlike v celotnem preživetju ali preživetju brez napredovanja bolezni. 71 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z NDPR Z MIKROVALOVNO ABLACIJO (MWA) – NAŠE IZKUŠNJE NAŠE IZKUŠNJE Na Kliniki Golnik smo od februarja 2006 do avgusta 2016 opravili 22 CT vodenih RF ablacij pljučnih tumorjev (21 NDRP stadij I, 1 stadij IV) pri 20 pacientih (starih od 54 do 88 let). Velikost tumorjev je bila od 9 do 45 mm, povprečno 23,4 mm. Leta 2017 smo pričeli z MWA in do leta 2020 izvedli ablacijo 11 pljučnih tumorjev (NDRP) pri 7 pacientih (starih od 61 do 85 let). Tumorji so bili veliki od 11 do 30 mm, povprečno 20,5 mm. Pri treh pacientih je šlo za oligometastatsko oz. oligoprogredientno bolezen z ablacijo treh, dveh in enega zasevka v pljučih, pri eni pacientki smo opravili ablacijo recidiva tumorja po RFA primarnega tumorja pred 4 leti, trije pacienti so imeli primarni tumor stadija I, neoperabilnen zaradi pridruženih bolezni. Posege smo izvedli po lokalni anesteziji kože in plevre (Xylocain) in v kratki analgosedaciji (Fentanyl, Midazolam), po posegu so prejeli antibiotično zaščito. Komplikacije: Po posegu so imeli trije pacienti manjši asimptomatski pneumotoraks, ki se je spontano resorbiral v nekaj dneh, pri enem je bila zaradi zmerno velikega fluidopneumotoraksa potrebna torakalna drenaža. Pri enem smo beležili febrilno stanje, ki je trajalo nekaj dni po posegu. Pri dveh so se pojavile plevritične bolečine, pri eni bolečine v roki po ablaciji tumorja v apeksu pljuč. Sledenje: Ablacija ni bila popolna pri 4 tumorjih s prikazano ponovno rastjo tumorjev 6 mesecev po posegu. V enem primeru je bil viden recidiv ob ablaciji po 1 letu, v enem po 20 mesecih. V enem primeru je prišlo do progresa v hilarni bezgavki 11 mesecev po ablaciji, brez znakov za lokalni recidiv tumorja. V 5 primernih ni znakov za lokalni recidiv ali oddaljene zasevke po 3 letih spremljanja. LITERATURA 1. Tafti BA, Genshaft S, Suh R, Abtin F. Lung Ablation: Indications and Techniques. Semin Intervent Radiol 2019:36:163- 175. 2. Murphy MC, Wrobel MM, Fisher DA et al. Update on Image-Guided Thermal Lung Ablation: Society Guidelines, Therapeutic Alternatives, and Postablation Imaging Findings. AJR 2022; 219:471-485 72 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZGODNJIH LEZIJ PRI KRHKIH BOLNIKIH – PRIKAZ PRIMERA DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZGODNJIH LEZIJ PRI KRHKIH BOLNIKIH - PRIKAZ PRIMERA Vladimir Dimitrić Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Diagnostika in zdravljenje pljučnega raka pri polimorbidnih in krhkih bolnikih zahteva multidisciplinarno obravnavo in je pogosteje povezana z zapleti. Invazivno diagnostiko je potrebno utemeljiti s terapevtskimi posledicami za bolnika. Pri krhkih bolnikih v zgodnjem stadiju raka pogosto namesto operativnega zdravljenja razmišljamo o manj agresivni stereotaktični radioterapiji lezij. V prispevku prikazujemo diagnostiko in predloge zdravljenja pljučnega raka pri bolnici s pomembnim deficitom v pljučni funkciji. KLJUČNE BESEDE pljučni rak, funkcionalna opredelitev, stereotaktična radioterapija, operativno zdravljenje 73 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZGODNJIH LEZIJ PRI KRHKIH BOLNIKIH – PRIKAZ PRIMERA IZHODIŠČE Diagnostika pljučnega raka pri polimorbidnih bolnikih nosi povečano tveganje za zaplete. Pred začetkom diagnostike, je potrebno opraviti funkcionalno opredelitev in se na podlagi kliničnih podatkov ter objektivnih ugotovitev z različnimi funkcionalnimi testi odločiti o možnosti oz. utemeljenosti invazivne diagnostike: ali bi le-ta imela terapevtske posledice, oziroma ali povečano tveganje za resne zaplete invazivne diagnostike pretehta morebitne koristi. Staranje populacije in dostopnost diagnostike, v prvi vrsti CT-ja, je pripeljala do odkrivanja zgodnjih stadijev raka pri polimorbidnih - krhkih bolnikih, ki so velikokrat nesposobni za radikalno zdravljenje maligne bolezni. Standardno zdravljenje omejenega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NDPR) je lobektomija in limfadektomija ustreznih bezgavk.(1) Pri večini bolnikov je to terapija izbora, v kolikor ni medicinskih kontraindikacij ali odklonilnosti s strani bolnika,. Glede na to, da nekateri bolniki niso sposobni operativnega posega zaradi v prvi vrsti slabe pljučne funkcije ali pomembnih pridruženih bolezni, pri slednjih razmišljamo o manj ˝agresivnih˝ načinih zdravljenja. Stereotaktična radioterapija (SBRT, angl. Stereotactic Body Radiation Therapy) je postala standardno zdravljenje bolnikov z medicinsko neoperabilnim zgodnjim stadijem pljučnega raka. Vendar pa učinkovitost SBRT pri bolnikih, ki so medicinsko primerni za operacijo, ni jasna.(4) PRIKAZ PRIMERA 61- letna bolnica v postopku spremljanja po glosektomiji ter radioterapiji zaradi pločastoceličnega karcinoma jezika (stadij T4N0), z arterijsko hipertenzijo, hiperlipidemijo, sistemskim lupus eritematsusom, kadilsko okvaro pljuč in deficitom v pljučni funkciji, je bila sprejeta zaradi bolečine v desni rami in radiološko suspektnih sprememb v pljučih. CT prsnih organov je pokazal tri lezije suspektne za primarne pljučne malignome, in sicer 3 cm veliko lezijo v levem spodnjem pljučnem režnju, 1.3 cm veliko lezijo v desnem zgornjem pljučnem režnju in ploščato zgostitev v levem zgornjem pljučnem režnju. Verificirani sta bili lezija v levem spodnjem pljučnem režnju- KRAS mutiran adenokarcinom, stadij T2aN0M0 in lezija v desnem zgornjem pljučnem režnju- KRAS mutiran adenokarcinom, stadij T1aN0M0, lezija v levem zgornjem pljučnem režnju je bila premajhna za verifikacijo. Stadij bolezni je bil potrjen s PET CT-jem. Zaradi deficita v pljučni funkciji (FVC 2310 ml 87%, FEV1 1750 ml 83%, TLCO 55%) in ob tem povečanega tveganja za peri in pooperativne zaplete je bila pred dokončno odločitvijo o zdravljenju omejenega raka pljuč opravljena dodatna 74 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZGODNJIH LEZIJ PRI KRHKIH BOLNIKIH – PRIKAZ PRIMERA funkcionalna opredelitev - kardiopulmonalno obremenitveno testiranje. Glede na doseženo obremenitev in maksimalno porabo kisika (11ml/kg(min) je bilo zaključeno, da bolnica ni sposobna za radikalni operativni poseg in splošno anestezijo. Kirurško onkološko pulmološki konzilij je predlagal radikalno zdravljenje z radioterapijo -SBRT tumorjev v levem spodnjem in desnem zgornjem pljučnem režnju ter spremljaje lezije v levem zgornjem pljučnem režnju. ZAKLJUČEK Diagnostika pljučnega raka pri polimorbidnih bolnikih ostaja trd oreh. Pred odločitvijo o optimalnem zdravljenju, ki naj bo sprejeta na multidisciplinarnem konziliju, je nujna natančna anamneza, klinični pregled, funkcionalna opredelitev, poleg tega pa tudi upoštevanje želja in pričakovanj bolnikov. Paciente z omejenim NDPR, pri katerih je prisotna medicinska kontraindikacija za operativni poseg, ali zavračajo operacijo, lahko zdravimo s stereotaktičnim obsevanjem (SBRT).(7) Stereotaktično lahko obsevamo lezije velikosti do 5 cm brez prizadetih bezgavk (N0). Glede na dostopne študije s SBRT dosežemo podobno lokalno kontrolo, kot če bi pacientu naredili lobektomijo, ali ga konvencionalno obsevali, vendar te študije niso bile randomizirane. SBRT je varna in obetavna radikalna metoda zdravljenja medicinsko neoperabilnega NDRP. Stopnja preživetja pri SBRT je potencialno primerljiva s tisto pri operaciji.(3) S SBRT tehniko lahko zdravimo tudi histološko neverificirane tumorje pljuč, če bi diagnostika življenjsko ogrožala bolnika. (6) Pričakuje se, da se bo pojavnost zgodnjega stadija NDPR med starejšimi odraslimi povečala zaradi demografskih trendov in presejanja na podlagi računalniške tomografije, kljub temu optimalno zdravljenje starejših ostaja odprto vprašanje. V prvi vrsti so potrebne večje randomizirane študije, ki bodo primerjale SBRT z operacijo pri operabilnih bolnikih. 75 DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE ZGODNJIH LEZIJ PRI KRHKIH BOLNIKIH – PRIKAZ PRIMERA LITERATURA a. Vrankar M, Boc N, Kern I, Rozman A, Stanič K, Štupnik T, et al. Reccomendations for diagnosis and treatment of patients with lung cancer [Internet]. Onkologija. [cited 2022Oct18]. Available from: https://revijaonkologija.si/Onkologija/article/view/448 b. Timmerman RD, Paulus R, Pass HI, Gore EM, Edelman MJ, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for operable early-stage lung cancer. JAMA Oncology. 2018;4(9):1263. c. Onishi H;Shirato H;Nagata Y;Hiraoka M;Fujino M;Gomi K;et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for operable stage I non-small-cell lung cancer: Can SBRT be comparable to surgery? [Internet]. International journal of radiation oncology, biology, physics. U.S. National Library of Medicine; [cited 2022Oct18]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20638194/ d. Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment stra- tegies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 84: 1060-1070. e. Chang JY;Senan S;Paul MA;Mehran RJ;Louie AV;Balter P;et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: A pooled analysis of two randomised trials [Internet]. The Lancet. Oncology. U.S. National Library of Medicine; [cited 2022Oct18]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981812/ f. Louie AV;Senan S;Patel P;Ferket BS;Lagerwaard FJ;Rodrigues GB et al. When is a biopsy-proven diagnosis necessary before stereotactic ablative radiotherapy for lung cancer?: A decision analysis [Internet]. Chest. U.S. National Library of Medicine; [cited 2022Oct18]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24853550/ g. Bezjak A, Paulus R, Gaspar L, Timmerman R, Straube W, Ryan WF, et al. Primary Study Endpoint Analysis for NRG Oncology/RTOG 0813 trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for centrally located non-small cell lung cancer (NSCLC): Semantic scholar [Internet]. undefined. 1970 [cited 2022Oct18]. Available from: https://www.semanticscholar.org/paper/Primary-Study-Endpoint-Analysis-for-NRG-0813-Trial-Bezjak- Paulus/d9d5531193da5f007685267960e78e1cff4814f2 76 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ IZHODI ZDRAVLJENJA Z ZAČETNO KIRURGIJO PRI BOLNIKIH Z RESEKTABILNIM NEDROBNOCELIČNIM RAKOM PLJUČ STADIJA I-IIIA V VSAKODNEVNI PRAKSI Marko Bitenc, Martina Miklavčič Kirurgija Bitenc, Ljubljana IZVLEČEK Izhodišča: Priča smo napredku v oskrbi zgodnjega nedrobnoceličnega raka pljuč (NDRP). Ob uvedbi novosti so izrednega pomena podatki o učinkovitosti oskrbe v dosedanji vsakodnevni klinični praksi. Proučili smo preživetja bolnikov z NDRP stadijev I-IIIA, ki so bili v obdobju 2010-2017 zdravljeni z začetno radikalno kirurgijo v vsakodnevni praksi. Material in metode: Podatki o 539 zaporednih bolnikih so bili pridobljeni iz prospektivnega bolnišničnega registra. Primarni cilj raziskave je bila analiza celokupnega preživetja (CP), glede na kliničen (k) in patološki (p) TNM (tumor, bezgavke, metastaze) stadij. Z metodama univariabilne (UV) in multivariabilne regresijske analize (MVA) pa smo analizirali tudi vpliv drugih klinično patoloških značilk. Rezultati: Po srednji opazovalni dobi 53,9 mesecev, je bilo srednje CP in 5-letno CP celotne kohorte 90,4 mesecev in 64%. 5-letno CP bolnikov pTNM stadijev I, II in IIIA je bilo 70,2%, 60,21%, in 49,9%. S CP sta bila značilno povezana kTNM in pTNM stadij, vendar pa je samo pTNM v MVA ohranili neodvisno napovedno vrednost (p=0,003). Skladnost med kTNM in pTNM je bila 69,0%. Poleg pTNM stadija sta starost (p=0,001) in spol (p=0,004) neodvisno vplivala na CP. Zaključek: Raziskava je pokazala dobro CP bolnikov z operabilnim NDRP zdravljenih z začetno kirurgijo v vsakodnevni praksi. Nepopolno ujemanje med kTNM in pTNM stadijem in neodvisen napovedni pomen samo pTNM za CP pa kažeta, da začetna kirurgija še vedno zagotavlja najzaneslivejšo določitev anatomskega stadija in ostaja pomembno zdravljenje zgodnjega NDRP. Ključne besede: Rak pljuč, začetno kirurško zdravljenje, celokupno preživetje, prognostični dejavniki 77 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ IZHODIŠČA V zadnjih dveh desetletjih smo z izboljšano diagnostiko in zdravljenjem priča postopnemu izboljšanju preživetja pri bolnikih z rakom pljuč, predvsem pri lokaliziranem nedrobnoceličnem raku pljuč (stadij I in II).(1) Začetno kirurško zdravljenje ostaja ključno zdravljenje pri bolnikih s stadijem I in II ter pri določenih bolnikih stadija IIIA. Z uvedbo novih minimalno invazivnih operacijskih tehnik in izboljšano perioperativno oskrbo so se izboljšali tudi izhodi zdravljenja pri bolnikih z operabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč. (2,3). Brez dvoma lahko v bližnji prihodnosti prikačujemo dodatne spremembe pri diagnostiki in zdravljenju zgodnjega nedrobnoceličnega raka pljuč. Ob uvedbi novosti pa so izrednega pomena podatki o učinkovitosti oskrbe v dosedanji vsakodnevni klinični praksi. Z našo študijo smo želeli s pomočjo prospektivno zbranih podatkov iz kliničnega registra pljučnega raka oceniti celokupno preživetje pacientov z operabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I-IIIA, ki so bili operirani v naši ustanovi. Poleg tega smo želeli oceniti tudi vpliv kliničnopatoloških značilnosti na preživetje. METODE Opravili smo retrospektivno analizo podatkov zbranih v prospektivnem kliničnem registru pacientov z rakom pljuč. Vključili smo vse paciente z operabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I-IIIA, ki so bili zdravljeni z začetnim kirurškim zdravljenjem v naši ustanovi med letoma 2010 in 2017. Vsa diagnostika, zdravljenje in sledenje bolnikov je bilo izvedeno v skladu s takrat veljavnimi smernicami. Primarni cilj naše raziskave je bila analiza celokupnega preživetja (CP), glede na kliničen (k) in patološki (p) TNM (tumor, bezgavke, metastaze) stadij. CP smo izračunali z uporabo krivulj preživetja po metodi Kaplan-Meier, z metodama univariabilne (UVA) in multivariabilne regresijske analize (MVA) pa smo analizirali tudi vpliv drugih klinično patoloških značilk na preživetje. 78 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ REZULTATI Zbrali in analizirali smo podatke 539 zaporednih pacientov z resektabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I-IIIA, zdravljenih v naši ustanovi med letoma 2010 in 2017. Po srednji opazovalni dobi 53,9 mesecev, je bilo srednje CP in 5-letno CP celotne kohorte 90,4 mesecev in 64%. 5-letno CP bolnikov pTNM stadijev I, II in IIIA je bilo 70,2%, 60,21%, in 49,9% (Slika 1). Slika 1. Celokupno preživetje glede na pTNM stadij. S CP sta bila v UVA značilno povezana tako kTNM kot pTNM stadij, vendar pa je samo pTNM v MVA ohranil neodvisno napovedno vrednost (p=0,003). Poleg pTNM stadija sta starost (p=0,001) in spol (p=0,004) neodvisno vplivala na CP (Tabela 1). 79 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ Coxov regresijski model s kliničnim stadijem p-vrednost HR (95% CI) Starost < 65 1 ≥ 65 0.003 1.58 (1.17 – 2.14) Spol Moški 1 Ženski 0.006 0.63 (0.46 – 0.88) Klinični TNM stadij 0.092* I 1 II 0.078 1.36 (0.97 – 1.91) IIIA 0.068 1.46 (0.97 – 2.18) Coxov regresijski model s patološkim p-vrednost HR (95% CI) stadijem Starost < 65 1 ≥ 65 0.001 1.68 (1.24 – 2.28) Spol Moški 1 Ženski 0.004 0.62 (0.45 – 0.86) Patološki TNM stadij 0.003* I 1 II 0.076 1.37 (0.97 – 1.93) IIIA 0.001 1.95 (1.32 – 2.88) *za celotno spremenljivko Tabela 1. Multivariatna analiza celokupnega preživetja (ločeno za klinični in patološki TNM stadij) 80 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ Celokupno ujemanje med kTNM and pTNM stadijem je bilo 69,0% za celotno kohorto (367 od 532 primerov). Tabela 2 prikazuje ujemanje med posameznimi kliničnimi in patološkimi stadiji. klinični stadij I klinični stadij II klinični stadij (N=303) (N=144) IIIA (N=85) N (%) N (%) N (%) patološki stadij I 246 (81%) 38 (26%) 12 (14%) patološki stadij II 40 (13%) 79 (55%) 31 (36%) patološki stadij 17 (6%) 27 (19%) 42 (49%) IIIA Tabela 2. ujemanje med kliničnim in patološkim TNM stadijem RAZPRAVLJANJE Ta študija predstavlja preživetja bolnikov z resektabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč stadija I-IIIA zdravljenih z začetnim kirurškim posegom v vsakodnevni klinični praksi med letoma 2010 in 2017. Preživetja bolnikov v naši študiji kažejo občutno izboljšanje v primerjavi z retrospektivno analizo slovenskih bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč iz leta 2006 [5]. Naši rezultati so primerljivi s predhodno poročanimi vrednostmi iz drugih delov sveta v podobnem časovnem oknu [6–8]. Radikalna kirurgija, ki ji sledi adjuvantno zdravljenje, je v naši kohorti pokazala spodbudne rezultate tudi pri izbranih bolnikih s stadijem IIIA, kar podpira prepričanje, da je določenim bolnikom s stadijem IIIA smiselno ponuditi primarno kirurško zdravljenje. Po pričakovanjih se je preživetje bolnikov slabšalo z naraščanjem stadija. MVA je kot pomembne prognostične dejavnike preživetja potrdila le pTNM, starost in spol, ne pa tudi kTNM. Ob tem smo v naši kohorti opažali tudi veliko neujemanje med pTNM in kTNM stadijem, kljub rutinski uporabi PET- CT in vse pogostejši uporabi ultrazvočno vodene punkcije bezgavk med bronhoskopijo. Velika odstopanja med pTNM in kTNM opisujejo tudi druge študije [9]. Operacija raka pljuč tako ni ključna le pri zdravljenju pljučnega raka, temveč nam zagotavlja tudi najbolj natančno določitev stadija. 81 IZHODI KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA PLJUČ ZAKLJUČKI Raziskava je pokazala dobro CP bolnikov z operabilnim nedrobnoceličnim rakom pljuč zdravljenih z začetnim kirurškim zdravljenjem v vsakodnevni klinični praksi. Nepopolno ujemanje med kTNM in pTNM stadijem in neodvisen napovedni pomen samo pTNM za CP pa kažeta, da začetna kirurgija še vedno zagotavlja najzaneslivejšo določitev anatomskega stadija in ostaja pomembno zdravljenje zgodnjega NDRP. LITERATURA 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. https://doi.org/10.3322/caac.21660. 2. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Nikšić M, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet (London, England) 2018;391:1023–75. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33326-3. 3. Zadnik V, Žagar T, Tomšič S, Lokar K, Duratović Konjević A, Zakotnik B. Preživetje bolnikov z rakom. Onkološki inštitut Ljubljana; 2020. 4. Montagne F, Guisier F, Venissac N, Baste JM. The role of surgery in lung cancer treatment: Present indications and future perspectives—state of the art. Cancers (Basel) 2021;13:1–24. https://doi.org/10.3390/cancers13153711. 5. Debevec L, Jerič T, Kovač V, Bitenc M, Sok M. Is there any progress in routine management of lung cancer patients? A comparative analysis of an institution in 1996 and 2006. Radiol Oncol 2009;43:47–53. https://doi.org/10.2478/V10019-009-0008-X. 6. Taber S, Pfannschmidt J. Validation of the 8th lung cancer TNM classification and clinical staging system in a German cohort of surgically resected patients. Innov Surg Sci 2020;5:1–9. https://doi.org/10.1515/iss-2020-0010. 7. Cai B, Fulcher N, Boyd M, Spira A. Clinical outcomes and resource utilization after surgical resection with curative intent among patients with non-small cell lung cancer treated with adjuvant therapies in a community oncology setting: A real-world retrospective observational study. Thorac Cancer 2021;12:2055–64. https://doi.org/10.1111/1759- 7714.14007. 8. Abrão FC, Moreira FR, de Abreu IRLB, Marciano MG, Younes RN. Real-Life Long-Term Cohort of Patients With Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer: Overall Survival Related to Patients’ Characteristics and Multiple Treatment Models. JCO Glob Oncol 2021:1572–85. https://doi.org/10.1200/go.21.00219. 9. DJ H, N B, MW W, TJ van B, JM D, WH S, et al. The dutch national clinical audit for lung cancer: A tool to improve clinical practice? An analysis of unforeseen ipsilateral mediastinal lymph node involvement in the Dutch Lung Surgery Audit (DLSA). Eur J Surg Oncol 2018;44:830–4. https://doi.org/10.1016/J.EJSO.2017.12.002. 82 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ Mateja Marc Malovrh Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Pri metastatskem raku pljuč je namen invazivne diagnostike pridobiti dovolj tumorskih celic za natančno opredelitev histološkega tipa tumorja in prediktivnih označevalcev. Priporočeno je, da kot invazivno tehniko prvega izbora uporabimo tisto, s katero bomo pridobili dovolj materiala na za pacienta čim bolj varen in čim manj zahteven način. Pridobitev vzorcev tumorja omogoča bronhoksopija ali transtorakalna CT vodena biopsija, vendar sta pri metastatski bolezni v primeru dobro dostopnih zasevkov zaradi večjega tveganja za zaplete šele metodi drugega izbora. Zelo dobro mesto vzorčenja so metastatske bezgavke (intratorakalne ali periferne) ali plevralni izliv. Glede na rezultate študij plevralni izliv in metastatske bezgavke omogočajo pridobitev dovolj tumorskih celic tudi za določanje prediktivnih označevalcev, pomembna pa je količina vzorca. Določanje tarčnih mutacij je možno tudi s pomočjo proste DNA iz periferne krvi (cfDNA, tekoča biopsija), kar pacientom s povečanim tveganjem za zaplete lahko prihrani bolj invazivne preiskave in olajša odločitev o zdravljenju. Dodatno strategija določanja mutacij s sekvenciranjem naslednje generacije - NGS v cfDNA ob prvem stiku s pacientom z metastatskim RP lahko skrajša čas do pričetka zdravljenja. KLJUČNE BESEDE metastatski nedrobnocelični rak pljuč, invazivna diagnostika, prediktivni označevalci, NGS 83 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ ZNAČILNOSTI METASTATSKEGA RAKA PLJUČ Rak pljuč (RP) je pri več kot 50% bolnikov ob postavitvi diagnoze metastatski (stadij IV) in je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka. Prognoza bolnikov je slaba, petletno obdobje po diagnozi preživi približno 7% pacientov v stadiju IV - odstotek je nekoliko višji pri ženskah kot pri moških in je odvisen od tipa raka in predvsem prisotnosti tarčnih mutacij. Zdravljenje metastatskega RP temelji na sistemskem onkološkem zdravljenju (SOZ), ki bolj ali manj uspešno zmanjšuje tumorsko maso in zavira razmnoževanje in rast tumorskih celic. Najdlje uporabljani kemoterapiji sta se v zadnjih letih s precej večjim uspehom pri izbranih pacientih pridružili tarčna terapija in imunoterapija. Izbor vrste SOZ je odvisen od histološkega tipa in prisotnosti prediktivnih označevalcev. HISTOLOŠKI TIPI RP IN PREDIKTIVNI OZNAČEVALCI Histološko ločimo dva tipa RP; v 80-90% potrdimo nedrobnocelični rak pljuč (NDRP), v manjšem deležu pa drobnocelični rak pljuč (DRP). Velik napredek v zdravljenju metastatskega NDRP je sprožilo odkritje prediktivnih označevalcev – mutacij v nekaterih genih rakavih celic (EGFR, BRAF, MET mutacije, ALK, ROS1, RET in NTRK translokacije), ki so povezane z občutljivostjo za zdravljenje z določenimi tarčnimi zdravili (zaviralci tirozin kinaz, zaviralci ALK); seznam mutacij in tarčnih zdravil se sčasoma veča, v fazi testiranja so zdravila za KRAS G12C substitucije in HER2 aktivirajoče alteracije. Testiranje prediktivnih označevalcev se pri pacientih z NDRP stadija IV izvaja rutinsko, saj je pridobitev rezultata nujna pred odločitvijo o vrsti sistemskega zdravljenja. Testirajo se lahko posamezni biomarkerji, običajno sekvenčno, saj so mutacije med seboj praviloma izključujoče (PCR: EGFR, KRAS, BRAF, IHC: ALK, ROS1, NTRK, PDL1). Metoda sekvenciranja naslednje generacije - NGS (next generation sequencing) je optimalna metoda za hkratno testiranje več prediktivnih biomarkerjev in se čedalje bolj uveljavlja v redno prakso. PDL1 sicer ni optimalen označevalec uspešnosti imunoterapije, vendar pa se je po rezultatih nekaterih študij, ki so prikazale povezanost uspeha zdravljenja z imunoterapijo s prisotnostjo PDL1, določanje PDL1 z IHC uveljavilo v redni praksi kot nujen test pri vseh napredovalih NDRP. (1) 84 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE RAKA PLJUČ Za pulmologa, ki se ukvarja z diagnostiko RP, je pomembno, da dobro načrtuje invazivno diagnostiko, ki je individualno prilagojena vsakemu pacientu. Ključno vprašanje pred invazivno diagnostiko je, ali je pacient sposoben za zdravljenje s trenutno obstoječimi sistemskimi zdravili in ali od diagnostike in zdravljenja pričakujemo več koristi kot zapletov. Pri tem je pomembno poznavanje pridruženih bolezni (bolniki z napredovalo srčno ali pljučno boleznijo niso kandidati za SOZ, avto-imune bolezni predstavljajo kontraindikacijo za zdravljenje z imunoterapijo) in ocena splošnega funkcionalnega stanja (bolniki s PS po WHO > 2 niso kandidati za SOZ). (2) Pri izboru invazivne preiskave je pomembno, da pridobimo dovolj tumorskih celic za natančno opredelitev histološkega podtipa in prediktivnih označevalcev na za pacienta čim bolj enostaven in varen način. Lokacija vzorčenja ni pomembna, testiranje prediktivnih markerjev se lahko uspešno izvede na različnih vzorcih, tako na primarnem tumorju kot zasevkih v različnih organih, če je v vzorcu zadostna količina viabilnega tumorja. Izbor prediktivnega biomarkerja in uporabljene metode določata najmanjšo količino ohranjenega tumorskega tkiva v vzorcu za izvedbo testiranja. Komercialni validirani testi zahtevajo vsaj 10% tumorja. Za testiranje s tehniko fluorescenčne in situ hibridizacije (FISH) je potrebno imeti v vzorcu vsaj 50 ohranjenih jeder celic tumorja, ki se med seboj ne prekrivajo. Tehnika sekvenciranja nove generacije (NGS) se čedalje bolj uveljavlja v redno prakso in izpodriva stopenjsko testiranje posameznih mutacij, saj je optimalna metoda za hkratno testiranje več prediktivnih biomarkerjev in zahteva minimalno količino 20% tumorja. Ob testiranju na PD-L1 moramo imeti v vzorcu vsaj 100 variabilnih tumorskih celic. (3) Bronhoskopija je idealna za odvzem vzorcev centralno lociranih tumorjev, največji diagnostični izplen prinaša kombinacija biopsije s kleščicami in z iglo ali s kriobiopsijsko sondo. Če lezija leži v bližini sapnika, večjega bronha ali požiralnika, lahko punkcijo opravimo transmuralno s pomočjo bronhoskopa z ultrazvočno sondo (EBUS-TBNA / EUS-FNA). Biopsijo pri perifernih lezijah opravimo s pomočjo kombinacije dveh komplementarnih navigacijskih tehnik (fluoroskopija v dveh ravninah, endobronhialni ultrazvok z vodilnim katetrom, elektromagnetna navigacija, cone-beam CT). Diagnostični izplen je odvisen od velikosti, predvsem pa od lege in odnosa z bronhi, poveča ga kombinacija biopsijskih orodij in uporaba dveh ali več navigacijskih tehnik hkrati. Zapleti bronhoskopije so redki, pojav pnevmotoraksa v manj kot 2%, krvavitve so večinoma manjše in obvladane tekom samega posega. Bronhoksopsko lahko na malo invaziven način pridobimo vzorce metastatskih intratorakalnih bezgavk z EBUZ-TBNA. 85 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ Transtorakalna punkcija pod kontrolo CT ima pri perifernih tumorjih boljši diagnostični izplen, poleg tega pa tudi več zapletov. Pnevmotoraks je kot zaplet punkcije poročan pri 15%, pri 7% je potrebna drenaža. Večje krvavitve so poročane pri 1% pacientov. Zaradi večjega pojava zapletov pacienta običajno opazujemo 24 ur po posegu. Plevralna punkcija je malo invazivna preiskava, ki je ob določitvi vstopnega mesta za iglo z ultrazvokom in uporabo manometrije zelo varna. Omogoča tudi določanje prediktivnih označevalcev. Poleg diagnostične ima v primeru odstranitve večje količine izliva tudi terapevtsko-paliativno vrednost. Punkcija perifernih bezgavk (supraklavikularnih-SCL, vratnih, aksilarnih) je minimalno invazivna preiskava. Če sprememba leži globlje in ni tipna, punkcijo izvedemo s pomočjo UZ. Je varna in učinkovita metoda za potrjevanje stadija N3 ali M1, v 50-90% primerih omogoča tudi določitev prediktivnih označevalcev. RAZLIČNI VZORCI ZA TESTIRANJE PRISOTNOSTI MUTACIJ Z NGS Primarni tumor Tumorsko tkivo je sicer smatrano kot optimalen vzorec za molekularno testiranje. Vzorce pri centralnih tumorjih pridobimo bronhoskopsko z bronhialno biopsijo (BB) ali z UZ vodeno transbronhialno punkcijo (EBUZ-TBNA). Pri perifernih tumorjih pridobivamo vzorce bronhoskopsko s transbronhialno biopsijo (TBB) ali s CT vodeno transtorakalno igelno biopsijo (CT-TTNA). Pri operativnem zdravljenju pridobimo kirurške vzorce celotnega tumorja. Primerjava uspešnosti analize NGS med različno pridobljenimi vzorci je prikazala boljše rezultate pri kirurških vzorcih, vzorci pridobljeni s TBB, EBUZ-TBNA in CT vodeno biopsijo so imeli podobno uspešnost (4). Citološki vzorci – intratorakalne in periferne bezgavke, plevralni ali perikardni izliv Za NGS testiranje so ustrezni tudi citološki vzorci; v več študijah so se kot uporabni izkazali citološki vzorci pridobljeni s punkcijo intratorakalnih bezgavk (bronhoskopsko, EBUZ-TBNA), perifernih bezgavk, plevralnega ali perikardnega izliva. Slednje je pomembno, saj pri pacientih z metastatsko boleznijo praviloma odvzamemo vzorce z najmanj invazivno preiskavo in iz najlažje dostopnega metastatskega mesta, pogosto so to citološke punkcije bezgavk (periferne, intratorakalne) ali plevralnega izliva. Za čim boljši rezultat je pomembno, da v analizo pošljemo dovolj materiala (vsaj 100ml plevralnega punktata, 4 ali več punkcij bezgavk). Metaanaliza je prikazala, da je bilo skupno 86 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ 86.5% z EBUZ-TBNA pridobljenih vzorcev ustreznih za NGS, rezultati so bili sicer precej heterogeni, ustreznost vzorca se je povečevala s številom opravljenih punkcij. (5) Periferna kri Možen vzorec za NGS testiranje je tudi periferna kri – analiza proste DNA v krvi (cfDNA), med katero je pomešana tudi DNA tumorskih celic. Raziskave analize cfDNA z NGS, so prikazale visok delež vzorcev z uspešnim sekvencioniranjem DNA (>90% vzorcev). Vsaj eno gensko varianto so zaznali pri več kot 50% vzorcev, od tega je več kot polovica predstavljala patogene variante. Pri 14-22% so zaznali mutacijo, za katero je poznano tarčno zdravljenje. Ujemanje mutacij zaznanih iz tumorja in cfDNA je bilo poročano v razponu od 50-100%, najboljše ujemanje je bilo zaznano pri skvamoznih in nekrotičnih tumorjih. Lažno negativni rezultati so bili poročani v 12% metastatskih NSCLC, predvsem pri zgodnjih stadijih brez zasevkov izven prsnega koša. Raziskave pa so ugotavljale tudi dodatno povečanje deleža pacientov z zaznanimi tarčnimi mutacijami ob analizi cfDNA pri sicer odsotnih mutacijah v tumorskem tkivu. V 2% so prisotni tudi lažno pozitivni rezultati zaradi klonalne hematopoeze nedoločenega potenciala (6-8). Kljub vsem prednostim analiza cfDNA ne more povsem nadomestiti tkivnih vzorcev, je pa lahko dobra dopolnilna metoda pri terapevtskih odločitvah, saj lahko pri pacientih s povečanim tveganjem za zaplete in sposobnostjo le za tarčno zdravljenje na najmanj invaziven način priskrbi vzorec za testiranje tarčnih mutacij, dodatno pa lahko skrajša čas do končne tipizacije in pričetka sistemskega onkološkega zdravljenja. (9) 87 NAČRT INVAZIVNE DIAGNOSTIKE PRI METASTATSKEM RAKU PLJUČ LITERATURA 1. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C et al; ESMO Guidelines Committee. Metastatic non- small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv192-iv237. doi: 10.1093/annonc/mdy275. Erratum in: Ann Oncol. 2019 May;30(5):863-870. PMID: 30285222. 2. Boc N, Kern I, Rozman A, Stanič K, Štupnik T, Unk M, et al. Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom [Internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Slovensko zdravniško društvo; 2019 [citirano 2022 Maj 30]. Dostopno na: https://www.onko- i.si/fileadmin/onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/smernice/Priporocila_za_obravnavo_bolnikov_s_pljucnim_rakom_ 2019.pdf 3. Patil SS, Godoy MC, Sorensen JI, Marom EM. Lung cancer imaging. Semin Diagn Pathol. 2014 Jul;31(4):293-305. 4. Kei Kunimasa, Shingo Matsumoto 2, Kazumi Nishino 1, Keiichiro Honma 3, Noboru Maeda 4, Hanako Kuhara 1et al. Comparison of sampling methods for next generation sequencing for patients with lung cancer. Cancer Med. 2022; 00:1-11. 5. Hidenori Kage 1, Shinji Kohsaka 2, Aya Shinozaki-Ushiku 3, Yoshihisa Hiraishi 1, Jiro Sato 4, Kazuhiro Nagayama 5 et al. Small lung tumor biopsy samples are feasible for high quality targeted next generation sequencing. Cancer Sci. 2019 Aug;110(8):2652-2657. 6. Stepan M Esagian 1, Georgia Ι Grigoriadou 1 2, Ilias P Nikas 3, Vasileios Boikou 1 4, Peter M Sadow 5, Jae-Kyung Won 6 et al. Comparison of liquid-based to tissue-based biopsy analysis by targeted next generation sequencing in advanced non-small cell lung cancer: a comprehensive systematic review. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Aug;146(8):2051-2066. 7. Heitzer E, van den Broek D, Denis MG, Hofman P, Hubank M, Mouliere F et al. Recommendations for a practical implementation of circulating tumor DNA mutation testing in metastatic non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Apr;7(2) 8. Charu Aggarwal 1 2, Jeffrey C Thompson 3, Taylor A Black 1, Sharyn I Katz 4, Ryan Fan 1, Stephanie S Yee 1et al. Clinical Implications of Plasma-Based Genotyping With the Delivery of Personalized Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2019 Feb 1;5(2):173-180. 9. Wanyuan Cui 1, Charlotte Milner-Watts 1, Terri P McVeigh 2, Anna Minchom 1, Jaishree Bholse 1, Michael Davidson 1 et al. A pilot of Blood-First diagnostic cell free DNA (cfDNA) next generation sequencing (NGS) in patients with suspected advanced lung cancer. Lung Cancer. 2022 Jan 20;165:34-42. 88 NGS V REDNI PRAKSI. KAJ NAM POVE IZVID? NGS V REDNI PRAKSI. KAJ NAM POVE IZVID? Izidor Kern Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK V prispevku je opisana trenutna metodologija testiranja prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka v naši državi, ki sledi različnim mednarodnim priporočilom, upoštevajoč naše razmere. Testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka izvajamo z metodo sekvenciranja naslednje generacije. Rezultati testiranja so vključeni v patološki izvid. Interpretacija bolj zapletenih in nenavadnih je predmet predstavitve v multidisciplinarni obravnavi. KLJUČNE BESEDE pljučni rak, prediktivni biomarkerji, sekvenciranje naslednje generacije 89 NGS V REDNI PRAKSI. KAJ NAM POVE IZVID? Sekvenciranje naslednje generacije (NGS, next generation sequencing) je molekularna metoda, s katero hkrati izvedemo večgensko panelno testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka. (1) Metoda je v zadnjem času postala časovno in stroškovno učinkovita, saj v relativno kratkem času opravimo testiranje več genov v enem koraku. Testiranje z metodo NGS izvajamo refleksno ne glede na stadij bolezni ob postavitvi patološke diagnoze za vse paciente z diagnosticiranim adenokarcinomom pljuč, nedrobnoceličnim karcinomom pljuč brez natančnejše opredelitve in različne karcinome, ki vsebujejo adenokarcinomsko komponento. Za takšen pristop ne potrebujemo naročila lečečega onkologa, zadostuje odločitev patologa, ki diagnosticira v odvzetem vzorcu tumorja enega od prej navedenih karcinomov. Testiranje s to metodo opravimo tudi v vzorcih tumorja ali tekoče biopsije, ko bolezen napreduje in tarčno zdravljenje ni več učinkovito. Takšen pristop k testiranju prediktivnih biomarkerjev temelji na mednarodnih priporočilih. (2-4) Laboratorij, ki izvaja testiranje prediktivnih biomarkerjev z metodo NGS, mora uporabljati validirane testne kite, pri čemer upošteva evropsko regulativo za to področje (IVDR), in je vključen v zunanjo kontrolo kakovosti. Za metodo NGS lahko uporabljamo različne vzorce tumorja, tkivne ali citološke. Ista metoda je primerna tudi za tekočo biopsijo. Metoda je visoko občutljiva in specifična. Priporočeno je, da je najmanjša vsebnost tumorja v tkivnem ali citološkem vzorcu vsaj 20 %. (5) Na zanesljivost testiranja zelo vplivajo predanalitični dejavniki, predvsem čas in vrsta fiksacije. Testiranje genskih preureditev (npr. fuzije) je najbolj zanesljiva na izolirani RNK, za katero pa vemo, da je njena obstojnost kratkotrajna. V primerih nižje vsebnosti tumorja v vzorcu pridejo v poštev rezervne metode, ki temeljijo na verižni reakciji s polimerazo ali imunohistokemiji. Metoda NGS, ki jo uporabljamo, vključuje hkratno testiranje genskih sprememb, ki temelji tako na DNK kot tudi RNK. V osnovi izvajamo tarčno večgensko testiranje, ki vključuje 50 genov. Za posebne primere, ki so multidisciplinarno obravnavani, izvedemo testiranje, ki vključuje od 160 do 500 genov. Različna priporočila usmerjajo vsebino, ki naj bo posredovana naročniku v izvidu testiranja prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka z metodo NGS. Interpretacija dobljenih rezultatov testiranja ni vedno enostavna zaradi številnih somatskih genetskih sprememb, za katere je ali ni znana klinična pomembnost. Po eni strani bi lahko varno sledili priporočilom in poročali le o tistih vodilnih mutacijah, za katere je na voljo tarčno zdravljenje. V naših razmerah bi tako upoštevali posodobljena Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom (6) in registrirana tarčna zdravila s strani Evropske agencije za zdravila. To bi pomenilo, da v izvidu navedemo rezultate glede genetskih sprememb EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS, RET, MET, HER2 in NTRK. Po drugi strani vemo, da prisotnost različnih komutacij lahko pomembno vpliva na uspeh tarčnega zdravljenja. V tej luči je smiselno navesti vse dokazane genetske spremembe, četudi morda niso klinično pomembne. Rezultat testiranja prediktivnih 90 NGS V REDNI PRAKSI. KAJ NAM POVE IZVID? biomarkerjev mora biti vključen v patološki izvid, iz katerega so jasno razvidni pacientovi podatki (ime in priimek, datum rojstva, spol, identifikacijska oznaka), naročnikovi podatki (ime in priimek zdravnika, ustanova), indikacija za testiranje, podatki o laboratoriju, ki je opravil testiranje oziroma izdal patološki izvid, datum vzorčenja in sprejema vzorca v laboratorij, vrsto vzorca, podatki o testu (metoda, aparat, kit, občutljivost), vsebnost tumorskega tkiva, rezultat testiranja, interpretacijo rezultatov (v kolikor je to skladno z nacionalnimi priporočili), datum izdaje izvida, patolog, ki je pripravil in avtoriziral izvid. Zelo pogosto rezultat testiranja vsebuje zapletene in nenavadne genetske spremembe. Za tovrstne primere je najboljši pristop multidisciplinarna obravnava na tako imenovanem molekularnem konziliju, ki se ga udeležujejo: - pulmologi, ki sodelujejo v diagnostični obravnavi, - onkologi, ki pacienta zdravijo, - klinični farmacevti, - molekularni biolog, ki je izvedel testiranje, - patolog, ki je diagnosticiral raka in avtoriziral izvid vključujoč rezultat testiranja. Za obravnavo je v veliko pomoč bolj ali manj izčrpen povzetek iskanja relevantnih objav kliničnih študij in zdravljenih primerov ter potekajočih kliničnih študij. Pri tem si pomagamo s programsko opremo, ki nam olajša iskanje po dostopni literaturi. LITERATURA 1. Kerr KM, Bibeau B, Thunnissen E, Botling J, Ryska A, Wolf J, et al. The evolving landscape of biomarker testing of non-small cell lung cancer in Europe. Lung Cancer 2021;154:161-175. 2. Mosele F, Remon J, Mateo J, Westphalen CB, Barlesi F, Lolkema MP, et al. Recommendations for the use of next- generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020. Dosegljivo na: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.014 3. Pisapia P, Pepe F, Iaccarino A, Sgariglia R, Nacchio M, Conticelli F, et al. Next Generation Sequencing in Cytopathology: focus on non-small cell lung cancer. Frontiers in Medicine 2021; doi: 10.3389/fmed.2021.633923 4. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, Arcila ME, Beasley MB, Bernicker EH, et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 2018;142:321–46. 5. Roy-Chowdhuri S, Dacic S, Ghofrani M, Illei PB, Layfield LJ, Lee C, et al. Collection and handling of thoracic small biopsy and cytology specimens for ancillary studies: guideline from the College of American Pathologists in collaboration with the American College of Chest Physicians, Association for Molecular Pathology, American Society of Cytopathology, American Thoracic Society, Pulmonary Pathology Society, Papanicolaou Society of Cytopathology, Society of Interventional Radiology, and Society of Thoracic Radiology. Arch Pathol Lab Med. (2020) 144:933–58. 6. Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom. Druga dopolnjena izdaja 2021. 91 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NDPR BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV Urška Janžič Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Imunoterapija z zaviralci imunskih nadzornih točk je vnesla novo upanje na dolgotrajnejše preživetje pri bolnikih z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč. Terapija, ki v osnovi ne napada malignih celic, ampak le omogoči učinkovito borbo proti slednjim s spodbujanjem bolnikovega lastnega imunskega sistema, predstavlja neslutene možnosti. Še vedno ni čisto jasno, kateri bolniki naj prejmejo imunoterapijo z zaviralci imunskih nadzornih točk kot samostojno zdravljenje in kateri v kombinaciji z drugo imunoterapijo ali celo kemoterapijo. Vsekakor pa je za bolnike z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč že sedaj ob tovrstnem učinkovitem zdravljenju preživetje bistveno daljše v primerjavi samo s kemoterapijo, ki smo jo uporabljali do sedaj, in to ob sprejemljivih neželenih učinkih imunoterapije, ki so večinoma reverzibilni. KLJUČNE BESEDE nedrobnocelični pljučni rak, sistemska terapija, imunoterapija zaviralci imunskih nadzornih točk 92 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NDPR BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV UVOD Bolniki s pljučnim rakom imajo navkljub vsem napredkom v medicini še vedno bistveno slabše preživetje. Poleg tega se letno povečuje število novo obolelih, ob tem pa tudi ne upada število umrlih. Vsako leto na svetu zboli preko 2 milijona ljudi s pljučnim rakom, za to boleznijo jih umre skoraj 1,8 milijona. (1) Tudi v Sloveniji letno za to boleznijo zboli okoli 1600 oseb, to je po podatkih Registra raka Republike Slovenije 10% vseh novo odkritih bolnikov z rakom. Rak pljuč se je po tako dvignil na prvo mesto najpogostejših rakov med slovenskim prebivalstvom in je po številčnosti prisoten v večjem številu kot rak dojk ali rak prostate. Za posledicami te bolezni letno umre približno 1200 Slovencev. Preživetja bolnikov z rakom pljuč so sicer še vedno slabša kot pri drugih rakih, se pa z leti postopno izboljšujejo, kar opažamo predvsem pri bolnikih z napredovalo, neozdravljivo boleznijo. (2) Po nekaterih izračunih naj bi se ob napredku zdravljenja umljivost zmanjševala do 6% vsakih 5 let. (3) V tem prispevku se bomo osredotočili predvsem na napredek, ki je bil dosežen ob zdravljenju bolnikov z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDPR) brez tarčnih molekularnih označevalcev, zdravljenih z imunoterapijo z zaviralci imunskih nadzornih točk. (4) IMUNOTERAPIJA Z ZAVIRALCI IMUNSKIH NADZORNIH TOČK Revolucionarna sprememba v zdravljenju bolnikov z metastatskim NDPR je prišla z uvedbo imunoterapije z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT). Deset let po odkritju in vpeljavi te terapije v klinično prakso praktično ni več bolnika, ki te terapije tekom zdravljenja ne bi prejel, z izjemo bolnikov, ki imajo prisotne na tumorju molekularne tarčne spremembe. (5) Imunoterapija z zaviralci imunskih nadzornih točk predstavlja predvsem nov način pristopa k zdravljenju malignih bolezni - delovanje zdravila ni uperjeno direktno proti tumorskim celicam, temveč omogoči bolnikovemu lastnemu imunskemu sistemu, da se spopade z njimi. Tekom razvoja tumorske celice na svoji površini namreč razvijejo molekule, s pomočjo katerih se učinkovito zakrijejo pred limfociti, ki bi jih sicer prepoznali kot tujek, uničili in odstranili iz telesa. ZINT pa omogoči, da limfociti ponovno prepoznajo tumorske celice, jih napadejo in povzročijo sistemsko reakcijo, ki pomaga odstranjevati tumorsko tkivo iz telesa. Ne glede na to, da je bolezen neozdravljiva, pa v primeru dobrega učinka omogoča zelo dolge zazdravitve bolezni. (6) Imunoterapija je bila pri raku pljuč preučevana pri različnih tipih NDRP in v različnih linijah bolezni. Izkazalo se je, da je seveda najbolj učinkovita, če jo bolniki prejmejo v 1. liniji terapije, v kolikor za to ni kontraindikacij. 93 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NDPR BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV Imunoterapija v 1. Liniji zdravljenja pri bolnikih s pdl1 ≥ 50% Tri velike randomizirane raziskave so pokazale, da je imunoterapija z ZINT izredno učinkovita pri bolnikih z metastatskim NDPR brez prediktivnih molekularnih označevalcev, pri katerih je status PDL1 (angl. programme death ligand 1) visoko izražen (≥ 50%). V tej obliki zdravljenja so učinkoviti tako ZINT v monoterapiji (pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab), kot tudi dvojna inhibicija z nivolumabom in ipilimumabom, ki je CTLA-4 inhibitor. Učinkovitost terapije v smislu objektivnih odgovorov na zdravljenje se giblje med 40 in 45% in srednje preživetje med 19 in 26 mesecev. To je še posebej navdušujoče, če primerjamo srednje preživetje bolnikov, zdravljenih samo s kemoterapijo, ki znaša okoli 12 mesecev. Približno 5 – 10 % bolnikov zaključi predvideno dvoletno zdravljenje in so smatrani kot dolgotrajno zazdravljeni ter nimajo nobenih težav s strani rakave bolezni. (7–10) Za večino teh zdravil je dokazan tudi boljši varnostni profil zdravljenja z manj neželenimi učinki kot standardno zdravljenje s kemoterapijo, več neželenih učinkov je prisotnih le pri bolnikih, ki prejmejo dvojno blokado z nivolumabom in ipilimumabom, vendar so ti neželeni učinki drugačni kot smo jih vajeni ob zdravljenju s kemoterapijo. (10) Imunoterapija v 1. Liniji zdravljenja pri bolnikih s katerokoli izraženostjo pdl1 Bolniki lahko prejmejo ZINT v 1. liniji kot samostojno zdravljenje (če je tumor PDL1 ≥ 50% pozitiven) sicer pa v kombinaciji s kemoterapijo oz. drugim imunskim zaviralcem (npr. CTLA4), če je status PDL1 0 – 49%. Pembrolizumab je bil preučevan v kombinaciji s kemoterapijo na bazi platine tako za bolnike s ploščatoceličnim NDPR kot tudi pri bolnikih z neploščatoceličnim NDPR. Bolniki s ploščatoceličnim rakom pljuč so imeli izboljšano srednje celokupno preživetje iz 11 na 17 mesecev, po 2 letih je bilo živih 30% bolnikov, medtem ko so imeli bolniki z neploščatoceličnim NDPR izboljšano srednje preživetje v primerjavi samo s kemoterapijo iz 10 na 22 mesecev, po 2 letih pa je bilo živih skoraj 40 % bolnikov. (11,12) Obe terapiji sta odobreni tako v EU, kot tudi v Sloveniji in se rutinsko uporabljata. Podobno je bila zastavljena tudi klinična raziskava z atezolizumabom v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih z neploščatoceličnim rakom pljuč, vendar ni pokazala statistično signifikantnega izboljšanja preživetja in tudi ni odobrena v EU. Nasprotno pa je raziskava s kombinacijo KT na osnovi platine in paklitaksela, z dodatkom tako bevacizumaba kot tudi atezolizumaba pokazala izboljšanje srednjega preživetja iz 14 na 19 mesecev. (13)Tudi pri bolnikih z metastatskim NDPR, ki imajo nizko izraženost PDL1, je bila preizkušena možnost zdravljenja s kombinacijo PD1 inhibitorja nivolumaba in CTL4 inhibitorja ipilimumaba z ali brez dodatka kemoterapije. Izkazalo se je, da imajo bolniki dobrobit ne glede na histološko podvrsto NDPR tako v kombinaciji nivolumab + ipilimumab, kot tudi, če se omenjena kombinacija uporabi še z dvema dodatnima cikloma kemoterapije na bazi platine. Tudi pri tej obliki zdravljenja lahko pričakujemo, da bo po 2 letih zdravljenja živih približno 40 % bolnikov z 94 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NDPR BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV metastatskim NDPR. (10,14) Prav tako se je za pozitivno izkazala raziskava s kombinacijo tremelimumaba, durvalumaba in kemoterapije, ki je podaljšala srednje preživetje iz 13 na 17 mesecev, po 3 letih pa je bilo živih več kot 25% bolnikov z metastatskim NDPR. (15) Imunoterapija v 2. Liniji zdravljenja metastatskega ndrp V kolikor bolniki z napredovalim ali metastatskim NDPR iz kateregakoli razloga v 1. liniji zdravljenja prejmejo zgolj kemoterapijo, se v 2. liniji priporoča zdravljenje z imunoterapijo v monoterapiji, in sicer pembrolizumab, v kolikor je PDL1 > 1% ali nivolumab oz atezolizumab ne glede na pozitivnost PDL1 označevalca. Potrebna pa je previdnost pri uporabi ZINT pri zdravljenju bolnikov s prisotnimi molekularnimi alteracijami, saj tam ZINT načeloma niso učinkoviti, še posebej ne kot monoterapija. (16–19) Neželeni učinki ob zdravljenju z zint Zaradi mehanizma delovanja ZINT so tudi neželeni učinki precej drugačni od doslej znane in uporabljane onkološke terapije, predvsem kemoterapije. Neželeni učinki posnemajo avtoimuna obolenja in se kot taka tudi zdravijo z različnimi vrstami imunosupresivnih zdravil. Večina neželenih učinkov imunoterapije je dokaj dobro reverzibilnih ob dovolj hitri prepoznavi in ukrepanju. Večinoma je potrebna uvedba imunosupresivnih zdravil, začenši z glukokortikoidi. V primeru hudih in življenjsko ogrožajočih neželenih učinkov z imunoterapijo navadno ne nadaljujemo, opažamo pa, da je v tem primeru tudi nadzor nad agresivnostjo in napredovanjem NDRP izboljšan. (7,17,20) ZAKLJUČEK Kljub temu, da je imunoterapija z ZINT sedaj v rutinski uporabi nekaj več kot 5 let, navdušuje tako lahkotnost aplikacije, kot tudi uporabe in prenašanja teh zdravil. Predvsem pa je moč opaziti, da imajo bolniki izjemno dobrobit v smislu dolgotrajnega preživetja in nadzora nad rakavo boleznijo, česar doslej nismo videli še z nobeno drugo sistemsko terapijo metastatskih rakov. Možno je namreč doseči zelo dolge zazdravitve bolezni, ko bolniki pravzaprav ne potrebujejo več onkološke terapije, njihov imunski sistem pa je sam sposoben učinkovite borbe proti malignim celicam. Žal vnaprej še vedno ne vemo, kdo so bolniki, ki bodo imeli tako izvrsten odgovor na zdravljenje, niti kako pomagati bolnikom, ki tega odziva ne dosežejo. 95 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NDPR BREZ PRISOTNIH PREDIKTIVNIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV LITERATURA 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Sep; 2. Zadnik V, Gašljević G, Hočevar M, Jarm K, Pompe-Kirn V, Strojan P, et al. Rak v Sloveniji 2019. Letno poročilo. Register raka Republike Slovenije.; 2022. 3. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640–9. 4. Suraya R, Tachihara M, Nagano T, Nishimura Y, Kobayashi K. Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancers: Current Status and Updates. Cancer Manag Res. 2022;14(June):2079–90. 5. Pearce OMT, Läubli H. Cancer Immunotherapy. Science (80- ). 2013;28(9):1432–3. 6. Mielgo-Rubio X, Uribelarrea EA, Cortés LQ, Moyano MS. Immunotherapy in non-small cell lung cancer: update and new insights. J Clin Transl Res. 2021;7(1):1–21. 7. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2016;375(19):1823–33. 8. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, Reinmuth N, Vergnenegre A, Barrios CH, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med. 2020;383(14):1328–39. 9. Sezer A, Kilickap S, Gümüş M, Bondarenko I, Özgüroğlu M, Gogishvili M, et al. Cemiplimab monotherapy for first- line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2021;397(10274):592–604. 10. Paz-Ares LG, Ramalingam SS, Ciuleanu TE, Lee JS, Urban L, Caro RB, et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced NSCLC: 4-Year Outcomes From the Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial. J Thorac Oncol [Internet]. 2022;17(2):289–308. 11. Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, Esteban E, Felip E, Dómine M, et al. Updated analysis from KEYNOTE- 189: Pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non– small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2020;38(14):1505–17. 12. Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, Robinson A, Soto Parra H, Mazières J, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol [Internet]. 2020;15(10):1657–69. 13. Socinski MA, Nishio M, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol [Internet]. 2021;16(11):1909–24. 14. Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, Schenker M, Zurawski B, Menezes J, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):198–211. 15. Johnson M, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, et al. Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y). Ann Oncol [Internet]. 2022;33(S7):S1424–5. 16. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2015;373(17):1627–39. 17. Brahmer JR, Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2015;373(17):1627–39. 18. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540–50. 19. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10066):255–65. 20. Hryniewicki AT, Wang C, Shatsky RA, Coyne CJ. Management of Immune Checkpoint Inhibitor Toxicities: A Review and Clinical Guideline for Emergency Physicians. J Emerg Med [Internet]. 2018;55(4):489–502. 5 96 NOVI PRISTOPI V ZDRAVLJENJU NDPR Z IMUNOTERAPIJO NOVI PRISTOPI V ZDRAVLJENJU NDPR Z IMUNOTERAPIJO – NEOANTIGENI Julij Šelb 1, .Anže Smole 2,3,4 1Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik 2Center for Cellular Immunotherapies, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania 3Parker Institute for Cancer Immunotherapy 4Nacionalni Inštitut za Biologijo IZVLEČEK Učinkovito protitumorsko imunost pri ljudeh je v veliki meri mogoče pripisati T-celicam, usmerjenim proti neoantigenom, ki so prisotni na tumorskih celicah. Neoantigeni so skupina proteinov, vezanih na HLA, ki nastanejo zaradi tumorsko specifičnih mutacij. Ker zaobidejo centralno timično toleranco, imajo visok imunogeni potencial. Posledično predstavljajo idealno tarčo protitumorske imunosti. Neoantigeni so bili do sedaj v klinični praksi uspešno uporabljeni pri napovedovanju odgovora na zdravljenje z zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva (ZKTIO) in tudi za izdelavo na neoantigenih temelječih protitumorskih cepiv. Nadaljnje raziskovanje vloge neoantigenov pri patogenezi/zdravljenju rakov, ki imajo visoko tumorsko mutacijsko breme (med le-te spada tudi nedrobnocelični pljučni rak) ima velik potencial tako za bazično, kot tudi za klinično znanost. KLJUČNE BESEDE neoantigeni, tumorsko mutacijsko breme, zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva 97 NOVI PRISTOPI V ZDRAVLJENJU NDPR Z IMUNOTERAPIJO NEOANTIGENI IN PROTITUMORSKA IMUNOST Učinkovito protitumorsko imunost pri ljudeh je v veliki meri mogoče pripisati T-celicam, usmerjenim proti neoantigenom, ki so prisotni na tumorskih celicah.(1) Neoantigeni so skupina proteinov, vezanih na HLA, ki nastanejo zaradi tumorsko specifičnih mutacij. Ker zaobidejo centralno timično toleranco, imajo visok imunogeni potencial. Posledično predstavljajo idealno tarčo protitumorske imunosti. (2) Njihovo sistematično odkrivanje in potencial za uporabo v klinični praksi sta postala na voljo šele pred kratkim s prihodom tehnologije sekvenciranja naslednje generacije (NGS), saj NGS omogoča identifikacijo mutacij, prisotnih v regijah genoma, ki kodirajo beljakovine tumorskega tkiva, ki jih je mogoče prevesti v neoantigene. Možnost njihove rutinske uporabe so dodatno povečale nedavne izboljšave različnih algoritmov strojnega učenja. V procesu učenja, ti algoritmi prepoznavajo več bioloških korakov, ki so vključeni v predstavitev neoantigenov imunskemu sistemu (npr. vezavna afiniteta neoantigenov na molekule HLA; izražanje transkripta, ki vsebuje neoantigen v tumorskem tkivu itd.), s čimer se izboljša napoved njihove imunogenosti. (3) KLINIČNI POTENCIAL NEOANTIGENOV Neoantigeni kot napovedni dejavnik odziva na zdravljenje z zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva Ugodne rezultate zdravljenja z zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva (ZKTIO) so opazili pri različnih tumorjih, bogatih s somatskimi mutacijami (in s tem verjetno tudi z neoantigeni), od pljučnih karcinomov in melanomov do raka mehurja in mikrosatelitsko nestabilnih tumorjev.(4–7) Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je odobrila tumorsko mutacijsko breme (TMB) pri solidnih tumorjih kot determinanto zdravljenja s pembrolizumabom (ZKTIO).(8) Nadalje je bilo TMB, v različnih modelih napovedovanja odziva na zdravljenje z ZKTIO, enotno opredeljeno kot najpomembnejši napovedni dejavnik.(9,10) Vendar ne zgolj TMB. Nedavna študija je pokazala, da je neoantigensko breme boljši napovedni dejavnik odziva na zdravljenje z ZKTIO kot le TMB.(3) To nadalje poudarja pomen priznavanja vseh bioloških korakov, ki so vključeni v odziv imunskega sistema na tumor in ne le osredotočanja na številčnost somatskih mutacij. 98 NOVI PRISTOPI V ZDRAVLJENJU NDPR Z IMUNOTERAPIJO Neoantigeni kot tarče za proizvodnjo cepiv proti raku Ne samo, da je cepljenje, usmerjeno proti neoantigenom, pokazalo obetavne rezultate in vitro (širjenje antigenskega nabora in klonske raznolikosti protitumorske imunost,(11) dve nedavni študiji sta pokazali tudi in vivo (klinično) uporabnost takega pristopa. (12,13) PLJUČNI RAK V SLOVENIJI Tako v Sloveniji kot v drugih državah je pljučni rak eden najpogostejših in najsmrtonosnejših vrst raka (http://www.slora.si/stevilo-umrlih). Enoletno preživetje v Sloveniji po diagnozi je približno 50 %; 5- letna stopnja preživetja pade na okoli 15 %, 10-letna pa na približno 7 % (http://www.slora.si/opazovano-prezivetje). PLJUČNI RAK, NEOANTIGENSKO BREME IN ODZIV NA TERAPIJO Z ZKTIO Zaradi domnevne visoke neoantigenske obremenitve, ki je prisotna pri pljučnem raku (zaradi navadno dolgotrajne izpostavljenosti mutagenemu tobačnemu dimu), so bili zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva uspešno uvedeni kot način zdravljenja pljučnega raka, (14) večinoma pri metastatski bolezni. Kljub klinični učinkovitosti terapije z ZKTIO pri pljučnih (in drugih z neoantigeni bogatih) tumorjih, zdravljenje z ZKTIO kot tako ni brez stranskih učinkov. Do 60 % posameznikov, zdravljenih z ZKTIO, doživi neželeni dogodek med zdravljenjem; pri do 30 % posameznikov pa so ti neželeni učinki resni (potrebna je hospitalizacija in/ali invazivna intervencija). (15) Zaradi visokega bremena neželenih učinkov ZKTIO in visokih stroškov zdravljenja, (16) je izjemnega pomena identificirati posameznike, ki se bodo odzvali na zdravljenje, saj se veliko bolnikov na zdravljenje ne odzove - npr. pri splošni populaciji bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NDPR) se bo le okoli 20 % bolnikov odzvalo na zdravljenje. (17) Že omenjeno TMB (8) in ekspresija PD-L1, ocenjena z imunohistokemijo (IHC) na tumorskih in/ali imunskih celicah, sta edina, klinično veljavna napovedna dejavnika odziva na zdravljenje z ZKTIO; napoved odziva zgolj s tema dejavnikoma je nepopolna (18) in posledično so potrebne nadaljnje raziskave, da bi našli optimalne napovedne dejavnike odziva na zdravljenje z ZKTIO. 99 NOVI PRISTOPI V ZDRAVLJENJU NDPR Z IMUNOTERAPIJO Uporabo neantigenov v napovedovanju učinka zdravljenja z ZKTIO bomo raziskovali v 3-letnem projektu sofinanciranem s strani Agencije za Raziskovanje Republike Slovenije, ki smo ga raziskovalci iz Klinike Golnik pridobili v sodelovanju z raziskovalci iz Nacionalnega Inštituta za Biologijo. LITERATURA 1. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69–74. 2. Hacohen N, Fritsch EF, Carter TA, Lander ES, Wu CJ. Getting personal with neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Cancer Immunol Res. 2013;1(1):11–5. 3. Wells DK, van Buuren MM, Dang KK, Hubbard-Lucey VM, Sheehan KCF, Campbell KM, idr. Key parameters of tumor epitope immunogenicity revealed through a consortium approach improve neoantigen prediction. Cell. 2020;183(3):818-834.e13. 4. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, idr. Pd-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509–20. 5. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, Powles T, Petrylak DP, Bellmunt J, idr. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. 6. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, idr. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. 7. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, idr. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–23. 8. Marcus L, Fashoyin-Aje LA, Donoghue M, Yuan M, Rodriguez L, Gallagher PS, idr. Fda approval summary: pembrolizumab for the treatment of tumor mutational burden-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2021;27(17):4685–9 9. Chowell D, Yoo SK, Valero C, Pastore A, Krishna C, Lee M, idr. Improved prediction of immune checkpoint blockade efficacy across multiple cancer types. Nat Biotechnol. 2022;40(4):499–506. 10. Litchfield K, Reading JL, Puttick C, Thakkar K, Abbosh C, Bentham R, idr. Meta-analysis of tumor- and T cell-intrinsic mechanisms of sensitization to checkpoint inhibition. Cell. 2021;184(3):596-614.e14. 11. Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kaabinejadian S, Hundal J, Petti AA, idr. Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015;348(6236):803–8. 12. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, Kloke BP, Simon P, Löwer M, idr. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547(7662):222–6. 13. Ott PA, Hu Z, Keskin DB, Shukla SA, Sun J, Bozym DJ, idr. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 13. julij 2017;547(7662):217–21. 14. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, idr. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124–8. 15. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M, idr. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563–80. 16. Andrews A. Treating with checkpoint inhibitors-figure $1 million per patient. Am Health Drug Benefits. 2015;8(Spec Issue):9. 17. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, idr. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443–54. 18. Uruga H, Mino-Kenudson M. Predictive biomarkers for response to immune checkpoint inhibitors in lung cancer: PD- L1 and beyond. Virchows Arch. januar 2021;478(1):31–44. 100 PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO Mihaela Zidarn Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta IZVLEČEK V obnovljenih smernicah je nekoliko popravljena definicija in klinična merila za postavitev diagnoze anafilaksije med akutno epizodo. Pri značilnih kožnih simptomih mora biti prisotna prizadetost vsaj še enega organskega sistema. Samo urtikarija z ali brez angioedema, tudi po izpostavitvi alergenu, ni anafilaksija. Ker pa lahko anafilaksija poteka tudi brez kožne simptomatike, je drugo klinično merilo za postavitev diagnoze izpostavitev znanemu ali verjetnemu alergenu, z dihalno in/ali srčno-žilno prizadetostjo. Glavni namen spremenjene definicije je poudarek na čim bolj zgodnji prepoznavi anafilaksije in takojšnem zdravljenju z adrenalinom intramuskularno. Pri vztrajajočih simptomih je priporočeno ponavljanje aplikacije adrenalina intramuskularno na 5 do 15 minut. Antihistaminiki so zdravila tretjega reda pri zdravljenju anafilaksjie. Uporaba glukokortikoidov pri anafilaksiji je kontroverzna. KLJUČNE BESEDE anafilaksija, adrenalin, sIgE 101 PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO UVOD V letu 2020 je svetovna alergološka organizacija (angl. World Allergy Organization (WAO)) pripravila prenovljene smernice za anafilaksijo s posebnim poudarkom na regije, v katerih ni nacionalnih smernic. (1) Nastale so na podlagi predhodnih smernic WAO iz leta 2011. (2) Ključna sprememba so nekoliko spremenjeni diagnostični kriteriji za anafilaksijo. Slovenski dogovor o obravnavi anafilaksiji je bil objavljen leta 2015.(3) Spremenjena priporočila bo treba upoštevati tudi pri prenovi priporočil, ki naj veljajo v Sloveniji. EPIDEMIOLOGIJA Incidenca anafilaksije je med 50 do 112 epizod na 100000 oseb-let. Ocenjena vseživljenjska prevalenca pa med 0,3-5,1%. Tako velike razlike odražajo tudi težave pri definiciji in prepoznavanju anafilaksije. Med 26,5-54,0% oseb z anafilaksijo v naslednjih letih doživi ponovno epizodo. V svetu se kaže trend naraščanja hospitalizacij zaradi anafilaksije, smrtnost pa je še vedno majhna, do največ 0,5 na milijon ljudi na leto. DEFINICIJA IN KLINIČNI DIAGNOSTIČNI KRITERIJI Anafilaksija predstavlja najtežjo manifestacijo v spektrumu takojšnih alergijskih reakcij. Praviloma gre za prizadetost več organov, vendar se najtežje oblike anafilaksije lahko kažejo samo s kolapsom ali samo z nenadno hudo dihalno stisko, brez očitnih simptomov in znakov prizadetosti drugih organskih sistemov. Namen popravljene definicije je predvsem v poudarku, da je vse anafilaktične reakcije treba zdraviti z intramuskularno (i.m.) aplikacijo adrenalina. Glede na popravljeno definicijo je anafilaksija resna sistemska preobčutljivostna reakcija, ki je običajno hitro potekajoča in lahko povzroči smrt. Za težko anafilaksijo je značilna življenje ogrožajoča ovira v dihalni poti, dihanju ali krvnem obtoku in se lahko zgodi brez tipičnih kožnih simptomov ali šoka. Klinični kriteriji za pomoč pri prepoznavi so navedeni v tabeli 1. 102 PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO Anafilaksija je zelo verjetna, če je izpolnjen katerikoli od dveh naslednjih kriterijev: 1. Nenaden začetek bolezni (v minutah ali urah) s hkratno prizadetostjo kože, sluznic ali obeh (npr. generalizirana urtikarija, srbenje, rdečica, otečene ustnice, jezik ali uvula), tahikardija IN ŠE VSAJ EDEN IZMED NASLEDNJIH: a. Prizadetost dihal (npr. dispnea, bronhospazem, stridor, hipoksija, padec PEF). b. Prizadetost kardiovaskularnega sistema (npr. hipotenzija, sinkopa, kolaps, inkontinenca). c. Hudi gastrointestinalni simptomi (količne bolečine v trebuhu, bruhanje), še posebej po izpostaviti ne-prehranskemu alergenu. 2. Akutni nastanek hipotenzije ali bronhospazma ali prizadetosti grla po izpostavitvi bolnika znanem ali zelo verjetnem alergenu (v minutah do urah) tudi v odsotnosti značilnih kožnih simptomov. Tabela 1. Klinični kriteriji za postavitev diagnoze anafilaksije PATOGENEZA ANAFILAKSIJE Klasičen in najbolj pogost mehanizem nastanka anafilaksije je IgE posredovan. Ne-IgE mehanizem je lahko imunološki ali ne-imunološki. Najbolj pomemben imunološki ne-IgE mehanizem vključuje aktivacijo komplementa, kontaktnega, koagulacijskega sistema ali IgG posredovano anafilaksijo. Ne- imunološki mehanizmi so opisani predvsem pri zdravilih. Kadar ni možno identificirati sprožilca, govorimo o idiopatski anafilaksiji, pri čemer je potrebno izključiti bolezni mastocitov. Predlagana je določitev mutacije KIT p.D816V v krvi ali kostnem mozgu. Iskati je potrebno tudi redkejše sprožilce, oziroma tiste, ki jih je težje identificirati, kot so omega 5-gliadin, alpha-Gal in oleosini. SPROŽILCI IN KOFAKTORJI PRI ANAFILAKSIJI Glede na starost in geografsko pokrajino iščemo najbolj pogoste sprožilce. Pri odraslih na našem področju so to strupi kožekrilcev (čebela, osa, sršen), hrana (arašidi, drevesni oreščki, sezam, moka, morski sadeži) in zdravila (antibiotiki, nesteroidni antirevmatiki). Med pomembnimi so še razkužilo klorheksidin, polietilenglikol, metilceluloza, lateks, rentgenska kontrastna sredstva, medicinska barvila, semenska tekočina in učinkovine, ki se uporabljajo perioperativno (mišični relaksanti, tiopental, propofol, opiodi…). Ker so bolezni mastocitov pogost kofaktor, jih je potrebno iskati tudi pri bolnikih z znanim sprožilcem, še posebej pri anafilaksiji po piku kožekrilca. 103 PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO AKUTNA TERAPIJA ANAFILAKSIJE Ključna je takojšna prepoznava in zdravljenje z adrenalinom intramuskularno. Slediti je treba naslednjim korakom: 1. Prekinitev sitka za alergenom (ustavitev infuzije zdravila ali drugega terapevtskega sredstva) 2. Ocena dihalne poti, dihanja, cirkulacije, stanja zavesti in kože 3. Aplikacija adrenalina i.m. v anterolateralno stran stegna 4. Položaj bolnika glede na klinično stanje: a) Leže, lahko s podloženimi nogami (Trendelburgov položaj) b) Polsede, v primeru dihalne stiske c) Na polovičnem levem boku, za nosečnice d) Nezavestne je potrebno obrniti na bok, v položaj za ponesrečenca Prvi odmerek adrenalina je 0,01 mg na kg telesne teže oziroma največ 0,5 mg i.m. Odmerek se ponovi na 5 do 15 minut, če ni izboljšanja. Intravenska aplikacija ni priporočljiva zaradi možnosti smrtno nevarnih aritmij. Če se adrenalin uporabi intravensko, je potrebno bolnika monitorizirati in adrenalin aplicirati razredčen, najbolje z infuzijsko črpalko. Pri zapori zgornjih dihal koristi dodatek adrenalina v inhalaciji. Pri hipoksiji dodamo kisik. Vzpostaviti je potrebno intravensko pot in bolnikom s srčnožilno prizadetostjo aplicirati kristaloide v odmerku 20ml/kg v bolusu. Če ima bolnik med anafilaksijo simptome in znake bronhokonstrikcije, koristi vdihovanje kratkodelujočih bronhodilatatorjev (salbutamol), ni pa to alternativa za i.m aplikacijo adrenalina. V smernicah se še omenjajo H1-antihistaminik, s poudarkom, da imajo omejeno vlogo v zdravljenju anafilaksije, tudi zaradi sedativnega učinka antihistaminikov prve generacije, ki pa je edina na voljo v obliki za sistemsko uporabo. Hitra intravenska aplikacija H1-antihistaminikov lahko povzroči ali poslabša hipotenzijo. Mnoge nacionalne smernice, med njimi tudi slovenske, uvrščajo antihistaminike v tretjo linijo zdravljenja, tudi zaradi skrbi, da njihova aplikacija odloži bolj nujne ukrepe, kot je ponavljajoča se aplikacija i.m. adrenalina. Glukokortikoidi se še vedno uporabljajo pri anafilaksiji, s predpostavko, da preprečujejo drugo fazo anafilaksije pri bolnikih z astmo in podaljšane simptome. Kopičijo se dokazi, da v resnici nimajo nobene vloge pri akutnem obvladovanju anafilaksije in da so potencialno lahko škodljivi. Njihova rutinska uporaba je kontroverzna. Pri bolnikih z anafialksijo po pikih žuželk preprečijo razvoj velikih lokalnih reakcij, ki pri nekaterih bolnikih nastanejo na mestu pika. 104 PRENOVLJENE MEDNARODNE SMERNICE ZA ANAFILAKSIJO Pri podaljšani anafilaksiji, ki se ne odziva optimalno na adrenalin, še posebej pri bolnikih, ki jemljejo betablokatorje, se lahko uporabi glukagon. Bolnike s hudo anafilaksijo, še posebej če je bilo potrebnih več odmerkov adrenalina, je potrebno po dogodku opazovati še najmanj 12 ur. Po dogodku je bolnika treba poučiti o izogibanju alergena in naučiti uporabe samoinjektorja adrenalina. Izročiti jim je treba osebno prilagojen pisni načrt samozdravljenja anafilaksije. DIAGNOSTIČNI TESTI PRI AKUTNI ANAFILAKSIJI Triptaza začne naraščati v serumu že 15 minut po začetku anafilaksije in je najvišja 1 do 2 uri po tem. Določitev triptaze po epizodi anafilaksije je pomembna, kadar glede na klinično sliko diagnoza ni prepričljiva ali za potrditev sindroma aktivacije mastocitov. Normalne vrednosti triptaze po dogodku, anafilaksije ne izključujejo. Predvsem pri anafilaksiji po hrani pri otrocih je možno, da ne pride do porasta triptaze. Proizvajalec testa definira zgornjo mejo normalne triptaze pri 11,4 ng/l. Vendar so lahko pomembne tudi spremembe v triptazi, ki so še v normalnem območju. Za aktivacijo mastocitov govori porast, ki je večji kot 1,2 x bazalni nivo triptaze +2 ng/l.(4) Bazalno koncnetracijo triptaze je treba izmeriti več kot 24 ur po dogodku. Ta formula je v pomoč pri potrditvi anafilaksije tudi pri osebah s povišano bazalno koncentracijo triptazo. DOLGOROČNA OBRAVNAVA ANAFILAKSIJE Potrebna je alergološka diagnostika z potrditev sprožilca in uvedbo imunoterapije z alergenom, kadar je to mogoče. Poglobiti je treba znanje o izogibanju alergena in uporabi samoinjektorja in preveriti ter ustrezno dopolniti osebi prilagojen pisni načrt za samozdravljenje anafilaksije. LITERATURA 1. Simons FER, Ardusso LRF, Bilò MB, et al. World allergy organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2011;4:13–37. 2. Cardona V, Ansotegui IJ, Ebisava M et al. World allergy organization guidelines 2020. World Allergy Organization Journal (2020) 13:100472 3. Košnik M. et al. Dogovor o obravnavi anafilaksije. Golnik 2015:3-27. 4. Valent P, Akin C, Arock M, et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157 105 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV Mark Kačar Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta IZVLEČEK Sistemska mastocitoza predstavlja spekter bolezni variabilnega malignega potenciala od kutane mastocitoze do indolentne, tleče in agresivne mastocitoze ter mastocitne levkemije. Pri veliki večini bolnikov je prisotna patogena mutacija p.D816V gena KIT. Povezava med anafilaksijo (posebno po piku kožekrilcev) in klonskimi boleznimi mastocitov je znana že desetletja. Razvoj novih diagnostičnih metod v zadnjih letih je razkril, kako visoka je prava prevalenca mutacije p.D816V. Tako so nedavne obsežne študije izpostavile prisotnost KIT p.D816V pri skoraj četrtini bolnikov s hudo anafilaksijo po piku kožekrilcev. Velika večina teh bolnikov ima normalne ravni bazalne serumske triptaze (BST) in nima kožnih sprememb (npr. urticaria pigmentosa) ali drugih sistemskih znakov, ki bi kazali na prisotnost hematološkega obolenja (npr. splenomegalija). Te ugotovitve o povečani prevalenci kažejo, da bi lahko bil vpliv klonskih bolezni mastocitov na anafilaksijo klinično podcenjen in da bi lahko vodilno vprašanje za klinike spremenili iz "koliko bolnikov s klonsko boleznijo mastocitov ima anafilaksijo?" v "koliko bolnikov z anafilaksijo ima klonsko bolezen mastocitov?". Nedavno odkrita hereditarna α-triptazemija (HαT), posledica povečanega števila kopij gena TPSAB1, ki kodira α-triptazo, je odgovorna za večino primerov povišane BST pri preiskovancih brez klonske bolezni mastocitov ali kronične ledvične bolezni. HαT je prvi opisani dedni modifikator anafilaksije in je povezan s povečanim tveganjem za hudo anafilaktično reakcijo po piku kožekrilca, idiopatsko anafilaksijo in povečano incidenco anafilaksije pri bolnikih s klonskimi boleznimi mastocitov. KLJUČNE BESEDE klonske bolezni mastocitov, mastocitoza, triptaza, anafilaksija, alfa- triptazemija 106 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV ALERGIJA ZA STRUP KOŽEKRILCEV Alergija za strup kožekrilcev je pogosta in se lahko kaže kot lokalna ali sistemska reakcija. Incidenca lokalnih preobčutljivostnih reakcij za pik kožekrilcev je 2.4-26.4%, sistemske reakcije pa so prisotne v 0.3-7.5% splošne populacije.(1–3) Posamezniki z anamnezo lokalnih reakcij lahko kasneje utrpijo sistemske reakcije v 0.8-10%.(4,5) Za klasifikacijo sistemskih reakcij najpogosteje uporabljamo Muellerjevo lestvico, ki reakcije razvršča v štiri razrede glede na prisotnost kožnih (I. stopnja), prebavnih (II. stopnja), dihalnih (III. stopnja) ali srčno-žilnih (IV. stopnja) simptomov.(6) KLONSKE BOLEZNI MASTOCITOV Med klonske bolezni mastocitov tradicionalno uvrščamo kožno in sistemsko mastocitozo (SM), slednja pa je razdeljena na manj (indolentna, tleča SM) in bolj napredovale (agresivna SM, SM s pridruženo hematološko boleznijo, mastocitna levkemija) oblike. (7) Za postavitev diagnoze najpogosteje so najpogosteje uporabljajo WHO kriteriji (glej tabelo 1), ki temeljijo na histoloških, molekularnodiagnostičnih in laboratorijskih najdbah. Mednje uvrščamo tudi določitev prisotnosti patogene mutacije p.D816V v genu KIT, ki kodira receptor s kinazno aktivnostjo in je odgovoren za nenadzorovano proliferacijo pri klonskih boleznih mastocitov. Razvoj novih molekularnodiagnostičnih metod je omogočil identifikacijo novih klonskih bolezni mastocitov, ki jih ne moremo umestiti v obstoječo klasifikacijo, prav tako pa ne dosegajo uveljavljenih diagnostičnih kriterijev, kar je botrovalo razvoju novih klasifikacijskih shem in diagnostičnih kriterijev. (7,8) 107 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV 2016 WHO criteria 2021 Updated criteria for SM Veliko Multifokalni gosti infiltrati Multifokalni gosti infiltrati mastocitov (≥ merilo mastocitov (≥ 15 mastocitov v 15 mastocitov v skupkih) v biopsiji skupkih) v biopsiji kostnega kostnega mozga in/ali v prerezih drugih mozga in/ali v prerezih drugih zunajkožnih organov.1 zunajkožnih organov. Manjše > 25 % vseh mastocitov je ≥ 25 % vseh mastocitov je atipičnih celic merilo atipičnih celic (tip I ali tip II) na b (tip I ali tip II) na brisih kostnega mozga risih kostnega mozga ali ali so vretenaste oblike v mastocitnih vretenaste oblike v mastocitnih infiltratih, odkritih v prerezih kostnega infiltratih, odkritih na prerezih mozga ali drugih zunajkožnih organov visceralnih organov točkovna različica KIT na kodonu točkovna(-e) varianta(-e) KIT, ki 816 v kostnem mozgu ali drugem aktivira KIT, na kodonu 816 ali v drugih zunajkožnem organu kritičnih območjih KIT2 v kostnem mozgu ali drugem zunajkožnem organu Mastociti v kostnem mozgu, krvi Mastociti v kostnem mozgu, krvi ali ali drugem zunajkožnem organu drugem zunajkožnem organu izražajo kažejo CD2 in/ali CD25 enega ali več: CD2 in/ali CD25 in/ali CD303 Osnovna raven triptaze v serumu Osnovna koncentracija triptaze v serumu > > 20 ng/ml (v primeru 20 ng/ml (v primeru nepovezane nepovezane mieloične neoplazme mieloične neoplazme se povišana to ne velja kot merilo SM). koncentracija triptaze ne šteje kot merilo SM. V primeru znane HαT je treba raven triptaze prilagoditi4) Če je izpolnjeno vsaj 1 večje in 1 manjše ali 3 manjša merila, se lahko postavi diagnoza SM. Tabela 1. Primerjava sprejetih meril WHO iz leta 2016 (7) in predlaganih novih meril (8). Vse predlagane spremembe (v krepkem tisku) odražajo razvoj nehistoloških diagnostičnih parametrov (tj. pretočne citometrije, analize KIT in TPSAB1). 1V tkivnih preparatih se pri nenormalni morfologiji mastocitov štejeta tako kompaktni infiltrat kot difuzni (ali mešani difuzni + kompaktni) mastocitni infiltrat. Vendar se vretenčasta oblika ne šteje kot merilo SM, kadar mastociti oblagajo žilne celice, maščobne celice, živčne celice ali plast celic, ki oblagajo endost. V razmazu kostnega mozga atipična morfologija mastocitov ne šteje kot merilo SM, kadar se mastociti nahajajo v delcih kostnega mozga ali ob njih. Morfološka merila atipičnih mastocitov so bila opisana že prej. 2Katera koli vrsta različice KIT se šteje kot manjše merilo SM, kadar so na voljo objavljeni trdni dokazi o njenem transformacijskem obnašanju. 3Vsi trije markerji izpolnjujejo to manjše merilo SM, kadar je izražanje v mastocitih mogoče potrditi s pretočno citometrijo, imunohistokemijo ali z obema tehnikama. 4Čeprav je treba optimalni način prilagoditve še določiti, je eden od načinov delitev osnovne ravni triptaze z 1 in dodatnim številom kopij gena za triptazo alfa. Primer: če je raven triptaze 30 in sta pri bolniku s HαT ugotovljeni 2 dodatni kopiji gena za triptazo alfa, je raven triptaze, korigirana s HαT, 10 (30/3 = 10) in zato ni doseženo manjše merilo SM. HαT = hereditarna alfa-triptazemija; SM = sistemska mastocitoza. 108 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV KLONSKE BOLEZNI MASTOCITOV IN ANAFILAKSIJA Večina bolnikov s klonskimi boleznimi mastocitov ima simptome degranulacije mastocitov, ki so lahko prisotni vseskozi ali pa nastopijo v obliki hude anafilaktične reakcije, najpogosteje po piku kožekrilcev, ki je v več kot 50% primerov lahko prvi ali edini simptom bolezni mastocitov. (9–14) Anafilaksija v sklopu bolezni mastocitov je edinstvena klinična entiteta, ki se kaže predvsem s cerebro- in kardiovaskularnimi simptomi (kolaps, šok) v odsotnosti drugih tipičnih znakov anafilaksije, kot so prizadetost kože in prebavnega trakta. (15–17) Dve nedavni študiji sta pokazali, da so znaki klonalne bolezni mastocitov prisotni v kar 21.3% bolnikov s hudo anafilaksijo (Mueller IV), pri bolnikih z blažjimi oblikami (Mueller I-III) pa le v 3.1%, kar dodatno govori v prid povezave med klonalnmi boleznimi mastocitov in posebno hudo anafilaksijo. (15,18) Tudi sama klonalna bolezen mastocitov pri teh bolnikih je atipična – večina bolnikov ne dosega histoloških kriterijev za sistemsko mastocitozo, celo več kot 80% ima normalno BST, lahko pa v njihovi periferni krvi dokažemo patogeno mutacijo KIT p.D816V, kar mnogi označujejo za premaligno stanje, ki ga imenujejo bodisi pre-mastocitoza, bodisi monoklonski sindrom aktivacije mastocitov (ang. monoclonal mast cell activation syndrome - MMAS), ki je tako kot »prava« SM povezan s hudo anafilaksijo, praviloma pa ne napreduje v bolj maligne oblike bolezni mastocitov. (13,15,19– 21) HEREDITARNA ALFA-TRIPTAZEMIJA Tako kot MMAS je tudi hereditarna alfa-triptazemija (HαT) bolezen, čigar diagnozo so omogočila nova odkritja na področju molekularne diagnostike. HαT je posledica pomnožitve števila kopij gena TPSAB1, ki kodira α-triptazo, kar vodi v porast BST (vsaka dodatna kopija vodi v porast BST za vsaj 8ng/mL). HαT je prisotna v vsaj 3-5.5% splošne populacije in je odgovorna za skoraj vse primere povišane BST pri bolnikih brez klonske bolezni mastocitov ali kronične ledvične bolezni. (22) HαT je bila sprva identificirana pri posameznikih s povišano BST in raznovrstnimi simptomi, kot so zardevanje, urtikarija in angioedem, sindrom razdražljivega črevesja, gastroezofagealni refluks, hipermobilnost sklepov, nevropsihiatrični simptomi (t.i. možganska megla), disavtonomija ter anafilaksija po piku kožekrilcev. Naknadne študije so potrdile povezavo z anafilaksijo, zardevanjem, urtikarijo/angioedemom in abdominalnimi simptomi, z drugimi znaki in simptomi pa ne. Poleg tega so populacijske študije pokazale, da je vsaj tretjina nosilcev HαT asimptomatskih. (23–25) Najbolj presenetljivo odkritje zadnjih let je povezava med HαT in klonskimi boleznimi mastocitov, saj so dodatne kopije TPSAB1 prisotne pri kar 12-21.5% 109 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV bolnikov s SM ali MMAS, ti bolniki pa imajo še pogosteje hudo anafilaksijo po pikih kožekrilcev. (16,23,26,27) POMEN NOVIH ODKRITIJ ZA KLINIKE Priporočeno je, da vsi bolniki s potrjeno klonsko boleznijo mastocitov (tudi tisti, ki niso nikoli utrpeli anafilaktične reakcije) prejmejo adrenalinski avtoinjektor zaradi visokega rizika anafilaktične reakcije s smrtnim izidom, posameznikom s potrjeno preobčutljivostjo za strup kožekrilcev pa je smiselno nuditi doživljenjsko imunoterapijo zaradi povišanega rizika relapsa po zaključenem standardnem desensitizacijskem protokolu. (28,29) Ker so klonske bolezni mastocitov lahko povezane z anafilaksijo, sproženo z zdravili in radiokontrastnimi sredstvi, se marsikateri zdravniki vnaprej po nepotrebnem izogibajo širokemu naboru zdravil in diagnostičnih modalitet, namesto da bi odločitve priredili posamezniku in njegovi anamnezi predhodnih anafilaktičnih reakcij za zdravila, kontrastna sredstva ali druge sprožilce. Če posameznik nima anamneze anafilaksije ali če je določeno zdravilo toleriral v preteklosti, ga lahko praviloma prejema tudi po postavitvi diagnoze klonske bolezni mastocitov. Obstaja vrsta priporočil in seznamov »varnih« zdravil, ki se med seboj pomembno razlikujejo, a vsem je skupno izogibanje nespecifičnim degranulatorjem mastocitov, kot so tiopental (hipnotik), mivakurij/rokuronij (nevromišični relaksansi), kodein/nefopam/morfij (analgetiki), prokainamid (lokalni anestetik) ter hidroksietil škrob (nadomestek plazme). (30) Pri posameznikih s HαT do sedaj niso ugotovili povezave z drugimi oblikami anafilaksije, prav tako še nimamo podatkov o morebitnih zapletih med ali po imunoterapiji s strupom kožekrilcev, zato praviloma veljajo smernice za splošno populacijo. Posamezniki s HαT brez anamneze anafilaksije ne potrebujejo adrenalinskega avtoinjektorja, medtem ko naj posamezniki s HαT in klonsko boleznijo mastocitov prejmejo dva, saj je HαT neodvisni rizični dejavnik za hudo anafilaksijo v kontekstu klonske bolezni mastocitov. Na podlagi značilne klinične slike in laboratorijskih izvidov predlagamo diagnostično pot z uporabo minimalno invazivnih diagnostičnih metod (glej sliko 1) za začetni pregled bolnikov z anafilaksijo v okviru suma na cMCD in/ali HαT. 110 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV Slika 5. Predlagana diagnostična pot za klonske bolezni mastocitov in HαT. Pri vseh bolnikih z anafilaksijo po piku kožekrilca Mueller IV, ki se kažejo predvsem s kardiovaskularnimi in nevrološkimi simptomi brez vpletenosti drugih organskih sistemov, je treba imeti visok indeks suma; pri vseh teh bolnikih je treba opraviti genotipizacijo KIT iz periferne krvi z ultrasenzitivnimi metodami PCR. Pri vseh anafilaktičnih reakcijah IV. stopnje, ne glede na sprožilec, je treba izmeriti bazalno raven triptaze v serumu (BST), pri bolnikih z BST > 8 ng/ml pa je treba opraviti ddPCR za oceno števila kopij TPSAB1. Prisotnost preštevilnih kopij α-triptaze zadostuje za postavitev diagnoze HαT. Pri bolnikih s potrjenim KIT p.D816V in povišanimi vrednostmi BST je treba opraviti oceno TPSAB1, da se ugotovi, ali so potrebne invazivne preiskave kostnega mozga; pri posameznikih s številom kopij TPSAB1 prilagojenim BST > 20ng/ml in/ali opozorilnimi znaki hematološke malignosti je treba opraviti preiskave KM, medtem ko se pri preostalih bolnikih lahko postavi okvirna diagnoza MMAS ali prekrivanja MMAS/HαT.Prirejeno po Kačar et al., 2022. 111 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV ZAKLJUČEK Klonske motnje mastocitov so veliko pogostejše, kot so mislili prej, in njihova resnična razširjenost postaja očitna šele z razširitvijo sodobnih molekularnih diagnostičnih metod.. Nove, ultraobčutljive metode so omogočile odkrivanje variante KIT iz periferne krvi pri posameznikih z normalno BST, kar je spodbudilo pomembno spremembo klinične paradigme. Če so prej hematologi pri večini bolnikov diagnosticirali SM (zaradi simptomov B in C) in jih nato napotili k alergologom, se je zdaj breme diagnosticiranja preneslo s prvih na druge - glavno vprašanje se je spremenilo iz "koliko bolnikov s cMCD ima anafilaksijo?" v "koliko bolnikov z anafilaksijo ima cMCD?". Pri bolnikih, katerih edini simptom je (običajno s pikom kožekrilcev povezana) anafilaksija, klonske bolezni mastocitiov sedaj diagnosticira in jih spremlja njihov lečeči alergolog, le pri majhni podskupini bolnikov z opozorilnimi simptomi pa je potrebna napotitev k hematologom za biopsijo kostnega mozga. Večina teh bolnikov ne izpolnjuje meril za SM, zato so diagnosticirani z MMAS; zdi se, da je splošno preživetje teh bolnikov primerljivo s splošnim prebivalstvom, kljub temu pa se zaradi nagnjenosti k hudi anafilaksiji soočajo z velikimi izzivi. Poleg tega so potrebne nadaljnje raziskave za oceno tveganja drugih zapletov, povezanih s SM, vključno z osteoporozo in zlomi ter napredovanjem v napredovale oblike SM. HαT predstavlja še eno stanje, katerega diagnosticiranje so omogočili šele nedavni preboji v diagnostičnih metodah; za bolnike s povišanim BST je bilo že prej znano, da trpijo za hujšimi oblikami anafilaksije. Nov nabor diagnostičnih orodij je klinikom omogočil prepoznavanje posameznikov, pri katerih obstaja tveganje za hudo anafilaksijo, povezano s pikom kožekrilcev, ali idiopatsko anafilaksijo, bodisi zaradi klonske bolezni mastocitov, HαT ali obeh. Še vedno pa obstajajo številna stanja, ki so bila prej povezana s povišanimi ravnmi BST ali simptomi aktivacije mastocitov, ki jih je treba poglobljeno raziskati z uporabo teh obetavnih novih orodij, vključno z inducibilno urtikarijo/anafilaksijo, anafilaksijo na zdravila in radiokontrastna sredstva, anafilaksijo na hrano v odrasli dobi, urtikarijskimi avtoinflamatornimi motnjami ter "tradicionalnimi" atopijskimi boleznimi, vključno z atopijskim dermatitisom in astmo. Edini način za odkrivanje resnične razširjenosti klonskih bolezni mastocitov in HαT pri bolnikih s temi boleznimi bi bil, da bi v okviru prihodnjega raziskovalnega dela pri teh boleznih ocenili bolnikov status KIT p.D816V in število kopij α-triptaze. 112 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV LITERATURA 1. Antonicelli L, Bilò MB, Bonifazi F. Epidemiology of Hymenoptera allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2002 [cited 2022 Aug 23];2(4):341–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12130949/ 2. Bilò MB, Bonifazi F. The natural history and epidemiology of insect venom allergy: Clinical implications. Clin Exp Allergy [Interet]. 2009 Oct [cited 2022 Aug 23];39(10):1467–76. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19622088/ 3. Bilò BM, Bonifazi F. Epidemiology of insect-venom anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2008 Aug [cited 2022 Jun 21];8(4):330–7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18596590/ 4. Pucci S, ’Alò S, De Pasquale T, Illuminati I, Makri E, Incorvaia C. Risk of anaphylaxis in patients with large local reactions to hymenoptera stings: a retrospective and prospective study. Clin Mol Allergy. 2015;13(1):1–3. 5. Mauriello PM, Barde SH, Georgitis JW, Reisman RE. Natural history of large local reactions from stinging insects. J Allergy Clin Immunol. 1984;74(4):494–8. 6. Mueller UR. Clinical presentation and pathogenesis. Insect sting allergy Stuttgart: Gustav Fischer. 1990;33–65. 7. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017 Mar 16;129(11):1420–7. 8. Valent P, Akin C, Hartmann K, Alvarez-Twose I, Brockow K, Hermine O, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. HemaSphere [Internet]. 2021 Nov;5(11):e646. Available from: https://journals.lww.com/10.1097/HS9.0000000000000646 9. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: A study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2008;63(2):226–32. 10. Zanotti R, Bonifacio M, Isolan C, Tanasi I, Crosera L, Olivieri F, et al. A Multidisciplinary Diagnostic Approach Reveals a Higher Prevalence of Indolent Systemic Mastocytosis: 15-Years’ Experience of the GISM Network. Cancers (Basel) [Internet]. 2021 Dec 20;13(24):6380. Available from: https://www.mdpi.com/2072-6694/13/24/6380 113 MASTOCITOZA IN SINDROM AKTIVACIJE MASTOCITOV 11. González De Olano D, De La Hoz Caballer B, Núñez López R, Sánchez Muñoz L, Cuevas Agustín M, Diéguez MC, et al. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy [Internet]. 2007 Oct [cited 2022 Aug 24];37(10):1547–55. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17883734/ 12. 1Gülen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. High prevalence of anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis - a single-centre experience. Clin Exp Allergy. 2014 Jan;44(1):121–9. 13. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, Caruso B, Colarossi S, Dal Fior D, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):680–6. 14. 1Bonadonna P, Zanotti R, Müller U. Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010 Aug;10(4):347–53. 15. Šelb J, Rijavec M, Eržen R, Zidarn M, Kopač P, Škerget M, et al. Routine KIT p.D816V screening identifies clonal mast cell disease in patients with Hymenoptera allergy regularly missed using baseline tryptase levels alone. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021 Aug 1;148(2):621-626.e7. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674921004231 16. Lyons JJ, Chovanec J, O’Connell MP, Liu Y, Šelb J, Zanotti R, et al. Heritable risk for severe anaphylaxis associated with increased α-tryptase–encoding germline copy number at TPSAB1. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021 Feb 1;147(2):622–32. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674920310290 17. Dölle-Bierke S, Siebenhaar F, Burmeister T, Worm M. Detection of KIT D816V mutation in patients with severe anaphylaxis and normal basal tryptase—first data from the Anaphylaxis Registry (NORA). J Allergy Clin Immunol. 2019;144(5):1448-1450.e1. 18. 1Lyons JJ, Chovanec J, O’Connell MP, Liu Y, Šelb J, Zanotti R, et al. Heritable risk for severe anaphylaxis associated with increased α-tryptase–encoding germline copy number at TPSAB1. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021 Feb 1;147(2):622–32. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674920310290 19. Sonneck K, Florian S, Müllauer L, Wimazal F, Födinger M, Sperr WR, et al. Diagnostic and Subdiagnostic Accumulation of Mast Cells in the Bone Marrow of Patients with Anaphylaxis: Monoclonal Mast Cell Activation Syndrome. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2007;142(2):158–64. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/96442 20. Álvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L, Matito A, Esteban-López MI, Vega A, et al. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2010 Jun [cited 2022 Aug 24];125(6):1269-1278.e2. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20434205/ 21. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol [Internet]. 2019 Dec 8;94(3):363–77. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30536695 22. Lyons JJ. Hereditary Alpha Tryptasemia: Genotyping and Associated Clinical Features. Immunol Allergy Clin North Am [Internet]. 2018 Aug 1;38(3):483–95. Available from: https://doi.org/10.1016/j.iac.2018.04.003 23. hollet MB, Akin C. Hereditary alpha tryptasemia is not associated with specific clinical phenotypes. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2022 Feb;149(2):728-735.e2. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.06.017 24. Robey RC, Wilcock A, Bonin H, Beaman G, Myers B, Grattan C, et al. Hereditary Alpha-Tryptasemia: UK Prevalence and Variability in Disease Expression. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2020;8(10):3549–56. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.05.057 25. Giannetti MP, Weller E, Bormans C, Novak P, Hamilton MJ, Castells M. Hereditary alpha-tryptasemia in 101 patients with mast cell activation–related symptomatology including anaphylaxis. Ann Allergy, Asthma Immunol [Internet]. 2021;126(6):655–60. Available from: https://doi.org/10.1016/j.anai.2021.01.016 26. Greiner G, Sprinzl B, Górska A, Ratzinger F, Gurbisz M, Witzeneder N, et al. Hereditary α tryptasemia is a valid genetic biomarker for severe mediator-related symptoms in mastocytosis. Blood [Internet]. 2021 Jan 14;137(2):238– 47. Available from: https://ashpublications.org/blood/article/137/2/238/461781/Hereditary-tryptasemia-is-a-valid- genetic 27. Arock M, Hoermann G, Sotlar K, Hermine O, Sperr WR, Hartmann K, et al. Clinical impact and proposed application of molecular markers, genetic variants, and cytogenetic analysis in mast cell neoplasms: Status 2022. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2022 Jun;149(6):1855–65. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674922004869 28. Bonadonna P, Zanotti R, Pagani M, Bonifacio M, Scaffidi L, Olivieri E, et al. Anaphylactic Reactions After Discontinuation of Hymenoptera Venom Immunotherapy: A Clonal Mast Cell Disorder Should Be Suspected. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2018 Jul;6(4):1368–72. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213219817309133 29. González-de-Olano D, Alvarez-Twose I, Vega A, Orfao A, Escribano L. Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and hymenoptera venom anaphylaxis. Immunotherapy. 2011 May;3(5):637–51. 30. Bonadonna P, Pagani M, Aberer W, Bilo MB, Brockow K, Elberink HO, et al. Drug hypersensitivity in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper. Allergy. 2015;70(7):755–63. 114 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? Julij Šelb, Matija Rijavec, Peter Korošec Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Anafilaksija je življenje ogrožajoča s strani IgE posredovana sistemska preobčutljivostna reakcija, katere glavne efektorske celice so mastociti. Povišana bazalna triptaza (BT) je dejavnik tveganja za težko anafilaksijo (predvsem po piku kožekrilcev). Povišana BT in s tem tudi povišano tveganje za težko anafilaksijo je ponavadi posledica dveh bolezenskih entitet in sicer: i.) klonalnih bolezni mastocitov (KBM – KBM so lahko prisotne tudi ob normalni BT) in ii.) dedne alfa-triptazemije. Klonalne bolezni mastocitov so v veliki večini posledica pridobljene aktivirajoče patogene različice p.D816V v genu KIT (cKIT), ki jo lahko zaznamo v periferni krvi. Pri posameznikih s težko anafilaksijo je zato smiselno testirati prisotnost različice cKIT ne glede na vrednosti BT, saj so klonalne bolezni mastocitov lahko prisotne tudi ob normalnih vrednostih BT. Dedna alfa-triptazemija je posledica povečanega števila kopij gena TPSAB1 in kot omenjeno predstavlja dejavnik tveganja za težko anafilaksijo. Zaradi vpliva števila kopij gena TPSAB1 na vrednosti BT je za prisotnost dedne alfa- triptazemije smiselno testirati posameznike s težko anafilaksijo z vrednostmi BT nad 6 µg/L. KLJUČNE BESEDE: cKIT, HaT, TPSAB1, anafilaksija, bazalna triptaza 115 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? ANAFILAKSIJA IN TRIPTAZA Anafilaksija je resna sistemska preobčutljivostna reakcija. Pojavi se hitro po stiku z antigenom/alergenom (npr. določena hrana, pik kožekrilca, zdravila) in lahko povzroči življenje ogrožajoče težave povezane z dihalnim ter srčno-žilnim sistemom, katere običajno spremljajo spremembe na koži in sluznicah. (1) Je eklatanten primer neravnotežja med koristmi in kvarnimi posledicami (prekomerne) aktivacije imunskega sistema. Pomembno vlogo pri nastanku/obravnavi anafilaksije igrajo triptaze - serinske proteaze, ki jih proizvajajo tkivni mastociti. Le-ti so glavne efektorske celice IgE-posredovane anafilaksije. (1) Vrednost triptaze v serumu s stališča časovnega odnosa do anafilaktične reakcije delimo v dve kategoriji in sicer:  Triptaza med reakcijo – vrednosti prisotne v krvi med samo anafilaktično reakcijo (torej ob IgE- posredovani degranulaciji mastocitov).  Bazalna triptaza (BT) – vrednosti triptaze v krvi, ko ni prisotne s strani IgE-posredovane degranulacije mastocitov. BAZALNA TRIPTAZA, TEŽKA ANAFILAKSIJA IN GENETSKI VZROKI LE-TE Povišana BT je dejavnik tveganja za težko anafilaksijo po piku kožekrilca.(2) Kot povišana BT se smatra vrednost le-te nad 11,4 µg/L – je vrednost BT, nad katero se nahaja 5 % vrednosti BT v splošni populaciji.(2) Glavna genetska razloga za povišano BT in tudi glavna genetska razloga za povišano tveganje za težko anafilaksijo sta: i.) klonalne bolezni mastocitov (večinoma posledica pridobljene aktivirajoče različice p.D816V v genu KIT) in ii.) dedna alfa triptazemija (posledica prirojenih podvojitev gena TPSAB1). KLONALNE BOLEZNI MASTOCITOV Klonalne bolezni mastocitov ob povišani bazalni triptazi Posamezniki s klonalnimi boleznimi mastocitov, prototip katerih predstavlja sistemska mastocitoza (SM), imajo visoko tveganje za nastanek anafilaksije – še posebej anafilaksije po piku kožekrilcev. (4) Kot omenjeno je aktivirajoča, pridobljena, različica p.D816V v genu KIT (cKIT) prisotna pri več kot 90 % posameznikov s SM. (3) Zamenjava aspartama z valinom na mestu 816 receptorja KIT povzroči od vezave liganda neodvisno aktivacijo receptorja ter na ta način spodbuja rast in razmnoževanje 116 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? mastocitov.(3) Zaradi pogostosti same cKIT različice pri SM in zaradi njene vloge pri patogenezi bolezni se prisotnost različice p.D816V v genu KIT smatra kot pomožni (angl. 'minor') kriterij pri potrjevanju diagnoze SM.(5) Nadalje se kot pomožni (angl. 'minor') kriterij smatra tudi vrednost BT nad 20 µg/L.(5) Upoštevajoč dejstvo, da je SM povezana z visoko BT in dejstvo, da je SM dejavnik tveganja za nastanek anafilaktičnih reakcij, del težkih anafilaksij v skupini bolnikov, ki imajo povišano BT, lahko razložimo s prisotnostjo SM, kije v več kot 90 % povezana s prisotnostjo aktivirajoče različice p.D816V v genu KIT (katero ponavadi lahko zaznamo v periferni krvi). Klonalne bolezni mastocitov ob normalni bazalni triptazi Sistemska mastocitoza predstavlja le ekstrem na spektru (ponavadi) klonalnih bolezni mastocitov. Kot rečeno, je potrebno za diagnozo SM izpolniti skupino diagnostičnih kriterijev – enega glavnega in 1 pomožnega ali pa 3 pomožne.(5) Posamezniki, ki izpolnjujejo zgolj 1 ali 2 pomožna kriterija (od katerih je en kriterij prisotnost različice p.D816V v genu KIT – potreben za dokaz klonalnosti), in imajo simptome/znake sproščanja mediatorjev iz mastocitov, imajo t.i. »klonalni sindrom mastocitne aktivacije « (angl. clonal mast cell activation syndrome oz. cMCAS).(6) Dočim za diagnozo SM potrebujemo biopsijo kostnega mozga (KM) (večino kriterijev, potrebnih za diagnozo, lahko dokažemo zgolj na biopsiji KM), lahko diagnozo cMCAS postavimo že na podlagi klinične slike in prisotnosti različice p.D816V v genu KIT v perifernih tkivih (ponavadi na vzorcu krvi). Tudi cMCAS je povezan z anafilaksijo. Pred kratkim smo pokazali, da je prisotnost različice p.D816V v genu KIT (indikator cMCAS) napovedni dejavnik težke anafilaktične reakcije po piku kožekrilca, ne glede na vrednosti BT. (7) Večina posameznikov (~75 %), pri katerih smo zaznali različico p.D816V v genu KIT v krvi, je imelo vrednosti BT pod zgornjo mejo vrednosti BT v normalni populaciji (<11,4µg/L). Prisotnost različice p.D816V v genu KIT v krvi (ne glede na vrednosti BT) poviša tveganje za nastanek težke anafilaksije in kot taka, najverjetneje zaradi svojega delovanja na biologijo mastocitov, predstavlja genetski razlog za težko anafilaksijo. Hkrati smo v zgoraj omenjeni raziskavi pokazali, da večina posameznikov, ki imajo anafilaksijo po piku kožekrilcev in povišano BT (>11.4 µg/L), nima klonalne bolezni mastocitov, ampak dedno alfa- triptazemijo (HAT – angl. »hereditary alpha tryptasemia«). Dedna alfa triptazemija je prirojeno genetsko stanje, ki je prav tako, kot so klonalne bolezni mastocitov (pridobljeno genetsko stanje), povezano s težjim potekom anafilaktičnih reakcij. (8) 117 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? DEDNA ALFA TRIPTAZEMIJA - HAT Kot omenjeno, je povišana BT (>11.4 µg/L) prisotna pri okoli 5 % splošne populacije.(2) Pred kratkim so ugotovili, da se povišana vrednost BT v kontekstu sindroma atopije z/brez nepravilnosti vezivnega tkiva deduje na Mendelski (avtosomno dominanten) način. Ta sindrom, poimenovan sindrom »dedne alfa triptazemije«, so povezali s triptaznim lokusom na kromosomu 16 (v regiji p13.3) (9). Klinično sliko sindroma, ki med drugim vključuje tudi povišano BT, definira število ponovitev gena TPSAB1 na prej omenjenem lokusu (Slika 1, Razpredelnica 1). Dedna alfa-triptazemija, povezava z anafilaksijo ter mastocitozo Pred kratkim smo pokazali, da prisotnost HAT statistično značilno poveča tveganje za težko reakcijo (Mueller IV) po piku kožekrilca (OR = 2,2; p<0,05); na ta način smo ugotovili prvi dedni dejavnik tveganja za težko anafilaksijo.(8) Dedna alfa triptazemija je bila prisotna pri 9,2 % bolnikov s težko anafilaksijo (Mueller IV), dočim je bila pri bolnikih z blažjo obliko anafilaksije (Mueller I-III) prisotna v zgolj 4,3 %. Nadalje smo v isti raziskavi pokazali, da delež posameznikov s HAT še naraste pri bolnikih s težko reakcijo po piku kožekrilca in s SM.(8) Med temi bolniki je delež posameznikov s HAT znašal 14,3 %, ampak je bil vzorec bolnikov majhen (n=21; 3-je bolniki v skupini so imeli HAT). Podoben delež posameznikov s HAT so ugotovili tudi v mnogo večji skupini bolnikov z mastocitozo. (10) Med 180 bolniki (velika večina z ISM) jih je 31 (17,2 %) imelo HAT (10); delež je bil statistično značilno višji od pričakovanega (4-6 %). Med bolniki z mastocitozo in HAT (v primerjavi z bolniki z 'zgolj' mastocitozo) jih je imel statistično značilno višji delež anafilaksijo po piku kožekrilca (30 % proti 9,9 %; p=0,007). Prav tako je bil med bolniki z mastocitozo in HAT statistično značilno višji delež posameznikov, ki so imeli simptome/znake sproščanja mediatorjev (vaskularna nestabilnost, hipotenzija, anafilaksija itd.) visoke stopnje (35,5 % proti 11 %; p=0,002). Ti rezultati kažejo na povezavo med podvojitvami gena TPSAB1 in mastocitozo ter na vlogo podvojitev TPSAB1 pri anafilaksiji, tako v kontekstu kot tudi izven konteksta mastocitoze (ki ima že sama po sebi vlogo pri nastanku anafilaksije). 118 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? KLINIČNA UPORABNOST MERJENJA GENETSKIH MARKERJEV ANAFILAKSIJE Glede na vlogo različice p.D816V v genu KIT pri nastanku anafilaksije in glede na dejstvo, da je pri večini posameznikov s pridobljeno različico p.D816V v genu KIT bazalna triptaza v mejah normale (<11,4 µg/L), je priporočljivo, da se pri vseh bolnikih, ki imajo težko anafilaksijo (Mueller 3/4), opravi testiranje prisotnosti mutacije v genu KIT v krvi. Nadalje je priporočljivo testiranje za HAT pri vseh bolnikih s težko anafilaksijo in BT nad 6 µg/L.(11) Določitev zgoraj omenjenih genetskih dejavnikov tveganja za težko anafilaksijo nam omogoči razvrstitev bolnikov v skupine tveganja za težko anafilaksijo in pri modelih anafilaksije, kjer obstajajo možnosti zdravljenja (npr. imunoterapija s strupom žuželke pri anafilaksijah, ki so posledica pika žuželke), vpliva tudi na odločitev o obravnavi bolnika (npr. doživljenjska imunoterapija). Slika 1. Grafična predstavitev triptaznega lokusa na kromosomu 16p13.3 (1.2) 119 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? HAT HAT HAT duplikacija triplikacija Manifestacija TPSAB1 TPSAB1 (αα) (ααα) Sistemska reakcija na strup 16 % 15 % 27 % kožekrilca 51 % 45 % 80 % Kronična srbečica/rdečica (angl. flushing/pruritus) Sindrom razdražljivega 49 % 49 % 58 % črevesja Kronični gastroezofaealni 65 % 49 % 100 % refluks Kongenitalne skeletne 26 % 19 % 53 % nepravilnosti Ohranjena primarna 21 % 16 % 47 % denticija Hipermobilnost sklepov 28 % 37 % 23 % Artralgija 45 % 42 % 73 % Prisotnost 47 % 44 % 73 % bolečine/glavobolov Motnje spanja 39 % 32 % 39 % Tabela 1. Simptomi/znaki HAT – počrnjeni so simptomi/znaki, ki se statistično značilno razlikujejo med bolniki z duplikacijo in triplikacijo gena TPSAB1. 120 KDO POTREBUJE GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJE? LITERTAURA 1. Reber LL, Hernandez JD, Galli SJ. The pathophysiology of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(2):335–48. 2. Ruëff F, Przybilla B, Biló MB, Müller U, Scheipl F, Aberer W, idr. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase-a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(5):1047–54. 3. Chatterjee A, Ghosh J, Kapur R. Mastocytosis: a mutated KIT receptor induced myeloproliferative disorder. Oncotarget. 2015 30;6(21):18250–64. 4. Gülen T, Hägglund H, Dahlén B, Nilsson G. High prevalence of anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis - a single-centre experience. Clin Exp Allergy. 2014;44(1):121–9. 5. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420–7. 6. Onnes MC, Tanno LK, Elberink JNGO. Mast cell clonal disorders: classification, diagnosis and management. Curr Treat Options Allergy. 2016;3(4):453–64. 7. Šelb J, Rijavec M, Eržen R, Zidarn M, Kopač P, Škerget M, idr. Routine KIT p.D816V screening identifies clonal mast cell disease in patients with Hymenoptera allergy regularly missed using baseline tryptase levels alone. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(2):621-626.e7. 8. Lyons JJ, Chovanec J, O’Connell MP, Liu Y, Šelb J, Zanotti R, idr. Heritable risk for severe anaphylaxis associated with increased α-tryptase-encoding germline copy number at TPSAB1. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(2):622–32. 9. Lyons JJ, Yu X, Hughes JD, Le QT, Jamil A, Bai Y, idr. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet. 2016;48(12):1564–9. 10. Greiner G, Sprinzl B, Górska A, Ratzinger F, Gurbisz M, Witzeneder N, idr. Hereditary α tryptasemia is a valid genetic biomarker for severe mediator-related symptoms in mastocytosis. Blood. 2021;137(2):238–47. 11. Giannetti MP, Weller E, Bormans C, Novak P, Hamilton MJ, Castells M. Hereditary alpha-tryptasemia in 101 patients with mast cell activation-related symptomatology including anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;126(6):655–60. 121 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? Matija Rijavec, Julij Šelb, Nina Rupar, Manca Svetina, Peter Korošec Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Genetska diagnostika anafilaksije trenutno temelji na določanju pridobljene različice p.D816V v genu KIT in genotipizaciji triptaznega lokusa. Prisotnost različice p.D816V (c.2447A>T) v genu KIT lahko z uporabo zelo občutljivih molekularno genetskih metod, kot sta kvantitativni PCR ali digitalni kapljični PCR, zaznamo tudi v krvi. Aktivirajoča različica p.D816V v genu KIT vodi do kinazne aktivnosti neodvisno od liganda in s tem do nekontrolirane rasti in proliferacije mastocitov ter posledično klonalne bolezni mastocitov. Zaradi zapletene genetske strukture in velike podobnosti med zaporedji, ki kodirajo α- in β-triptazo je za zahtevno genotipizacijo triptaznega lokusa potrebna uporaba digitalnega kapljičnega PCR. Le-ta omogoča natančno določitev števila kopij genov TPSB2 in TPSAB1. Dedna α- triptazemija je posledica povečanega števila kopij gena TPSAB1, ki kodira α-triptazo. Tako prisotnost različice p.D816V v genu KIT v krvi kot tudi dedna α-triptazemija sta povezani s višjim tveganjem za težjo anafilaksijo. KLJUČNE BESEDE KIT p.D816V, mastocitoza, PCR, dedna α-triptazemija, triptazni lokus. 122 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? RECEPTOR KIT IN AKTIVIRAJOČE RAZLIČICE V GENU KIT KIT je transmembranski receptor tipa III z intrinzično aktivnostjo tirozin kinaz v svoji znotrajcelični domeni. Aktivira se s SCF (angl. stem cell factor). V liniji mastocitov je KIT izražen tekom diferenciacije in zdi se, da ima ključno vlogo v diferenciaciji, proliferaciji, preživetju in migraciji mastocitov ter njihovih progenitorjev. (1,2) Somatske različice v genu KIT naj bi bile vključene v patogenezo večine—če ne vseh—oblik bolezni mastocitov. Večina teh različic povzroči konstitutivno aktivacijo receptorja KIT in s tem avtonomen (od SCF neodvisen) razvoj in kopičenje mastocitov. Velika večina odraslih bolnikov z boleznimi mastocitov (več kot 80 % vseh primerov s sistemsko mastocitozo (SM) in več kot 90 % bolnikov z indolentno SM (ISM)) ima aktivirajočo različico p.D816V v genu KIT ( KIT p.D816V; c.2447A>T) , kar vodi do kinazne aktivnosti neodvisno od liganda in nekontrolirane rasti in proliferacije mastocitov. (1,3) Nahaja se v drugi kinazni domeni (ang. second kinase domain (KD2)) gena KIT. Druge različice v genu KIT pri bolnikih s sistemsko mastocitozo najdemo redkeje. Pri sistemski mastocitozi se KIT p.D816V običajno pojavi v hematopoetskih matičnih in prekurzorskih celicah. Tako je poleg mastocitov različno vpletenih več hematopoetskih (mieloidnih ali limfoidnih) celičnih linij. Medtem ko KIT p.D816V najdemo le pri ~30 % otrok s kožno mastocitozo, pri ~40 % otrok s kožno mastocitozo najdemo druge različice v KIT, ki se nahajajo predvsem v zunajcelični domeni receptorja (Slika 1). Slika 1. (A) različice v KIT , ki jih najdemo pri mastocitozi in (B) pogostost različic v KIT pri odraslih in otrocih z mastocitozo. Prirejeno po. (1) Patogena različica KIT p.D816V, ki jo najdemo pri večini odraslih bolnikov, je prikazana zeleno. Različice, ki jih pogosto najdemo pri otrocih s kožno mastocitozo so prikazane rdeče. Okrajšave: ECD: Zunajcelična domena; JMD: Juxtamembranska domena; KID: Domena vstavljanja kinaz; PTD: Fototransferazna domena; KD1: Tirozin kinazna domena; TMD: Transmembrana. 123 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? DOLOČITEV RAZLIČICE P.D816V V GENU KIT V KRVI Prisotnost somatske različice v genu KIT v izven-kožnih organih velja za enega izmed pomožnih kriterijev za postavitev diagnoze sistemske mastocitoze. (3) Dokazovanje prisotnosti le-te predstavlja velik tehnični izziv, ker je delež celic z omenjeno različico pogosto nizek v vseh tkivih. Analizo se običajno opravi na aspiratu kostnega mozga, saj se predvideva, da je delež mutiranih mastocitov tam najvišji. (3,4) Vendar lahko različico KIT p.D816V z zelo občutljivimi molekularno genetskimi metodami, kot sta kvantitativni PCR (qPCR) ali digitalni kapljični PCR (ddPCR), določimo tudi v krvi .(4–8) Z omenjenima metodama so v krvi zaznali okrog 90 % različic p.D816V v genu KIT, ki so jih pri bolnikih z mastocitozo določili v kostnem mozgu, dočim pri zdravih osebah omenjene somatske različice niso zaznali. (4–8) Za določitev KIT p.D816Vv krvi sta se obe metodi, qPCR in ddPCR, izkazali za primerni, rezultati primerjave metod so bili skladni (8). V Laboratoriju za klinično imunologijo in molekularno genetiko Klinike Golnik določamo prisotnost različice p.D816V (c.2447A>T) v genu KIT v krvi s pomočjo metode qPCR z uporabo specifičnih začetnih oligonukleotidov in fluorescentne sonde ter aparata ABI 7500 Fast Real-Time PCR system in programske opreme SDS 2.3 software (Thermo Fisher Scientific). Na podlagi pomnoževanja in vrednosti Ct referenčne/kontrolne (KIT_Control) in tarčne/mutacijske (KIT_D816V) reakcije izvedene v trojnikih, določimo vzorec za pozitivnega v primeru, da je Ct tarčne/mutacijske (KIT_D816V) reakcije nižji od 44, podobno kot je bilo že predhodno opisano (Slika 2) (4–6). Frekvenco omenjene različice (angl. variant allele frequency, VAF) določimo s pomočjo formule: 𝐸 (𝐾𝐼𝑇_𝐷816𝑉)∆𝐶𝑡,𝐾𝐼𝑇_𝐷816𝑉(𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑎(𝐻𝑀𝐶1.2)−𝑣𝑧𝑜𝑟𝑒𝑐) ×100. Meja detekcije omenjene metode je 0,01 % 𝐸 (𝐾𝐼𝑇_𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙)∆𝐶𝑡,𝐾𝐼𝑇_𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙(𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑎(𝐻𝑀𝐶1.2)−𝑣𝑧𝑜𝑟𝑒𝑐) različice p.D816V KIT v izolirani DNA, saj pri taki frekvenci prisotnost različice p.D816V v genu KIT še zanesljivo določimo. 124 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? Slika 2. Prikaz rezultatov določanja različice p.D816V (c.2447A>T) v genu KIT v krvi s pomočjo metode kvantitativni PCR. DEDNA Α-TRIPTAZEMIJA IN GENETIKA TRIPTAZNEGA LOKUSA Dedna α-triptazemija (HαT, angl. hereditary alpha tryptasemia) je genetska lastnost, ki je posledica presežnih kopij gena TPSAB1, ki kodira α-triptazo, kar vodi do povišane bazalne triptaze v serumu. (9,10) Dedovanje je avtosomno dominantno, s popolno penetranco, tako da imajo skoraj vse osebe s HαT povišano bazalno triptazo (običajno nad 8 ng/mL). (7,9–14) HαT je prisotna v 4-6 % splošne populacije, in tako predstavlja najpogostejši vzrok za povišano bazalno triptazo v serumu. (9,11,13) Genetika človeškega triptaznega lokusa je kompleksna. Lokus je sestavljen iz štirih paralognih genov ( TPSG1: γ-triptaza, TPSB2: β1-3-triptaza, TPSAB1: α/β1-2-triptaza in TPSD1: δ-triptaza), ki se nahajajo v nestabilni subtelomerni regiji (p13.3) kromosoma 16 (Slika 1). (7,9) Čeprav vsi ti geni kodirajo triptaze, samo gena TPSB2 in TPSAB1 kodirata štiri glavne izomerne oblike (β1 (β), β2, β3 in α), ki predstavljajo glavno, biološko pomembno triptazo, ki jo običajno merimo kot triptazo v serumu. Gen TPSB2 kodira samo β-triptazo, medtem ko TPSAB1 nosi zapis bodisi za izoobliko α ali β. Ker so posamezne izooblike izjemno podobne (več kot 97 % podobnost), je razlikovanje med različnimi izooblikami izjemno težavno. (9,10) Do nedavnega je veljalo, da imajo posamezniki po eno kopijo TPSB2 in TPSAB1. Najpogostejši genotipi TPSAB1 so α/α, α/β in β/β, medtem ko sta na TPSB2 prisotni dve dodatni kopiji β-triptaze. (9) Posamezniki z genotipom 2α:2β (α,β/α,β) imajo dve kopiji α-triptaze na nasprotnih alelih (po ena kopija podedovana od vsakega starša), kar ne predstavlja povečanega števila kopij TPSAB1. Približno 5 % oseb pa 125 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? podeduje dodatne kopije zaporedij, ki kodirajo α-triptazo na istem alelu (duplikacija (αα), triplikacija (ααα)), kar privede do povišane bazalne triptaze v serumu in HαT. (9,11) GENOTIPIZACIJA TRIPTAZNEGA LOKUSA Zaradi zapletene genetske strukture, prisotnosti zaporedij z visokim deležem GC, in velike podobnosti med zaporedji, ki kodirajo izoobliki α-triptaze in β-triptaze, ter prisotnosti več paralogov na enem lokusu, je natančna določitev števila kopij posamezne izooblike na triptaznem lokusu tehnično zahtevna.(10,13) Zaradi te strukturne kompleksnosti in podobnosti zaporedij je eksomsko ali genomsko sekvenciranje omenjenega lokusa težavno, podobno kot tudi razlikovanje med različnimi izooblikami triptaz na proteinskem nivoju. Metode genotipizacije triptaznega lokusa, kot so npr. sekvenciranje po Sangerju, prenos po Southernu ali kvantitativni PCR, temeljijo na izračunu razmerja med zaporedji α- in β-triptaze. Težava omenjenih metod je, da so semikvantitativne ter ne omogočajo razlikovanja pri posameznikih z več kopijami posamezne izooblike (> 4). (10) Kot rešitev za zahtevno genotipizacijo triptaznega lokusa so Lyons in sodelavci (9,10) razvili metodo, ki s pomočjo digitalnega kapljičnega PCR (ddPCR, angl. Digital Droplet PCR), omogoča natančno določitev števila kopij TPSAB1. V Laboratoriju za klinično imunologijo in molekularno genetiko Klinike Golnik s pomočjo ddPCR direktno kvantificiramo število kopij α-triptaze in β-triptaze s pomočjo specifičnih oligonukleotidov in sond za α- in β-triptazo (Lyons et al. 2016, 2021). Omenjene sonde ne hibridizirajo na γ- oziroma δ- triptazo- genov TPSG1 oziroma TPSD1 (Lyons et al. 2016). DNA predhodno tretiramo z restrikcijsko endonukleazo, kot referenčni gen pa uporabljamo AP3B1 oz. AGO1. Za izvedbo ddPCR uporabljamo ročni generator kapljic in čitalec QX200 (Bio-Rad) ter programsko opremo QX Manager (Bio-Rad). Iz števila pozitivnih kapljic za α-/β-triptazo ter referenčni gen AP3B1/ AGO1 natančno določimo število kopij α-triptaze in β-triptaze (Slika 3). Čeprav ima tudi omenjena metoda še vedno pomanjkljivosti in je v določenih primerih za natančno določitev genotipa potrebna tudi genotipizacija triptaznega lokusa pri starših, se je le-ta izkazala kot uporabna.(6,7) 126 KAKO IZVAJAMO GENETSKO DIAGNOSTIKO ANAFILAKSIJ? Slika 3. Prikaz rezultatov genotipizacije triptaznega lokusa (določitev števila kopij α-triptaze in β- triptaze) s pomočjo digitalnega kapljičnega PCR. LITERATURA 1. Nedoszytko B, Arock M, Lyons JJ, Bachelot G, Schwartz LB, Reiter A, et al. Clinical impact of inherited and acquired genetic variants in mastocytosis. Int J Mol Sci. 2021;22(1):1–18. 2. Muñoz-González JI, García-Montero AC, Orfao A, Álvarez-Twose I. Pathogenic and diagnostic relevance of KIT in primary mast cell activation disorders. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2021;127(4):427–34. 3. Valent P, Akin C, Hartmann K, Alvarez-Twose I, Brockow K, Hermine O, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. HemaSphere. 2021;5(11):e646. 4. Kristensen T, Vestergaard H, Møl er MB. Improved detection of the KIT D816V mutation in patients with systemic mastocytosis using a quantitative and highly sensitive real-time qPCR assay. J Mol Diagnostics. 2011;13(2):180–8. 5. Kristensen T, Vestergaard H, Bindslev-Jensen C, Møller MB, Broesby-Olsen S. Sensitive KIT D816V mutation analysis of blood as a diagnostic test in mastocytosis. Am J Hematol. 2014;89(5):493–8. 6. Šelb J, Rijavec M, Eržen R, Zidarn M, Kopač P, Škerget M, et al. Routine KIT p.D816V screening identifies clonal mast cell disease in patients with Hymenoptera allergy regularly missed using baseline tryptase levels alone. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(2):621-6. 7. Lyons JJ, Chovanec J, O’Connell MP, Liu Y, Šelb J, Zanotti R, et al. Heritable risk for severe anaphylaxis associated with increased α-tryptase–encoding germline copy number at TPSAB1. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(2):622–32. 8. Greiner G, Gurbisz M, Ratzinger F, Witzeneder N, Simonitsch-Klupp I, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Digital PCR: A sensitive and precise method for KIT D816V quantification in mastocytosis. Clin Chem. 2018;64(3):547–55. 9. Lyons JJ, Yu X, Hughes JD, Le QT, Jamil A, Bai Y, et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet. 2016;48(12):1564–9. 10. Lyons JJ. Hereditary Alpha Tryptasemia. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):483–95. 11. Glover SC, Carter MC, Korošec P, Bonadonna P, Schwartz LB, Milner JD, et al. Clinical relevance of inherited genetic differences in human tryptases. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2021;127(6):638-47. 12. Wu R, Lyons JJ. Hereditary Alpha-Tryptasemia: a Commonly Inherited Modifier of Anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep. 2021;21(5):33. 13. Luskin KT, White AA, Lyons JJ. The Genetic Basis and Clinical Impact of Hereditary Alpha-Tryptasemia. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2235–42. 14. O’Connell MP, Lyons JJ. Hymenoptera venom-induced anaphylaxis and hereditary alpha-tryptasemia. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020;20(5):431–7. 127 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ Mitja Košnik Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta IZVLEČEK Približno 0,3 % anafilaksij se konča s smrtjo. Največkrat je smrtna prva anafilaksija v življenju. Dejavniki tveganja za smrtni izid so pridružene bolezni (astma, kardiovaskularne bolezni, bolezen mastocitov), antihipertenzivna zdravila (zaviralci ACE, blokatorji beta adrenergičnih receptorjev), starost (otroci, najstniki, starostniki), anafilaksija po intravenskih zdravilih, nepravilno ukrepanje oziroma neprepoznana anafilaktična reakcija. Pri zadnjih treh bolnikih, za katere smo izvedeli, da so umrli med anafilaksijo, smo dokazali mutacijo KIT p.D816V, torej indoletno mastocitozo ali vsaj klonalni sindrom aktivacije mastocitov. KLJUČNE BESEDE adrenalin, triptaza, mutacija KIT p.D816V, receptor c-KIT, mastocitoza, kožekrilci 128 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ EPIDEMIOLOGIJA IN PATOFIZIOLOGIJA Približno 0,3% anafilaksij se konča s smrtjo. Na leto zaradi anafilaksije umre približno ena oseba na 2 milijona prebivalcev. V nedavni evropski raziskavi, v kateri so primerjali zapise v registru smrti prebivalcev, so ugotovili, da je največ registriranih smrti zaradi anafilaksije v Estoniji (0,61), Avstriji (0,6) in Sloveniji (0,55). (1) Incidenca smrti zaradi anafilaksije je najverjetneje precej podcenjena. (2) Najpogostejši vzroki anafilaksije v Evropi so kožekrilci (48%), zdravila (22%) in hrana (20%).(3) Smrt zaradi anafilaksije je posledica sledečih patofizioloških mehanizmov (4): • distributivni šok zaradi zmanjšanega žilnega upora in povečane permeabilnosti žilnih sten s posledično izgubo znotrajžilnega volumna (v glavnem pri anafilaksiji po intravenskih zdravilih in po pikih žuželk), • zadušitev zaradi angioedema v področju ustne votline in zgornjih dihal (v glavnem pri anafilaksiji po hrani in peroralnih zdravilih), • srčne aritmije, akutna ishemija miokarda, • bronhokonstrikcija (v glavnem pri otrocih z astmo). Dejavniki tveganja za smrtni izid anafilaksije so pridružene bolezni (astma, kardiovaskularne bolezni, bolezen mastocitov), antihipertenzivna zdravila (zaviralci ACE, blokatorji beta adrenergičnih receptorjev), starost (otroci, najstniki, starostniki), nepravilno ukrepanje oziroma neprepoznana anafilaktična reakcija. (6) TRIPTAZA Povišanje triptaze v krvi je biomarker anafilaksije. Določanje triptaze uporabimo kot diagnostično merilo pri umrlih, kadar sumimo, da bi smrt lahko bila posledica anafilaksije. Vrednost triptaze v krvi se po smrti poveča, najverjetneje zaradi citolize in/ali travme. Če vzorec vzamemo po smrti, priporočajo, da je diagnostična spodnja meja triptaze za anafilaksijo 44,3 μg/l, namesto 11,4 μg/l, ki je mejna vrednost pri živih. (6).Vendar so tudi drugačna stališča. Pri 20 bolnikih, ki niso umrli zaradi anafilaksije, so spremljali koncentracijo triptaze. Sicer je triptaza po smrti naraščala, ampak je po 48 urah presegla mejno vrednost 11,4 μg/l le pri enem. (7) 129 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ SMRTI ZARADI ANAFILAKSIJE V SLOVENIJI Po podatkih registra vzrokov smrti (NIJZ) je bilo v 10-letnem obdobju (2010-2019) 27 smrti zaradi anafilaksije. Na Inštitutu za sodno medicine so med leti 2010 in 2020 obducirali 15 oseb, ki so umrle zaradi anafilaksije (povprečna starost 55,6 let, 60% moških). 47 % smrti je bilo zaradi pika kožekrilca (57 % ose). Razen v enem primeru je bila to prva anafilaksija v življenj. (8) ALI ZARADI ANAFILAKSIJE UMIRAJO ZGOLJ BOLNIKI Z INDOLENTNO MASTOCITOZO? Pri zadnjih treh bolnikih, za katere smo izvedeli, da so umrli med anafilaksijo, smo uspeli pridobiti vzorec krvi/kostnega mozga. Prvi bolnik je že zaključil z imunoterapijo z osjim strupom in je umrl, ko ga je pičilo več os. Pri vseh treh bolnikih smo dokazali mutacijo KIT p.D816V, torej indoletno mastocitozo ali vsaj klonalni sindrom aktivacije mastocitov. Drugi je bil mlajši bolnik, ki je več let prejemal imunoterapijo z osjim strupom in je umrl po tem, ko ga je pičila osa. Tretji bolnik je bil starejši čebelar brez anamneze alergijskih reakcij po pikih čebel, ki je umrl, ko ga je pičilo več 100 čebel. RAZPRAVLJANJE V Veliki Britaniji so leta 1992 naredili register smrtnih anafilaksij in analizirali razloge, zakaj je prišlo do smrtnega izida. Analizirali so 164 smrti v obdobju 7 let. Polovica jih je bila posledica zdravil (od tega polovica med anestezijo in to kljub optimalnim medicinskim ukrepom), po četrtina pa hrane in pikov žuželk. Samo 20 % bolnikov je dobilo adrenalin pred srčnim zastojem. Pri 91 % umrlih zaradi pika žuželke in 62 % umrlih zaradi alergije za hrano se je srčni zastoj zgodil prej kot v 30 minutah. Nekaj smrti je bilo tudi zaradi dajanja cefalosporinov bolnikom z anamnezo anafilaksije po penicilinu in uživanja drugih vrst oreščkov pri bolnikih z anamnezo anafilaksije po eni vrsti oreškov. Ugotovili so tudi, da sta dva bolnika umrla zaradi prevelikega odmerka adrenalina in sploh nista imela anafilaksije (3,5 mg i.v. pri 13 letni deklici in 2,5 mg i.v. pri 63 letni ženski). (9) Odporna anafilaksija pomeni, da se ne odzove na vsaj dva 300 μg odmerka adrenalina. Taka anafilaksija je pogosto tudi smrtna. V evropskem registru anafilaksije (NORA) je med 11596 primeri le 42 odpornih anafilaksij. Najpogostejši razlog je anafilaksija po zdravilih. Skoraj polovica jih je posledica intravenskih zdravil uporabljenih med anestezijo. Smrtnost je bila 26,2%. (10) 130 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ Indolentna mastocitoza in klonalni sindrom aktivacije mastocitov močno povečata nagnjenost k hudemu poteku anafilaksije in povečata verjetnost, da se po koncu imunoterapije alergija povrne. Opisanih je kar nekaj smrtnih anafilaksij po pikih žuželk med bolniki z indolentno mastocitozo. Na primer smrt mlajše ženske s poznano indolentno mastocitozo, ki je doživela prvo anafilaksijo po piku ose. (11) Ali pa smrt po piku sršena pri bolniku, ki je sicer imel le nekoliko večje lokalne reakcije po pikih os. Pri tem bolniku so diagnozo klonalnega sindroma aktivacije mastocitov postavili po smrti. (12) Na Nizozemskem so analizirali vse bolnike z indolentno mastocitozo, ki so jih v odrasli dobi pičile ose. Med 153 bolniki jih je po naslednjem piku s sistemsko reakcijo reagirali 83 (54,2 %). 41 bolnikov je doživelo še en pik in kar 40 jih je ponovno reagiralo z zelo težko reakcijo. Vseh 70 bolnikov, ki po piku ose niso reagirali, je imelo nezaznavne sIgE proti osjemu strupu. Optimalna mejna vrednost za diagnozo alergijske senzibilizacije je bila 0,17 kIU/L. Zaključek analize je bil, da je pri bolnikih z mastocitozo primerno aktivno iskati prisotnost sIgE proti strupu kožekrilcev in bolnikom s pozitivnim rezultatom ponuditi možnost imunoterapije. (13) Pri 19 bolnikih, ki so bili zaradi hude sistemske reakcije (izguba zavesti) zdravljeni s specifično imunoterapijo in se je huda anafilaksija po piku ponovila 1-11 let po koncu imunoterapije, so naredili biopsijo kostnega mozga. Pri 18 so ugotovili klonsko bolezen mastocitov. (14) Opisani so tudi smrtni primeri po piku pri bolnikih, ki so dokončali zdravljenje s specifično imunoterapijo, tako kot se je zgodilo našem prvem bolniku. Ena bolnica je umrla 9 let po zaključeni 5- letni imunoterapiji. Druga bolnica pa je umrla leto in pol po tem, ko je bila njena imunoterapija zaradi sistemskih reakcij prekinjena. (15) Težje je razumeti, kako lahko nekdo, ki se zdravi s specifično imunoterapijo in prenese injekcijo strupa, ki je večkratnik tistega, ki ga dobi pri piku ene žuželke, umre po piku žuželke, kot je bil primer pri našem drugem bolniku. Pred kratkim so objavili primer skoraj smrtne anafilaksije z asistolijo pri 35- letnem moškem, ki so mu po 5-letni imunoterapiji s čebeljim strupom opravili provokacijski test s pikom čebele. Pri bolniku so potem ugotovili visoko koncentracijo IgE proti epitope Api m 10, hkrati pa nizko koncentracijo protiteles IgG4 proti tem epitopom, s čimer so razložili neučinkovitost imunoterapije. Ta »minor« epitop namreč v pripravkih za imunoterapijo pogosto manjka. (16) Pri tretjem bolniku pa je vprašanje, ali je do anafilaksije prišlo zaradi šibke senzibilizacije preko protiteles IgE ob izpostavljenosti zelo veliki količini alergena, ali so se mastociti aktivirali preko drugih receptorjev. Mellitin, melectin in peptid MCP so namreč sposobni neposredno aktivirati mastocite. (17) 131 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ Vsekakor pa bolnik ni umrl zaradi toksičnega učinka velike količine strupa. Pri toksičnih reakcijah smrt nastopi zaradi rabdomiolize, hemolize, trombocitopenije, akutne odpovedi ledvic, miokardne nekroze in diseminirane intravaskularne koagulacije značilno po več kot enem dnevu. (18) ZAHVALA Za pomoč pri zbiranju kliničnih podatkov se zahvaljujem Tanji Carli in doc Andreji Kukec iz Katedre za javno zdravje, družinskemu zdravniku Primožu Kuharju, patologinjama Jezeri Inkret in Tinki Mohar Hajnšek. Laboratorijske analize so bile narejene v Laboratoriju za imunologijo in klinično genetiko Klinike Golnik. 132 KLINIČNI PRIMERI SMRTNIH ANAFILAKSIJ LITERATURA 1. Feás X, Vidal C, Remesar S. What We Know about Sting-Related Deaths? Human Fatalities Caused by Hornet, Wasp and Bee Stings in Europe (1994-2016). Biology (Basel). 2022 Feb 11;11(2):282. 2. Bilò MB, et al. Fatal anaphylaxis in Italy: Analysis of cause‐of‐death national data, 2004‐2016. Allergy, 2020, 75.10: 2644-2652) 3. Worm M., et al. First European data from the network of severe allergic reactions (NORA). Allergy, 2014, 69.10: 1397- 1404. 4. Greenberger PA. Fatal and near-fatal anaphylaxis: factors that can worsen or contribute to fatal outcomes. Immunology and Allergy Clinics, 2015, 35.2: 375-386. 5. Košnik M, et al.: Dogovor o obravnavi anafilaksije. Alergološka in imunološka sekcija SZD, 2015. 6. Garland J, et al. Post mortem tryptase: a review of literature on its use, sampling and interpretation in the investigation of fatal anaphylaxis. Forensic Science International, 2020, 110415. 7. Woydt L, Bernhard M, Kirsten H, Burkhardt R, Hammer N, Gries A, et al. Intraindividual alterations of serum markers routinely used in forensic pathology depending on increasing post-mortem interval. Sci Rep 2018;8:12811. 8. Frelih N. Smrti zaradi anafilaksije v sloveniji. Zbornik sestanka Alergološke in imunološke sekcije SZD, oktober 2021. https://www.szd.si/wp-content/uploads/2021/10/szd-zbornik-jesenski-sestanek-alergoloske-in-imunoloske-sekcije- szd-oktober-2021.pdf 9. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy. 2000 Aug;30(8):1144-50. 10. Francuzik W, Dölle-Bierke S, Knop M, Scherer Hofmeier K, Cichocka-Jarosz E, García BE, et al. Refractory Anaphylaxis: Data From the European Anaphylaxis Registry. Front Immunol. 2019 Oct 18;10:2482. 11. Wagner N, Fritze D, Przybilla B, Hagedorn M, Ruëff F. Fatal anaphylactic sting reaction in a patient with mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol. 2008;146(2):162-3. 12. Blank S, Pehlivanli S, Methe H, Schmidt-Weber CB, Biedermann T, et al. Fatal anaphylaxis following a hornet sting in a yellow jacket venom-sensitized patient with undetected monoclonal mast cell activation syndrome and without previous history of a systemic sting reaction. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Jan;8(1):401-403.e2. 13. Vos BJPR, van Anrooij B, van Doormaal JJ, Dubois AEJ, Oude Elberink JNG. Fatal Anaphylaxis to Yellow Jacket Stings in Mastocytosis: Options for Identification and Treatment of At-Risk Patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Sep-Oct;5(5):1264-1271. 14. Bonadonna P, Zanotti R, Pagani M, Bonifacio M, Scaffidi L, Olivieri E, et al. Anaphylactic Reactions After Discontinuation of Hymenoptera Venom Immunotherapy: A Clonal Mast Cell Disorder Should Be Suspected. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Jul-Aug;6(4):1368-1372. 15. Oude Elberink JN, de Monchy JG, Kors JW, van Doormaal JJ, Dubois AE. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jan;99(1 Pt 1):153-4. 16. Micaletto S, Ruetzler K, Bruesch M, Schmid-Grendelmeier P. Honey bee venom re-challenge during specific immunotherapy: prolonged cardio-pulmonary resuscitation allowed survival in a case of near fatal anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2022 Jun 2;18(1):44. 17. Ruëff F, Dugas-Breit S, Przybilla B. Stinging Hymenoptera and mastocytosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Aug;9(4):338-42. 18. Hughes RL. A Fatal Case of Acute Renal Failure From Envenoming Syndrome After Massive Bee Attack: A Case Report and Literature Review. Am J Forensic Med Pathol. 2019 Mar;40(1): 133 NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE Peter Kopač Univezitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Nova biološka zdravila so spremenila potek bolezni pacientov s težko astmo. Zdravljenje z biološkimi zdravili uspešna zniža število poslabšanj in breme sistemskih steroidov. Trenutno imamo na voljo biološka zdravila za paciente, ki imajo izražene biomarkerje T2 vnetja, v prihodnosti si obetamo še novo biološko zdravilo tezepelumab ki ga bodo lahko prejeli tudi pacienti brez izraženega T2 vnetja. Na Kliniki Golnik trenutno zdravimo z biološko terapijo 124 pacientov. Od tega jih omalizumab prejema 26%, mepolizumab 45%, reslizumab 1%, benralizumab 25% ter dupilumab 3%. Pri večini pacientov (86%) pa opažamo dober odziv na biološko terapijo in z zdravljenjem nadaljujemo, pri 14% pacientov pa smo biološko zdravilo zaradi slabšega odziva zamenjali. KLJUČNE BESEDE težka astma, biološka zdravila, klinične izkušnje 134 NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE Astma je kronična, neozdravljiva, vnetna bolezen dihalnih poti. Prevalenca astme v Sloveniji pri odraslih osebah v starosti od 18 do 65 let je dokaj velika, saj znaša 16 %. (1) Bolezen prizadene velike in male dihalne poti. Kadar je bolnik z astmo simptomatski kljub zdravljenju z visokimi odmerki inhalacijskih zdravil ali celo s sistemskimi glukokortikoidi in smo ob tem ustrezno obravnavali vse pridružene bolezni in možne vzroke pogostih poslabšanj, govorimo o težki astmi. Približno 5-10% vseh bolnikov z astmo ima težko astmo. (2) Čeprav težka astma zajema manjši delež med pacienti z astmo, pa je povezana s povečano smrtnostjo in hospitalizacijo, zmanjšano kakovostjo življenja in posledično višjimi stroški zdravstvenega varstva . Pacienti s težko astmo imajo pogosta poslabšanja in zaradi tega tudi zmanjšano kvaliteto življenja in pogostejše obiske urgenc, hospitalizacije ter več bolniške odsotnosti z dela. Zaradi stranskih učinkov dolgotrajne uporabe zdravil, predvsem sistemskih glukokortikoidov, imajo pogosto pridružene stranske učinke in zaplete zdravljenja kot so osteoporoza, sladkorna bolezen, zvišan krvni tlak in pridobivanje telesne teže, tanjšanje kože, akne, siva mrena, glavkom, odpoved nadledvične žleze, nagnjenost k okužbam, pešanje mišic, otekanje obraza, motnje razpoloženja in spanja. Težka astma tako pomeni veliko breme za bolnike, družbo in zdravstveni sistem. V zadnjih letih beležimo izjemen napredek pri poznavanju etiopatogeneze in posledično tudi zdravljenju astme. Pojav bioloških zdravil za astmo predstavlja velik korak naprej za zdravljenje težke astme. Za razliko od inhalacijskih in sistemskih glukokortikoidov biološka zdravila delujejo tarčno, so učinkovitejša in imajo manj stranskih učinkov. Pri vseh pacientih s težko astmo se moramo opredeliti do tega, kateri imunološki mehanizmi so gonilo za neugoden potek bolezni t.i. fenotip bolezni (Tabela 1). (2–5) Eozinofilija v periferni krvi ≥ 150 mcg/ml FeNO ≥ 20 ppb Eozinofilija v sputumu ≥ 3 % Klinično pomembna alergija Potreba po sistemskem steroidu Ocena celokupnih IgE Tabela 1. Klinični in laboratorijski znaki T2-vnetja 135 NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE Pri pacientih, ki imajo izražen T2 tip vnetja, ki se kaže z eozinofilijo, zvišanim FeNO v izdihanem zraku, atopijo, imamo na voljo zdravljenje z biološkimi zdravili. Pri težki eozinofilni astmi so gonilo za napredovanje in poslabšanja bolezni eozinofilci. Zmanjšanje aktivnosti in bremena eozinfilcev posledično vodi v izboljšanje simptomov bolezni. Trenutno so dostopna biološka zdravila, ki so usmerjena proti IgE protitelesom, proti Il-5/ IL-5R ter proti IL-4/IL-13 (Slika 1). V prihodnjem letu si obetamo, da bo dostopno tudi zdravilo proti TSLP – tezepelumab. (6) Slika 1. Trenutno dostopna biološka zdravila za zdravljenje težke astme 136 NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE Indikacije ter napovedni dejavniki za ugodnejši odziv za trenutno dostopna biološka zdravila so predstavljeni v Tabeli 2. (2) Anti IgE Anti IL- Anti IL4R 5/IL-5R Mepolizumab, Biološko zdravilo Omalizumab Benralizumab dupilumab Reslizumab - cIgE 30-1500 IE/ml - dokazana senzibilizcaija z Indikacije Eozinofilci nad 300 /ul Eozinofilci nad 300 /ul inhalacijskim alergenom - Eozinofilija nad 260 - Višji eozinofilci v /ul periferni krvi - Višji eozinofilci v Napovedni - FEnO nad 20 ppb - Več poslabšanj periferni krvi dejavniki za - klinično pomembna - Začetek astme v - Višji FeNO ugodnejši odziv alergija odrasli dobi - Nosna polipoza - začetek astme v - Nosna polipoza otroški dobi Tabela 2. Indikacije ter napovedni dejavniki za ugodnejši odziv za trenutno dostopna biološka zdravila. Veliko pacientov s težko astmo, ki imajo znake T2 vnetja, pa izpolnjuje indikacije ter napovedne dejavnike za ugodnejši odziv za vsa trenutno dostopna biološka zdravila. Ker trenutno še ni bolj natančnih navodil, je izbira biološke terapije prepuščana izkušnjam lečečega pulmologa. Po uvedbi biološke terapije je potrebna re-evaluacija čez 6-12 mesecev. V kolikor odgovor na biološko terapijo ni optimalen – ni znižanja števila poslabšanj astme ali porabe sistemskega steroida, se lahko biološko zdravilo tudi zamenja. Po podatkih iz literature je menjava biološke terapije storjena v prvih 12 meseceih zdravljenja v 10%. Najpogostejša je bila menjava anti IgE za anti IL5 terapijo (v 50%), sledi menjava med dvema različnima biološkima zdraviloma iz skupine anti IL- 5 (30%), menjava anti Il-5 za anti IL-4 (8%), anti –IL-5 za anti IgE (6%) ter anti IgE za anti IL-4 (6%). (7) 137 NOVA BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI TEŽKI ASTMI – NAŠE IZKUŠNJE Na Kliniki Golnik trenutno zdravimo z biološko terapijo 124 pacientov. Od tega jih omalizumab prejema 35 (26%), mepolizumab 61 (45%), reslizumab 1 (1%), benralizumab 33 (25%) ter dupilumab 4 (3%). Pri 17 pacientih smo eno biološko zdravilo že zamenjali za drugo. Pri 15 smo omalizumab zamenjali za anti IL-5 terapijo. Pri 4 izmed njih smo po 12 mesecih zaradi slabega odziva ponovno menjali biološko terapijo. Pri večini pacientov (86%) pa opažamo dober odziv na biološko terapijo in z zdravljenjem nadaljujemo. Biološka zdravila so močno spremenila zdravljenje težke astme. V večini primerov smo uspešni pri zniževanju poslabšanj astme ter zniževanju bremena sistemskih steroidov. V prihodnje si obetamo zdravila ki bodo delovala tudi na ne-T2 astmo (tezepelumab). Potrebne pa so še raziskave za identifikacijo biomarkerjev ki bi napovedali dober odziv pacienta na določeno biološko zdravilo in s tem močno olajšala izbiro med posamezni zdravili v klinični praksi. LITERATURA 1. Šuškovič S, Camlek T, Gril M, Hudoklin I, Klobučar A, Koren I, Koterle M, Terzin Krajinović L, Mežnar B SA. Prevalence of asthma in adults in Slovenia | Slovenian Medical Journal. ZdravVestn 2011-06-01. 2. 2022 GINA Main Report - Global Initiative for Asthma - GINA [Internet]. [cited 2022 Sep 24]. Available from: https://ginasthma.org/gina-reports/ 3. Škrgat S, Triller N, Košnik M, Poplas Susič T, Petek D, Vodopivec Jamšek V, et al. Priporočila za obravnavo bolnika s kronično obstruktivno pljučno boleznijo na primarni in specialistični pulmološki ravni v Sloveniji. Slov Med J [Internet]. 2017 Mar 1;86(1–2):1–12. 4. Agache I, Akdis CA, Akdis M, Canonica GW, Casale T, Chivato T, et al. EAACI Biologicals Guidelines— Recommendations for severe asthma. Allergy [Internet]. 2021 Jan 10;76(1):14–44. 5. Pelaia C, Crimi C, Vatrella A, Tinello C, Terracciano R, Pelaia G. Molecular Targets for Biological Therapies of Severe Asthma. Front Immunol [Internet]. 2020 Nov 30 [cited 2022 Oct 16];11. 6. Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, Chupp G, Israel E, Wechsler ME, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med [Internet]. 2021 May 13 [cited 2022 Oct 16];384(19):1800–9. 7. Menzies-Gow AN, McBrien C, Unni B, Porsbjerg CM, Al-Ahmad M, Ambrose CS, et al. Real World Biologic Use and Switch Patterns in Severe Asthma: Data from the International Severe Asthma Registry and the US CHRONICLE Study. J Asthma Allergy [Internet]. 2022 [cited 2022 Oct 16];15:63–78. 138 OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO Kristina Ziherl Univezitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik IZVLEČEK Obstruktivna spalna apneja (OSA) in astma sta zelo pogosti kronični bolezni dihalnega sistema. Kadar sta prisotni skupaj, medsebojno neugodno vplivata na resnost bolezni, poleg tega si delita dejavnike tveganja – rinitis, debelost in gastroezofagealna refluksna bolezen (GERB). Pri bolnikih, ki imajo OSA in astmo, je astma pogosteje slabo nadzorovana, večja je poraba bronhodilatatorjev, večji je upad FEV1 skozi čas in znižana je kvaliteta življenja. Zdravljenje s CPAP zmanjša tveganja za slabše izhode astme, upočasni upad FEV1, izboljša subjektivne in objektivne karakteristike astme. Pri bolnikih, ki so hospitalizirani zaradi poslabšanja astme, je komorbidna OSA povezana s slabšimi izhodi, večjim tveganjem za uporabo neinvazivne mehanske ventilacije in podaljšano hospitalizacijo. OSA lahko preko Th1 vnetnega odziva in preoblikovanja dihalnih poti vpliva na pojavnost astme. Preoblikovanje dihalnih poti lahko vodi v slabšo odzivnost na kortikosteroide. Tudi ostale značilnosti OSA – ponavljajoče epizode povečanega dihalnega dela, intermitentna hipoksemija in fragmentacija spanja, lahko vplivajo na lastnosti dihalnih poti in preko mehanskega stresa dodatno vplivajo na vnetje v dihalnih poteh. Debelost, GERB in rinitis preko znanih mehanizmov lahko povzročajo OSA pri astmatiku, ob tem pa obstajajo pri astmatikih neodvisni dejavniki, ki lahko povzročajo OSA. Astmatsko vnetje lahko preko perifernih in centralnih kemoreceptorjev destabilizira dihanje. Ob tem zaradi dolgotrajne rabe inhalacijskih kortikosteroidov pride do anatomskih sprememb v zgornji dihalni poti, kar vodi v OSA. Pri bolnikih s težko astmo je, glede na sicer majhne prospektivne študije, OSA zelo pogosta. Glede na neugodno sovplivanje bolezni je pomembo odkrivanje in zdravljenje OSA pri astmatikih, posebej pri bolnikih s težko astmo. KLJUČNE BESEDE obstruktivna spalna apneja, težka astma 139 OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO UVOD Astma in obstruktivna apneja v spanju (OSA) sta eni izmed najpogostejših kroničnih obolenj dihalnega sistema. Klinično pomemba OSA je prisotna pri 14% moških in 5% žensk.(1) Povezana je z večjo bronhialno preodzivnostjo, sistemskim in lokalnim vnetjem v žrelu, tako lahko predstavlja neodvisni dejavnik tveganja za poslabšanja astme. (2) Astma po drugi strani je v Sloveniji prisotna pri 16% odrasle populacije.(3) Bolniki z astmo pogosto poročajo o slabem spancu, poslabšanju astme ponoči, prekomerni dnevni zaspanosti in pogosteje smrčijo kot neastmatiki. Bolniki z astmo in OSA imajo lahko podobne nočne simptome. Poleg tega obe bolezni povezujejo skupni dejavniki tveganja – debelost, rinitis in gastroezofagealna reflukna bolezen (GERB). Zdi se, da bolezni medsebojno neugodno vplivata na resnost bolezni. (2) PROBLEMATIČNA IN TEŽKA ASTMA Problematična astma je astma, ki ni nadzorovana kljub predpisu srednje visokih ali visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov skupaj z olajševalcem ali stalni terapiji z oralnimi kortikosteroidi, oziroma če bolnik potrebuje visoke odmerke zdravil za kontrolo simptomov in preprečevanje poslabšanj. Pogosto je vzrok zanjo neustrezna inhalacijska tehnika, slaba adherenca, kajenje ali pridružena obolenja. Težka astma pa je podvrsta problematične astme, ki ostaja slabo nadzorovana kljub visokim odmerkom inhalacijskih kortikosteroidov in olajševalcu, ter kadar so pri bolniku odpravljeni drugi dejavniki, ki lahko vodijo v slabši nadzor. Približno 3.7% astmatikov ima težko astmo. (4) TEŽKA ASTMA IN OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA - PREVALENCA Le tri prospektivne študije so zaenkrat preučevale pogostnost OSA pri težki astmi. Gre za majhne kohorte. V študiji Yigla et al so pri 22 bolnikih s težko astmo pri kar 21-tih ugotavljali motnje dihanja v spanju, 41% jih je imelo zmerno ali hudo OSA, v 64% so imeli dokazan atopijski status, v 45% GERB in rinitis. (5) V drugi študiji so primerjali bolnike s težko astmo, zmerno astmo in kontrolno skupino glede pojavnosti OSA. V vsaki skupini je bilo vključenih 26 bolnikov. Ugotovili so, da je imelo kar 88% bolnikov s težko astmo apneja hipopneja indeks (AHI) >15/h, v skupini z zmerno astmo je bilo takih bolnikov 58%, pri kontrolni skupini pa 31%. (6) V zadnji študiji so opravili polisomnografijo pri 47 bolnikih in ugotovili visoko prevalenco OSA – 75%, kar polovica jih je imelo zmerno ali hudo OSA. (7) 140 OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO VPLIV OBSTRUKTIVNE APNEJE V SPANJU NA ASTMO Pri bolnikih, ki imajo povečano tveganje za OSA ali diagnozo OSA in astmo, je astma pogosteje slabo nadzorovana, večja je poraba bronhodilatatorjev, večji je upad FEV1 skozi čas in znižana je kvaliteta življenja. (8) Zdravljenje s CPAP vsaj po nekaterih študijah zmanjša riziko za slabše izhode astme, (9) zmanjša upad FEV1, (10) izboljša subjektivne (simptomi in kvaliteta življenja (11,12)) in objektivne karakteristike astme (manj uporabe bronhodilatatorja, višji PEFi (13)). Pri bolnikih, ki so hospitalizirani zaradi poslabšanja astme, je komorbidna OSA povezana s slabšimi izhodi, večjim tveganjem za uporabo neinvazivne mehanske ventilacije in podaljšano hospitalizacijo. (14) OSA lahko preko Th1 vnetnega odziva in preoblikovanja dihalnih poti vpliva na pojavnost astme. Za OSA pri astmi je značilno kronično neutrofilno vnetje v zgornjih dihalnih poteh, (15) višje vrednosti IL-8 in MMP-9, tudi bazalna membrana je stanjšana. (16) Ti vplivi lahko skupaj s preoblikovanjem dihalnih poti vodijo v slabšo odzivnost na kortikosteroide. (17) Tudi ostale značilnosti OSA – ponavljajoče epizode povečanega dihalnega dela, intermitentna hipoksemija in fragmentacija spanja, lahko vplivajo na lastnosti dihalnih poti. Nihanja intratorakalnega tlaka vplivajo na spremenjeno mehaniko dihanja, znižane dihalne volumne, kar vodi v občasno, ponavljajoče se, zapiranje distalnih dihalnih poti. Prav ta ponavljajoči se mehanski stres pa vpliva dodatno na neutrofilno vnetje v dihalnih poteh. Intermitentna hipoksemija vodi tudi v fibroziranje in preoblikovanje dihalnih poti s Th1 vnetjem in dodatnim oksidativnim stresom, to vodi v tanjšanje bazalne membrane in je verjetno razlog za neodzivnost na terapijo. (17) VPLIV ASTME NA OBSTRUKTIVNO APNEJO V SPANJU V patogenezi OSA pri astmatikih so pomembni trije dejavniki tveganja in sicer kronični rinitis, debelost in GERB. Rinitis je pogost pri astmi – 80-90% astmatikov ga ima. Rinitis je zaradi posredne zožitve zgornje dihalne poti na nivoju nosu dejavnik tveganja za višji AHI in je tudi dejavnik tveganja za OSA pri astmatikih. (17) Rinitis in astma lahko vodita v težjo OSA. Bolniki z OSA in astmo imajo pogosteje alergijski rinitis. (18) Debelost je glavni rizični dejavnik, ki povezuje astmo in OSAS. Bolniki z astmo se pogosteje zredijo, ker so manj telesno aktivni in prejemamo oralne kortikosteroide, poleg tega so zaradi razdrobljenega spanca pogosteje bolj utrujeni preko dneva. Pri bolnikih s slabo nadzorovano astmo in debelostjo, trebušno maščevje in razrahljanje gastroezofagealnega stika lahko vodita v gastroezofagelani refluks, ta pa lahko povzroča spazem mišičja zgornje dihalne poti, edem, vnetje sluznice in posledično OSA.(17) 141 OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO Poleg opisanih mehanizmov obstajajo tudi neodvisni dejavniki, ki pri astmatiku lahko povzročajo OSA. Astmatsko vnetje, tako lokalno kot sistemsko, lahko preko perifernih in centralnih kemoreceptorjev destabilizira dihanje. Ob tem zaradi dolgotrajne rabe inhalacijskih kortikosteroidov pride do anatomskih sprememb v zgornji dihalni poti – disfunkcija mišičja jezika ter depoziti maščevja v vratu in jeziku, kar vodi v OSA. (17). ZAKLJUČEK OSA je pri bolnikih s težko astmo verjetno zelo pogosta in pomeni pomemben dejavnik tveganja za slabši nadzor nad astmo, hitrejši upad FEV1, slabšo kvaliteto življenja, večje tveganje za hospitalizacijo. OSA preko različnih mehanizmov poveča tveganje za slabši nadzor nad astmo. Obratno pa astma lahko poslabšuje OSA in jo morda lahko tudi povzroča preko posrednih mehanizmov. Z zdravljenjem OSA vplivamo na zmanjšanje simptomov astme in izboljšamo tudi objektivne kazalce urejenosti astme. 142 OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA PRI BOLNIKIH S TEŽKO ASTMO LITERATURA 1. Heinzer R, Vat S, Marques-Vidal P, Marti-Soler H, Andries D, Tobback N, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population: THE HypnoLaus study. Lancet Respir Med [Internet]. 2015;3(4):310–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00043-0 2. Ragnoli B, Pochetti P, Raie A, Malerba M. Interrelationship Between Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Severe Asthma: From Endo-Phenotype to Clinical Aspects. Front Med. 2021;8(June):1–8. 3. Šuškovič S, Camlek T, Gril M, Hudoklin I, Klobučar A, Koren I, et al. Izvirni članek / Original article Prevalenca astme pri odraslih v Sloveniji Prevalence of asthma in adults in Slovenia. :451–7. 4. GINA committee. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2022 Update [Internet]. Global Initiative for Asthma. 2022. p. 225. Available from: http://www.ginasthma.org 5. Yigla M, Tov N, Solomonov A, Rubin AE, Harlev D. Difficult-to-Control Asthma and Obstructive Sleep Apnea. 2003;40(8):865–71. 6. Jy J, Jg M. Chapter 1 – Asthma and Cystic Fibrosis / 45 Prevalence of obstructive sleep apnea – hypopnea in severe versus moderate asthma Julien JY , Martin JG , Ernst P , et al ( McGill Univ , Quebec , Canada ; et al ) Background .— Previous studies have suggested a. 2009;45–7. 7. Guven SF, Dursun AB, Ciftci B, Erkekol FO, Kurt OK. The prevalence of obstructive sleep apnea in patients with difficult-to-treat asthma. Asian Pacific J Allergy Immunol. 2014;32(2):153–9. 8. Alanazi TM, Alghamdi HS, Alberreet MS, Alkewaibeen AM, Alkhalefah AM, Omair A, et al. The prevalence of sleep disturbance among asthmatic patients in a tertiary care center. Sci Rep [Internet]. 2021;11(1):1–7. 9. Serrano-Pariente J, Plaza V, Soriano JB, Mayos M, López-Viña A, Picado C, et al. Asthma outcomes improve with continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2017;72(5):802– 12. 10. Wang TY, Lo YL, Lin SM, Huang C Da, Chung FT, Lin HC, et al. Obstructive sleep apnoea accelerates FEV1 decline in asthmatic patients. BMC Pulm Med. 2017;17(1):1–6. 11. Kauppi P, Bachour P, Maasilta P, Bachour A. Long-term CPAP treatment improves asthma control in patients with asthma and obstructive sleep apnoea. Sleep Breath [Internet]. 2016;20(4):1217–24. 12. Ulukavak T, Ciftci B, Firat S, Kokturk O, Turktas H. Effect of nasal continuous positive airway pressure in uncontrolled nocturnal asthmatic patients with obstructive sleep apnea syndrome. 2005;529–34. 13. Rogers L. R o l e o f Sl eep A p n ea a nd G a s t ro e s o p h a g e a l R e f l u x in Sev ere A s t h ma. Immunol Allergy Clin NA [Internet]. 2016;36(3):461–71. 14. Oka S, Goto T, Hirayama A, Faridi K, Hasegawa K, Prefectural O, et al. HHS Public Access. 2021;124(May 2018):165– 70. 15. Teodorescu M, Broytman O, Curran-Everett D, Sorkness RL, Crisafi G, Bleecker ER, et al. Obstructive sleep apnea risk, asthma burden, and lower airway inflammation in adults in the severe asthma research program (SARP) II. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2015;3(4):566-575.e1. 16. Taillé C, Rouvel-Tallec A, Stoica M, Danel C, Dehoux M, Marin-Esteban V, et al. Obstructive sleep apnoea modulates airway inflammation and remodelling in severe asthma. PLoS One. 2016;11(3):1–12. 17. Prasad B, Nyenhuis SM, Imayama I, Siddiqi A, Teodorescu M. CONCISE TRANSLATIONAL REVIEW Asthma and Obstructive Sleep Apnea Overlap : What Has the Evidence Taught Us ? 2020;201:1345–57. 18. Lin JL, Feng XK, Zhang DM, Sun HY. Clinical features and risk factors in patients with asthma complicated with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: a hospital-based study. Sleep Breath. 2021;25(1):339–45 143 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKIH S KOPB – NAŠE IZKUŠNJE Irena Šarc, Peter Kopač Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta IZVLEČEK Akutna poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB) so značilnost te bolezni ter povzročajo večjo obolevnost in umrljivost bolnikov. Ključni cilj pri zdravljenju KOPB je zmanjšati število in resnost poslabšanj. Pri eozinofilnem fenotipu KOPB, ki je prisotno pri do 40% bolnikov, je prisotno povečano eozinofilno vnetje v sputumu in krvi. Eozinofilno vnetje je dobro odzivno na zdravljenje s glukokortikoidi. Zdravljenje z inhalacijskimi glukokortikoidi zmanjšuje tveganje za poslabšanja KOPB pri bolnikih s povišano ravnjo eozinofilcev v krvi. Kljub zdravljenju s trojno inhalacijsko terapijo ima približno 30 do 40 % bolnikov še naprej poslabšanja KOPB. V skrbno izbrani podskupini bolnikov z eozinofilno KOPB, pri katerih vztraja nagnjenost k poslabšanjem kljub trojni inhalacijski terapiji, lahko zdravljenje z antieozinofilnimi (anti-IL 5) monoklonski protitelesi pomembno zniža tveganje za poslabšanja in potrebo po zdravljenju z oralnimi glukokortikoidi. V raziskavi naših izkušenj se je v majhni skupini bolnikov s KOPB 60% bolnikov dobro odzvalo in imelo jasne klinične koristi anti-IL 5 zdravljenja. Za pojasnitev mesta anti-IL 5 pri zdravljenju KOPB so potrebne nadaljnje raziskave, ki bodo bolje opredelile lastnosti bolnikov in kazalce, kateri bolniki se dobro odzivajo na zdravljenje z anti-IL 5. KLJUČNE BESEDE KOPB, mepolizumab, eozinofilci, poslabšanja KOPB 144 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE UVOD Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) je pogosta bolezen, največkrat povzročena z dolgoletnim kajenjem cigaret, za katero je značilna napredujoča obstruktivna motnja ventilacije, kronično vnetje v pljučih ter pojav trajnih respiratornih simptomov in akutnih poslabšanj. Akutna poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni (AEKOPB) so značilnost te bolezni ter povzročajo večjo obolevnost in umrljivost.(1) AEKOPB povzročajo napredovanje bolezni, slabšo kakovost življenja in so povezani s povečano porabo zdravstvenih storitev in povečanimi stroški. Ključni cilj pri zdravljenju KOPB je zmanjšati število in resnost poslabšanj. Pomemben sprožilec poslabšanj so okužbe (2), del poslabšanj pa je intrinzičnih, pogosto izmerimo povišano vrednost eozinofilcev v krvi in izmečku. Trenutno veljavne smernice svetovne pobude za KOPB (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) za zdravljenje KOPB priporočajo trojno inhalacijsko zdravljenje, ki vključuje kombinacijo inhalacijskih glukokortikoidov, dolgodelujočih β2 -agonistov ter dolgodelujočih antagonistov muskarinskih receptorjev pri bolnikih s pogostimi poslabšanji in vrednostjo eozinofilcev v krvi nad 300/µl oz. po presoji tudi pri bolnikih z eozinofilci med 100 in 300/µl. (3) Kljub zdravljenju s trojno inhalacijsko terapijo ima približno 30 do 40 % bolnikov še naprej zmerna ali huda poslabšanja KOPB. FENOTIPI IN ENDOTIPI KOPB KOPB je heterogena bolezen z različnimi kliničnimi slikami (fenotipi) in patobiološkimi mehanizmi (endotipi). V znanstveni literaturi se pojavljata znotraj KOPB med drugim fenotip prekrivanja KOPB in astme ter fenotip eozinofilne KOPB kot dve ločeni entiteti. Pri opredeljevanju endotipov stabilne KOPB so raziskave razkrile različne vzorce vnetja v pljučih: bolniki s prevlado eozinofilcev v dihalnih poteh, bolniki s prevlado nevtrofilnega vnetja ter tretja skupina bolnikov s KOPB z mešanim granulocitnim vnetjem dihalnih poti. (4) Nevtrofilna KOPB je najpogostejši vnetni fenotip. Pri do 40 % bolnikov s KOPB je prisotno povečano eozinofilno vnetje v sputumu in krvi (5). Eozinofilni fenotip je opredeljen kot število eozinofilcev v periferni krvi 2 % ali več, kar ustreza približno 150 do 200 eozinofilcev/μL.(5) Število eozinofilcev v periferni krvi je povezano s tveganjem bolnikov za poslabšanja KOPB. Eozinofilno vnetje je dobro odzivno na zdravljenje z glukokortikoidi, zato ne preseneča, da je na tveganje za poslabšanja KOPB mogoče ugodno vplivati z zdravljenjem z inhalacijskimi glukokortikoidi, v času akutnega poslabšanja pa bolnike uspešno zdravimo s sistemskimi glukokortikoidi. 145 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE S podobnim pristopom analize vnetnih vzorcev kot pri stabilni KOPB so tudi za poslabšanja KOPB opredeljeni štirje biološki profili: "provnetna poslabšanja", povezana z bakterijami, "Th1 poslabšanja", povezana z virusi, "Th2 poslabšanja", povezana z eozinofilijo, in četrta skupina, ki je bila označena kot "malo-vnetna" .(4) Tudi za poslabšanja velja, da je učinkovitost posameznega načina zdravljenja (protimikrobno ali glukokortikoidno zdravljenje) odvisna od tipa vnetnega profila poslabšanja. ANTIEOZINOFILNA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE KOPB Mepolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki zmanjšuje število eozinofilcev v krvi in tkivih z blokiranjem interlevkina 5 (IL-5); učinkuje tako, da se veže na prosti IL-5. IL-5 je ključni citokin pri uravnavanju rasti, diferenciacije, aktivacije in preživetja eozinofilcev.(6) Pri bolnikih s težko eozinofilno astmo je bilo ugotovljeno, da je zdravljenje z mepolizumabom povezano s pomembno nižjo stopnjo poslabšanj in simptomov ter z izboljšanjem kakovosti življenja. Benralizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, usmerjeno proti alfa verigi receptorja za IL-5 (IL-5Rα), ki preprečuje vezavo in učinke IL-5. (7) Poleg tega se to protitelo veže na receptorje na celicah NK, makrofagih in nevtrofilcih ter sproža od protitelesa odvisno, s celicami posredovano citotoksičnost tako pri eozinofilcih v obtoku kot tudi v tkivih. To dvojno delovanje benralizumaba povzroči skoraj popolno, hitro in trajno izničenje eozinofilcev, ki je veliko večje od tistega, ki ga povzročijo druga monoklonska protitelesa, usmerjena na pot IL-5, kot sta mepolizumab in reslizumab. (8) DOSEDANJE RAZISKAVE Eozinofilno vnetje je tisti del bolezni pri KOPB, na katerega lahko vplivamo z zdravljenjem z glukokortikoidi in pri težjih bolnikih z antieozinofilno biološko terapijo. Učinki teh zdravil pri KOPB so bili različni, izvedenih je bilo nekaj klinični raziskav. Učinke mepolizumaba pri bolnikih s KOPB z zmernimi do hudimi poslabšanji so raziskovali v dveh randomiziranih raziskavah; v prvi so bili bolniki razvrščeni glede na vrednosti eozinofilcev v periferni krvi (METREX) in v drugi, v kateri so vsi bolniki imeli eozinofilni fenotip, definiran kot število krvnih eozinofilcev ≥ 150/µL ob presejanju ali ≥ 300/µL kadar koli v preteklem letu (METREO). (6) Pri bolnikih z eozinofilnim fenotipom je bila povprečna letna stopnja zmernih ali hudih poslabšanj nižja pri mepolizumabom v obeh raziskavah, kar je bilo statistično pomembno le v raziskavi METREX (p=0,04). Mepolizumab 100 mg zmanjša stopnjo zmernih ali hudih poslabšanj za 19 % pri osebah s številom eozinofilcev vsaj 150/μL. Večji učinek 146 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE mepolizumaba so zaznali pri bolnikih z večjim številom eozinofilcev v krvi ob vključitvi (zmanjšanje poslabšanj za 23%). Podobne rezultate so dobili tudi v dveh raziskavah z benralizumabom pri bolnikih s KOPB, ki so imeli povišano število eozinofilcev v krvi (≥220 celic/µl) in zmerna ali huda poslabšanja v zadnjih 12 mesecih - raziskavi GALATHEA in TERRANOVA. (7) V obeh raziskavah je bilo letno tveganje za zmerna in huda poslabšanja KOPB nižje z benralizumabom, vendar statistična pomembnost skupne analize ni bila dosežena. V podanalizi je benralizumab v odmerku 100 mg pomembno zmanjšal pogostost hudih poslabšanj, ki zahtevajo hospitalizacijo, za 37%. Benralizumab v odmerku 10 mg pa je zmanjšal stopnjo hudih poslabšanj, ki zahtevajo hospitalizacijo, za 32%. Benralizumab ni vplival na kakovost življenja ali umrljivost. Zdravljenje z mepolizumabom in benralizumabom je bilo v vseh opravljenih raziskavah varno, brez zaznanih resnih neželenih dogodkov ali neželenih učinkov. V naknadni analizi raziskav METREO in METREX so ugotovili, da so imeli večji učinek zdravljenja z mepolizumabom bolniki z višjim številom eozinofilcev pred vključitvijo; dodatno se je pokazalo tudi, da zdravljenje z mepolizumabov vpliva predvsem na zmanjšanje poslabšanj, zdravljenih s sistemskimi glukokortikoidi, ne pa na tista, zdravljena z antibiotiki. To kaže na morebiten različen odziv na mepolizumab glede na vzrok poslabšanja (mikrobni ali nemikrobni). Tudi znotraj učinka na znižanje št. poslabšanj, ki so zahtevala zdravljenje s sistemskim glukokortikoidom, je bil učinek tem večji, čim višje je bilo število eozinofilcev pred vključitvijo. Te ugotovitve kažejo, da eozinofilno vnetje prispeva k poslabšanjem KOPB, vendar ne tako izrazito kot pri bolnikih s težko eozinofilno astmo, kjer je tarčno zdravljenje eozinofilnega vnetja z biološkimi zdravili korenito spremenilo klinično prakso. Nedavno izvedena Cochranova metananaliza učinka anti- IL5 na bolnike s KOPB (vključenih 6 raziskav bolnikov s KOPB) je ugotovila, da je zdravljenje lahko učinkovito v skupini zelo izbranih bolnikov s KOPB. (9) Raziskave so pokazale, da se niso vsi bolniki odzvali z zmanjšanjem števila poslabšanj na enak način. Patogenetski procesi v ozadju posameznih endotipov KOPB zaenkrat niso zadostno pojasnjeni in opredeljeni, kar nam onemogoča učinkovito identifikacijo tistih bolnikov, ki se bodo ugodno odzvali na zdravljenje, sploh glede na visoke stroške tega zdravljenja. 147 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE NAŠE IZKUŠNJE Od leta 2020 smo dobro opredeljene bolnike s KOPB in verjetno astmo, ki so bili izrazito nagnjeni k poslabšanjem in/ali odvisni od oralnih glukokortikoidov za vzdrževanje stabilnosti bolezni ter so imeli hkrati zabeleženo vrednost krvnih eozinofilcev nad 300/mcl za poskusno obdobje 6 mesecev po predhodni predstavitvi na obstruktivnem konziliju zdravili z mepolizumabom (100mg). Bolniki so v preteklosti kadili vsaj 20 zavojčkov let in imeli na HRCT pljuč opisan emfizem. Po 6 mesecih zdravljenja z mepolizumabom smo bolnike ponovno ocenili glede nagnjenosti k poslabšanjem in potrebe po zdravljenju z oralnimi glukokortikoidi. Lastnosti bolnikov so navedene v Tabeli 1. Od 12 vključenih bolnikov se je 7 bolnikov dobro odzvalo na zdravljenje z mepolizumabom. Pri bolnikih s pogostimi poslabšanji je pri 4 bolniki prišlo do popolne stabilizacije bolezni, pri 2 bolnikih se je pogostost poslabšanj zelo zmanjšala, pri 1 bolnici smo lahko ukinili oralne glukokortikoide in TZKD. V skupini bolnikov, ki se niso odzvali na zdravljenje, pri 2 bolnikih odmerka oralnih glukokortikoidov nismo mogli znižati, pri drugih 3 bolnikih pa se bolezen glede nagnjenosti k poslabšanjem ni izboljšala. Pri odzivnih bolniki je prišlo tudi do statistično pomembnega izboljšanja FEV1 (+ 120 ml, p 0,04). Pri vseh bolnikih se je raven eozinofilcev z zdravljenjem pomembno znižala. Pri dve bolnicah, ki se nista odzvali na zdravljenje, smo izmerili izrazito povišano vrednost TSLP. Odzivni bolniki se od neodzivnih bolnikov niso statistično razlikovali glede na raven eozinofilcev in TSLP v krvi, FeNO, celokupne IgE, starost ali parametre pljučne funkcije. Ugotovili smo, da mepolizumab v skupini dobro izbranih bolnikov s KOPB in z višjo ravnijo eozinofilcev v krvi lahko zelo ugodno vpliva na njihovo nagnjenost k poslabšanjem ali zelo zmanjša kumulativno izpostavljenost oralnim glukokortikoidom; v našem vzorcu se je ugodno odzvalo 60% bolnikov. Naš rezultat poudarja pomen dobre fenotipizacije bolezni pri KOPB in identifikacije bolnikov, ki bi lahko imeli korist antieozinofilnega biološkega zdravljenja. Ključno je tudi spremljanje bolnikov in ukinitev zdravljenja, če kliničnih ciljev nismo dosegli. 148 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE ZNAČILNOSTI VSI RESPONDERJI NONRESPONDERJI P N št. bolnikov 12 7 5 SPOL (ženske) % 75 71 80 NS STAROST 68 69 66 NS ITM 27,5 27 29 NS FEV1 ml PRED 1029 1210 780 NS FEV1 % 42 49 33 NS DLCO % 56 61 50 NS FEV1 ml PO 1147 1330 825 NS Δ FEV1 ml 97 123 52 <0,05 Eozinofilci/µl MAX 820 825 810 NS Eozinofilci/µl PRED 291 204 414 NS Eozinofilci/µl PO 60 46 77 NS FeNO ppb 74 87 57 NS Celokupni IgE 205 250 106 NS TSLP, srednja v. 40 28 68 NS IGK, odmerek 1100 1100 1150 NS Poslabšanja PRED 4,3 5 3 NS Poslabšanja PO 1,1 0,6 2 <0,05 Tabela 1. Značilnosti bolnikov zdravljenih z anti-IL 5 ZAKLJUČEK Kljub maksimalnemu inhalacijskemu zdravljenju pri znatnem delu bolnikov s KOPB vztraja nagnjenost k poslabšanjem, kar pomembno vpliva na njihovo obolevnost in kakovost življenja. Bolniki z eozinofilnim vnetnim fenotipom in pogostimi poslabšanji imajo potencialno lahko korist od antieozinofilnega biološkega zdravljenja. Za opredelitev mesta zdravljenja z anti-IL 5 pri obravnavi KOPB v klinični praksi so potrebne nadaljnje raziskave, ki bodo bolje opredelile lastnosti bolnikov in kazalce, kateri bolniki se dobro odzivajo na zdravljenje z anti-IL 5. V naši raziskavi se na majhnem vzorcu bolnikov raven eozinofilcev ali TSLP v krvi nista izkazala kot dobra napovednika odziva. 149 BIOLOŠKA ZDRAVILA PRI BOLNIKHI S KOPB - NAŠE IZKUŠNJE LITERATURA 1. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007;370(9589):786- 796. 2. Ko FW, Chan KP, Hui DS, et al. Acute exacerbation of COPD. Respirology. 2016;21(7):1152-1165. 3. https://goldcopd.org/2022-gold-reports-2/ 4. Brightling C, Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine. Eur Respir J. 2019;54(2):1900651 5. David B, Bafadhel M, Koenderman L, De Soyza A. Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait. Thorax. 2021;76(2):188-195. 6. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017;377:1613-1629. 7. Criner GJ, Celli BR, Brightling CE, et al; GALATHEA Study Investigators; TERRANOVA Study Investigators. Benralizumab for the Prevention of COPD Exacerbations. N Engl J Med. 2019;381:1023-1034 8. Dávila González I, Moreno Benítez F, Quirce S. Benralizumab: A New Approach for the Treatment of Severe Eosinophilic Asthma. J Investig Allergol Clin Immunol. 2019;29(2):84-93. 9. Donovan T, Milan SJ, Wang R, Banchoff E, Bradley P, Crossingham I. Anti-IL-5 therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 ;12(12):CD013432. 150 KLINIČNE ZNAČILNOSTI ALERGIJE PRI OSEBAH S POZITIVNIM KOŽNIM TESTOM Z ALERGENOM MAČKE KLINIČNE ZNAČILNOSTI ALERGIJE PRI OSEBAH S POZITIVNIM KOŽNIM TESTOM Z ALERGENOM MAČKE Ariana Šuligoj1 , Eva Uršič Plaznik2, Mitja Košnik1,2 1Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta 2Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Med bolniki, napotenimi na teste takojšnje preobčutljivosti, pogosto ugotovimo pozitiven rezultat kožnih vbodnih testov z alergenom mačke. Klinične slike teh pacientov pa se med seboj precej razlikujejo – od takšnih, ki ob stiku z mačko sploh nimajo težav, do takšnih, pri katerih se težave pojavijo ob tesnejšem stiku z mačko, do takšnih, ki občutijo simptome že ob minimalni izpostavljenosti (npr. ob prihodu v prostor, kjer je bila mačka). V raziskavi želimo ugotoviti, kako pogosto je senzibilizacija z alergenom mačke klinično pomembna, kakšna mora biti izpostavljenost alergenu, da bolnik čuti simptome, kateri so simptomi, ki kažejo na klinično pomembno senzibilizacijo ter težo alergije. Zanima nas, kako pogosto pri tej alergiji pride v poštev zdravljenje s specifično imunoterapijo. METODE V raziskavo smo povabili ambulantne bolnike Klinike Golnik s pozitivnim kožnim testom z alergenom mačke. Analizirali smo njihove anamnestične podatke v zvezi z alergijo za mačko. Preiskovance smo nato razdelili v štiri fenotipe, in sicer: 1) brez težav ob stiku z mačko, 2) težave ob stiku z mačko, 3) simptomatika v prostoru, kjer je bila pred kratkim mačka in 4) simptomatika v stiku z osebo, ki ima mačko. REZULTATI V raziskavo je bilo vključenih 354 bolnikov. Senzibilizacija je bila klinično pomembna pri 75% bolnikov. 25% je imelo težave zgolj ob stiku z mačko, 40% že v prostoru, kjer je bila mačka, 10% pa že v stiku z osebo, ki ima doma mačko. Graf 1 prikazuje, kolikšen delež simptomov je prisotnih pri posameznem fenotipu bolnikov. Bolniki so kot najpogostejše simptome navajali kihanje (223 oseb), 151 KLINIČNE ZNAČILNOSTI ALERGIJE PRI OSEBAH S POZITIVNIM KOŽNIM TESTOM Z ALERGENOM MAČKE srbeče oči (215 oseb), izcedek iz nosu (205 oseb) in mašenje nosu (194 oseb). Simptomatike praskanja v grlu (121 oseb), težav s spanjem (103 osebe), s kašljem (58 oseb), dušenjem (78 oseb) ali urtikami na koži (113 oseb) je bilo manj. Nekaj bolnikov je imelo hude simptome, kot npr. težave s spanjem (8 oseb) in dušenje (5 oseb), že pri stiku z osebo, ki ima mačko. ZAKLJUČEK Glede na našo analizo je pomemben delež pacientov navajal simptomatiko že ob stiku z osebo, ki ima mačko ali v prostoru, kjer je bila pred kratkim mačka. Slednji bolniki se izpostavljenosti alergenu za mačko ne morejo zavestno izogniti, kot to lahko storijo tisti, pri katerih se težave pojavijo šele ob tesnejšem stiku z mačko. Delež bolnikov, ki ima hude simptome že pri stiku osebe, ki ima mačko, ni zanemarljiv. 152 ZANESLJIVOST ISAC MIKROMREŽE PRI UGOTAVLJANJU PREOBČUTLJIVOSTI ZA LATEKS ZANESLJIVOST ISAC MIKROMREŽE PRI UGOTAVLJANJU PREOBČUTLJIVOSTI ZA LATEKS Eva Uršič Plaznik.1, Urška Bidovec-Stojković1, Mitja Košnik,2 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani UVOD V diagnostiki alergije za lateks (NRLA) uporabljamo kožne vbodne teste in merjenje specifičnih IgE za lateks. Zaradi navzkrižne reaktivnosti (profilini, ogljikohidratni epitopi) lahko ugotovimo pozitiven rezultat sIgE za lateks tudi pri pacientih brez klinične preobčutljivosti. Preiskava ISAC mikromreže omogoča določanje neglikoziliranih rekombinantnih komponent, s čimer pomaga pri razumevanju navzkrižne reaktivnosti in razločevanju klinično pomembne alergije od klinično malo pomembne senzibilizacije. Za najpomembnejše biomarkerje klinično pomembne NRLA so se izkazali rHev b 5, 6, 1 in 3. Senzibilizacija za profilin (rHev b 8) največkrat ni klinično pomembna. Pri pacientih z NRLA je pogost sindrom lateks-sadje, navzkrižna preobčutljivost prek različnih epitopov lateksa. METODE V raziskavo smo vključili bolnike, obravnavane na Kliniki Golnik, pri katerih smo ugotovili pozitivne sIgE za lateks z metodama ImmunoCAP (Thermo Fisher) ali z mikromrežo ISAC (Thermo Fisher). Primerjali smo rezultate laboratorijskih testov senzibilizacije za lateks in klinično sliko. Prva skupina so bili bolniki, katerim smo ob kliničnem sumu NRLA ugotovili pozitivne sIgE za lateks z metodo ImmunoCAP (Thermo Fisher). Druga skupina so bolniki, pri katerih smo z mikromrežo ISAC (Thermo Fisher), opravljeno zaradi drugih indikacij, naključno ugotovili sIgE proti vsaj enemu epitopu lateksa. Pri bolnikih, ki so imeli pozitiven rezultat z vsaj enim epitopom lateksa v testu ISAC, smo izmerili tudi sIgE proti naravnemu lateksu z metodo ImmunoCAP. REZULTATI Od l. 2009 do aprila 2022 smo opravili 817 preiskav ISAC mikromreže. Pozitivne sIgE proti vsaj eni komponenti lateksa smo ugotovili pri 46 pacientih. Pri 34 smo od sIgE proti komponentam lateksa beležili izolirano senzibilizacijo za profiline, pri 12 so bili prisotni sIgE (tudi) za druge rekombinantne komponente lateksa. Telefonsko smo kontaktirali 22 bolnikov: 8 (36,4%) jih je navajalo lokalno simptomatiko ob stiku z lateksom, sistemske reakcije pa nihče. 11 (50%) klicanih je navajalo 153 ZANESLJIVOST ISAC MIKROMREŽE PRI UGOTAVLJANJU PREOBČUTLJIVOSTI ZA LATEKS simptomatiko po nekaterih z lateksom navzkrižnih alergenih: 5 oralni alergijski sindrom po kiviju ali orehu, 1 zamašen nos po kostanju, 1 se kiviju izogiba zaradi znane preobčutljivosti iz otroštva. Med pacienti z monosenzibilizacijo za profiline, ki naj ne bi povzročali sistemskih simptomov, sta 2 navajala izpuščaj po paradižniku, 1 želodčne bolečine po kostanju in krompirju, 1 pa anafilaksijo po banani. 43 pacientom s pozitivnimi sIgE proti vsaj eni komponenti lateksa v ISAC mikromreži smo sIgE proti lateksu izmerili še z metodo ImmunoCAP. Pozitiven rezultat sIgE smo ugotovili pri 32 pacientih (76,2%). Med pacienti, ki so anamnestično navajali simptomatiko ob stiku z lateksom (9 pacientov), je bil delež pozitivnih sIgE za lateks (ImmunoCAP) 77,8%, med tistimi, ki so navajali simptomatiko ob stiku z lateksu navzkrižnimi živili (11 pacientov) pa 81,8%, pri vseh z negativnim izvidom je šlo anamnestično le za lokalne težave. Bolnikov s sumljivo anamnezo NRLA in pozitivnim sIgE za lateks je bilo 10. 5 z izrazito sumljivo anamnezo (anafilaksija ob stiku z izdelki iz lateksa oziroma ob stiku z navzkrižnim alergenom – banano), v tej skupini smo v mikromreži ugotovili pozitiven rezultat pri 4 (rHev b 6). 5 je bilo bolnikov z nekoliko manj značilnimi simptomi (lokalni dermatitis po lateksovih rokavicah oziroma anafilaksija po navzkrižnem alergenu, vendar brez težav z lateksom), pri 1 smo ugotovili senzibilizacijo za rHev b 5 in rHev b 6, pri 1 za rHev b 8. ZAKLJUČEK Glede na izkušnje analiziranih bolnikov je naključna ugotovitev sIgE za lateks v mikromreži lahko klinično nepomembna tudi v primeru prisotnih sIgE za komponente, ki naj bi povzročale sistemske reakcije. To lahko povzroči dodatne nejasnosti tekom obravnave in včasih celo nepotrebno izogibanje alergenom. Po drugi strani pa so zaradi nižje občutljivosti mikromreže možne zgrešene senzibilizacije. V skupini pacientov z izrazito sumljivo anamnezo bi namreč z metodo mikromreže zgrešili 20% alergičnih bolnikov. Pri bolnikih, kjer smo primerjali rezultate ImmunoCAP in ISAC, smo ugotovili, da ImmunoCAP zazna tudi bolnike, ki so senzibilizirani samo s profilinom, navzkrižno reagirajočim epitopom, prisotnim v cvetnem prahu in sadju. Pred indikacijo laboratorijskih preiskav določanja sIgE za lateks, interpretacijo izvidov in postavitvijo oz. izključitvijo diagnoze NRLA je tako nujna kritična presoja s skrbnim upoštevanjem anamnestičnih podatkov. 154 REFERENČNE VREDNOSTI DIAMINOOKSIDAZE V KRVI PRI DIAGNOSTIKI HISTAMINSKE INTOLERANCE REFERENČNE VREDNOSTI DIAMINOOKSIDAZE V KRVI PRI DIAGNOSTIKI HISTAMINSKE INTOLERANCE Nina Đorđević1, Kristina Arih1, Mitja Košnik 1,2, Matija Rijavec2 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Histaminska intoleranca (HIT) nastane zaradi motene razgradnje zaužitih biogenih aminov. Vzrok je najverjetneje zmanjšano delovanje encima DAO, ki katalizira njihovo razgradnjo. DAO se med drugim izraža tudi v terminalenm ileumu, zato lahko njena bazalna koncentracija korelira z integriteto črevesja. Receptorji za histamin so v telesu široko razporejeni, kar botruje pestri klinični sliki HIT. Simptome in znake lahko razdelimo na: gastrointestinalne, kardiovaskularne, kožne, simptome na dihalih, simptome na očeh ter ostale. Diagnostika je zato težavna in temelji na subjektivnem poročanju simptomov. Diagnozo HIT postavimo ob dveh tipičnih simptomih ter ob izboljšanju simptomov ob upoštevanju diete z majhno vsebnostjo biogenih aminov ter z jemanjem antihistaminikov. Kot laboratorijsko metodo za potrditev diagnoze HIT nekateri priporočajo določanje koncentracije encima DAO v krvi, a hkrati obstajajo dvomi, da koncentracija DAO v krvi ne odraža aktivnosti tega encima v črevesju. Poleg tega proizvajalec testa za določanje koncentracije DAO ni navedel, na kakšen način je določil mejne vrednosti. Zato smo v naši raziskavi želeli ugotoviti, kakšna je razporeditev koncentracije DAO v krvi zdravih odraslih ljudi in bolnikov s HIT ter tako opredeliti relevantnost referenčnih vrednosti, ki jih proizvajalec predlaga za postavitev diagnoze HIT. Določili smo specifičnost in občutljivost testa. METODE Preiskovance smo razdelili na skupini bolnikov in skupino zdravih preiskovancev. V bazi podatkov Laboratorija za klinično imunologijo in molekularno genetiko smo poiskali zadnjih zaporednih 300 izmerjenih vrednosti DAO v krvi in ustvarili seznam meritev tistih, za katere smo imeli klinične podatke bolnikov. Na podlagi kliničnih podatkov smo bolnike razdelili v skupini ''zelo verjetna HIT'' in ''malo verjetna HIT''. Kot posebno entiteto smo ločili skupino ''preiskovanci z LI in celiakijo'', pri katerih gre najverjetneje za sekundarno pomanjkanje encima DAO zaradi vnetja črevesne sluznice. Skupino zdravih odraslih smo izbrali iz seznama zaposlenih na Kliniki Golnik, in so bili po starosti in spolu primerljivi skupini bolnikov. Določanje DAO v serumu smo izvedli s pomočjo encimsko-imunskega testa ELISA in seta reagentov IDK DAO ELISA (Immunodiagnostik AG, Nemčija). S pomočjo ROC 155 REFERENČNE VREDNOSTI DIAMINOOKSIDAZE V KRVI PRI DIAGNOSTIKI HISTAMINSKE INTOLERANCE krivulje smo preverili in ovrednotili specifičnost ter občutljivost testa pri potrditvi HIT, diskriminativnost pa preverili s primerjavo površine pod krivuljo (AUC). Za zelo diskriminativen test smo upoštevali površino pod krivuljo vsaj 90%, pri vrednostih med 50 – 70% pa smo test ovrednotili kot malo diskriminativen. REZULTATI Ugotovili smo statistično pomembno razliko v koncentraciji DAO med skupinami: ''zdravi preiskovanci in ''zelo verjetna HIT'', ''zdravi preiskovanci'' in ''malo verjetna HIT'', ''zdravi preiskovanci'' in ''preiskovanci z LI in celiakijo'' ter ''zelo verjetna HIT'' in ''malo verjetna HIT'' (vse p < 0,01, Mann Whitney test). Pri izračunu specifičnosti in občutljivosti testa smo upoštevali dve različni meji, ki se pojavljata v literaturi. Vrednosti pod 10 U/mL proizvajalec testa navaja kot znižane, vrednosti pod 3 U/mL pa kot močno znižane. Pri meji 10 U/mL je specifičnost testa 92% ter občutljivost 71%. Pri meji 3 U/ml je specifičnost testa 100%, občutljivost pa 2%. Diskriminatorna koncentracija DAO, ki najbolje loči med skupino ''zdravi preiskovanci'' in ''zelo verjetna HIT'' določena z ROC analizo je 13,5 U/mL. Občutljivost testa je pri tej vrednosti je 93 % (95% CI, 81 % – 97 %) ter specifičnost 76% (95% CI, 63 % – 86 %). Površino pod krivuljo (AUC) je 0,872 (95% CI, 0,79 – 0,95). Test pri tej vrednosti dobro loči med skupino zdravih asimptomatskih oseb in skupino oseb z veliko verjetnostjo za HIT. Diskriminatorna koncentracija DAO, ki najbolje loči med skupinama ''zelo verjetna HIT'' in ''malo verjetna HIT'' je 9,5 U/mL. Občutljivost testa pri tej vrednosti je 71 % (95% CI, 56 % – 82 %) ter specifičnost 61 % (95% CI, 54 % – 67 %). Površina pod krivuljo (AUC) je 0,667 [ 95% 𝐶𝐼: 0,583 − 0,751] diskriminativnost testa je majhna. 156 REFERENČNE VREDNOSTI DIAMINOOKSIDAZE V KRVI PRI DIAGNOSTIKI HISTAMINSKE INTOLERANCE Slika 6: primerjava razporeditev vrednosti DAO med skupinami ''zelo verjetna HIT'', ''malo verjetna HIT'', ''zdravi preiskovanci'' ter skupino ''preiskovanci z LI in celiakijo. Legenda: Zgornje črte s puščicami ponazarjajo skupini med katerima je bila ugotovljena statistično pomembna razlika. Zvezdica označuje p <0,01 (Mann Whitney test). Daljša vodoravna črtica prikazuje mediano, krajši vodoravni črtici pa interkvartilni razmik. ZAKLJUČKI Podatki govorijo v prid slabe točnosti testa za ločevanje med simptomatskimi osebami, ki nimajo HIT in simptomatskimi osebami, ki HIT zelo verjetno imajo. Meja 10 U/mL, ki jo je postavil proizvajalec, je primerna za ločevanje med zdravimi/asimptomatskimi osebami in osebami, ki imajo zelo verjetno HIT. Vendar ločevanje asimptomatskih oseb od bolnikov s HIT za klinično prakso nima velikega pomena. Sklepamo, da je test merjenja koncentracije DAO v krvi kot samostojna metoda neustrezen za namen diagnostike HIT in svetujemo njegovo uporabo le kot dopolnilno metodo v kombinaciji s kliničnimi komponentami: simptomi in znaki HIT, preizkusom z dieto z nizko vsebnostjo biogenih aminov ter preizkusom z rednim jemanjem antihistaminikov. 157 ANALIZA BOLNIKOV S TRAHEOBRONHOMALACIJO NA KLINIKI GOLNIK ANALIZA BOLNIKOV S TRAHEOBRONHOMALACIJO NA KLINIKI GOLNIK Anja Ilovar Bezjak1, Igor Požek1, Irena Šarc 1,2 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo, Golnik Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani UVOD Traheobronhomalacija (TBM) je bolezen velikih dihalnih poti, pri kateri pride do dinamičnega zoženja lumna traheje in bronhov predvsem v izdihu. Glede na anatomsko lokacijo ločimo: traheomalacijo (prizadeta traheja - TM), traheobronhomalacijo (TBM), kadar sega v enega ali oba glavna bronha, ter bronhomalacijo (BM), ko so prizadeti bronhi, traheja pa ne. T(B)M povzroča simptome kot so kašelj, težko dihanje, piskanje T(B)M lahko napačno zdravimo kot astmo ali kronično obstruktivno pljučno bolezen (KOPB), lahko pa T(B)M spremlja druge bolezni dihalnih poti, ko prispeva k nesorazmerno hujšim simptomom. T(B)M je bila v nekaterih dosedanjih raziskavah povezana z gastroezofagealno refluksno boleznijo (GERB) in jemanjem višjih odmerkov inhalacijskih glukokortikoidov. Mehanizem nastanka T(B)M pri odraslih ni dokončno pojasnjen. Diagnozo postavimo s pomočjo dinamične CT preiskave prsnega koša ter bronhoskopije. Namen naše raziskave je opisati klinične, laboratorijske in radiološke značilnosti bolnikov s T(B)M. METODE Opravili smo retrospektivno raziskavo bolnikov, obravnavanih na Kliniki Golnik v obdobju med marcem 2014 in julijem 2022. Skupno smo vključili 36 bolnikov. Vključitveni kriterij v raziskavo je bila s CT preiskavo potrjena TM ali/in BM. Izkušen torakalni radiolog je opravil revizijo vseh opravljenih preiskav CT prsnega koša za zagotovitev enotnih kriterijev. Vključili smo bolnike z vsaj 50% zmanjšanjem površine prečnega prereza lumna dihalne poti. Zabeležili smo klinične podatke bolnikov vključno s pridruženimi boleznimi, meritve pljučne funkcije ter laboratorijske vrednosti pomembnih parametrov. 158 ANALIZA BOLNIKOV S TRAHEOBRONHOMALACIJO NA KLINIKI GOLNIK REZULTATI Bolniki so bili v povprečju stari 71,8 ± 10,6 let, 51,4% jih je bilo moškega spola, 71,4% bolnikov je bilo kadilcev ali bivših kadilcev. Povprečen ITM je bil 29,4 ± 5,2 kg/m2 , 40% bolnikov je imelo BMI nad 30 kg/ m2. 80% bolnikov je imelo postavljeno diagnozo astme, 57% KOPB, 43% bolnikov je imelo fenotip prekrivanja astme/KOPB. Pri 27 (77%) bolnikih je bila opravljena diagnostična poligrafija, od tega smo potrdili obstruktivno spalno apnejo (OSA) pri 77,8% bolnikov (21 oseb), terapijo s pozitivnim tlakom v dihalnih poteh (CPAP/BIPAP) je prejelo 24 (68,4%) oseb. 9 (25,7%) oseb je imelo postavljeno klinično diagnozo GERB, pri 16 (45,7%) pa je bila potrjena hiatalna hernija na CT prsnega koša. Spremljali smo pljučno funkcijo, povprečni FEV1 je bil 1483 ± 771 ml (61,6 ± 25,0%), FVC 3021 ± 1137 mL (90,9 ± 21,8%), indeks Tiffenau 50,1 ± 18,1%, izmerjen povprečen FeNO je 62 ± 32 ppb. V laboratorijskih izvidih smo poiskali najvišje število eozinofilcev v krvi, izmerjenih kadarkoli v obdobju spremljanja bolnika, povprečna vrednost je bila 459 ± 424 oziroma 5,0 ± 3,7%. Pri 22 bolnikih smo preverili vrednost celokupnih IgE, ki so znašali 193 ± 235. Po reviziji CT preiskav je imelo 49% bolnikov znake emfizema, 46% bronhiektazije, 80% sluzne čepke in 94% zadebeljene bronhe. ZAKLJUČEK Bolniki vključeni v našo raziskavo so bili v večini kadilci, prekomerno težki, postavljeno so imeli diagnozo astme ali/in KOPB. Pri skoraj polovici bolnikov smo ugotavljali radiološke znake za hiatalno hernijo, večina bolnikov je imela OSA. Pri bolnikih smo ugotavljali razmeroma visoko število eozinofilcev v periferni krvi ter povišane markerje T2 vnetja. Pogostost eozonofilnega fenotipa bolezni dihalnih poti in OSA pri T(B)M dosedaj ni bila opisana. Za opredelitev pomembnosti T2 vnetja, GERB in OSA v etiologiji T(B)M bi bile potrebne nadaljnje raziskave. 159 FIZIOLOŠKI UČINKI NEIVAZIVNE VENTILACIJE NA IZMENJAVO PLINOV PRI STABILNEM KOPB FIZIOLOŠKI UČINKI NEINVAZIVNE VENTILACIJE NA IZMENJAVO PLINOV PRI STABILNI KOPB – VPLIV DODAJANJA KISIKA Jan Bitežnik1, Irena Šarc 2,3 1Univerza v Mariboru, Medicinska fakulteta Maribor 2Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo, Golnik 3Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta UVOD Pri ventilatorjih za oskrbo na domu dodajamo v aparat kisik z nizkim pretokom, dosežen delež kisika (FiO2) je odvisen od namernega (ekshalacijski sistem) in nenamernega puščanja zraka med neinvazivno ventilacijo (NIV) ter od mesta dovajajanja kisika v sistemu. Raziskave so pokazale, da se najnižji FiO2 doseže z dodajanje kisika neposredno v aparat. Sodobni ventilatorji za oskrbo na domu kompenzirajo puščanje zraka z večjim pretokom. Pretok se poveča z dodatnim zajemom zraka iz prostora (tj. FiO2 0,21), tako da brez spreminjanja pretoka O2 to povzroči znižanje FiO2. Sistemi z ekshalacijskim sistemom z odprtim puščanjem (»leak port circuit«) povzročijo največje znižanje FiO2 v maski. Malo je kliničnih raziskav, ki bi ocenjevale FiO2, dosežen z ventilatorji na domu in primerjala pretoke kisika med TZKD in NIV. Nedavna raziskava, ki je specifično naslovila to vprašanje, je ugotovila, da med NIV pride do pomembnega znižanja FiO2 v vdihanem zraku v primerjavi s TZKD in ocenila, da je za primerljivo raven FiO2 potrebno med NIV dodati 2,5x pretoka kisika kot med spontanim dihanjem. V tej raziskavi želimo primerjati pO2, ko je kisik dobavljen z nosnim katetrom med spontanim dihanjem s pO2, ko je bolnik na NIV. METODE V raziskavo smo vključili 9 bolnikov s KOPB s predpisano nočno NIV in TZKD zaradi dihalne odpovedi. Vključili smo bolnike, ki so bili obravnavani v stabilni fazi v ambulanti. Določili smo arterijske pline med spontanim dihanjem in dodajanjem kisika preko binazalnega katetra na pretoku kisika kot v domačem okolju. Zatem smo določili arterijske pline po 30 min NIV na lastnem aparatu na domačih nastavitvah in dodatku kisika v aparat kot ponoči v domačem okolju. Vsi bolniki so podpisali informirano soglasje. 160 FIZIOLOŠKI UČINKI NEIVAZIVNE VENTILACIJE NA IZMENJAVO PLINOV PRI STABILNEM KOPB REZULTATI V končnem vzorcu 9 bolnikov s stabilno KOPB je bila povprečna starost 66,411,2, delež moških 56 %, povprečen je znašal FEV1 0,50,1 L, povprečen BMI 22±3,9 kg/m2, povprečen pretok dodatka kisika med spontanim dihanjem 1,00,7 l/min, med NIV 0,80,6 l/min (p 0,25). Pri vseh aparatih smo kisik dodajali neposredno v aparat, vsi bolniki so uporabljali »vented« maske s sistemom odprtega puščanja. Vrednost pO2 se ni statistično razlikovala med spontanim dihanjem in NIV (9.0 ±1.1 vs 9.2 ±1.3 kPa, p 0.68). Med NIV smo ugotavljali nižji pCO2 kot med spontanim dihanjem (7.5±1.67 vs 6.0 ±1.57 kPa, p<0.0001). Med NIV se je pomembno znižala tudi dihalna frekvenca (21±2.8/min vs 17.7±1.9/min, p< 0.01). ZAKLJUČKI Med NIV smo ugotavljali pomembno nižji pCO2 in nižjo dihalno frekvenco v primerjavi s spontanim dihanjem. Bolniki so imeli v povprečju enake pretoke dodanega kisika med spontanim dihanjem in NIV, kar pa ni povzročilo pomembnih razlik v oksigenaciji. Zaključkov predhodnih raziskav, da verjetno nižji FiO2 na enakih pretokih kisika med NIV in spontanim dihanjem negativno vpliva na pO2 bolnikov s KOPB med NIV, nismo potrdili. 161 FIBULIN-3 V PLAZMI IN PLEVRALNEM IZLIVU KOT BIOMARKER MEZOTELIOMA FIBULIN-3 V PLAZMI IN PLEVRALNEM IZLIVU KOT BIOMARKER MEZOTELIOMA Katja Adamič, Aleš Rozman, Mateja Marc Malovrh Univerzitetna klinika za bolezni dihal in alergije Golnik UVOD Pri bolnikih z azbestno prizadetostjo plevre se lahko tekom dolge latentne dobe razvije mezoteliom. Plevralni mezoteliom ima slabo prognozo zaradi slabega odziva na trenutno znana zdravljenja in tudi zato, ker so bolniki pogosto odkriti v napredovali fazi bolezni. Po poročilih je s pomočjo fibulina-3 v plazmi in plevralnem izlivu mogoče razlikovati bolnike z mezoteliomom (tudi v začetni fazi bolezni) od tistih z benignim ali malignim plevralnim izlivom druge etiologije. Namen naše študije je bil preučiti potencial fibulina-3 v plazmi in plevralnem izlivu kot biomarker mezotelioma. METODE V prospektivno študijo smo vključili bolnike z eksudativnim plevralnim izlivom, pri katerih je bila med januarjem 2013 in oktobrom 2014 na Univerzitetni kliniki Golnik opravljena torakoskopija. Ob torakoskopiji so bili odvzeti vzorci krvi in plevralnega izliva, v katerih je bila koncentracija fibulina-3 določena z encimsko-imunsko metodo (USCN Life Science). Bolnike z maligno prizadetostjo plevre smo spremljali do smrti, bolnike z benignimi plevritisi pa vsaj tri leta. REZULTATI Od 90 bolnikov je bil mezoteliom potrjen pri 32 bolnikih, karcinoza plevre pri 24, benigna bolezen plevre pa pri 34 bolnikih, od slednjih je bila pri 13 bolnikih plevralna prizadetost posledica izpostavljenosti azbestu. Pri bolnikih z benigno prizadetostjo plevre v povezavi z azbestom smo ugotovili pomembno nižje vrednosti fibulina-3 v plazmi v primerjavi z bolniki z mezoteliomom (p <0,02), karcinozo (p <0,03) in drugimi benignimi boleznimi plevre (p<0,05). Kljub trendu nižjih vrednosti plevralnega fibulina-3 pri benignih boleznih plevre v primerjavi z malignimi, razlika ni bila statistično značilna. 162 FIBULIN-3 V PLAZMI IN PLEVRALNEM IZLIVU KOT BIOMARKER MEZOTELIOMA ZAKLJUČEK Na podlagi plazemskih vrednosti fibulina-3 lahko ločujemo med bolniki z izpostavljenostjo azbestu in z benigno prizadetostjo plevre ter bolniki z mezoteliomom že v začetnih stadijih bolezni. Razlik med vrednostmi plazemskega fibulina-3 pri mezoteliomu in bolnikih s karcinozo plevre ali benignim plevralnim izlivom druge etiologije ni bilo. 163 ERITROBLASTI KOT MARKERJI HIPOKSEMIJE PRI BOLNIKIH Z MOTNJAMI DIHANJA V SPANJU ERITROBLASTI KOT MARKERJI HIPOKSEMIJE PRI BOLNIKIH Z MOTNJAMI DIHANJA V SPANJU Kristina Ziherl, Iris Gramc, Irena Šarc, Pika Meško Brguljan Univerzitetna klinika za bolezni dihal in alergije Golnik UVOD Eritroblasti so predhodniki rdečih krvnih celic z jedrom, ki običajno niso prisotni v periferni krvi. Njihovo odkritje v periferni krvi je lahko povezano z obolenji kostnega mozga, pa tudi s kronično hipoksemijo. Podatkov o pojavu eritroblastov kot potencialnih označevalcih kronične intermitentne hipoksemije pri bolnikih z motnjami dihanja v spanju ni. Namen te študije je bil oceniti pojavnost eritroblastov pri bolnikih z motnjami dihanja v spanju in nočno hipoksemijo. METODE Za to retrospektivno analizo smo zbrali podatke vseh bolnikov, ki so bili sprejeti na prvo diagnostično polisomnografijo zaradi suma na motnje dihanja v spanju v letu 2020. Vsem bolnikom je bila opravljena kompletna krvna slika (KKS) in izmerjeno število eritroblastov. Medicinski podatki in polisomnografska poročila so bili zbrani iz bolnišnične baze podatkov. REZULTATI Končni vzorec je zajemal 279 bolnikov, 157 (56 %) moških, starih 57.1±12.5 let, indeks telesne mase (ITM) 32±6.2 kg/m2, 260 (93 %) jih je imelo diagnozo motenj dihanja v spanju, 106 (38 %) hudo spalno apnejo (apneja hipopenja indeks (AHI) >30/h), srednji AHI v skupini je bil 29.3/h±21.2/h. Najpogostejše spremljajoče bolezni so bile arterijska hipertenzija 133 (48 %), sladkorna bolezen 39 (14 %), ishemična bolezen srca 32 (12 %), kronično srčno popuščanje 32 (12 %), atrijska fibrilacija 25 (9 %), astma 36 ( 13 %) in KOPB 13 (5 %) bolnikov, 15 (6 %) bolnikov je imelo predhodno diagnozo raka in 6 (2 %) bolnikov je imelo predhodno diagnozo policitemije. 35 (13 %) bolnikov je imelo anemijo, 13 (5 %) policitemijo in 18 (6,5 %)je imelo prisotne eritroblaste v periferni krvi. V univariantni logistični regresiji, kjer smo testirali BMI, AHI, desaturacijski indeks >30/h, AHI>30/h, čas z nasičenostjo kisika pod 90 %, anemijo, KOPB, astmo, kronično srčno popuščanje, predhodno maligno obolenje, je samo kronično srčno popuščanje (OR 3.08, CI 1.02-9.30) napovedalo prisotnost eritroblastov v periferni krvni sliki. 164 ERITROBLASTI KOT MARKERJI HIPOKSEMIJE PRI BOLNIKIH Z MOTNJAMI DIHANJA V SPANJU ZAKLJUČKI Eritroblasti so redko prisotni v periferni krvi bolnikov z motnjami dihanja v spanju in ne napovedujejo niti niso marker hude apneje v spanju. V naši kohorti bolnikov je njihova prisotnost napovedala samo kronično srčno popuščanje. 165 TEŽAVE BOLNIKOV Z UPORABO PHILIPSOVIH PAP APARATOV ZARADI RAZGRADNJE IZOLACIJSKE PENE TEŽAVE BOLNIKOV Z UPORABO PHILIPSOVIH APARATOV ZA PODPORO DIHANJU MED SPANJEM OB ODPOKLICU ZARADI RAZGRADNJE IZOLACIJSKE PENE Nina Frelih, Anja Žargaj, Irena Šarc, Kristina Ziherl Univerzitetna klinika za bolezni dihal in alergije Golnik UVOD Ob objavi podjetja Philips, da bi lahko zaradi razgradnje izolacijske pene v njihovih aparatih za terapijo s pozitivnim zračnim tlakom (PAP aparati) prihajalo do zdravstvenih težav pri bolnikih, ki uporabljajo PAP aparate, razsežnost problema ni bil znana. Namen te študije je bilo oceniti obseg težav morebiti vezanih na uporabo Philipsovih aparatov pri bolnikih in njihove klinične posledice. METODE Od našega nacionalnega Philipsovega ponudnika smo zahtevali, da vsem uporabnikom Philipsovega PAP aparata pošlje vprašalnik o morebitnih zdravstvenih težavah. Bolniki so dobili strukturiran obrazec; v kolikor so obrazec vrnili ponudniku ali nam, smo jih telefonično kontaktirali. Prav tako smo odprli posebno telefonsko linijo, kjer smo bile zdravnice Laboratorija za motnje dihanja v spanju dosegljive za podporo bolnikom. Med telefonskim pogovorom smo glede na naravo poročanih težav presodili ali so potrebne dodatne diagnostične preiskave in se zanje dogovorili. Z bolniki smo praviloma vstopili v kontakt vsaj dvakrat. REZULTATI Od 2887 bolnikov na Philipsovih PAP aparatih, ki smo jih predpisali zdravniki Univerzitetne klinike Golnik, se jih je odzvalo 242 (8.3 %), 212 (7.3 %) jih je poročalo o težavah. Povprečna starost bolnikov, ki so se odzvali, je bila 64.4 ± 11.1 let, povprečna uporaba 6.2 ± 1.7 ur na noč, povprečna uporaba 5.2 ± 8.9 let, povprečni apenja-hiponeja indeks ob postavitvi diagnose 43.5/h ± 21.2/h, povprečni ESS 10.8 ± 5.8. 193 (76.3 %) bolnikov je bilo adherentnih za PAP terapijo (>4 ure na noč v 70 % noči). V primerjavi s tistimi, ki vprašalnika niso vrnili, so se pogosteje odzvale ženske (38.8 % proti 25.4 %, p<0.001). Bolniki so večinoma poročali o težavah z draženjem zgornjih dihalnih poti - 147 (58 %), kašljem 119 (47 %), glavobolom 99 (39 %), neugodjem v prsih 81 (32 %) in sinuzitisom 52 (21 %). Pri 73 (30 %) 166 TEŽAVE BOLNIKOV Z UPORABO PHILIPSOVIH PAP APARATOV ZARADI RAZGRADNJE IZOLACIJSKE PENE smo smatrali, da bi lahko bile zdravstvene težave potencialno povezane s PAP aparatom. Pri 37 (15 %) smo predlagali prednostno zamenjavo aparata, drugi pa so imeli manj težav ob uporabi bakterijskega filtra. Pri 48 (19 %) bolnikih smo menili, da so bile težave povezane z drugimi deli aparata (vlažilec zraka, maska itd.). Pri 53 (21 %) bolnikih smo opravili dodatne diagnostične preiskave in pri 45 (18 %) ugotovili, da so težave povezane z drugimi obolenji. Pri 85 (35 %) bolnikih ni bilo dejanskih zdravstvenih težav in niso bili potrebni nobeni dodatni ukrepi. ZAKLJUČKI Manjšina bolnikov je odgovorila na vprašalnik. Od bolnikov, ki so poročali o težavah z Philipsovimi aparati, je le slaba tretjina potencialno imela težave, povezane z razgradnjo izolacijske pene. Ženske so pogosteje poročale o težavah. 167 TELEMONITORING BOLNIKOV NA PAP APARATU V KLINIČNI PRAKSI TELEMONITORING BOLNIKOV NA PAP APARATIH V KLINIČNI PRAKSI – KAKO ZANESLJIVO JE PRESEJALNO ORODJE? Adriana Jurjevec, Brigita Čadež, Irena Šarc, Kristina Ziherl Univerzitetna klinika za bolezni dihal in alergije Golnik UVOD Novejši aparati, ki omogočajo terapijo s pozitivnim zračnim tlakom (PAP aparati) imajo tudi možnost spremljanja na daljavo oziroma telemonitoring. Ponavadi v aplikaciji za sledenje obstaja t.i. presejalna stran, ki nam takoj pokaže kateri bolniki uporabljajo aparat premalo – so neadhernetni. V praksi ti podatki niso povsem natančni. Aplikacija ResMed AirView omogoča hitro identifikacijo neadherentnih bolnikov na presejalni strani, hkrati nam omogoča natančen vpogled v uporabo in učinkovitost PAP terapije za zadnje leto dni. Namen te analize je preveriti kako zanesljiva je aplikacija RESMed AIRView v presejanju neadhernetnih bolnikov na PAP terapiji. METODE V tej retrospektivni analizi smo analizirali podatke iz ResMed AirView aplikacije za bolnike, ki jim je bil predpisan ResMed-ov PAP aparat na Univerzitetni kliniki Golnik. Vključeni so bili vsi bolniki, ki so možnost spremljanja na daljavo uporabljali vsaj eno leto in so bili trenutno aktivni uporabniki. Zbrali smo demografske podatke iz naše medicinske zbirke podatkov in podatke o adherenci, apneja-hipopneja indeksu (AHI) na PAP aparatu in povprečnem času uporabe. Primerjali smo podatke o adherenci in povprečnem času uporabe s presejalne strani z ustvarjenimi natančnimi poročili iz iste programske opreme za zadnjih 30, 90 in 365 dni. Pri primerjavi povprečnega časa uporabe smo tolerirali 20% varianco. REZULTATI V analizo je bilo na koncu vključenih 514 bolnikov, 374 moških (73 %), starih 62,4±11,9 let. 341 (66 %) bolnikov je bilo glede na presejalno stran adherentnih, s povprečno uporabo PAP aparata 5,0 ± 2,3 ure. Pri pregledu podrobnega poročila je bila dobra adherenca (> 4 ure za > 70 % noči) za 30, 90 in 365 dni prisotna pri 71 %, 68 % in 52 % bolnikih, podatki o adherenci pa so se ujemali s podatki na presejalni strani v 86 %, 85 % in 71 %. Občutljivost presejalnih podatkov za adherenco je bila 93 %, 87 % in 68 %, specifičnost pa 72 %, 78 % in 77 %. Povprečna uporaba je bila 5,6±2,4, 5,5±2,4 in 4,8±2,4 ure ter 168 TELEMONITORING BOLNIKOV NA PAP APARATU V KLINIČNI PRAKSI se je razlikovala od povprečne uporabe na presejalni strani (p<0,001 za vse). V 76 %, 61 % in 54 % se je povprečni čas uporabe v podrobnem poročilu ujemal s časom uporabe javljenem na presejalni strani. ZAKLJUČEK Presejalno orodje ResMed Airview kaže dobro občutljivost za adherenco v zadnjih treh mesecih uporabe in zmerno specifičnost v vseh obdobjih. Razlike v povprečni uporabi med presejalno stranjo in natančno izmerjeni povprečni uporabi PAP naprave so pogosto prevelike, da bi se lahko zanašali samo na presejalne podatke. 169 NATANČNOST IN ZAPLETI PUNKCIJ PLJUČNIH SPREMEMB POD RAČUNALNIŠKO TOMOGRAFIJO NATANČNOST IN ZAPLETI PUNKCIJ PLJUČNIH SPREMEMB POD RAČUNALNIŠKO TOMOGRAFIJO: IZKUŠNJE UNIVERZITETNE KLINIKE GOLNIK Jan Tehovnik, Igor Požek Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo, Golnik IZHODIŠČE Punkcija organa pod računalniško tomografijo (CT) je diagnostični postopek za opredelitev omejenih sprememb v pljučih. Trenutno je vzorčenje tkiva torakalne lezije indicirano, kadar predvidena klinična diagnoza ni potrjena z endobronhialno tehniko, obstaja pa velik sum na maligno bolezen. Gre za preiskavo, ki v zadnjih letih pridobiva na pomenu pri potrjevanju malignih obolenj bolnikov, zato smo se odločili njene značilnosti dodatno preiskati. NAMEN Želeli smo zagotoviti osnovne podatke o diagnostični točnosti histoloških izvidov in incidenci pnevmotoraksa pri perkutani transtorakalni CT-vodeni igelni biopsiji pljučnih sprememb. Želeli smo preveriti vpliv razdalje od mesta vboda plevre do fokalne spremembe v pljučih na pojav pnevmotoraksa in preveriti vpliv debeline igle in števila odvzetih vzorcev na diagnostično točnost histološkega izvida in pojav pnevmotoraksa. METODE V raziskavo smo vključili 334 bolnikov, ki so leta 2020 obiskali Kliniko Golnik z namenom nadaljnje diagnostike sprememb na pljučih. Opravljenih je bilo 338 CT punkcij. Za histološko analizo smo uporabili koaksialne 18G in 20G biopsijske igle z rezalno konico. Na CT slikah smo ugotovili debelino igle, izmerili velikost fokalne spremembe, merili razdaljo od plevre do spremembe in velikost pnevmotoraksa. Zabeležili smo si debelino plasti zraka pri pnevmotoraksu in njegovo zdravljenje. Pnevmotoraks smo spremljali na kontrolnih RTG posnetkih in v BIRPISU preverili potek zdravljenja ter število odvzetih histoloških vzorcev in histološki izvid biopsije. Za statistično analizo podatkov smo uporabili program R. Kot statistično značilne smo upoštevali vrednosti p pod 0,05. Rezultate smo statistično ovrednotili s pomočjo Fisherjevega eksaktnega testa in Mann-Whitney U testa. 170 NATANČNOST IN ZAPLETI PUNKCIJ PLJUČNIH SPREMEMB POD RAČUNALNIŠKO TOMOGRAFIJO REZULTATI Leta 2020 je bilo na kliniki Golnik opravljenih 338 punkcij pljučnih sprememb pod CT. Preiskavo je opravilo 334 bolnikov, od tega 53,6% moških in 46,4% žensk. Tehnično uspešnih punkcij je bilo 335 (99,1%). Povprečna velikost opazovane spremembe na pljučih je bila 28,1 ± 19,7 mm. Patologom smo v pregled poslali 335 vzorcev. Glede na histološki izvid je bilo skupno število malignih diagnoz 256 (76,4%). 51 bolnikov (15,2%) je dobilo diagnozo benigne spremembe. 11 (3,3%) sprememb je bilo sumljivih za maligno bolezen. Za histološke analizo nereprezentativnih vzorcev je bilo 17 (5,1%). Končna diagnoza je bila pri 278 (83,0%) bolnikih maligne, pri 54 (16,1%) bolnikih pa benigne narave. Trije bolniki niso dobili dokončne diagnoze. Občutljivost histološkega izvida CT punkcije, da zazna maligno bolezen je 92,1% (256/278). Diagnostična natančnost je 91% (305/335). Občutljivost histološkega izvida CT punkcije, da zazna maligno bolezen, ki je manjša od 10 mm je 78,8%. Občutljivost za lezije velikosti večje od 11 mm je 93,9%. Pnevmotoraks je bil po punkciji prisoten pri 98 (29,0%) preiskovancih. Povprečna debelina plasti zraka je bila na kontrolnem RTG posnetku po punkciji 10,7 ± 8,7 mm. Le trije pnevmotoraksi so bili simptomatski. Potrdili smo povezavo med številom vzorcev in diagnostično skladnostjo histološkega vzorca in končnega izvida. Ovrgli smo povezavo med oddaljenostjo pljučne spremembe od plevre in pnevmotoraksom in povezavo med številom odvzetih histoloških vzorcev in pnevmotoraksom. Dokazali smo, da je diagnostična skladnost histološkega in končnega izvida boljša pri debelejših iglah. Povezave med debelino igle in pogostostjo pnevmotoraksa nismo potrdili. ZAKLJUČKI V raziskavi smo ugotovili, da je pnevmotoraks ob CT punkciji relativno pogost, vendar redko potrebuje ukrepanje, nanj pa ne vpliva debelina igle, niti število odvzetih vzorcev. Potrdili smo, da sta občutljivost za odkrivanje malignoma in diagnostična točnost visoka, odvisna pa sta od števila odvzetih vzorcev, debeline igle in velikosti pljučne spremembe. 171 UPORABA EKSPERIMENTALNIH ORODIJ ZA IDENTIFIKACIJO EPITOPOV GLAVNEGA ALERGENA STRUPA OSE UPORABA EKSPERIMENTALNIH IN BIOINFORMACIJSKIH ORODIJ, ZA IDENTIFIKACIJO EPITOPOV POGLAVITNEGA ALERGENA STRUPA OSE VES V 5 Jerneja Debeljak1,2, Peter Korošec1,3, Julij Šelb 1,2, Matija Rijavec1,4 , Mitja Košnik 1,2 , Mojca Lunder3 1 Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik 2 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta 3 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 4 Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta UVOD Odkar smo se za boljše razumevanje alergijskih reakcij začeli poglabljati v strukturo molekul alergena in dinamiko interakcij antigena s protitelesi, je identifikacija epitopov postala tarča zanimanja raziskovalnih skupin. Ena pogosteje uporabljenih metod za identifikacijo konformacijskih epitopov je tehnologija bakteriofagnega prikaza, ki se, zaradi svoje dostopnosti in enostavnosti izvedbe, pogosto uporablja tudi v drugih raziskovalnih panogah. Metodologija je v kombinaciji s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) in bioinformacijsko analizo postala še uporabnejša, saj nam omogoča pridobitev velike količine podatkov. METODE Iz bakteriofagnih predstavitvenih knjižnic smo bakteriofage, ki izražajo peptide dolžine 7 ali 12 aminokislin, v ciklični ali linearni obliki (10^9 različnih kombinacij), s tremi cikli selekcije (vezava peptidov na protitelesa α-Ves v 5, spiranje nevezanih bakteriofagov, elucija vezanih bakteriofagov, pomnoževanje eluiranih bakteriofagov), pridobili peptide z močno vezavno afiniteto za protitelesa. DNK izolirano iz bakteriofagov smo sekvencirali z metodo NGS. Bioinformacijska analiza je vključevala uporabo programske opreme BBDuk za določitev visoko-kvalitetnih sekvenc, PuLSE za pridobitev fragmentov, ki kodirajo zapis za vezavo na protitelesa, MEME za identifikacijo motivov, SAROTUP za izločitev ne-tarčnih sekvenc in Pepitope za lokalizacijo na alergenu. 172 UPORABA EKSPERIMENTALNIH ORODIJ ZA IDENTIFIKACIJO EPITOPOV GLAVNEGA ALERGENA STRUPA OSE REZULTATI Po treh ciklih selekcije smo pridobili najpogostejše peptide. Ne-tarčne vezalce smo identificirali in odstranili iz nadaljnje analize. Zaznali smo med 8 in 15% ne-tarčnih vezalcev v linearnih, in manj kot 1% v ciklični knjižnici. Zaznali smo izrazito obogatitev določenih aminokislin in identificirali tri motive, ki predstavljajo potencialno poglavitne regije za vezavo protiteles. Nenazadnje smo lokalizirali regije vezave protiteles na alergenu, glede na peptide in motive pridobljene po analizi. ZAKLJUČEK Kombinacija eksperimentalnih in bioinformacijskih pristopov nam je omogočila identifikacijo in lokalizacijo konformacijskih epitopov, kateri so v interakciji s protitelesi α-Ves v 5. 173 SPREMEMBE ANTIHIPERTENZIVANEGA ZDRAVLJENJA OB IN 30 DNI PO ODPUSTU SPREMEMBE ANTIHIPERTENZIVNEGA ZDRAVLJENJA OB IN 30 DNI PO ODPUSTU S KLINIKE GOLNIK Nuša Japelj, Mojca Kerec Kos1, Maja Jošt2, Lea Knez1,2 1Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 2Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Ob odpustu iz bolnišnice skoraj vsak bolnik doživi spremembe v zdravljenju z zdravili in spremembe antihipertenzivnih zdravil so med najpogostejšimi. Te spremembe lahko vplivajo na intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja ter povečajo tveganje za neželene dogodke zdravljenja z zdravili (NDZ). NAMEN Namen raziskave je bil opisati vrste in pogostost sprememb v antihipertenzivnih zdravilih pri odraslih internističnih bolnikih ob in 30 dni po odpustu s Klinike Golnik ter ovrednotiti, koliko te spremembe vplivajo na intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja. METODE V opazovalno prospektivno raziskavo smo vključili 299 bolnikov, ki so imeli predpisana antihipertenzivna zdravila pred sprejemom in/ali ob odpustu iz bolnišnice. Podatke o zdravljenju z zdravili smo pridobili iz zdravstvene dokumentacije. Podatke o zgodovini zdravljenja z zdravili pred sprejemom smo preverili preko pogovora z bolnikom, podatke o zdravilih 30 dni po odpustu pa preko telefonskega pogovora z bolnikom. Vpliv sprememb na intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja smo ovrednotili s TIS (angl. Total antihypertensive therapeutic intensity score). Pridobili smo tudi podatke o izbranih NDZ po odpustu. 174 SPREMEMBE ANTIHIPERTENZIVANEGA ZDRAVLJENJA OB IN 30 DNI PO ODPUSTU REZULTATI Bolniki so imeli mediano starosti 73 let, 55 % je bilo moških. Ob sprejemu so imeli mediano vseh zdravil 8 (medkvartilni interval 6–11) in antihipertenzivnih zdravil 2 (medkvartilni interval 1–3). Najpogosteje so imeli predpisana zdravila izbora za začetno zdravljenje povišanega krvnega tlaka. Spremembo antihipertenzivnih zdravil ob odpustu je imelo 62 % bolnikov (184/299) in najpogostejša je bila ukinitev (16 % antihipertenzivnih zdravil; 128/804). Bolniki s spremembo antihipertenzivnih zdravil so imeli mediano spremembe TIS -0.21 (medkvartilni interval -0.79–0.50), torej se jim je intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja zmanjšala, a spremembe krvnega tlaka ne bodo večje od 5 mmHg. Trideset dni po odpustu je imelo spremembo antihipertenzivnih zdravil 37 % bolnikov (88/239) in večina teh bolnikov je imela spremembo antihipertenzivnih zdravil že ob odpustu (79/88; 90 %). Omotico ali vrtoglavico je poročalo 28 % (43/153), padec pa 5 % bolnikov (6/133). ZAKLJUČKI V raziskavi so bile spremembe antihipertenzivnih zdravil ob odpustu iz bolnišnice pogoste, ampak niso pomembno vplivale na intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja. Spremembe ob odpustu so izpostavile bolnike nadaljnjim spremembam po odpustu. Ključno je, da antihipertenzivno zdravljenje v bolnišnici optimiziramo s skrbnim premislekom in obenem načrtujemo spremljanje in prilagajanje terapije v ambulantnem okolju že v prvem mesecu po odpustu. 175 OCENA MOŽNOSTI ZMANJŠANJA INTENZIVNOSTI ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE OCENA MOŽNOSTI ZMANJŠANJA INTENZIVNOSTI ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE V BOLNIŠNICI Nina Ravbar1, Maja Jošt.2,Mojca Kerec Kos 1, Lea Knez 1,2 1Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 2Univerzitetna Klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Zaviralci protonske črpalke (ZPČ) sodijo med najpogosteje uporabljena zdravila v Sloveniji. Zdravljenje pogosto ni skladno s smernicami, saj se velikokrat uporabljajo brez veljavne indikacije in dlje od priporočenega. Nepotrebna uporaba predstavlja tveganje za dolgotrajne neželene učinke in potencialne interakcije z zdravili, kot tudi stroškovno obremenitev. Namen naše prospektivne opazovalne raziskave je bil pri odraslih internističnih bolnikih, hospitaliziranih na Kliniki Golnik, opisali značilnosti zdravljenja z zaviralci protonske črpalke in oceniti možnosti zmanjšanja intenzivnosti tega zdravljenja. METODE Podatke o bolnikih in zdravljenju z ZPČ smo pridobili iz bolnišničnega informacijskega sistema, iz zgodovine zdravljenja z zdravili, ki jo je za namen raziskave pridobil farmacevt. Pri 120 bolnikih (podskupina 1) smo pridobili še dodatne podatke o uporabi ZPČ, ki so potrebni za oceno možnosti zmanjšanja intenzivnosti zdravljenja z ZPČ. REZULTATI Od 555 pregledanih bolnikov jih je 227 prejemalo zaviralce protonske črpalke (40,9 %), kar dokazuje njihovo pogosto uporabo. Od 227 bolnikov jih je 166 (73,1 %) prejemalo pantoprazol, najpogosteje v dvakratnem odmerku (120/227; 52,9 %), večinoma so jih jemali redno (199/227; 87,7 %) in dlje kot eno leto (169/227; 74,4%). Najpogostejši indikaciji za zdravljenje sta bili gastroezofagealna refluksna bolezen (85/227; 37,4%) in preprečevanje gastrointestinalnih neželenih učinkov nesteroidnih antirevmatikov (73/227; 32,2%). Večina bolnikov iz podskupine 1 (89/120; 74,2 %) ni imela zdravljenja skladnega s smernicami. Med najpogostejšimi neskladji so bili neveljavna indikacija za zdravljenje z ZPČ (47/120; 39,2 %), predolgo zdravljenje (64/120; 53,3%), tipično pri bolnikih z GERB, dispepsijo, 176 OCENA MOŽNOSTI ZMANJŠANJA INTENZIVNOSTI ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE kljub odsotnosti simptomov ter previsok odmerek ZPČ (72/120; 60%), tipično pri bolnikih, ki so ZPČ jemali kot profilakso pred gastrointestinalnimi neželenimi učinki nesteroidnih antirevmatikov. Pri 72/120 (60,0 %) bolnikih bi lahko zmanjšali intenzivnost zdravljenja bodisi z ukinitvijo (46/120; 38,3 %) ali znižanjem odmerka (26/120; 21,7 %). ZAKLJUČEKI Skoraj polovica hospitaliziranih bolnikov jemlje zaviralce protonske črpalke in pri več kot polovici izmed teh bolnikov je možno zmanjšanje intenzivnosti zdravljenja z ZPČ. Pri teh bolnikih bi se tako izognili neželenim učinkom ZPČ, interakcijam z drugimi zdravili, in zmanjšali stroške zdravljenja. 177 RAZLIČNI NAČINI ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z NDPR STADIJ I IN II RAZLIČNI NAČINI ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z NEDROBNOCELIČNIM RAKOM PLJUČ STADIJA I IN II – NAŠE IZKUŠNJE Tiva Nemanič, Katja Adamič, Mateja Marc Malovrh Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Pljučni rak je tretji najpogostejši rak v Slovenij in povzroči največ smrti povezanih z rakom. Letno zboli približno 1500 ljudi, pri čemer je le pri polovici bolnikov bolezen lokalno omejena, kjer se poslužujemo predvsem operativnih načinov zdravljenja. Kadar operativno zdravljenje zaradi različnih razlogov (starost, slaba psihofizična zmogljivost, pridružene bolezni) ni mogoče, se lahko odločamo za radioterapijo ali perkutano ablacijo, kamor spadata radiofrekvenčna (RFA) in mikrovalovna ablacija (MWA). Z raziskavo želimo prikazati, kako so zdravljeni bolniki z lokalno omejenim (stadij I in II) nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDPR) na Kliniki Golnik in opredeliti njihovo 5-letno preživetje. METODE V retrospektivno analizo smo vključili bolnike, ki so bili predstavljeni na našem kirurškem- onkološkem-pulmološkem konziliju leta 2010-2017. Demografske podatke, podatke o načinu zdravljenja in preživetju smo pridobili iz Registra raka Klinike Golnik. V analizo preživetja smo vključili bolnike, ki so bili predstavljeni na konziliju leta 2010-2017. Številske spremenljivke so predstavljene z mediano in interkvartilnimi razmiki, opisne pa s frekvencami in deleži. 5-letno preživetje je podano kot delež bolnikov, ki so bili živi 5 let po postavitvi diagnoze. REZULTATI Od leta 2010 do 2017 je bilo pri nas obravnavanih 1109 bolnikov z NDPR s stadijem I in II, ki so bili napoteni na specifično zdravljenje. Večina bolnikov je bila napotena na operativno zdravljenje. Od tega je bilo 623 zdravljenih na Kliniki Golnik (Kirurgija Bitenc), 219 v UKC Ljubljana in 8 v UKC Maribor. 442 (70.9%) bolnikov zdravljenih na Golniku je imelo opravljeno lobektomijo, 90 (14.4%) sublobarno resekcijo, 38 (6.1%) pulmektomijo, 18 (2.9%) bilobektomijo. Za druge načine zdravljenja omejene oblike NDPR smo se odločili pri 141 bolnikih, ki so prejeli radioterapijo in 12 bolnikih, kjer je bil NDPR zdravljen s perkutano ablacijo (RFA ali MWA). Mediana starosti in 5-letno preživetje glede na posamezne načine zdravljenja sta podana v Tabeli 1. 178 RAZLIČNI NAČINI ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z NDPR STADIJ I IN II ZAKLJUČEK Z raziskavo ugotavljamo primerljive rezultate 5-letnega preživetja pri naših bolnikih z NDPR stadij I in II z do sedaj objavljenimi tujimi podatki. Primerjava preživetja med posameznimi načini zdravljenja ni mogoča, saj se poslužujemo radioterapije in perkutane ablacije le v primerih, ko je operativno zdravljenje kontraindicirano. Največkrat na račun slabe pljučne funkcije, starosti ali pridruženih bolezni, kar so tudi dejavniki za večjo smrtnost v splošni populaciji. NAČIN ŠT. VSEH 5-LETNO STAROST ZDRAVLJENJA PACIENTOV PREŽIVEJTE OPERACIJA 623 62.6% 67 (61-73) Lobektomija 442 65.8% 65 (60-71) Bilobektomija 18 61.1% 71 (65-72.8) Pulmektomija 38 57.9% 64.5 (57-68.8) Sublobarna 90 62.2% 68.5 (62-76) resekcija RADIOTERAPIJA 141 17.7% 76 (67-81) PERKUTANA 12 41.7% 72 (65-82.3) ABLACIJA Tabela 2. Načini zdravljenja omejenega NDPR in njihovo preživetje na Kliniki Golnik 179 USTREZNOST EBUS-TBNA VZORCEV PRI DIAGNOSTIKI IN NAČRTOVANJU ZDRAVLJENJA PLJUČNEGA RAKA USTREZNOST EBUS-TBNA VZORCEV PRI DIAGNOSTIKI IN NAČRTOVANJU ZDRAVLJENJA PLJUČNEGA RAKA Tiva Nemanič, Jan Šrajner, Vladimir Dimitrić, Mateja Marc Malovrh Univerzitetna klinika za respiratorne in alergijske bolezni Golnik UVOD EBUS-TBNA (angl. endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration) je zaradi minimalne invazivnosti in visoke natančnosti pomembno diagnostično orodje pri bolnikih s pljučnim rakom. Poleg vloge pri zamejitvi pljučnega raka v mediastinalnih bezgavkah, lahko zagotovi tudi natančno molekularno diagnostiko nedrobnoceličnega pljučnega raka (NDPR) pri večini bolnikov z neresektabilno ali razsejano boleznijo. Namen raziskave je opredeliti ustreznost EBUS-TBNA vzorcev bezgavk, pri naših bolnikih, za določitev prediktivnih biomarkerjev. METODE Retrospektivno smo analizirali 78 bolnikov s pljučnim rakom, pri katerih je bila diagnostično opravljena EBUS-TBNA bezgavk v letih 2019-2021 na Kliniki Golnik. Stopenjsko testiranje prediktivnih biomarkerjev je bilo izvedeno v skladu z veljavnimi smernicami. V kolikor nismo dokazali EGFR ali KRAS mutacij (PCR-verižna reakcija s polimerazo), je bilo opravljeno imunohistokemijsko testiranje za ALK mutacijo, nato je sledilo testiranje za NTRK, ROS1 (FISH- fluorescentna in situ hibridizacija) in BRAF (PCR). REZULTATI Pri 75 (96.2%) bolnikih smo s pomočjo EBUS-TBNA postavili histološko diagnozo; in sicer pri 47 (60%) bolnikih smo potrdili adenokarcinom, 17 (22%) drobnocelični karcinom, 5 (6%) ploščatocelični karcinom in 6 (8%) neopredeljen NDPR. Pri 79.2% bolnikov smo z EBUS-TBNA pridobili ustrezno tkivo za testiranje PD-L1. Prisotnost mutacije smo z EBUS-TBNA potrdili v 96.2% pozitivnih primerih za EGFR in KRAS, v 84.6 % za ALK, v 92% za ROS1, v 88% za NTRK in pri 81.5% za BRAF. Pri 14 (17.9 %) bolnikih so bili potrebni nadaljnji diagnostični postopki za optimalno terapevtsko odločitev. 180 USTREZNOST EBUS-TBNA VZORCEV PRI DIAGNOSTIKI IN NAČRTOVANJU ZDRAVLJENJA PLJUČNEGA RAKA ZAKLJUČEK Naši podatki kažejo, da nam EBUS-TBNA omogoča pridobitev ustreznih vzorcev bezgavk za histološko opredelitev in določitev prediktivnih biomarkerjev pri večini bolnikov (82.1 %). Pri tem ugotavljamo predvsem visoko stopnjo uspešnosti pri opredelitvi mutacij in mesto za izboljšave pri zagotavljanju ustreznih vzorcev za oceno PD-L1. 181 ANALIZA ZAPLETOV PRI BOLNIKIH Z NOAK OB BRONHOSKOPIJI ANALIZA ZAPLETOV PRI BOLNIKIH Z NOAK OB BRONHOSKOPIJI Dominika Jurca, Mateja Marc Malovrh, Katja Adamič Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik UVOD Bronhoskopija sodi med posege z velikim tveganjem za krvavitev, saj je krvavitev v pljučih zaradi možnosti zadušitve tvegana. Bronhoskopija, tako diagnostična kot interventna, je običajno načrtovan poseg, tako da lahko bolnika, ki prejema antikoagulantno in/ali antiagregacijsko terapijo primerno pripravimo. Indikacije novih oralnih antikoagulantov (NOAK) se v zadnjih letih širijo. V Sloveniji so bili leta 2021 registrirani apiksaban, dabigatran, edoksaban in rivaroksaban. Cilj raziskave je bil opredeliti trombembolične zaplete in krvavitve pred, med in po bronhoskopiji glede na priporočen protokol za ukinitev NOAK (Tabela 1). Čas ukinitve pred posegom Učinkovina (ure) oGF > 50 mL/min oGF 30-50 mL/min Apiksaban 48 48-72 Dabigatran 48-96 ≥96 Rivaroksaban 48 48-72 Tabela 3. Protokol prehodne ukinitve NOAK za posege z velikim tveganjem za krvavitev METODE Iz bolnišničnega informacijskega sistema BIRPIS in popisov hospitalnih obravnav bolnikov smo dobili podatke o bolnikih, ki so od 1.1.2021 do 31.12.2021 imeli opravljeno bronhoskopijo. V izbrani skupini smo iz dokumentacije iskali čas ukinitve NOAK pred posegom, eventualne trombembolične zaplete in 182 ANALIZA ZAPLETOV PRI BOLNIKIH Z NOAK OB BRONHOSKOPIJI krvavitve. Krvavitev med bronhoskopijo je bila definirana po stopnjah glede na terapijo, ki jo je bolnik dobil med posegom. - Stopnja 1 - blaga (lokalna terapija, preiskava izpeljana do konca). - Stopnja 2 - srednja (poleg lokalne terapije še i.v. traneksaminska kislina, prekinitev preiskave zaradi ustavljanja krvavitve). - Stopnja 3 - velika (krvavitev več kot 5 minut, močno podaljšanje posega, potreba po večkratni i.v. aplikaciji traneksaminske kisline). REZULTATI V letu 2021 je imelo opravljeno bronhoskopijo 1127 bolnikov, skupno 1180 bronhoskopij. 71 pacientov je ob sprejemu v bolnišnico prejemalo NOAK. NOAK je bil ukinjen skladno s priporočili v Tabeli 1. Trombemboličnih dogodkov ni bilo. Pri 4 bolnikih (5.6%) smo tekom diagnostične bronhoskopije z odvzemom transbronhialne biopsije beležili krvavitev, ki je zahtevala prekinitev preiskave. Večjih, življenje ogrožujočih, krvavitev ni bilo. ZAKLJUČEK Izvedba diagnostičnih bronhoskopij je bila pri pacientih na NOAK ob upoštevanju protokola ukinitve varna, brez trombemboličnih zapletov ali večjih krvavitev. Za ugotavljanje dejanskega vpliva NOAK na krvavitve pri 5.6% predčasno zaključenih bronhoksopij so potrebne dodatne analize, razširitev in vključitev kontrolne skupine. 183 USTREZNOST VZORCEV PERIFERNIH BEZGAVK ZA PRAVILNO OPREDELITEV RAKA PLJUČ USTREZNOST VZORCEV PERIFERNIH BEZGAVK ZA PRAVILNO OPREDELITEV RAKA PLJUČ Jan Šrajner, Aleš Rozman, Mateja Marc Malovrh Univerzitetna klinika za bolezni dihal in alergije Golnik UVOD Pri bolnikih z metastatskim rakom pljuč je pridobitev ustreznega vzorca za popolno karakterizacijo raka ključnega pomena za optimalno izbiro sistemskega zdravljenja. Naš cilj je bil ugotoviti, v kolikšnem deležu vzorci perifernih bezgavk zagotovijo dovolj materiala za postavitev diagnoze in napovedno testiranje biomarkerjev. METODE Retrospektivno smo analizirali 85 bolnikov z rakom pljuč, ki so imeli punktirane periferne bezgavke (z ali brez ultrazvočnega - UZ vodenja) v sklopu prvega invazivnega diagnostičnega posega v triletnem obdobju na Univerzitetni kliniki Golnik (2018-2021). Pri 32 bolnikih je bila opravljena punkcija tipnih perifernih bezgavk brez UZ vodenja, pri 53 bolnikih pa je bila opravljena UZ vodena punkcija (pri 27 s citološko in pri 26 s histološko iglo). Odločitev, kateri molekularni testi so bili potrebni, je bila sprejeta v skladu z veljavnimi smernicami. Med mutacijami smo najprej testirali EGFR in KRAS (PCR), če sta bila oba testa negativna, smo nato opravili test na ALK (IHC), v primeru negativnega testa ALK pa test na NTRK, ROS1 (FISH) ali BRAF (PCR). REZULTATI Vzorci, pridobljeni s punkcijo tipnih perifernih bezgavk, so zagotovili ustrezen material za odločitev o zdravljenju v 50 % primerov, molekularni testi na PDL1 so bili možni v 48 %, za EGFR in KRAS v 52,1%, za ALK v 38,9% in ROS1, NTRK, BRAF v 33,3%. UZ vodena punkcija perifernih bezgavk s citološko iglo je zadostovala za odločitev o zdravljenju pri 70,4 % bolnikov. Molekularni testi so bili možni za PDL1 v 63,6%, za EGFR in KRAS v 61,1%, za ALK, ROS1, NTRK, BRAF pri 33,3%. UZ vodena punkcija perifernih bezgavk s histološko iglo pa je zadostovala za odločitev o zdravljenju pri 184 USTREZNOST VZORCEV PERIFERNIH BEZGAVK ZA PRAVILNO OPREDELITEV RAKA PLJUČ 57,7 % bolnikov, za PLD1 pri 50 %, za EGFR in KRAS pri 52,9%, ALK ter ROS1 pri 42,9%, NTRK in BRAF pri 30%. Zapletov zaradi punkcije perifernih bezgavk ni bilo. ZAKLJUČKI Punkcija metastatskih perifernih bezgavk je zagotovila dovolj materiala za odločitev o zdravljenju pri več kot polovici bolnikov. Naši rezultati nadalje kažejo superiornost citološke punkcije pod nadzorom UZ v primerjavi z drugima dvema tehnikama. 185 KLINIČNE IN DEMOGRAFSKE ZNAČILNOSTI BOLNIKOV S HUDIM POTEKOM COVID-19 OB SPREJEMU KLINIČNE IN DEMOGRAFSKE ZNAČILNOSTI BOLNIKOV S HUDIM POTEKOM COVID-19 OB SPREJEMU V BOLNIŠNICO Jasna Črešnovar1, Boštjan Rituper1,2 1Univerzitetna Klinika Golnik 2Medicinska fakulteta v Ljubljani, Inštitut za patološko fiziologijo UVOD Okužba z virusom SARS-CoV-2 zlasti v populaciji starejših bolnikov s pridruženimi kroničnimi bolezni pogosto poteka v težji obliki. Približno petina bolnikov, ki zaradi koronavirusne bolezni 2019 (covid- 19) potrebuje hospitalizacijo, umre. V raziskavi smo analizirali vpliv epidemioloških, demografskih in kliničnih značilnosti bolnikov ob sprejemu v bolnišnico na izid zdravljenja. METODE Retrospektivna kohortna študija na 254 bolnikih, ki so bili zaradi težkega poteka molekularno dokazane okužbe s SARS-CoV-2 hospitalizirani na Univerzitetni kliniki Golnik med septembrom in decembrom leta 2020. REZULTATI 138 bolnikov od 254 je bilo moškega spola. Vsi bolniki so bili kavkaške rase. Bolniki, ki so umrli, so bili statistično značilno starejši, spol bolnika ni vpliva na izid zdravljenja. Bolniki, ki niso preživeli, so imeli ob sprejemu statistično značilno višje vrednosti prokalcitonina, serumskega kreatinina, D-dimera in alveoloarterijskega gradienta. ROC krivulja, izračunana iz sestavljenih vrednosti (angl. composite score) iz prvih treh navedenih laboratorijskih spremenljivk je bila statistično značilna (P < 0.001) s površino pod krivuljo (AUC) 0.86 ter občutljivostjo 92.2 % in specifičnostjo 81.2 % ob mejni vrednosti > 0.2044. Korelacije med indeksom telesne mase in slabšim izidom zdravljenja nismo našli. Od pridruženih boleznih so imeli bolniki najpogostejše arterijsko hipertenzijo in sladkorno bolezen. Statistično značilnih korelacij, z izjemo ledvičnih bolezni (OR 3.4), med pridruženimi boleznimi in slabšim izhodom zdravljenja nismo našili. Število simptomatskih dni do hospitalizacije je bilo pri 186 KLINIČNE IN DEMOGRAFSKE ZNAČILNOSTI BOLNIKOV S HUDIM POTEKOM COVID-19 OB SPREJEMU umrlih bolnikih statistično značilno krajše (7.5 in 5.6 dni). Splošna umrljivost bolnikov zaradi covid-19 je v naši kohorti znašala 17.7 %. ZAKLJUČKI V skupini bolnikov s hudim potekom covida-19 slabši izhod zdravljenja napoveduje višja starost, negativni napovedni dejavniki so še povišane vrednosti prokalcitonina, serumskega kreatinina in D- dimera. Površina pod ROC krivuljo sestavljene vrednosti (angl. composite score) znaša 0.86 z občutljivostjo 92.2 % in specifičnostjo 81.2 % ob mejni vrednosti > 0.2044. Spol, indeks telesne mase in pridružene bolezni z izjemo ledvičnih bolezni ne vplivajo na umrljivost bolnikov s težkim potekom covid-19. Rezultati so primerljivi z že objavljenimi študijami. Slika 1. ROC krivulja, izračunana iz sestavljenih laboratorijskih vrednosti (angl. composite score; PCT, kreatinin, D-dimer) je statistično značilna (P < 0.001) s površino pod krivuljo (AUC) 0.86 ter občutljivostjo 92.2 % in specifičnostjo 81.2 % ob mejni vrednosti > 0.2044. 187 VPLIV OMALIZUMABA, PREDPISANEGA V SKLOPU TEŽKE ASTME, NA ALERGIJSKI RINITIS VPLIV OMALIZUMABA, PREDPISANEGA V SKLOPU TEŽKE ASTME, NA ALERGIJSKI RINITIS Elena Pelivanova, Mihaela Zidarn1,2 1Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani UVOD Omalizumab je humanizirano, monoklonsko protitelo, ki razpozna CH3 domen Fc receptorja na IgE molekuli. Vezava omalizumaba na proste IgE molekule blokira vezavo IgE na FcεRI in s tem ekspresijo IgE na alergijskih celicah. Omalizumab se uporablja v prvi vrsti za zdravljenje težje oblike alergijske astme in kronične urtikarije. Posamezna poročila navajajo tudi uspešno uporabo pri idiopatski anafilaksiji in sindromu aktivacije mastocitov. Glede na mehanizem delovanja je pričakovati, da je omalizumab učinkovit tudi pri alergijskem rinitisu (AR), kar je potrdila tudi metaanaliza. Večina bolnikov z astmo ima hkrati tudi težave z zgornjimi dihali. Astmo ima do 30% bolnikov z AR, rinitis ima preko 80% bolnikov z astmo. Alergijska astma brez AR načeloma ne obstaja. Želeli smo ugotoviti, kakšen je vpliv omalizumaba, ki je bil uveden zaradi težke alergijske astme, na simptome alergijskega rinitisa (AR). METODE Vključili smo bolnike, ki jim je bil omalizumab zaradi težke alergijske astme uveden na Kliniki Golnik in niso bili nikoli na imunoterapiji z alergeni ter niso prejemali druge biološke terapije za astmo. Najprej smo poslali anonimne vprašalnike za rinitis. Prvi vprašalnik je vseboval podroben opis težav v sklopu rinitisa, na vprašanja pa so bolniki odgovarjali z da in ne. Iz tega smo razbrali ali je pri bolnikih prisoten alergijski, nealergijski rinitis ali mešani rinitis. V tem vprašalniku so bolniki opisali tudi v katerem časovnem obdobju so težave prisotne. Drugi vprašalnik je vseboval oceno simptomov rinokonjuktivitisa in astme z 9 vprašanji (ali je prisotna rdečina oči, solzenje oči, srbenje nosu, kihanje, zamašenost nosu, izcedek iz nosu, kašelj, težko dihanje, piskanje v prsih) ter oceno uporabljenih zdravil, ki jih jemljejo v povezavi z AR (antihistaminiki, nosna pršila, antilevkotrieni). Na vsako vprašanje je bil možen odgovor s številko na VAS lestvici od 0 do 10 (maksimalne možen rezultat 90 točk). Poslali smo 68 kompletov vprašalnikov, prejeli smo 34 odgovorov (50%). Pregledali smo tudi vse bolnike, ki se zdravijo z 188 VPLIV OMALIZUMABA, PREDPISANEGA V SKLOPU TEŽKE ASTME, NA ALERGIJSKI RINITIS omalizumabom zaradi astme od leta 2014, so še aktivno na terapiji ter se vodijo v pulmoloških ambulantah Klinike Golnik. Takih bolnikov je bilo 27. Pri vsakem smo iz dosedanjih zapisov/izvidov/kontrolnih pregledov in dvigov e-receptov razbrali ali imajo še vedno aktiven AR. Primerjali smo simptome rinitisa in dvige zdravil za rinitis, leto dni pred začetkom uvedbe omalizumaba, prvo leto od uvedbe omalizumaba in zadnje leto uporabe omalizumaba. REZULTATI Z anonimnim vprašalnikom o simptomih rinitisa smo ugotovili da 16 (47%) oseb na terapiji z omalizumabom nima rinitisa, 2 osebi (5,9%) imata nealergijski rinitis. 7 oseb (20,6%) ima mešani rinitis (Slika 1). 9 bolnikov (26,5%) je navajalo simptome značilne za AR, od tega 6 za sezonski AR, 2 za celoletni AR, pri 1 bolniku ni bil naveden čas prisotnosti težav. Ugotovili smo, da za 27% bolnikov omalizumab ni bil povsem učinkovit za AR. Po VAS lestvici je bil skupen rezultat od 21 do 65 točk. Pri pregledu preteklih podatkov smo ugotovili, da 11 bolnikov (40,7%) glede na zapisano, ni imelo rinitisa in niso nikoli jemali zdravil za AR. Pri 12 bolnikih (44,5%) je bila terapija z omalizumabom učinkovita tudi za alergijski rinitis, predvsem pri bolnikih z rinitisom, ki so imeli dokazano senzibilizacijo s pršico. Pri 4 bolnikih (14,8%), je bil še vedno aktiven alergijski rinitis kljub terapiji. Pri vseh 4 je bila ugotovljena senzibilizacija s celoletnim alergenom, pri 2 dodatno še s sezonskim alergenom. Glavna pomanjkljivost raziskave je majhno število bolnikov, ki so na biološki terapiji z omalizumabom in se vodijo na Kliniki Golnik. V izvidih pogosto ni bilo jasno zavedeno, ali bolnik ima alergijski rinitis. Iz dvigov receptov lahko samo posredno sklepamo o terapiji, saj ni nujno, da je bolnik ta zdravila tudi uporabil. Pri kontrolnih pregledih se neredko na zdravljenje alergijskega rinitisa pozabi, tako s strani bolnika, kot tudi s strani zdravnika. Brez rinitis 16 Mešani rinitis 7 Nealergijski rinitis 2 Alergijski rinitis 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Alergijski rinitis Nealergijski rinitis Mešani rinitis Brez rinitis Slika 1. Bolniki glede na vrsto rinitisa 189 VPLIV OMALIZUMABA, PREDPISANEGA V SKLOPU TEŽKE ASTME, NA ALERGIJSKI RINITIS ZAKLJUČEK Omalizumab ugodno vpliva tudi na simptome alergijskega rinitisa, vendar ga v celoti ne odpravi pri vseh bolnikih. Glede na našo analizo je omalizumab, ki je bil uveden zaradi astme, popolnoma pozdravil rinitis pri 44% bolnikov, pri 15% do 27% bolnikov pa je še potrebno dodatno zdravljenje. Pomembno je, da bolnike z astmo, tudi tiste, ki prejemajo biološko terapijo, redno spremljamo in zdravimo tudi hkratne simptome rinitisa. 190 TVORBA PROTITELES PRI BOLNIKIH S SARS-COV-2 TVORBA PROTITELES PRI BOLNIKIH S SARS-COV-2 Eva Bitežnik, Vanda Kukec1, Boštjan Rituper2,3 1Gimnazija Kranj, 2Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik 3Medicinska fakulteta v Ljubljani, Inštitut za patološko fiziologijo UVOD Serološke študije so pokazale, da protitelesa proti SARS-CoV-2 igrajo pomembno zaščitno vlogo pri infekciji in reinfekciji z navedenim virusom. Časovni okvir pojavljanja anti-SARS-CoV-2 protiteles tipa IgG in IgM pri okuženih, necepljenih bolnikih še ni jasno opredeljen. Cilj raziskave je bil ugotoviti, ali starost, spol, pridružene bolezni in terapija s sistemskim steroidom vplivajo na čas nastanka specifičnih protiteles IgM in IgG pri hospitaliziranih bolnikih. METODE Raziskava je retrospektivna, kohortna. Protitelesa smo s pomočjo encimsko imunske metode (ELISA) sekvenčno določali pri 177 bolnikih, starih 24 – 99 let, ki so bili zaradi molekularno dokazane okužbe s SARS-CoV-2 hospitalizirani v Univerzitetni kliniki Golnik med 4. 9. in 27. 11. 2020. Demografske in klinične podatke smo pridobili iz bolnišničnega informacijskega sistema. Podatki so bili statistično obdelani v programu GraphPad Prism. REZULTATI Protitelesa smo zaznali pri 128 (72,3%) bolnikih, pri katerih smo imeli zanesljive podatke o datumu pojava simptomov. Protitelesa tipa IgM smo zaznali pri 102 (57,6%), tipa IgG pa pri 124 (70%) bolnikih. Statističnih razlik v času nastanka obeh tipov protiteles ni bilo (11 ± 5 dni). Prav tako nismo zaznali statistično značilnih razlik v hitrosti nastanka protiteles med mlajšimi (< 65 let) in starejšimi (> 65 let) bolniki ter med bolniki moškega in ženskega spola. Zanimivo je, da smo protitelesa zaznali pri 89,58% preživelih in le pri 63,64 % umrlih bolnikih (p = 0,0007). Značilnih razlik v času nastanka protiteles med bolniki, ki so prejemali sistemski kortikosteroid in bolniki brez te terapije, nismo našli. Tudi prisotnost različnih kroničnih bolezni (arterijske hipertenzije, sladkorne bolezni, hiperlipidemije, drugih kardiovaskularnih bolezni, bolezni dihal, revmatoloških bolezni in ledvičnih bolezni) ni 191 TVORBA PROTITELES PRI BOLNIKIH S SARS-COV-2 statistično značilno vplivala na hitrost nastanka protiteles, le pri bolniki z maligno boleznijo se je ta čas statistično značilno podaljšal v povprečju za 7,22 dni. ZAKLJUČEK Rezultati študije so pokazali statistično značilno počasnejši nastanek anti-SARS-CoV-2 protiteles pri bolniki z maligno boleznijo. Pri zaradi okužbe s SARS-CoV-2 hospitaliziranih bolniki, ki so okužbo preživeli, so se protitelesa pojavila statistično značilno pogosteje (90%), kot pri umrlih bolnikih (64%). Statistično značilnega vpliva starosti, spola, drugih analiziranih pridruženih bolezni in terapije s sistemskim steroidom na čas nastanka protiteles nismo zaznali. 192 LIPID TRANSFER PROTEIN (LTP) PROFILES IN SLOVENIAN PATIENTS RAZNOLIKOST SENZIBILIZACIJSKIH PROFILOV LTP (LIPID TRANSFER PROTEIN) PRI SLOVENSKIH BOLNIKIH Ines Hasanović1, Mitja Košnik1,2, Vojko Berce3, Jasna Volfand4, Peter Korošec1, Urška Bidovec- Stojković1 1Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik 2Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta 3Univerzitetni klinični center Maribor 4Diagnostični center Bled UVOD Proteini za prenos lipidov (LTP; Lipid Transfer Protein) so družina stabilnih alergenov, zato so odporni na visoke temperature in delovanje pepsina, ki je glavni encim prebavnega sistema. Najdemo jih v številnih rastlinskih živilih in cvetnem prahu. So pogost vzrok anafilaksije pogojene s hrano pri odraslih, najpogosteje v Sredozemlju. Namen naše študije je bil opisati klinične značilnosti in raznolikost profilov preobčutljivosti za alergene pri bolnikih s pozitivnimi LTP, ki so bili določeni z metodo mikromreže ImmunoCAP ISAC. METODE V retrospektivno raziskavo smo vključili rezultate mikromreže ImmunoCAP ISAC (ISAC) vzorcev bolnikov, ki smo jih analizirali v Laboratoriju za klinično imunologijo in molekularno genetiko na Kliniki Golnik, v obdobju med oktobrom 2009 in februarjem 2022. Metoda ISAC je multipleks za določanje specifičnih lgE. Omogoča hkratno določitev 112 različnih komponent alergenov. Podrobneje smo analizirali 9 LTP komponent, ki se nahajajo na testu ISAC: Ara h 9, Cor a 8, Jug r 3, Pru p 3, Tri a 14, Art v 3, Ole e 7, Pla a 3 in Par j 2. Vrednost pozitivnega rezultata pri testu ISAC je 0,3 ISU (standardizirane enote ISAC). Rezultati testa ISAC so bili klinično ovrednoteni. REZULTATI V omenjenem obdobju je bilo opravljenih 949 testov ISAC pri 949 bolnikih. Pozitivne rezultate za LTP smo našli pri 101 (10,6 %) bolniku. Najpogosteje pozitivna komponenta LTP je bila Jug r 3 (73,3 %), ki so ji sledile komponente Pru p 3 (64,4 %), Ara h 9 (59,4 %), Art v 3 (53,5 %), Pla a 3 (51,5 %), Cor a 8 (51,5 %), Tri a 14 (23,8 %), Ole e 7 (16,8 %) in Par j 2 (11,9 %). Vsi bolniki (101) s pozitivnimi 193 LIPID TRANSFER PROTEIN (LTP) PROFILES IN SLOVENIAN PATIENTS rezultati LTP so bili klinično ovrednoteni. Pri 46 (45,5 %) bolnikih od 101 je bil LTP verjeten vzrok simptomov. Klinične oblike preobčutljivosti so se izražale na zelo različne načine; od anafilaktične reakcije, oralnega alergijskega sindroma (OAS), urtikarije, dispneje in alergijskega rinitisa, pri čemer je bil prevladujoči opaženi alergen Jug r 3 (86,9 %), sledila sta mu Pru p 3 (76,1 %) in Cor a 8 (67,4 %). Anafilaksija je bila prisotna pri 29 (29/46, 63,0 %) bolnikih, pri katerih je bil LTP zelo verjetno vzrok simptomov, pri čemer je bil Jug r 3 (93,1 %) še vedno najpogostejši pozitiven alergen, sledila sta mu Pru p 3 (75,9 %) in Cor a 8 (72,4 %). V nekaterih primerih so za sprožitev anafilaksije potrebni še dodatni dejavniki, kot je na primer napor. V skupini 29 bolnikov z anafilaktično reakcijo je 9 (9/29, 31,0 %) bolnikov doživelo anafilaksijo, povzročeno z naporom. Prevladujoči alergen LTP je ostal enak, Jug r 3 (88,9 %), z dodatnima Cor a 8 (88,9 %) in Pla a 3 (88,9 %). Med 55 (55/101, 54,5 %) bolniki s pozitivnimi rezultati za LTP, kjer senzibilizacija ni bila povezana z anamnezo, je bila senzibilizacija za Jug r 3 še vedno najbolj pogosta (61,8 %), sledila sta Ara h 9 in Pru p 3 s 54,5 %, Art v. 3 v 47,3 %, Pla a 3 v 41,8 %, Cor a 8 v 38,2 %, Par j 2 v 21,8 % in Ole e 7 s Tri a 14 v 16,4 %. ZAKLJUČEK Sindrom LTP je zapleten klinični vzorec zaradi pogostih navzkrižnih reakcij z rastlinsko hrano in cvetnim prahom. Naši podatki kažejo, da ima približno 10 % slovenskih bolnikov s sumom na kompleksne alergije preobčutljivost za LTP. Medtem ko je v južni Evropi najpogostejši LTP alergen Pru p 3, so slovenski bolniki pretežno senzibilizirani za Jug r 3. Skoraj polovica jih je doživela anafilaktično reakcijo, pri nekaterih je bila povzročena z naporom. V teh primerih je bila ob Jug r 3 in Cor a 8 prisotna tudi senzibilizacija za Pla a 3. Asimptomatski bolniki, senzibilizirani za LTP, so pokazali različne vzorce senzibilizacije s še vedno prevladujočim Jug r 3, ki sta mu sledila Pru p 3 in Ara h 9. Par j 3 je bil pozitiven le pri bolnikih z asimptomatsko senzibilizacijo za LTP, zato v primeru naših bolnikov ni pokazal kliničnega pomena. 194 SEZNAM AVTORJEV SEZNAM AVTORJEV Katja Adamič, dr.med., spec. pnevmologije Kristina Arih, študent medicine izr. prof. dr. Vojko Berce, dr. med., specialist pediatrije Urška Bidovec Stojković, univ. dipl. biol. mag. Marko Bitenc, dr. med., spec. torakalne kirurgije Asist. Barbara Bitežnik, dr. med., spec.infektologije Eva Bitežnik, študent medicine Jan Bitežnik, študent medicine Mag. Kristina Cerk Porenta, dr. med., spec. interne medicine Brigita Čadež, dipl.med.sestra Jasna Črešnovar, dipl.med.sestra Jerneja Debeljak, Msc. Vladimir Dimitrić, dr.med., spec.pnevmologije Nina Đorđević , študent medicine Izr. prof. dr. Matjaž Fležar, dr. med., spec. interne medicine in pnevmologije Nina Frelih, dr.med. spec.pnevmologije Maja Gašperšič, dr.med. Iris Gramc, dipl. delovna terapevtka Ines Hasanović, dipl. inženir laboratorijske biomedicine Anja Ilovar Bezjak, dr.med. Urška Janžič, dr. med., spec. internistične onkologije Nuša Japelj, mag.farm. Maja Jošt., mag.farm. Dominika Jurca, dr.med. Adriana Jurjevec, dipl.med.sestra Asist.Mark Kačar, dr.med. Izr.prof.dr.Mojca Kerec Kos, mag.farm Prim.Izidor Kern, dr.med, spec patologije Doc.dr.Lea Knez, mag.farm, spec.klin.farm Asist.dr.Peter Kopač, dr.med., spec. interne medicine ter alergologije in klinične imunologije Izr.prof.dr.Peter Korošec, univ.dipl.biol., spec.lab.med.genetike Prof. dr. Mitja Košnik, dr.med., spec.interne medicine, pnevmologije ter alergologije in klinične imunologije Vanda Kukec, prof.biol. Tomaž Logar, dr. med. 195 SEZNAM AVTORJEV Rok Lombar, dr. med., spec.pnevmologije Asist. Petra Lorber, dr.med., spec.interne medicine Prof.dr.Mojca Lunder, mag.farm. Doc.dr. Mateja Marc Malovrh, dr.med.spec.pnevmologije doc. dr. Pika Meško Brguljan, univ. dipl. kem., spec. med. biokem., EuSpLM Martina Miklavčič, dr. med. Katja Mohorčič, dr.med., spec.pnevmologije Tiva Nemanič, dr.med. Dr. Vesna Nišević, dr, med., spec. anesteziolog Darja Novakovič, dr. med. Prim. Katarina Osolnik, dr.med., spec. interne medicine in pnevmologije Elena Pelivanova,dr.med. mag. Igor Požek, dr. med., spec. radiolog Nina Ravbar, mag.farm Doc.dr.Matija Rijavec, univ.dipl.mikr. Asist.dr. Boštjan Rituper, dr.med. Dr. Žiga Rotar, dr.med., spec.revmatologije Doc.dr. Aleš Rozman, dr.med., spec.pnevmologije Nina Rupar, dipl.bioteh. Dr.Anže Smole, univ.dipl.biotehnologije Manca Svetina, mag.biotehnol. Asist.mag.Irena Šarc, dr.med., spec.pnevmologije Asist. dr.Julij Šelb,dr.med., spec. klinične genetike Jan Šrajner, dr.med. Ariana Šuligoj, študent medicine Jan Tehovnik, študent medicine Eva Uršič Plaznik, dr.med. Jasna Volfand, dr.med, spec.internist gastroenetrolog Doc. dr. Martina Vrankar, dr. med., spec.radioterapije in onkologije Doc.dr. Mihaela Zidarn, dr.med. specialistka interne medicine, pneumologije in alergologije Asist. Kristina Ziherl, dr.med, spec. pnevmologije, E.S. Anja Žargaj, dr.med 196 GLOBOK VDIH1,+ SAMO 1 DNEVNO1,+ Dajte svojim bolnikom vecˇ... v KOPB1,++ 1_ad IGK1 (flutikazonfuroat 92 µg)* 5-2022_v0 E-0 TR LAMA1 I-S (umeklidinij 55 µg)* LAbA1 (vilanterol trifenatat 22 µg)* Zdravilo TRELEGY Ellipta (UMEK/VI/FF 74,2/25/100 µg enkrat dnevno) je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo kronicňo obstruktivno pljucňo boleznijo (KOPB), ki niso zadostno zdravljeni s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujocěga agonista adrenergicňih receptorjev beta2 ali s kombinacijo dolgodelujocěga agonista adrenergicňih receptorjev beta2 in dolgodelujocěga antagonista muskarinskih receptorjev.1 +Priporocěni odmerek je en vdih enkrat dnevno. Bolniki naj vdihnejo z enim dolgim, enakomernim in globokim vdihom.1 Okrajšave: BUD, budezonid; FEV , forsirani ekspiracijski volumen v 1 sek.; 1 ++Pomembno vecˇje povecˇanje od izhodišcˇa do tedna 52 v povprecňem FEV v prim. s FOR/BUD 12/400 µg dvakrat dnevno preko vdih. FF, flutikazonfuroat; FOR, formoterol; IGK, inhalacijski glukokortikoid; LABA, 1 Turbuhaler ( p<0,001) kot tudi pomembno vecˇje povecˇanje od izhodišcˇa do tedna 52 v prim. z UMEK/VI 74,2/25 µg enkrat dnevno preko dolgodelujocˇi agonist receptorjev beta2; LAMA, dolgodelujocˇi antagonist vdihovalnika Ellipta ( p<0,001) in v prim. z VI/FF 25/100 µg enkrat dnevno preko vdih. Ellipta ( p<0,001).1 muskarinskih receptorjev; UMEK, umeklidinijev bromid; VI, vilanterol trifenatat. *Izraženo kot dostavljeni odmerek.1 1. TRELEGY Ellipta povzetek glavnih Te informacije o zdravilu na recept so namenjene izkljuno strokovni javnosti. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih znacˇilnosti zdravila, datum revizije 07/2022. znacˇilnosti imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. Berlin Chemie/A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o. ne priporocˇa uporabe tega zdravila drugacě kot je navedeno v povzetku glavnih znacˇilnosti zdravila. Datum priprave informacije september 2022. Trelegy Ellipta 92 mikrogramov/ 55 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni ida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah. Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, Sestava: Ena inhalacija zagotavlja oddani odmerek (odmerek, ki zapusti ustnik) 92 mikrogramov flutikazonfuroata, 65 mikrogramov kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB. Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB umeklidinijevega bromida (to ustreza 55 mikrogramom umeklidinija) in 22 mikrogramov vilanterola (kot trifenatata). To ustreza odmerjene-so trenutno kajenje, višja starost, nizek indeks telesne mase (ITM) in huda KOPB. Agonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko nekaterim mu odmerku 100 mikrogramov flutikazonfuroata, 74,2 mikrograma umeklidinijevega bromida, kar je enakovredno 62,5 mikrograma 2 bolnikom povzročijo pomembno hipokaliemijo s posledičnimi neželenimi KVS učinki. Znižanje kalija v serumu je po navadi prehodno in ne umeklidinija in 25 mikrogramov vilanterola (kot trifenatata). Vsak dostavljen odmerek vsebuje približno 25 mg laktoze. Terapevtske indi-zahteva dodajanja. Previdnost je potrebna, če se zdravilo Trelegy Ellipta uporablja z drugimi zdravili, ki lahko prav tako povzročijo hipokalie-kacije: Zdravilo Trelegy Ellipta je indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo KOPB, ki niso zadostno zdravlje-mijo. Agonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko nekaterim bolnikom povzročijo prehodno hiperglikemijo. Po uvedbi zdravljenja z zdra-ni s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev β2 ali s kombinacijo dolgodelujočega 2 vilom Trelegy Ellipta je treba sladkornim bolnikom natančneje spremljati glukozo v plazmi. Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno agonista adrenergičnih receptorjev β2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev. Odmerjanje in način uporabe: Priporo-intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. čeni in največji odmerek je ena inhalacija enkrat na dan, vsak dan ob istem času. Bolnikom, starim 65 let ali več in bolnikom z okvaro Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Klinično pomembna medsebojna delovanja z zdravili zaradi FLU/ ledvic, odmerka ni treba prilagoditi. Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno do UME/VIL v kliničnih odmerkih niso verjetna, ker je koncentracija v plazmi po inhaliranju nizka. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta hudo okvaro jeter je treba zdravilo Trelegy Ellipta uporabljati previdno. V pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) zdravilo Trelegy Ellipta nima 2 lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta , kakršen je VIL. Če obstaja potreba po uporabi antagonis-relevantne uporabe za indikacijo KOPB. Samo za inhalacijsko uporabo. Po inhalaciji morajo bolniki splakniti usta z vodo, vode ne smejo 2 tov beta, je treba razmisliti o uporabi kardioselektivnih antagonistih beta, vendar pa je med sočasno uporabo potrebna previdnost; to velja pogoltniti. Bolnike je treba poučiti o tem, kako pravilno vzamejo zdravilo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli tako za selektivne kot za kardioselektivne antagoniste beta. Previdnost je potrebna med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. pomožno snov v zdravilu. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih z astmo, ker v tej ketokonazol, ritonavir, zdravila, ki vsebujejo kobicistat), ker obstaja možnost večje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu in vilanterolu, populaciji bolnikov ni raziskano. Ni kliničnih podatkov, ki bi potrjevali uporabo zdravila Trelegy Ellipta za zdravljenje akutnega bronhospazma to pa lahko poveča možnost neželenih učinkov. Sočasni uporabi se je treba izogniti, razen če korist odtehta povečano tveganje za pojav ali akutnega poslabšanja KOPB (tj. za rešilno zdravljenje). Naraščanje uporabe kratkodelujočih bronhodilatatorjev za olajšanje simptomov je sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov; v tem primeru je treba bolnike nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov kortikostero-lahko znak, da se nadzor bolezni slabša. Če se KOPB med zdravljenjem z zdravilom Trelegy Ellipta poslabša, je treba znova oceniti tako idov. Sočasna uporaba zdravila Trelegy Ellipta z drugimi dolgodelujočimi muskarinskimi antagonisti ali dolgodelujočimi agonisti adrenergič- bolnika kot shemo zdravljenja KOPB. Bolniki ne smejo končati zdravljenja z zdravilom Trelegy Ellipta brez zdravniškega nadzora, ker se lahko nih receptorjev beta ni raziskana in ni priporočljiva, ker lahko poveča neželene učinke. Sočasno hipokaliemično zdravljenje z metilksantin-simptomi po prenehanju zdravljenja ponovijo. Uporaba flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola (FLU/UME/VIL) lahko povzroči paradoksni 2 skimi derivati, steroidi ali diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko stopnjuje možni hipokaliemični učinek agonistov adrenergičnih bronhospazem – pojav piskajočega dihanja in kratke sape takoj po uporabi zdravila – ki je lahko smrtno nevaren. Če se pojavi paradoksni receptorjev beta , zato je potrebna previdnost. Nosečnost: Uporaba zdravila Trelegy Ellipta pri nosečnicah pride v poštev le, če pričakovana bronhospazem, je treba zdravljenje nemudoma prenehati. Bolnika je treba oceniti in uvesti drugo zdravljenje, če je potrebno. Po uporabi 2 korist za mater upravičuje morebitno tveganje za plod. Dojenje: . Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje antagonistov muskarinskih receptorjev in simpatikomimetikov, vključno z UME in VIL, se lahko pojavijo KVSi učinki, npr. motnje srčnega ri-zdravljenja z zdravilom Trelegy Ellipta, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Plodnost: Podatkov o vplivu tma, kot sta atrijska fibrilacija in tahikardija. Zato je treba zdravilo Trelegy Ellipta previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo kakšno nestabilno kombinacije flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol na plodnost pri človeku ni. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Kombi-ali življenjsko ogrožujočo kardiovaskularno bolezen. Bolnike z zmerno do hudo okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo Trelegy Ellipta, je treba nacija flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov, povezanih s kortikosteroidi. Med uporabo vseh inhalacijskih kortikosteroidov se lahko po-učinki: Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki so nazofaringitis, glavobol in okužba zgornjih dihal. Pogosti: pljučnica, okužba zgornjih dihal, javijo sistemski učinki, zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov. Ti učinki so veliko manj verjetni kot med uporabo peroralnih korti-bronhitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, gripa, nazofaringitis, kandidoza ust in žrela, okužba sečil, glavobol, kašelj, orofaringealna bolečina, za-kosteroidov. Pri sistemski in topikalni uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so prtje, artralgija, bolečine v hrbtu. Občasni: virusna okužba dihal, disgevzija, zamegljen vid, glavkom, bolečina v očesu, supraventrikularna zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko tahiaritmija, tahikardija, atrijska fibrilacija, disfonija, suha usta, zlomi. Ostali neželeni učinki so navedeni v Povzetku glavnih značilnosti vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topikalni zdravila. Preveliko odmerjanje bo verjetno povzročilo znake, simptome ali neželene reakcije, povezane s farmakološkim delovanjem po-uporabi kortikosteroidov. Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali tirotoksikozo in pri sameznih sestavin (npr. Cushingov sindrom, cushingoidne značilnosti, supresija nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, bolnikih, ki so nenavadno odzivni na agoniste adrenergičnih receptorjev beta . Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri bol-suhost ust, motnje akomodacije vida, tahikardijo, motnje srčnega ritma, tremor, glavobol, palpitacije, navzeo, hiperglikemijo in hipokaliemi-2 nikih s pljučno tuberkulozo in pri bolnikih s kroničnimi ali nezdravljenimi okužbami. Zdravilo Trelegy Ellipta je treba uporabljati previdno pri jo). Za preveliko odmerjanje ni specifičnega zdravljenja. Bolnike je potrebno zdraviti podporno in ga ustrezno kontrolirati. Vrsta in vsebina bolnikih z glavkomom z ozkim zakotjem ali retenco urina. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi akutnega glavkoma z ozkim zakot-ovojnine: Škatla, ki vsebuje 1 inhalator s 30 odmerki. Uporabite v 6 tednih od odprtja vrečke. Imetnik dovoljenja za promet: GlaxoSmith-jem; naročiti jim je treba, da morajo v primeru takšnih znakov ali simptomov nemudoma prenehati uporabljati zdravilo Trelegy Ellipta in se Kline Trading Services Limited, Irska Način in režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Datum zadnje revizije be-posvetovati z zdravnikom. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljuč- sedila: 07/2022 Dodatne informacije so na voljo pri: BERLIN-CHEMIE / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o., Dolenjska cesta 242c, nice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka stero-1000 Ljubljana, telefon 01 300 2160, faks 01 300 2169; e-mail: slovenia@berlin-chemie.com Zdravilo TRELEGY Ellipta je bilo razvito v sodelovanju z . © 2022 skupina družb GSK ali njihovi jemalci licenc. GSK zašcˇitene znamke so last ali licenca skupine družb GSK. GLOBOK VDIH1,2,+ SAMO 1 DNEVNO1,2,+ Dajte svojim 1_ad bolnikom vecˇ... v KOPB1,++ ASTMI2,+++ L-02-2022_v0E I-RS IGK (flutikazonfuroat 92/184 µg)1,2 laba (vilanterol trifenatat 22 μg)1 Zdravilo RElVaR Ellipta 92/22 µg je indicirano za simptomatsko zdravljenje odraslih s KOPB, ki imajo FEV <70 % predvidenega normalnega (po bronhodilatatorju), 1 z anamnezo poslabšanj kljub rednemu zdravljenju z bronhodilatatorjem.1 92/22 µg in 184/22 µg je indicirano za redno zdravljenje astme pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, za katere je primerna uporaba kombiniranega zdravila (dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev ß in inhalacijskega kortikosteroida): 2 • bolniki, ki bolezni nimajo ustrezno urejene ob uporabi inhalacijskih kortikosteroidov in inhalacijskih kratkodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev ß ''po potrebi''; 2 • bolniki, ki imajo bolezen ustrezno urejeno ob uporabi inhalacijskih kortikosteroidov in dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev ß .1,2 2 1. RELVAR Ellipta 92/22 µg povzetek glavnih značilnosti zdravila, datum rev. 11/2021. 2. RELVAR Ellipta 184/22 µg povzetek glavnih značilnosti zdravila, datum rev. 11/2021. Relvar Ellipta 92 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni. Relvar Ellipta 184 mikrogramov/22 mikrogramov prašek za inhaliranje, odmerjeni. Sestava: Ena inhalacija zagotavlja oddani odmerek (odmerek, ki pride iz ustnika inhalatorja) 92 µg oziroma 184 µg flutikazonfuroata in 22 µg vilanterola (v obliki trifenatata). To ustreza odmerjenemu odmerku 100 µg oziroma 200 µg flutikazonfuroata, kar ustreza 25 µg vilanterola (v obliki trifenatata). Pomožne snovi: laktoza monohidrat. Terapevtske indikacije: Astma: Zdravilo Relvar Ellipta je indicirano za redno zdravljenje astme pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, za katere je primerna uporaba kombiniranega zdravila (dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta in inhalacijskega kortikosteroida): bolniki, ki bolezni nimajo ustrezno urejene ob uporabi IKS in inhalacijskih kratkodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta ‚‘po potrebi‘‘ in bolniki, ki imajo bolezen ustrezno urejeno ob uporabi 2 2 IKS in dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta . KOPB: Zdravilo Relvar Ellipta je indicirano za simptomatsko zdravljenje odraslih s KOPB, ki imajo FEV <70 % predvidenega normalnega (po bronhodilatatorju), z anamnezo poslabšanj kljub rednemu zdravljenju 2 1 z bronhodilatatorjem. Odmerjanje in način uporabe: Bolniki z astmo morajo dobiti tisto jakost zdravila Relvar Ellipta, ki vsebuje odmerek flutikazonfuroata (FF), ustrezen izrazitosti njihove bolezni. Zdravniki, ki predpisujejo to zdravilo, morajo vedeti, da je pri bolnikih z astmo odmerek 100 µg flutikazonfuroata (FF) enkrat na dan približno enakovreden odmerku 250 µg flutikazonpropionata (FP) dvakrat na dan, odmerek 200 µg FF enkrat na dan pa je približno enakovreden odmerku 500 µg FP dvakrat na dan. ASTMA Odrasli in mladostniki, stari 12 let ali več: Za odrasle in mladostnike v starosti 12 let ali več, ki potrebujejo nizek do srednji odmerek IKS v kombinaciji z dolgodelujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta , pride v poštev začetni odmerek ene inhalacije zdravila Relvar Ellipta 92/22 µg enkrat dnevno. Če 2 bolniki z zdravilom Relvar Ellipta 92/22 µg bolezni nimajo ustrezno urejene, pride v poštev zvišanje odmerka na 184/22 µg; to lahko prinese dodatno izboljšanje urejenosti astme. Zdravnik mora bolnike redno kontrolirati, da ostane jakost uporabljane kombinacije flutikazonfuroat/ vilanterol optimalna in se spremeni le po nasvetu zdravnika. Odmerek je treba titrirati do najnižjega odmerka, ki učinkovito obvladuje simptome. Za odrasle bolnike in mladostnike, stare 12 let ali več, ki potrebujejo višji odmerek IKS v kombinaciji z dolgodelujočim agonistom adrenergičnih receptorjev beta , pride v poštev zdravilo Relvar Ellipta 184/22 µg. Bolnikom se pljučna funkcija po navadi izboljša v 15 minutah po inhaliranju zdravila Relvar Ellipta. Vendar je treba bolnikom povedati, da je za vzdrževanje nadzora nad simptomi astme potrebna 2 redna vsakodnevna uporaba in da morajo zdravilo uporabljati tudi, ko nimajo simptomov. Če se simptomi pojavijo v obdobju med odmerki, mora bolnik za takojšnje olajšanje uporabiti inhalirani kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta . Otroci, mlajši od 12 let: Varnost 2 in učinkovitost zdravila Relvar Ellipta pri otrocih, mlajših od 12 let, za indikacijo astme še nista ugotovljeni. KOPB Odrasli, stari 18 let ali več: Ena inhalacija zdravila Relvar Ellipta 92/22 µg enkrat na dan. Zdravilo Relvar Ellipta 184/22 µg ni indicirano pri bolnikih s KOPB. Ta odmerek v primerjavi z odmerkom 92/22 µg nima dodatnih koristi, obstaja pa lahko večje tveganje za pljučnico in sistemske neželene učinke, povezane s kortikosteroidi. Bolnikom se pljučna funkcija po navadi izboljša v 16 do 17 minutah po inhaliranju zdravila Relvar Ellipta. Zdravilo Relvar Ellipta ni primerno za uporabo v pediatrični populaciji za indikacijo KOPB. Starejši ljudje (>65 let), bolniki z okvaro ledvic: Prilagoditev odmerka v tej populaciji ni potrebna. Bolniki z okvaro jeter: Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter zahteva previdnost. Bolniki z okvaro jeter imajo lahko večje tveganje za sistemske neželene učinke kortikosteroidov. Za bolnike z zmerno ali hudo okvaro jeter je najvišji odmerek 92/22 µg Za inhalacijsko uporabo. Zdravilo je treba uporabljati vsak dan ob istem času. Dokončna odločitev o uporabi zvečer ali zjutraj mora biti prepuščena presoji zdravnika. Če je zdravilo shranjeno v hladilniku, je treba inhalator vsaj eno uro pred uporabo pustiti zunaj, da se ogreje na sobno temperaturo. Bolnike je treba poučiti o tem, kako pravilno vzamejo zdravilo. Kontraindikacije: Preob- čutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Flutikazonfuroat/vilanterol se ne sme uporabljati za zdravljenje simptomov akutne astme ali akutnega poslabšanja KOPB; za to je potreben kratkodelujoč bronhodilatator. Če bolnikova uporaba kratkodelujočih bronhodilatatorjev za olajšanje narašča, to kaže na slabšanje urejenosti bolezni in bolnikovo stanje je treba znova oceniti. Bolniki zdravljenja astme ali KOPB s flutikazonfuroatom/vilanterolom ne smejo končati brez zdravniškega nadzora, ker se lahko simptomi po prenehanju ponovijo. Med zdravljenjem s flutikazonfuroatom/vilanterolom se lahko pojavijo z astmo povezani neželeni učinki in poslabšanja. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da simptomi astme po uvedbi zdravila Relvar Ellipta niso obvladani ali se poslabšajo, zdravljenje nadaljujejo, a naj se hkrati posvetujejo z zdravnikom. Pojavi se lahko paradoksni bronhospazem s takojšnjim pojačanjem piskajočega dihanja po uporabi zdravila. Takšno stanje je treba nemudoma zdraviti s hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem. Uporabo zdravila Relvar Ellipta je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je potrebno. Med uporabo simpatikomimetičnih zdravil, vključno z zdravilom Relvar Ellipta, se lahko pojavijo kardiovaskularni učinki, npr. motnje srčnega ritma, kakršne so supraventrikularna tahikardija in ekstrasistole. Bolniki s hudo kardiovaskularno boleznijo ali motnjami srčnega ritma, hipertiroidizmom, nekorigirano hipokaliemijo ali pri bolnikih, ki so nagnjeni k nizkim vrednostim kalija v serumu, flutikazonfuroat/vilanterol uporabljati previdno. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter je treba uporabiti odmerek 92/22 µg in bolnike je treba kontrolirati glede sistemskih neželenih učinkov, povezanih s kortikosteroidi. Med uporabo vseh IKS se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti med dolgotrajno uporabo velikih odmerkov. Ti učinki so veliko manj verjetni kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Med možnimi sistemskimi učinki so Cushingov sindrom, Cushingoidne značilnosti, supresija nadledvičnih žlez, zmanjšanje mineralne gostote kosti, upočasnitev rasti pri otrocih in mladostnikih, katarak-ta in glavkom ter, redkeje, različni psihološki ali vedenjski učinki, med njimi psihomotorična hiperaktivnost, motnje spanja, anksioznost, depresija ali agresivnost (zlasti pri otrocih). Flutikazonfuroat/vilanterol je treba uporabljati previdno pri bolnikih s pljučno tuberkulozo in bolnikih s kroničnimi ali nezdravljenimi okužbami. Pri sistemski in topični uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topični uporabi kortikosteroidov. Opisani so primeri zvišane koncentracije glukoze v krvi pri sladkornih bolnikih; to morate upoštevati, če zdravilo predpišete bolnikom z anamnezo sladkorne bolezni. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali IKS, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s pove- čevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah. Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine IKS zdravil razlikuje. Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinič- ne značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB. Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek indeks telesne mase (ITM) in huda KOPB. Z višjim odmerkom je bila incidenca pljučnice pri bolnikih z astmo pogosta. Incidenca pljučnice je bila številsko večja pri bolnikih z astmo, ki so jemali flutikazonfuroat/vilanterol 184/22 µg, kot pri tistih, ki so jemali flutikazonfuroat /vilanterol 92/22 µg ali placebo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Klinično pomembna medsebojna delovanja z zdravili zaradi flutikazonfuroata/vilanterola v kliničnih odmerkih niso verjetna, ker je koncentracija v plazmi po inhaliranju nizka. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko oslabijo ali antagonizirajo učinek agonistov adrenergičnih receptorjev beta . Sočasni uporabi z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (tako neselektivnih kot selektivnih) se 2 2 2 je treba izogibati, razen če ostajajo nujni razlogi za njihovo uporabo. Flutikazonfuroat in vilanterol se oba hitro očistita z obsežno presnovo prvega prehoda z jetrnim encimom CYP3A4. Previdnost je potrebna med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir, zdravila, ki vsebujejo kobicistat), ker obstaja možnost večje sistemske izpostavljenosti flutikazonfuroatu in vilanterolu. Sočasni uporabi se je treba izogniti, razen če korist odtehta povečano tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov; v tem primeru je treba bolnike nadzorovati glede sistemskih neželenih učinkov kortikosteroidov. Flutikazonfuroat in vilanterol sta oba substrata P-gp. Sočasna uporaba drugih simpatikomimetičnih zdravil (samih ali kot sestavin kombiniranega zdravljenja) lahko stopnjuje neželene učinke flutikazonfuroata/vilanterola. Zdravila Relvar Ellipta se ne sme uporabljati skupaj z drugimi dolgodelujočimi agonisti adrenergičnih receptorjev beta ali z zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta . Nosečnost: Uporaba flutikazonfuroata/vilanterola pri 2 2 nosečnicah pride v poštev le, če je pričakovana korist za mater večja od možnega tveganja za plod. Dojenje: Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s flutikazonfuroat/vilanterolom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko. Plodnost: Podatkov o plodnosti pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale, da bi flutikazonfuroat/vilanterol vplival na plodnost. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Flutikazonfuroat in vilanterol nimata vpliva ali imata zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki: Zelo pogosti: glavobol, nazofaringitis. Pogosti: pljučnica, okužba zgornjih dihal, bronhitis, gripa, kandidoza ust in žrela, orofaringealne bolečine, sinuzitis, vnetje žrela, rinitis, kašelj, disfonija, bolečine v trebuhu, artralgija, bolečine v hrbtu, zlomi, mišični krči, pireksija. Občasni: hiperglikemija, zamegljen vid, ekstrasistole. Ostali neželeni učinki so navedeni v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Vrsta in vsebina ovojnine: Škatla, ki vsebuje 1 inhalator s 30 odmerki. Uporabite v 6 tednih od odprtja vrečke. Imetnik dovoljenja za promet: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, Irska Način in režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Datum zadnje revizije besedila: 11/2021 Dodatne informacije so na voljo pri: BERLIN-CHEMIE / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana, telefon 01 300 2160, faks 01 300 2169; e-mail: slovenia@berlin-chemie.com Okrajšave: FEV , forsirani ekspiracijski volumen v 1. sekundi; IGK, inhalacijski glukokortikoid; LABA, dolgodelujoči agonist receptorjev ß ; LAMA, dolgodelujoči antagonist muskarinskih 1 2 receptorjev; KOPB, kronična obstruktivna pljučna bolezen; ++Priporočeni odmerek je en vdih enkrat dnevno. Bolniki naj vdihnejo z enim dolgim, enakomernim in globokim vdihom.1,2 ++Pomembno večje povečanje prilagojenega povprečnega FEV v primerjavi s placebom na dan 169 (p< 0,001) pri KOPB bolnikih.11 1 +++Pomembno večje povečanje z zdravilom RELVAR Ellipta 92/22 mcg od izhodišča do zadnjega opazovalnega dogodka v povprečnem FEV , v primerjavi s placebom (p<0,001)1 in z zdravilom 1 RELVAR Ellipta 184/22 mcg v primerjavi s flutikazonfuroatom 200 mcg enkrat dnevno (p<0,001) pri bolnikih z astmo.2 Te informacije o zdravilu na recept so namenjene izključno strokovni javnosti. Pred Zdravilo RELVAR Ellipta je bilo razvito v sodelovanju z . predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti imetnika dovoljenja za ©2022 skupina družb GSK ali njihovi jemalci licenc. promet z zdravilom. Berlin-Chemie/A. Menarini distribution Ljubljana d.o.o. ne priporoča uporabe GSK zaščitene znamke so last ali licenca skupine družb GSK. tega zdravila drugače kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila. Datum priprave informacije september 2022. 3 indikacije. 1 terapija.1 Zdravilo OFEV® (nintedanib) je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z:1 • idiopatsko pljučno fibrozo (IPF), • intersticijsko pljučno boleznijo, povezano s sistemsko sklerozo (SSc-ILD), • drugimi kroničnimi fibrozirajočimi intersticijskimi pljučnimi boleznimi (ILD, interstitial lung diseases) s progresivnim fenotipom. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Ofev® 100 mg mehke kapsule, Ofev® 150 mg mehke kapsule spremljati v rednih intervalih, nato pa periodično ali kot je klinično indicirano. Če so bolnikih s hudo pljučno hipertenzijo. Pri bolnikih z blago do zmerno pljučno hiperten-Kakovostna in količinska sestava: Ena kapsula vsebuje 100 mg (150 mg) ninteda- izmerjene vrednosti aminotransferaz (AST ali ALT) > 3 x ULN, se priporoča zmanjšan- zijo se priporoča pozorno spremljanje. Zapleti s celjenjem rane: Zaradi mehanizma niba (v obliki esilata). Vsebuje sojin lecitin. Terapevtske indikacije: Za zdravljenje je odmerka ali prekinitev zdravljenja, bolnika pa je treba natančno spremljati. Ko se delovanja lahko nintedanib poslabša celjenje ran. Zdravilo Ofev je dovoljeno uvesti ali odraslih bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF). Za zdravljenje odraslih bolnikov z aminotransferaze vrnejo na izhodiščne vrednosti, se lahko zdravljenje nadaljuje s v primeru perioperativne prekinitve nadaljevati njegovo jemanje le na podlagi klinične drugimi kroničnimi fibrozirajočimi intersticijskimi pljučnimi boleznimi (ILD) s progre- polnim odmerkom ali z zmanjšanim odmerkom, nato pa postopoma zvišuje do polne- ocene ustreznega celjenja rane. Sočasno dajanje s pirfenidonom: zaradi podobnosti sivnim fenotipom. Za zdravljenje odraslih bolnikov z intersticijsko pljučno boleznijo, ga odmerka. Če so zvišane vrednosti jetrnih testov povezane s kliničnimi znaki ali varnostnega profila obeh zdravil lahko pričakujemo kombinirane neželene učinke, povezano s sistemsko sklerozo (SSc-ILD). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje simptomi poškodbe jeter, je treba zdravljenje trajno ukiniti. Raziskati je treba alterna- vključno z neželenimi učinki prebavil in jetrnimi neželenimi učinki. Razmerje med mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obvladovanjem bolezni, za katere je zdravilo tivne vzroke za zvečanje jetrnih encimov. Pri bolnikih z majhno telesno maso (<65 kg), koristjo in tveganjem pri sočasni uporabi s pirfenidonom ni bilo ugotovljeno. Učinek na odobreno. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 150 mg nintedaniba dvakrat na dan, ki bolnikih azijske rase in ženskah obstaja večje tveganje za povečanje ravni jetrnih interval QT: Previdnost je potrebna pri dajanju nintedaniba bolnikom, pri katerih se ga je treba jemati v približno 12-urnem razmiku. Odmerek po 100 mg 2x/ dan se encimov. Izpostavljenost nintedanibu se linearno veča z bolnikovo starostjo, kar lahko lahko razvije podaljšanje intervala QTc. Alergijska reakcija: Pri bolnikih z znano aler-priporoča samo za uporabo pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka po 150 mg 2x/ dan. povzroči večje tveganje za povečanje ravni jetrnih encimov. Priporočljivo je skrbno gijo na arašidove beljakovine je tveganje za resne reakcije na izdelke s sojo povečano. Največji priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. Prilagajanja odmerka: Poleg simpto- spremljanje bolnikov s temi dejavniki tveganja. Delovanje ledvic: pri uporabi ninteda- Vožnja: Zdravilo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Interakci-matskega zdravljenja, če je potrebno, lahko obravnava neželenih učinkov pri zdravilu niba so poročali o primerih ledvične okvare/odpovedi, v nekaterih primerih s smrtnim je: P-glikoprotein (P-gp): Sočasno dajanje z močnim zaviralcem P-gp, je povečalo iz-Ofev vključuje zmanjšanje odmerka in začasno prekinitev, dokler specifični neželeni izidom. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati, posebna pozornost pa je potreb- postavljenost nintedanibu. Močni induktorji P-gp lahko zmanjšajo izpostavljenost učinek ne bo izzvenel do ravni, ki omogoča nadaljevanje zdravljenja. Zdravljenje lahko na pri tistih bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za ledvično okvaro/odpoved. V prime- nintedanibu. Encimi citokroma (CYP): Na podlagi presnove s CYP velja, da je verjetnost nadaljujete s polnim odmerkom (150 mg 2x/ dan) ali z zmanjšanim odmerkom ru ledvične okvare/odpovedi je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka. Krvavitev: Za- medsebojnega delovanja zdravil z nintedanibom majhna. Sočasno dajanje nintedani- (100 mg 2x/ dan). Če bolnik ne prenaša odmerka po 100 mg 2x/ dan, je treba zdrav- viranje receptorja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja VEGFR lahko poveča ba z bosentanom ni spremenilo farmakokinetike nintedaniba. Sočasno dajanje ninte-ljenje z zdravilom Ofev ukiniti. Če so driska, navzea in/ali bruhanje še vedno prisotni tveganje za krvavitev. V obdobju trženja zdravila so poročali o neresnih in resnih daniba s peroralnimi hormonskimi kontraceptivi ni v pomembni meri spremenilo far-kljub ustrezni podporni oskrbi (vključno z antiemetičnim zdravljenjem), je morda treba krvavitvah, od katerih je bilo nekaj s smrtnim izidom (vključno pri bolnikih, ki niso makokinetike peroralnih hormonskih kontraceptivov. Plodnost, nosečnost in odmerek zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Zdravljenje lahko nadaljujete z zdravljeni z antikoagulanti, in tistih, ki so zdravljeni z antikoagulanti ali drugimi zdra- dojenje: Nintedanib lahko povzroči poškodbe ploda pri ljudeh. Ženskam v rodni dobi zmanjšanim odmerkom (100 mg dvakrat na dan) ali s polnim odmerkom (150 mg vili, ki bi lahko povzročili krvavitve). Bolniki z znanim tveganjem za krvavitve, vključno je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev ne zanosijo. Svetovati jim je dvakrat na dan). V primeru, da huda driska, navzea in/ali bruhanje kljub z bolniki z dedno nagnjenostjo h krvavitvam ali tisti, ki so pred začetkom zdravljenja z treba, naj med zdravljenjem z zdravilom Ofev in še najmanj 3 mesece po zadnjem simptomatskemu zdravljenju vztrajajo, je treba zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti. V zdravilom prejemali polne odmerke antikoagulantov, niso bili vključeni v klinična pres- odmerku uporabljajo visokoučinkovite metode kontracepcije. Nintedanib nima po-primeru prekinitev zaradi zvišanja vrednosti AST ali ALT na > 3x zgornjo mejo normal- kušanja. Ti bolniki se lahko zdravijo le, če so pričakovane koristi večje od možnih membnega vpliva na plazemsko izpostavljenost etinilestradiolu in levonorgestrelu. nih vrednosti (ULN), se lahko zdravljenje po vrnitvi vrednosti aminotransferaz na tveganj. Arterijski trombembolični dogodki: Bolniki z miokardnim infarktom ali mož- Učinkovitost peroralnih hormonskih kontraceptivov se lahko zmanjša zaradi bruhanja izhodiščno raven nadaljuje z zmanjšanim odmerkom, nato pa se lahko poveča na gansko kapjo v nedavni anamnezi so bili iz kliničnih preskušanj izključeni. Pri zdrav- in/ali driske ali drugih stanj, ki lahko vplivajo na absorpcijo. Ženskam, ki jemljejo pe-polni odmerek. Starejši: Verjetneje je, da bodo bolniki, stari 75 let ali več, potrebovali ljenju bolnikov z večjim srčnožilnim tveganjem, vključno z znano koronarno arterijsko roralne hormonske kontraceptive in pri katerih se pojavijo ta stanja, je treba svetova-zmanjšanje odmerka za obvladovanje neželenih učinkov. Ledvična okvara: Varnosti, boleznijo, je potrebna previdnost. Če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi akutne ti, naj uporabljajo drugo visokoučinkovito metodo kontracepcije. Ker lahko nintedanib učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro miokardne ishemije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Anevrizme in disekcije pri ljudeh poškoduje plod, se ga med nosečnostjo ne sme uporabljati, pred zdravljen- (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso proučevali. Jetrna okvara: Izpostavljenost se je arterij: Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spod- jem z zdravilom Ofev in med zdravljenjem, kot je ustrezno, pa je treba opraviti test povečala pri bolnikih z jetrno okvaro (Child Pugh A, Child Pugh B). Pri bolnikih z blago budi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Ofev je treba to nosečnosti. Če bolnica med uporabo zdravila Ofev zanosi, je treba zdravljenje ukiniti jetrno okvaro (Child Pugh A) je priporočeni odmerek 100 mg dvakrat na dan. Zdrav- tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali in bolnico seznaniti z možno nevarnostjo za plod. Med zdravljenjem z zdravilom Ofev ljenja bolnikov z zmerno (Child Pugh B) in hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro se ne anamneza anevrizme. Venska trombembolija: Zaradi mehanizma delovanja nintedani- je treba prenehati z dojenjem. Ni znakov vpliva na plodnost pri moških. Neželeni priporoča. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Ofev pri otrocih, ba je lahko pri bolnikih tveganje za trombembolične dogodke večje. Predrtje prebavil učinki 1) IPF: Zelo pogosti: driska, navzea, bolečine v trebuhu, zvečana vrednost je-starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe: Zdravilo in ishemični kolitis: Zaradi mehanizma delovanja nintedaniba je lahko pri bolnikih trnih encimov. Pogosti: zmanjšana telesna masa, zmanjšan tek, krvavitev, bruhanje, Ofev je namenjeno peroralni uporabi. Kapsule je treba zaužiti s hrano, pogoltniti cele tveganje za predrtje prebavil večje. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih zvečana vrednost ALT, AST in GGT, izpuščaj in glavobol. Občasni: trombocitopenija, z vodo; ne sme se jih žvečiti, odpreti ali drobiti. Kontraindikacije: Nosečnost. predrtja prebavil in primerih ishemičnega kolitisa, od katerih jih je bilo nekaj s dehidracija, miokardni infarkt, hipertenzija, pankreatitis, kolitis, poškodba jeter zaradi Preobčutljivost na nintedanib, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna smrtnim izidom. Posebno pozornost je treba nameniti zdravljenju bolnikov s predhod- zdravila, hiperbilirubinemija, zvečana vrednost ALKP v krvi, pruritus, alopecija in pro-opozorila in previdnostni ukrepi: Driska: V kliničnih preskušanjih je bila driska naj- no abdominalno operacijo, peptično razjedo, divertikularno boleznijo v anamnezi ali teinurija. Neznana pogostnost: anevrizme, disekcije arterij in ledvična odpoved. 2) pogostejši neželeni učinek prebavil, o katerem so poročali. Pri večini bolnikov je bil bolnikom, ki sočasno jemljejo kortikosteroide ali nesteroidna protivnetna zdravila. ILD: Zelo pogosti: zmanjšan tek, driska, navzea, bolečine v trebuhu, bruhanje, zvečana neželen učinek blag do zmeren in se je pojavil v prvih 3 mesecih zdravljenja. V obdob- Zdravilo Ofev se lahko uvede najmanj 4 tedne po abdominalni operaciji. Zdravljenje je vrednost jetrnih encimov in zvečana vrednost ALT. Pogosti: zmanjšana telesna masa, ju trženja zdravila so poročali o resnih primerih driske s posledično dehidracijo in treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se pojavi predrtje prebavil ali ishemični krvavitev, hipertenzija, poškodba jeter zaradi zdravila, zvečana vrednost AST in GGT, elektrolitskimi motnjami. Bolnike je treba zdraviti takoj, ko se pojavijo prvi znaki, kolitis. Izjemoma je dovoljeno zdravilo Ofev ponovno uvesti, ko ishemični kolitis pov- zvečana vrednost ALKP v krvi, izpuščaj in glavobol. Občasni: trombocitopenija, dehi-včasih je treba zmanjšati odmerek ali zdravljenje prekiniti. Zdravljenje lahko nadalju- sem izzveni in po skrbni oceni bolnikovega stanja in drugih dejavnikov tveganja. dracija, miokardni infarkt, pankreatitis, kolitis, hiperbilirubinemija, pruritus, alopecija jete z zmanjšanim odmerkom ali s polnim odmerkom. Pri trdovratni hudi driski, je Nefrotska proteinurija in trombotična mikroangiopatija: V obdobju trženja zdravila so in proteinurija. Neznana pogostnost: anevrizme in disekcije arterij ter ledvična odpo-treba zdravljenje ukiniti. Navzea in bruhanje: Pogosta neželena učinka prebavil sta poročali o zelo malo primerih nefrotske proteinurije z okvaro delovanja ledvic ali brez ved. 3) SSc-ILD: Zelo pogosti: driska, navzea, bolečine v trebuhu, bruhanje, zvečana bila navzea in bruhanje. Pri večini bolnikov z navzeo in bruhanjem je bil dogodek blag nje. Po ukinitvi zdravila Ofev so simptomi izzveneli, v nekaterih primerih pa so opazili vrednost jetrnih encimov. Pogosti: zmanjšana telesna masa, zmanjšan tek, krvavitev, do zmeren. Pri trdovratnih simptomih, ki kljub podporni oskrbi ne izginejo, je morda rezidualno proteinurijo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi nefrot- hipertenzija, zvečana vrednost ALT, AST in GGT, zvečana vrednost ALKP v krvi in gla-treba odmerek zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Zdravljenje se lahko nadaljuje z skega sindroma, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Zaviralci poti VEGF so po- vobol. Občasni: trombocitopenija, kolitis, poškodba jeter zaradi zdravila, izpuščaj, zmanjšanim odmerkom ali s polnim odmerkom. Pri trdovratnih simptomih je treba vezani s trombotično mikroangiopatijo (TMA), vključno z zelo malo kliničnimi primeri pruritus in ledvična odpoved. Neznana pogostnost: dehidracija, miokardni infarkt, zdravljenje z zdravilom Ofev ukiniti. Delovanje jeter: Zdravljenje za bolnike z zmerno pri uporabi nintedaniba. Če se pri bolniku, ki prejema nintedanib, pojavijo laboratorij- anevrizme in disekcije arterij, pankreatitis, hiperbilirubinemija, alopecija in proteinuri- (Child Pugh B) ali hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro ni priporočljivo. Na podlagi večje ske ali klinične spremembe, povezane s TMA, je treba zdravljenje z nintedanibom ja. Preveliko odmerjanje: Zdravljenje je treba prekiniti in takoj uvesti ustrezne izpostavljenosti se lahko poveča tudi tveganje za neželene dogodke pri bolnikih z prekiniti in skrbno oceniti, ali je prisotna TMA. Hipertenzija: Dajanje zdravila Ofev splošne podporne ukrepe. Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje blago jetrno okvaro (Child Pugh A). Bolnike z blago jetrno okvaro je treba zdraviti z lahko zviša krvni tlak. Sistemski krvni tlak je treba meriti periodično in kot je klinično z zdravilom: V primeru stika z vsebino kapsule, je potrebno takoj umiti roke z veliko nižjim odmerkom. Pri zdravljenju z nintedanibom so opazili poškodbe jeter, indicirano. Pljučna hipertenzija: Podatkov o uporabi zdravila Ofev pri bolnikih s pljučno vode. Način in režim izdaje: Rp/ Spec. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: povzročene z zdravilom, vključno s hudo poškodbo jeter s smrtnim izidom. Zato je hipertenzijo je malo. Bolniki z resno pljučno hipertenzijo (srčni indeks ≤ 2 l/min/m² ali Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am treba pred uvedbo zdravljenja in v prvem mesecu zdravljenja določiti raven jetrnih parenteralni epoprostenol/treprostinil ali resna odpoved desnega prekata) so bili izkl- Rhein, Nemčija. Za podrobnejše informacije o zdravilu glejte Povzetek glavnih aminotransferaz in bilirubina. Bolnike je treba v naslednjih dveh mesecih zdravljenja jučeni iz preskušanj INBUILD in SENSCIS. Zdravila Ofev se ne sme uporabljati pri značilnosti zdravila 10/2021. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ofev® oktober 2021 V kolikor imate medicinsko vprašanje v povezavi z zdravilom podjetja Boehringer Ingelheim, Podružnica Ljubljana, vas prosimo, da pokličete na telefonsko številko 01/5864-000 ali pošljete vaše vprašanje na elektronski naslov: medinfo@boehringer- ingelheim.com. Informacijsko gradivo samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije april 2022. PC-SL-100851 Boehringer Ingelheim RCV, Podružnica Ljubljana, Šlandrova 4b, 1231 Ljubljana Črnuče inhale inhaleability ability la l hkot ahko nost tnostvd v iha diha Re R spimat - v espimat - d v ihov diho a v lnik, za alnik, z snov asno a v n a z mislijo na bolnika z mislijo na bolnik in oko a in ok lje olje1 Globoko Globok v v pljuča pljuča 1 - za - z a manj dispneje manj dispneje 2,3 2,3 - za - z boljšo ka boljšo k k a o k v o o v st življenja ost življenja 2,4 2,4 TIOTROPIJ & OLODATEROL SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Spiolto® Respimat® 2,5 mikrograma/2,5 mikrograma raztopina za inhaliranje Kakovostna in količinska sestava: prejeti odmerek vsebuje 2,5 mikrograma tiotropija (v obliki bromida monohidrata) in 2,5 mikrograma olodaterola (v obliki klorida) na vpih. Prejeti odmerek je količina, ki jo bolnik prejme po prehodu zdravila skozi ustnik. Pomožna snov z znanim učinkom: to zdravilo vsebuje 0,0011 mg benzalkonijevega klorida ob vsaki sprožitvi (vpihu). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje6.1. Terapevtske indikacije: zdravilo Spiolto Respimat je indicirano za vzdrževalno bronhodilatacijsko zdravljenje, ki zmanjša simptome pri odraslih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB). Odmerjanje in način uporabe: zdravilo je namenjeno samo za inhaliranje. Vložek je možno vstaviti samo v inhalator Respimat in ga z njim uporabljati. Dva vpiha z inhalatorjem Respimat predstavljata en odmerek zdravila. Priporočeni odmerek je 5 mikrogramov tiotropija in 5 mikrogramov olodaterola, vnesenih z dvema vpihoma z inhalatorjem Respimat enkrat na dan, vsak dan ob istem času. Bolnik priporočenega odmerka ne sme preseči. Okvara jeter: o uporabi olodaterola pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni podatkov. Okvara ledvic: pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je malo izkušenj z uporabo olodaterola. Pediatrična populacija: zdravilo Spiolto Respimat ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji (mlajši od 18 let). Kontraindikacije: preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. Preobčutljivost za atropin ali njegove derivate, npr. ipratropij ali oksitropij, v anamnezi. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: astma (zdravila Spiolto Respimat ne smejo uporabljati bolniki z astmo), ni primeren za akutne epizode, paradoksni bronhospazem (lahko povzroči paradoksni bronhospazem), previdno ga je treba uporabljati pri glavkomu z ozkim zakotjem, hiperplaziji prostate in zapori vratu sečnega mehurja, očesni simptomi (bolnike je treba opozoriti, naj pazijo, da razpršeno zdravilo ne bi zašlo v oči), zobni karies (zaradi suhih ust, se lahko v daljšem obdobju razvije zobni karies), okvara ledvic (pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic smemo uporabljati zdravilo Spiolto Respimat samo, če je pričakovana korist zdravljenja večja od možnega tveganja. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na voljo izkušenj z dolgotrajno uporabo). Učinki na srce in ožilje; pri bolnikih, ki so v preteklem letu utrpeli srčni infarkt, bolnikih z nestabilno ali življenjsko nevarno srčno aritmijo, bolnikih, ki so se v preteklem letu zdravili v bolnišnici zaradi srčnega popuščanja ali so imeli diagnozo paroksizmalne tahikardije je treba zdravilo uporabljati previdno. Olodaterol ima lahko pri nekaterih bolnikih klinično pomembne učinke na srce in ožilje, ki se kažejo kot pospešen pulz, zvišan krvni tlak in/ali simptomi. Zdravilo lahko povzroči tudi spremembe na EKG, npr. sploščenost vala T in depresijo segmenta ST. Previdnost je potrebna pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi, zlasti z ishemično boleznijo srca, hudo srčno dekompenzacijo, srčnimi aritmijami, hipertrofično obstrukcijsko kardiomiopatijo, hipertenzijo in anevrizmo, konvulzivnimi motnjami ali tirotoksikozo, znanim ali domnevnim podaljšanjem intervala QT in bolnikih, ki so neobičajno odzivni na simpatikomimetične amine). Lahko povzroči hipokaliemijo, hiperglikemijo (lahko zviša raven glukoze v plazmi). Previdnost je potrebna pri anesteziji (potrebna je previdnost pri načrtovanih operacijah s halogeniranimi ogljikovodikovimi anestetiki). Zdravila Spiolto Respimat ne smemo uporabljati hkrati z zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta . Zdravila Spiolto Respimat bolniki ne smejo uporabiti 2 pogosteje kot enkrat na dan. Po uporabi zdravila Spiolto Respimat se lahko pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije. Benzalkonijev klorid lahko povzroči sopenje ali težave z dihanjem. Pri bolnikih z astmo je tveganje za tovrstne neželene učinke povečano. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: antiholinergična zdravila, druge adrenergične učinkovine, derivati ksantina, steroidi ali diuretiki; agonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci MAO in triciklični antidepresivi, zdravila, ki podaljšajo QTc; fl ukonazol in ketokonazol. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Spiolto Resimat. Tako kot drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko tudi 2 olodaterol zaradi sproščajočega učinka na gladke maternične mišice zavre porod. Med dojenjem je uporaba kontraindicirana. Pri vožnji avtomobila in upravljanju s stroji je potrebna previdnost. Če se pojavita omotica ali zamegljen vid, naj se bolniki izogibajo dejavnostim, ki so lahko nevarne, npr. vožnji in upravljanju s stroji. Neželeni učinki: pogosti: suha usta . Občasni: omotica, nespečnost, glavobol, atrijska fi brilacija, palpitacije, tahikardija, hipertenzija, kašelj, disfonija in zaprtje . Redki: nazofaringitis, zamegljen vid, supraventrikularna tahikardija, epistaksa, laringitis, faringitis, gingivitis, navzea, orofaringealna kandidoza, angioedem, urtikarija, preobčutljivost, pruritus, bolečina v hrbtu, artralgija, retencija urina, okužba sečil in dizurija. Neznana pogostnost: dehidracija, glavkom, povišan očesni tlak, bronhospazem, sinusitis, črevesna zapora, paralitični ileus, zobni karies, disfagija, gastroezofagealna refl uksna bolezen, glositis, stomatitis, anafi laktična reakcija, izpuščaj, suha koža, kožne okužbe in razjede ter oteklost sklepov. Način in režim izdaje: Rp. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Nemčija. Za podrobnejše informacije glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila z dne 18.12.2020. Literatura: 1. Dhand R s sod. Int J COPD 2019. DOI 10.2147.COPD.S190639 2. SPIOLTO® RESPIMAT® Povzetek glavnih značilnosti zdravila. December 2020. 3. Buhl R s sod. ERJ. 2015;45:969-79. 4. Singh D s sod. Respir Med. 2015; 109(10):1312-9. 5. Dalby RN s sod. Med Devices. 2011; 4: 145-155. V kolikor imate medicinsko vprašanje v povezavi z zdravilom podjetja Boehringer Ingelheim, Podružnica Ljubljana, Vas prosimo, da pokličete na telefonsko številko 01/5864-000 ali pošljete vaše vprašanje na elektronski naslov: medinfo@boehringer-ingelheim.com. Samo za strokovno javnost. Boehringer Ingelheim RCV, Datum priprave: november 2021 L E T V P U L M O L O G I J I Podruænica Ljubljana, ©landrova 4b, Ljubljana PC-SL-100693 NOVO N 2x2 VDIHA DNEVNO1 Trimbow 87/5/9 Trimbow 88/5/9 inhal. razt. pod tlakom prašek za inhal. 180 odm. 120 odm. Prva in edina trojna fiksna kombinacija DVA VDIHOVALNIKA, z izredno majhnimi delci učinkovin1 PRIMERLJIVA UČINKOVITOST1,2 Zdaj na voljo v dveh vdihovalnikih za vaše bolnike s KOPB1, z odmerjanjem dvakrat dnevno, za lajšanje nočnih in jutranjih simptomov.3 KOPB: Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB), ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista 2 adrenergičnih receptorjev beta in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev. 2 BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska raztopina pod tlakom Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov prašek za inhaliranje Kakovostna in količinska sestava: Trimbow 87 mikrogramov/5 ogrožajoče, zato mora bolnika nujno pregledati zdravnik. Zdravilo je mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska raztopina pod tlakom: En treba uporabljati previdno pri bolnikih s boleznimi srca in ožilja. Če je dostavljen odmerek (količina, ki zapusti ustnik) vsebuje 87 mikrogramov načrtovana anestezija s halogeniranimi anestetiki, je treba zagotoviti, da beklometazondipropionata, 5 mikrogramov formoterolijevega fumarata se zdravilo ne uporabi vsaj 12 ur pred začetkom anestezije, saj obstaja dihidrata in 9 mikrogramov glikopironija (v obliki 11 mikrogramov tveganje srčnih aritmij. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju glikopironijevega bromida). Ena odmerjena količina (količina, ki zapusti bolnikov s tirotoksikozo, sladkorno boleznijo, feokromocitomom in ventil) vsebuje 100 mikrogramov beklometazondipropionata, 6 nezdravljeno hipokaliemijo. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali mikrogramov formoterolijevega fumarata dihidrata in 10 mikrogramov inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi glikopironija (v obliki 12,5 mikrograma glikopironijevega bromida). pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Pri vseh inhalacijskih Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov prašek za kortikosteroidih se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti ob visokih inhaliranje: En dostavljen odmerek (količina, ki zapusti ustnik) vsebuje odmerkih, ki se jih jemlje dolgo časa. Dnevni odmerek zdravila Trimbow 88 mikrogramov beklometazondipropionata, 5 mikrogramov ustreza srednjemu odmerku inhalacijskega kortikosteroida. Ti učinki so formoterolijevega fumarata dihidrata in 9 mikrogramov glikopironija (v bistveno manj verjetni med uporabo inhalacijskih kortikosteroidov kot obliki 11 mikrogramov glikopironijevega bromida). Ena odmerjena med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Zdravilo je treba uporabljati količina vsebuje 100 mikrogramov beklometazondipropionata, 6 previdno pri bolnikih z aktivno ali mirujočo pljučno tuberkulozo ter mikrogramov formoterolijevega fumarata dihidrata in 10 mikrogramov glivično in virusno okužbo dihal. Zdravljenje z agonistom adrenergičnih glikopironija (v obliki 12,5 mikrograma glikopironijevega bromida). receptorjev beta lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. 2 Indikacije: Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov Posebna pozornost se svetuje pri bolnikih s hudo boleznijo, ker lahko inhalacijska raztopina pod tlakom: Kronična obstruktivna pljučna hipoksija stopnjuje ta učinek. Inhaliranje formoterola lahko povzroči bolezen (KOPB): Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno povišanje ravni glukoze v krvi. Glikopironij je treba pri bolnikih z do hudo obliko KOPB, ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo glavkomom z zaprtim zakotjem, prostatično hiperplazijo ali zastajanjem inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih urina uporabljati previdno, bolnike pa obvestiti o znakih in simptomih receptorjev beta ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem in jim naročiti, naj prenehajo 2 adrenergičnih receptorjev beta in dolgodelujočega antagonista zdravljenje in se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo ti znaki 2 muskarinskih receptorjev. ASTMA: Vzdrževalno zdravljenje astme pri ali simptomi. Zaradi antiholinergičnega učinka glikopironija se ne odraslih, pri katerih astma ni ustrezno nadzorovana z vzdrževalnim priporoča dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi zdravljenjem s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih zdravili, ki vsebujejo antiholinergike. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali receptorjev beta ter srednjih odmerkov inhalacijskega kortikosteroida jeter se lahko zdravilo uporablja le, če so pričakovane koristi večje od 2 in ki so imeli v preteklem letu eno ali več poslabšanj astme. Trimbow 88 možnih tveganj. Z namenom zmanjšanja orofaringealnih okužb s mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov prašek za inhaliranje: kandido je treba bolnikom svetovati, da si usta izperejo z vodo ali jo Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko grgrajo, a naj je ne pogoltnejo, ali da si po inhaliranju predpisanega KOPB, ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega odmerka umijejo zobe. Pri sistemski in topični uporabi kortikosteroidov kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot beta ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za 2 receptorjev beta in dolgodelujočega antagonista muskarinskih napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko 2 receptorjev. Odmerjanje: Priporočeni odmerek sta dve inhalaciji vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna zdravila dvakrat na dan. Največji odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na horioretinopatija. Interakcije: Cimetidin, močni zaviralci CYP3A (npr. dan. Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) odmerka ni treba ritonavir, kobicistat), nekardioselektivni zaviralci beta-adrenergičnih prilagajati. Zdravilo se lahko uporablja v priporočenem odmerku pri receptorjev (vključno s kapljicami za oko), druga beta-adrenergična bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic. Uporaba pri bolnikih s hudo zdravila, kinidin, dizopiramid, prokainamid, antihistaminiki, zaviralci okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo, ki zahteva dializno MAO, triciklični antidepresivi, fenotiazini, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin, zdravljenje, zlasti v povezavi s pomembnim zmanjšanjem telesne mase, alkohol, zdravila, ki imajo podobne lastnosti kot furazolidon in je možna le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj. prokarbazin, anestetiki iz skupine halogeniranih ogljikovodikov, derivati Relevantnih podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih s hudo okvaro jeter ksantina, steroidi, diuretiki, digitalisovi glikozidi. Dodatno za zdravilo ni, zato je treba zdravilo pri teh bolnikih uporabljati previdno. Zdravilo ni Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe: Za raztopina pod tlakom: disulfiram in metronidazol. Ne priporoča se inhaliranje. Za zagotovitev pravilne uporabe zdravila mora zdravnik ali dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi zdravili, ki drug zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako se inhalator pravilno vsebujejo antiholinergike. Neželeni učinki: Pogosti: pljučnica (pri uporablja, nato pa redno preverjati ustreznost bolnikove tehnike bolnikih s KOPB), faringitis, oralna kandidiaza, okužba sečil, inhaliranja. Bolniku je treba svetovati, da natančno prebere Navodilo za nazofaringitis, glavobol, disfonija. Način in režim izdaje: Predpisovanje uporabo in sledi napotkom v navodilu. Kontraindikacije: Preobčutljivost in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Chiesi na učinkovine ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italija. Datum previdnostni ukrepi: Zdravilo ni indicirano za zdravljenje akutnih zadnje revizije besedila: 24.03.2022. Pred predpisovanjem se epizod bronhospazmov ali za zdravljenje akutnega poslabšanja bolezni seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. (tj. kot rešilno zdravljenje). Po jemanju zdravila so poročali o takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah. Če se pojavijo znaki, ki kažejo na alergijsko Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja reakcijo, zlasti angioedem (vključno s težavami pri dihanju ali požiranju, za promet z zdravilom v Sloveniji: CHIESI SLOVENIJA, d.o.o., Šmartinska oteklostjo jezika, ustnic in obraza), urtikarijo ali kožni izpuščaj, je treba cesta 53, Ljubljana, info.si@chiesi.com SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST zdravljenje takoj prekiniti in uvesti drugo zdravljenje. Paradoksni TR BR 5/22 Datum priprave informacije: oktober 2022. bronhospazem se lahko pojavi s takojšnjim poslabšanjem piskajočega dihanja in kratke sape po odmerjanju. To je treba takoj zdraviti s Viri: 1. Trimbow SmPC. 2. Beeh et al., Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021:16 79–89. hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem (olajševalcem). 3. Singh et al., Expert Opin on Pharmacother., 19(11):1279-1287. Zdravljenje je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je to potrebno. Priporoča se, da se zdravljenje ne prekine nenadoma. Povečana uporaba olajševalnih bronhodilatatorjev kaže na slabšanje osnovne bolezni, zato je treba zdravljenje ponovno oceniti. Nenadno ali napredujoče slabšanje simptomov je lahko življenjsko NOVO N DVA VDIHOVALNIKA, PRIMERLJIVA UČINKOVITOST1,2 Prva in edina trojna fiksna kombinacija z izredno majhnimi delci učinkovin1 2x2 Zdaj na voljo v dveh vdihovalnikih za vaše bolnike s KOPB1, z odmerjanjem dvakrat VDIHA dnevno, za lajšanje nočnih in jutranjih DNEVNO1 simptomov.3 Trimbow 87/5/9 Trimbow 88/5/9 KOPB: Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko kronične obstruktivne inhal. razt. pod tlakom prašek za inhal. pljučne bolezni (KOPB), ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in 180 odm. 120 odm. dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista 2 adrenergičnih receptorjev beta in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev. 2 BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA pomembnim zmanjšanjem telesne mase, je možna le, če so pričakovane koristi simptomi. Zaradi antiholinergičnega učinka glikopironija se ne priporoča večje od možnih tveganj. Relevantnih podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi zdravili, ki Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov s hudo okvaro jeter ni, zato je treba zdravilo pri teh bolnikih uporabljati vsebujejo antiholinergike. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter se lahko inhalacijska raztopina pod tlakom previdno. Zdravilo ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji. Način zdravilo uporablja le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj. Z Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov uporabe: Za inhaliranje. Za zagotovitev pravilne uporabe zdravila mora namenom zmanjšanja orofaringealnih okužb s kandido je treba bolnikom prašek za inhaliranje zdravnik ali drug zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako se inhalator svetovati, da si usta izperejo z vodo ali jo grgrajo, a naj je ne pogoltnejo, ali da si pravilno uporablja, nato pa redno preverjati ustreznost bolnikove tehnike po inhaliranju predpisanega odmerka umijejo zobe. Pri sistemski in topični Kakovostna in količinska sestava: Trimbow 87 mikrogramov/5 inhaliranja. Bolniku je treba svetovati, da natančno prebere Navodilo za uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska raztopina pod tlakom: En uporabo in sledi napotkom v navodilu. Kontraindikacije: Preobčutljivost na pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno dostavljen odmerek (količina, ki zapusti ustnik) vsebuje 87 mikrogramov učinkovine ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki beklometazondipropionata, 5 mikrogramov formoterolijevega fumarata ukrepi: Zdravilo ni indicirano za zdravljenje akutnih epizod bronhospazmov ali lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna dihidrata in 9 mikrogramov glikopironija (v obliki 11 mikrogramov za zdravljenje akutnega poslabšanja bolezni (tj. kot rešilno zdravljenje). Po horioretinopatija. Interakcije: Cimetidin, močni zaviralci CYP3A (npr. ritonavir, glikopironijevega bromida). Ena odmerjena količina (količina, ki zapusti ventil) jemanju zdravila so poročali o takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah. Če se kobicistat), nekardioselektivni zaviralci beta-adrenergičnih receptorjev vsebuje 100 mikrogramov beklometazondipropionata, 6 mikrogramov pojavijo znaki, ki kažejo na alergijsko reakcijo, zlasti angioedem (vključno s (vključno s kapljicami za oko), druga beta-adrenergična zdravila, kinidin, formoterolijevega fumarata dihidrata in 10 mikrogramov glikopironija (v obliki težavami pri dihanju ali požiranju, oteklostjo jezika, ustnic in obraza), urtikarijo dizopiramid, prokainamid, antihistaminiki, zaviralci MAO, triciklični 12,5 mikrograma glikopironijevega bromida). Trimbow 88 mikrogramov/5 ali kožni izpuščaj, je treba zdravljenje takoj prekiniti in uvesti drugo zdravljenje. antidepresivi, fenotiazini, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin, alkohol, zdravila, ki imajo mikrogramov/9 mikrogramov prašek za inhaliranje: En dostavljen odmerek Paradoksni bronhospazem se lahko pojavi s takojšnjim poslabšanjem podobne lastnosti kot furazolidon in prokarbazin, anestetiki iz skupine (količina, ki zapusti ustnik) vsebuje 88 mikrogramov beklometazondipropionata, piskajočega dihanja in kratke sape po odmerjanju. To je treba takoj zdraviti s halogeniranih ogljikovodikov, derivati ksantina, steroidi, diuretiki, digitalisovi 5 mikrogramov formoterolijevega fumarata dihidrata in 9 mikrogramov hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem (olajševalcem). Zdravljenje je glikozidi. Dodatno za zdravilo Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 glikopironija (v obliki 11 mikrogramov glikopironijevega bromida). Ena treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je to mikrogramov inhalacijska raztopina pod tlakom: disulfiram in metronidazol. Ne odmerjena količina vsebuje 100 mikrogramov beklometazondipropionata, 6 potrebno. Priporoča se, da se zdravljenje ne prekine nenadoma. Povečana priporoča se dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi mikrogramov formoterolijevega fumarata dihidrata in 10 mikrogramov uporaba olajševalnih bronhodilatatorjev kaže na slabšanje osnovne bolezni, zdravili, ki vsebujejo antiholinergike. Neželeni učinki: Pogosti: pljučnica (pri glikopironija (v obliki 12,5 mikrograma glikopironijevega bromida). Indikacije: zato je treba zdravljenje ponovno oceniti. Nenadno ali napredujoče slabšanje bolnikih s KOPB), faringitis, oralna kandidiaza, okužba sečil, nazofaringitis, Trimbow 87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov inhalacijska simptomov je lahko življenjsko ogrožajoče, zato mora bolnika nujno pregledati glavobol, disfonija. Način in režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila je le raztopina pod tlakom: Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB): zdravnik. Zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih s boleznimi srca in na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko KOPB, ki ožilja. Če je načrtovana anestezija s halogeniranimi anestetiki, je treba Palermo 26/A, 43122 Parma, Italija. Datum zadnje revizije besedila: ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in zagotoviti, da se zdravilo ne uporabi vsaj 12 ur pred začetkom anestezije, saj 24.03.2022. Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta ali s kombinacijo obstaja tveganje srčnih aritmij. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju glavnih značilnosti zdravila. 2 dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta in dolgodelujočega bolnikov s tirotoksikozo, sladkorno boleznijo, feokromocitomom in nezdravljeno 2 antagonista muskarinskih receptorjev. ASTMA: Vzdrževalno zdravljenje astme hipokaliemijo. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja za pri odraslih, pri katerih astma ni ustrezno nadzorovana z vzdrževalnim so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v promet z zdravilom v Sloveniji: CHIESI SLOVENIJA, d.o.o., Šmartinska cesta 53, zdravljenjem s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih bolnišnico. Pri vseh inhalacijskih kortikosteroidih se lahko pojavijo sistemski Ljubljana. receptorjev beta ter srednjih odmerkov inhalacijskega kortikosteroida in ki so učinki, zlasti ob visokih odmerkih, ki se jih jemlje dolgo časa. Dnevni odmerek SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST 2 imeli v preteklem letu eno ali več poslabšanj astme. Trimbow 88 zdravila Trimbow ustreza srednjemu odmerku inhalacijskega kortikosteroida. Ti TR BR 5/22 Datum priprave informacije: oktober 2022 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov prašek za inhaliranje: učinki so bistveno manj verjetni med uporabo inhalacijskih kortikosteroidov kot Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko KOPB, ki med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Zdravilo je treba uporabljati previdno Viri: 1. Trimbow SmPC. 2. Beeh et al., Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021:16 ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in pri bolnikih z aktivno ali mirujočo pljučno tuberkulozo ter glivično in virusno 79–89. 3. Singh et al., Expert Opin on Pharmacother., 19(11):1279-1287. dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta ali s kombinacijo okužbo dihal. Zdravljenje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta lahko 2 2 dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta in dolgodelujočega povzroči potencialno resno hipokaliemijo. Posebna pozornost se svetuje pri 2 antagonista muskarinskih receptorjev. Odmerjanje: Priporočeni odmerek sta bolnikih s hudo boleznijo, ker lahko hipoksija stopnjuje ta učinek. Inhaliranje dve inhalaciji zdravila dvakrat na dan. Največji odmerek sta dve inhalaciji formoterola lahko povzroči povišanje ravni glukoze v krvi. Glikopironij je treba dvakrat na dan. Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) odmerka ni treba pri bolnikih z glavkomom z zaprtim zakotjem, prostatično hiperplazijo ali prilagajati. Zdravilo se lahko uporablja v priporočenem odmerku pri bolnikih z zastajanjem urina uporabljati previdno, bolnike pa obvestiti o znakih in blago do zmerno okvaro ledvic. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s simptomih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem in jim naročiti, naj prenehajo končno ledvično odpovedjo, ki zahteva dializno zdravljenje, zlasti v povezavi s zdravljenje in se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo ti znaki ali Kombinacija dveh zaviralcev kontrolnih točk bolnikom omogoča najpomembnejše: čas SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA YERVOY 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (ipilimumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: 1 ml koncentrata vsebuje 5 mg ipilimumaba. Zdravilo je na voljo v 10-ml viali (50 mg ipilimumaba) ali 40-ml viali (200 mg ipilimumaba). INDIKACIJE: v monoterapiji za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih in mladostnikih, starih ≥ 12 let; v kombinaciji z nivolumabom za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (RCC) s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom; za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim malignim mezoteliomom plevre (MPM); za zdravljenje odraslih z rakom debelega črevesa in danke (CRC) s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina, za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim, napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %; v kombinaciji z nivolumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik specialist z izkušnjami pri zdravljenju raka. Če je potrebno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom Yervoy temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom. Odmerjanje: Yervoy v monoterapiji: Melanom: indukcijsko zdravljenje: 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne (4 odmerki) (bolniki morajo glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih; vrednotenje odziva tumorja je treba izvesti šele po zaključenem indukcijskem zdravljenju). Yervoy + nivolumab: Melanom: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). RCC in CRC s dMMR ali z MSI-H: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (le pri RCC) (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). MPM: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. Ploščatocelični karcinom požiralnika: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba/2 tedna ali 360 mg nivolumaba/3 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Yervoy + nivolumab + kemoterapija: NSCLC: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/ 6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine/3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z 1 mg/kg ipilimumaba i.v./6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba/3 tedne. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le-ta pri indikaciji posebej naveden). Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z zdravilom Yervoy v kombinaciji z nivolumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi. Pred uvedbo zdravljenja in pred aplikacijo vsakega nadaljnjega odmerka zdravila Yervoy je treba ovrednotiti teste delovanja jeter in ščitnice. Med zdravljenjem z zdravilom Yervoy je treba ovrednotiti kateri koli znak ali simptom imunsko pogojenih neželenih učinkov, vključno z drisko in kolitisom. Trajna ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerkov: V primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda treba zadržati odmerek ali Yervoy trajno ukiniti in uvesti zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov. Pri posameznih bolnikih bo morda potrebno še dodatno imunosupresivno zdravljenje. Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede Smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka in Smernic za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Pri uporabi zdravila Yervoy v kombinaciji z nivolumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila, zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba zdravljenje nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Pediatrična populacija: Zdravila Yervoy v monoterapiji se pri otrocih < 12 let ne sme uporabljati. Varnost in učinkovitost zdravila Yervoy v kombinaciji z nivolumabom pri otrocih < 18 let nista bili dokazani. Priporočil glede odmerjanja ni mogoče podati. Starejši: O razlikah v varnosti in učinkovitosti med bolniki ≥ 65 let in bolniki < 65 let niso poročali. Pri bolnikih ≥ 75 let z RCC, zdravljenih v prvi liniji, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti. Pri tej skupini bolnikov odmerka ni treba posebej prilagajati. Okvara ledvic ali jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali z blago okvaro jeter odmerka ni treba posebej prilagajati. Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti aminotransferaze ≥ 5 x ZNV ali bilirubina > 3 x ZNV, je treba Yervoy uporabljati previdno. Način uporabe: Le za i.v. uporabo. Zdravilo je treba aplicirati v obliki 30-min. i.v. infuzije. Yervoy se lahko daje i.v. brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-% raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml. Zdravila Yervoy se ne sme dajati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z nivolumabom ali v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati nivolumab, sledi aplikacija zdravila Yervoy, nato pa še kemoterapija na isti dan (če je primerno). Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Jasno je treba zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Vrednotenje statusa PD-L1: Pomembno je, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo. Ipilimumab + nivolumab: Pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC drugih zdravil, ki se jih uporablja v kombinaciji. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje v kombinaciji ukiniti. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Ipilimumab je povezan z vnetnimi neželenimi učinki, ki so posledica povečane ali prekomerne imunske aktivnosti (imunsko pogojeni neželeni učinki). Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so lahko resni ali življenjsko nevarni, lahko prizadenejo prebavila, jetra, kožo, živčevje, endokrine žleze ali druge organske sisteme. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je pojavila med indukcijskim obdobjem zdravljenja, vendar pa so o pojavu poročali tudi več mesecev po uporabi zadnjega odmerka ipilimumaba. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato, zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov. V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi. Glede za ipilimumab specifičnih smernic za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov za zdravljenje v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom glejte celoten SmPC. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z ipilimumabom ali z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka, ki se pojavi kot posledica kombiniranega zdravljenja, uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje. Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti. Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. Poročali so o smrtnih primerih zaradi perforacije v prebavilih. Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov v prebavilih, ki bi lahko kazali na pojav imunsko pogojenega kolitisa ali perforacije v prebavilih. Klinična slika lahko vključuje drisko, pogostejše odvajanje blata, bolečine v trebuhu ali hematohezijo s povišano telesno temperaturo ali brez. V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci. Pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, odpornim na zdravljenje s kortikosteroidi, so se pojavili primeri okužbe/reaktivacije okužbe s citomegalovirusom. Ob pojavu driske ali kolitisa je treba izvesti analizo blata glede okužb, da se izključijo okužba ali drugi vzroki. Bolnike je treba ovrednotiti glede znakov perforacije v prebavilih ali peritonitisa. Imunsko pogojeni kolitis: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa (npr. bolečina v trebuhu in sluz/kri v blatu). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice (npr. radiografske spremembe, dispneja in hipoksija). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. Poročali so o odpovedi jeter, ki je bila usodna. Pred vsako aplikacijo ipilimumaba je treba ovrednotiti vrednosti jetrnih aminotransferaz in bilirubina. Biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojeno hepatotoksičnostjo je pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage). Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa (npr. zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe ipilimumaba v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom previdno pretehtati. Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. Poročali so o redkih primerih TEN (vključno s SJS), v nekaterih primerih s smrtnimi izidom. Poročali so tudi o redkih primerih reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). DRESS lahko dolgo ostane prikrit in se pojavi šele dva do osem tednov po izpostavljenosti zdravilu. Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga ali zmerna in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Ipilimumab + nivolumab: Poročali so o hudem izpuščaju in o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Imunsko pogojeni neželeni učinki na živčevje: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov na živčevje. Poročali so o pojavu Guillain-Barréjevega sindroma, ki je bil usoden, ter o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis. Pri bolnikih je lahko prisotna mišična oslabelost, pojavi pa se lahko tudi senzorična nevropatija. Nepojasnjeno motorično nevropatijo, mišično oslabelost ali senzorično nevropatijo, ki trajajo več kot 4 dni, je treba ovrednotiti in izključiti nevnetne vzroke, kot so napredovanje bolezni, okužbe, metabolni sindrom in sočasno uporabljena zdravila. Znake napredovale motorične nevropatije je treba obravnavati kot imunsko pogojene in ustrezno zdraviti. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojena endokrinopatija: Ipilimumab v monoterapiji: Ipilimumab lahko povzroči vnetje organov endokrinega sistema, ki se kažejo kot hipofizitis, hipopituitarizem, insuficienca nadledvične žleze, hipotiroidizem, sladkorna bolezen tipa 1 in diabetična ketoacidoza. Bolniki imajo lahko nespecifične simptome, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Najpogostejša klinična slika vključuje glavobol in utrujenost. Simptomi lahko vključujejo tudi motnje v vidnem polju, vedenjske spremembe, motnje elektrolitov in hipotenzijo. Pri bolniku je kot vzrok simptomov treba izključiti adrenalno krizo. Bolnika je treba ovrednotiti glede prisotnosti sepse ali okužb. Če so prisotni znaki insuficience nadledvične žleze, vendar pa bolnik ni v adrenalni krizi, je treba razmisliti o nadaljnjih preiskavah, vključno z laboratorijskimi in slikovnimi. Ipilimumab + nivolumab: Poročali so o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), vnetjem hipofize (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo. Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Infuzijska reakcija: Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki: Ipilimumab v monoterapiji: Poročali so o naslednjih, domnevno imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, eozinofiliji, zvišanju vrednosti lipaze in glomerulonefritisu, ter o iritisu, hemolitični anemiji, zvišanju vrednosti amilaze, odpovedi več organov in pljučnici; o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa. Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida. Zdravljenje z ipilimumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z ipilimumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa. Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z zaviralcem PD1 ali PD-L1: Opazili so hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH). Pri zdravljenju je potrebna previdnost. Ipilimumab + nivolumabom: O naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa. Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Poročali so o primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Bolnike s srčnimi ali srčno pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju zdravljenja z ipilimumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Bolniki z avtoimunsko boleznijo: Ipilimumab lahko povzroči poslabšanje osnovne bolezni ali poveča tveganje za zavrnitev presadka. Pri bolnikih s hudimi aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, kjer bi nadaljnja imunska aktivacija lahko ogrozila življenje bolnika, se je uporabi ipilimumaba treba izogibati. Pri drugih bolnikih s predhodno avtoimunsko boleznijo pa je ipilimumab treba uporabljati previdno, po skrbni presoji možnih tveganj in koristi pri vsakem bolniku posebej. Yervoy vsebuje natrij. Sočasna uporaba z vemurafenibom ni priporočljiva. Pri uporabi ipilimumaba po predhodni uporabi vemurafeniba je potrebna previdnost. Nosečnost in dojenje: Zdravila Yervoy ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Yervoy, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da ipilimumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti. INTERAKCIJE: Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi. Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati. Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila pa se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Pri uporabi antikoagulantov se poveča tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve. Bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, je treba skrbno nadzirati. NEŽELENI UČINKI: Za celotne informacije o neželenih učinkih, prosimo, glejte celoten SmPC. V nadaljevanju so navedeni Povzetki varnostnega profila (najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki). Ipilimumab: Uporaba ipilimumaba je bila najpogosteje povezana s pojavom neželenih učinkov zaradi povečane ali prekomerne imunske aktivnosti. Večina teh neželenih učinkov, vključno z resnimi neželenimi učinki, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali prekinitvi zdravljenja z ipilimumabom. Poročali o: driski, izpuščaju, srbenju, utrujenosti, slabosti, bruhanju, zmanjšanju apetita in bolečinah v trebuhu. Večinoma so bili blagi do zmerni. Zaradi pojava neželenih učinkov je bilo zdravljenje z ipilimumabom prekinjeno pri 10 % bolnikov. Ipilimumab + nivolumab: Melanom: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. RCC in dMMR ali MSI-H CRC: utrujenost, driska, mišično-skeletna bolečina, izpuščaj, srbenje, navzea, kašelj, zvišana telesna temperatura, bolečina v trebuhu, artralgija, zmanjšanje apetita, okužba zgornjih dihal, bruhanje, glavobol, dispneja, hipotiroidizem, zaprtje, edem (vključno s perifernim edemom), omotica, hipertiroidizem, suha koža in hipertenzija. OSCC in MPM: utrujenost, izpuščaj, driska, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, zaprtje, mišično-skeletna bolečina, srbenje, hipotiroidizem in pljučnica. Ipilimumab + nivolumab + kemoterapija: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem in bruhanje. Pri mladostnikih ≥ 12 let niso poročali o novih neželenih učinkih zdravila. Pri bolnikih ≥ 75 let z MPM so opazili večji delež resnih neželenih učinkov in delež prekinitev zdravljenja kot v populaciji vseh bolnikov, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2022. OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nivolumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba. Zdravilo je na voljo v viali s 4 ml koncentrata (40 mg nivolumaba), 10 ml koncentrata (100 mg nivolumaba) ali 24 ml koncentrata (240 mg nivolumaba). INDIKACIJE: Pri odraslih: v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma; v monoterapiji za adjuvantno zdravljenje melanoma, ki se je razširil na bezgavke, ali z metastatsko boleznijo po popolni kirurški odstranitvi, za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) po predhodni kemoterapiji, napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) po predhodnem zdravljenju, ponovljenega ali neodzivnega klasičnega Hodgkinovega limfoma (cHL) po avtologni presaditvi matičnih celic (ASCT) in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN) pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju na osnovi platine, lokalno napredovalega, neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega karcinoma po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, za adjuvantno zdravljenje mišično invazivnega urotelijskega karcinoma (MIUC) z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, pri katerih obstaja veliko tveganje ponovitve po radikalni resekciji mišično invazivnega urotelijskega karcinoma, neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika (OSCC) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina in platine, za adjuvantno zdravljenje raka požiralnika (OC) ali ezofagogastričnega stika (GEJC) z ostankom bolezni po predhodni neoadjuvantni kemoradioterapiji; v kombinaciji z ipilimumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri bolnikih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK; v kombinaciji z ipilimumabom za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega malignega mezotelioma plevre (MPM), za prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, za zdravljenje raka debelega črevesa in danke (CRC) s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina, za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %; v kombinaciji s kabozantinibom za prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC); v kombinaciji s kombinirano kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, za prvo linijo zdravljenja HER-2 negativnega, napredovalega ali metastatskega adenokarcinoma želodca, ezofagogastričnega stika (GEJ) ali požiralnika, pri katerih imajo tumorji ekspresijo PD-L1 s kombinirano pozitivno oceno (CPS) ≥ 5. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Če je potrebno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom Opdivo temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom. Odmerjanje: Opdivo v monoterapiji: Melanom, RCC in MIUC (adjuvantno zdravljenje): 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije. OC ali GEJC (adjuvantno zdravljenje): 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije prvih 16 tednov in nato 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije. NSCLC, cHL, SCCHN, uroteljiski karcinom, OSCC: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije. Prosimo, glejte celotni SmPC za informacije glede menjave sheme zdravljenja. Opdivo + ipilimumab: Melanom: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 1 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). MPM: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. RCC in CRC s dMMR ali z MSI-H: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 3 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (le pri RCC) (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). Ploščatocelični karcinom požiralnika: 3 mg/kg nivolumaba/2 tedna ali 360 mg nivolumaba/3 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Opdivo + kabozantinib: RCC: 240 mg nivolumaba/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije, v kombinaciji s 40 mg kabozantiniba peroralno 1x/dan. Opdivo + ipilimumab + kemoterapija: NSCLC: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov in kemoterapijo na osnovi platine/3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje s 360 mg nivolumaba i.v./3 tedne, v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba/6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Opdivo + kemoterapija: Ploščatocelični karcinom požiralnika: 240 mg nivolumaba/2 tedna ali 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine. Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Adenokarcinom želodca, GEJ ali požiralnika: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine/3 tedne ali 240 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine/2 tedna. Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le-ta pri indikaciji posebej naveden). Pri adjuvantnem zdravljenju sme zdravljenje z zdravilom Opdivo trajati največ 12 mesecev. Pri zdravljenju z zdravilom Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom mora zdravljenje z zdravilom Opdivo trajati dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Zdravljenje s kabozantinibom se mora nadaljevati dokler bolezen ne napreduje ali se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki. Poročali so o atipičnih odzivih. Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z nivolumabom/nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi. Povečanje/zmanjšanje odmerka zdravila Opdivo pri zdravljenju v monoterapiji ali kombinaciji z drugimi zdravili ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka in zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Opdivo, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika; seznaniti jih je treba s tveganji, povezanimi z zdravljenjem. Pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji z ipilimumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje/zdravljenje z zdravilom Opdivo v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Kadar se Opdivo uporablja v kombinaciji s kemoterapijo, za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Če se zdravljenje s katerim koli zdravilom zadrži, se zdravljenje z drugimi zdravili lahko nadaljuje. Če se po prekinitvi zdravljenja, zdravljenje nadaljuje, je treba zdravljenje nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom pri zdravljenju RCC: Če se Opdivo uporablja v kombinaciji s kabozantinibom, se prilagoditve zdravljenja nanašajo tudi na Opdivo. Za ukrepe v primeru zvišanja vrednosti jetrnih encimov glejte celoten SmPC. Varnost in učinkovitost zdravila Opdivo pri mlajših od 18 let nista bili dokazani. Pri bolnikih ≥ 65 let, bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic in bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba Opdivo uporabljati previdno. Način uporabe: Le za i.v. uporabo. Zdravilo je treba aplicirati v obliki 30-min. ali 60-min. i.v. infuzije, preko sterilnega, nepirogenega linijskega filtra, ki minimalno veže proteine, z velikostjo por 0,2−1,2 μm. Zdravilo Opdivo se ne sme aplicirati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Celotni odmerek zdravila Opdivo se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s koncentracijo 10 mg/ml ali pa se ga predhodno razredči z 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-% raztopino glukoze za injiciranje. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z ipilimumabom in/ali kemoterapijo je treba najprej aplicirati Opdivo, sledi aplikacija ipilimumaba (če je predvidena), nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Jasno je treba zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Vrednotenje statusa PD-L1: Pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom je bila pogostnost imunsko pogojenih neželenih učinkov podobna kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov veljajo tudi pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji, razen kadar je posebej navedeno drugače. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Možen je tudi sočasen pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki prizadenejo več kot le en organski sistem. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali tudi o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavijo v katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju/ukinitvi zdravljenja z nivolumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice (npr. radiografske spremembe, dispneja in hipoksija). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni kolitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa (npr. bolečina v trebuhu in sluz/kri v blatu). Pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, neodzivnim na kortikosteroide, so poročali o okužbi/reaktivaciji okužbe s citomegalovirusom. Izključiti je treba okužbe in druge vzroke driske, zato je treba izvesti ustrezne laboratorijske teste in dodatne preiskave. Imunsko pogojeni hepatitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa (npr. zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojene endokrinopatije: Poročali so o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), vnetjem hipofize (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo. Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Poročali so o hudem izpuščaju, ki bi lahko bil imunsko pogojen. Poročali so o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom v različnih odmerkih in zaradi različnih vrst tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. V obdobju trženja so poročali o primerih sindroma VogtKoyanagiHarada, hipoparatiroidizma in neinfektivnega cistitisa. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Poročali o primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD1, poročali o zavrnitvi presadkov čvrstih organov. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Hemofagocitno limfohistiocitozo so opazili pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji in v kombinaciji z ipilimumabom. Potrebna je previdnost. Infuzijske reakcije: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju zdravljenja z nivolumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija je treba upoštevati, da Opdivo vsebuje natrij. Nosečnost in dojenje: Uporaba nivolumaba ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku nivolumaba. Ni znano ali se nivolumab izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da nivolumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti. INTERAKCIJE: Ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija encimov CYP450 zaradi sočasne uporabe drugih zdravil vplivala na farmakokinetiko nivolumaba. Sistemska imunosupresija: Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. NEŽELENI UČINKI: Za celotne informacije o neželenih učinkih, prosimo, glejte celoten SmPC. V nadaljevanju so navedeni Povzetki varnostnega profila (najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki). Nivolumab: utrujenost, mišično-skeletna bolečina, driska, kašelj, izpuščaj, navzea, srbenje, zmanjšanje apetita, zaprtje, dispneja, bolečina v trebuhu, okužba zgornjih dihal, artralgija, zvišana telesna temperatura, bruhanje, glavobol in edem. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju RCC in dMMR ali MSI-H CRC: utrujenost, driska, mišično-skeletna bolečina, izpuščaj, srbenje, navzea, kašelj, zvišana telesna temperatura, bolečina v trebuhu, artralgija, zmanjšanje apetita, okužba zgornjih dihal, bruhanje, glavobol, dispneja, hipotiroidizem, zaprtje, edem (vključno s perifernim edemom), omotica, hipertiroidizem, suha koža in hipertenzija. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju OSCC in MPM: utrujenost, izpuščaj, driska, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, zaprtje, mišično-skeletna bolečina, srbenje, hipotiroidizem in pljučnica. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju melanoma: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. Nivolumab + ipilimumab + kemoterapija: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem in bruhanje. Nivolumab + kemoterapija: navzea, periferna nevropatija, utrujenost, driska, zmanjšanje apetita, zaprtje, bruhanje, stomatitis, bolečina v trebuhu, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, kašelj, edem (vključno s perifernim edemom), hipoalbuminemija in glavobol. Nivolumab + kabozantinib: driska, utrujenost, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije, stomatitis, mišično skeletna bolečina, hipertenzija, izpuščaj, hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, navzea, bolečina v trebuhu, paragevzija, okužba zgornjih dihal, kašelj, srbenje, artralgija, bruhanje, hripavost, glavobol, dispepsija, omotica, zaprtje, zvišana telesna temperatura, edem, mišični krči, dispneja, proteinurija in hipertiroidizem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2022. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown PM-SI-2022-5-2280 Za več informacij se obrnite na lokalnega zastopnika: Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska Datum odobritve: 5/2022 Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče 7356-ELR-2200087 T: +386 1 23 55 100, E: slovenia.info@swixxbiopharma.com GRAZAX® edino zdravilo, ki je indicirano za imunomodulirajoče zdravljenje alergije na cvetni prah trav1 in zagotavlja dolgoročno učinkovitost*1 *1 za dolgoročno učinkovitost in učinek, ki vpliva na izraženost bolezni, je priporočljivo nadaljevati z vsakodnevnim zdravljenjem 3 zaporedna leta 1. GRAZAX® Povzetek glavnih značilnosti zdravila, april 2020 Z mislijo na prihodnost Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Grazax® GRAZAX 75.000 SQ-T peroralni liofilizat (standardizirani alergenski izvleček cvetnega prahu trave travniški mačji rep (Phleum pratense)) Pred predpisovanjem zdravila preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: 1 peroralni liofilizat vsebuje standardizirani alergenski izvleček cvetnega prahu trave travniški mačji rep (Phleum pratense) v jakosti 75.000 SQ-T. INDIKACIJE: Imunomodulirajoče zdravljenje s cvetnim prahom trav izzvanega rinitisa in konjunktivitisa pri odraslih bolnikih in otrocih (starih 5 let ali več), ki imajo klinično relevantne simptome in so diagnosticirani s pozitivnim kožnim vbodnim testom in/ali specifičnim IgE testom občutljivosti na cvetni prah trav. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Odmerjanje: Priporočeni odmerek za odrasle in otroke (stare 5 let ali več) je en peroralni liofilizat (75.000 SQ-T) dnevno. Zdravljenje naj uvedejo samo zdravniki, ki imajo izkušnje in so usposobljeni za zdravljenje alergijskih reakcij. Pediatrična populacija: Pri zdravljenju otrok morajo biti zdravniki vešči zdravljenja alergijskih reakcij pri otrocih. Način uporabe: Prvi peroralni liofilizat je potrebno vzeti pod zdravniškim nadzorom (20-30 minut). Klinični učinek v sezoni cvetenja je pričakovati, če se zdravljenje začne vsaj 4 mesece pred pričakovanim začetkom sezone cvetenja trav in se nadaljuje skozi celotno sezono cvetenja. Če se zdravljenje začne 2 do 3 mesece pred sezono, je prav tako mogoče doseči delno učinkovitost. Če v prvi sezoni cvetenja ni opaznega izboljšanja simptomov, ni indikacije za nadaljevanje zdravljenja. Za dolgoročno učinkovitost in učinek, ki vpliva na izraženost bolezni, je priporočljivo nadaljevati z vsakodnevnim zdravljenjem v obdobju 3 zaporednih let. Peroralni liofilizat je treba iz pretisnega omota vzeti s suhimi rokami in ga položiti pod jezik, kjer se bo raztopil. Približno 1 minuto po uporabi peroralnega liofilizata naj se bolnik izogiba požiranju (sline). Naslednjih 5 minut po uporabi peroralnega liofilizata naj ne uživa hrane in pijače. Peroralni liofilizat je potrebno uporabiti takoj po odprtju pretisnega omota. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na katero koli pomožno snov. Maligne ali sistemske bolezni, ki vplivajo na imunski sistem, npr. avtoimune bolezni, bolezni imunskih kompleksov ali bolezni imunske pomanjkljivosti. Vnetna stanja v ustni votlini s hudimi simptomi kot je oralni lichen planus z ulceracijami ali huda oblika oralne mikoze. Bolniki z nenadzorovano ali hudo astmo (pri odraslih: FEV < 70 % pričakovane vrednosti po ustreznem farmakološkem zdravljenju, pri otrocih: FEV < 80 % pričakovane 1 1 vrednosti po ustreznem farmakološkem zdravljenju). POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hude sistemske alergijske reakcije: Poročali so o primerih resnih anafilaktičnih reakcij, zato je zdravniški nadzor ob začetku zdravljenja pomemben previdnostni ukrep. V nekaterih primerih je prišlo do resne anafilaktične reakcije pri odmerkih, ki so sledili začetnemu odmerku. Nastop sistemskih simptomov lahko vključuje rdečico, intenzivno srbenje dlani in podplatov in drugih delov telesa (kakor pri koprivnici). Lahko se pojavijo tudi občutek vročine, splošno nelagodje in vznemirjenost/zaskrbljenost. V primeru hudih sistemskih reakcij, angioedema, težav pri požiranju, težav z dihanjem, sprememb glasu, hipotenzije ali občutka polnosti v grlu je potrebno takoj poiskati zdravnika. V takšnih primerih je potrebna trajna pre kinitev zdravljenja oziroma dokler zdravnik ne odloči drugače. Če bolniki z astmo občutijo simptome in znake, ki nakazujejo poslabšanje astmatičnega obolenja, je potrebno prekiniti zdravljenje in se takoj posvetovati z zdravnikom, ki bo presodil o nadaljevanju zdravljenja. Pri bolnikih, ki so že imeli sistemsko reakcijo na subkutano imunoterapijo na cvetni prah trav, je tveganje za resno reakcijo na Grazax lahko večje. Uvajanje Grazaxa mora biti skrbno preteh tano, na voljo morajo biti vsa sredstva za zdravljenje alergijske reakcije. Resne anafilaktične reakcije se lahko zdravijo z uporabo adrenalina. V primeru redke hude sistemske alergijske reakcije upoštevajte možnost spremenjenega (neugodnega) odziva bolnika na adrenalin (na primer če se zdravi s tricikličnimi antidepresivi, zaviralci monoaminookidaze, zaviralci COMT in/ali zaviralci beta adrenergičnih receptorjev. Bolniki z obolenjem srca so v primeru hude sistemske alergijske reakcije lahko izpostavljeni povečanemu tveganju. Lokalne alergijske reakcije: Med zdravljenjem je bolnik izpostavljen alergenu, ki povzroča alergijske simptome. Zaradi tega so večinoma blage ali zmerne lokalne alergijske reakcije v času zdravljenja pričakovane. Če se pri bolniku zaradi zdravljenja pojavijo močnejše lokalne neželene reakcije, je potrebno razmisliti o uporabi antialergijskega zdravila. Posegi v ustni votlini: V primeru kirurških posegov v ustni votlini, vključno s puljenjem zob ter odstranjevanjem mlečnih zob otrokom, je potrebno zdravljenje prekiniti za 7 dni, da se rane v ustni votlini zacelijo. Astma: Predstavlja znani faktor tveganja za hude sistemske alergijske reakcije. Bolnike z astmo je treba opozoriti, da morajo v primeru nenadnega poslabšanja astme takoj poiskati zdravniško pomoč. Pri bolnikih z astmo in akutno respiratorno okužbo zgornjih dihal je treba z uvedbo zdravljenja počakati, dokler se okužba ne pozdravi. Eozinofilni ezofagitis: Pri bolnikih s hudimi ali dolgotraj nimi gastroezofagealnimi simptomi kot sta disfagija ali dispepsija je treba razmisliti o ukinitvi Grazaxa. Sočasno cepljenje: Kliničnih izkušenj ni. Cepljenje brez prekinitve zdravljenja z Grazaxom se lahko izvede po predhodni zdravniški oceni splošnega zdravstvenega stanja bolnika. Alergija na hrano: Grazax vsebuje želatino, pridobljeno iz rib. Ob uvedbi zdravljenja z Grazaxom se je priporočljivo zavedati možnih reakcij. Preveliko odmerjanje: Če bolnik jemlje odmerke, ki so višji od priporočenega dnevnega odmerka, se lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov zdravila, vključno s tveganjem za pojav sistemskih alergijskih reakcij ali močnih lokalnih alergijskih reakcij. V primeru hudih reakcij kot so na primer angioedem, težave pri požiranju, težave z dihanjem, spremembe glasu ali občutek polnosti v grlu je potrebno takojšnje ovrednotenje s strani zdravnika. Te reakcije je potrebno ustrezno simptomatsko zdraviti. V takšnih primerih je potrebna trajna prekinitev zdravljenja oziroma dokler zdravnik ne odloči drugače. Nosečnost: Zdravljenja z Grazaxom se med nosečnostjo ne sme uvajati. Če med zdravljenjem bolnica zanosi, se zdravljenje lahko nadaljuje po opravljeni oceni splošnega stanja bolnice (vključno s pljučno funkcijo) in oceni odzivov na predhodno uporabo Grazaxa. Pri bolnicah, ki so že prej imele astmo, je med nosečnostjo priporočljivo skrbno nadzorovanje bolezni. Dojenje: Ni pričakovati, da bi zdravilo vplivalo na dojenega otroka. INTERAKCIJE: Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri ljudeh niso bile izvedene. Sočasno zdravljenje s simptomatskimi antialergijskimi zdravili (npr. antihistaminiki, kortikosteroidi in/ali stabilizatorji mastocitov) lahko zviša raven tolerance bolnika na imunoterapijo. Podatki o možnih tveganjih sočasne imunoterapije z drugimi alergeni v času zdravljenja z Grazaxom so omejeni. NEŽELENI UČINKI: zelo pogosti (≥ 1/10): srbenje ušes, draženje v grlu, srbenje v ustih, edem ust; pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): srbenje oči, konjunktivitis, otekanje oči, kihanje, kašelj, suho grlo, dispneja, orofaringealna bolečina, edem žrela, rinoreja, občutek stiskanja v grlu, srbenje v nosu, otekanje ustnic, nelagoden občutek v ustih, oralna parestezija, stomatitis, disfagija, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, navzea, bruhanje, oralni mukozni eritem, razjede v ustih, bolečine v ustih, srbenje ustnic, srbenje, urtikarija, izpuščaji, utrujenost, nelagoden občutek v prsih; občasni (≥ 1/1.000 do 1/100): anafilaktična reakcija, sistemska alergijska reakcija, disgevzija, parestezije, hiperemija oči, draženje oči, povečano solzenje, nelagodje v ušesih, bolečine v ušesih, palpitacije, hiperstezija žrela, tonzilarna hipertrofija, edem grla, disfonija, eritem žrela, suha usta, mehurčki na ustnicah, heilitis, odinofagija, povečanje žlez slinavk, povečanje izločanja sline, bolezni jezika, glositis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolezen, občutek nelagodja v trebuhu, razjede na ustnicah, mehurčki na ustni sluznici, angioedem, eritem, občutek tujka v grlu; redki (≥ 1/10.000 do 1/1.000): otekanje ušes, bronhospazem, eozinofilni ezofagitis. Za povzetek varnostnega profila in opis izbranih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: ALK-Abelló A/S, Bøge Allé 6-8, 2970 Hørsholm, Danska. VELIKOST PAKIRANJA: 30 ali 100 peroralnih liofilizatov. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: Rp/Spec. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 16.4.2020. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: december 2020. Za več informacij se obrnite na lokalnega zastopnika: Swixx Biopharma d.o.o., Samo za strokovno javnost. Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče T: +386 1 23 55 100, Datum priprave: september 2022 E: slovenia.info@swixxbiopharma.com PM-SI-2022-9-3911 Z mislijo na prihodnost Soustvarjamo prihodnost. V sodelovanju z različnimi deležniki, organizacijami bolnikov, zdravstvenimi delavci, odgovornimi organi in vlado sooblikujemo zdravstveni sistem. Prizadevamo si za opolnomočenje bolnikov in zadovoljevanje njihovih potreb ter jim s skupnimi močmi pomagamo neobremenjeno ustvarjati, živeti in uživati svoje življenje. msd.si Pripravljeno v Sloveniji, marec 2022. SI-NON-00358 EXP 03/2024 KLJUČ ZA VEČ PRILOŽNOSTI PRI ZDRAVLJENJU VAŠIH BOLNIKOV (pembrolizumab, MSD) KEYTRUDA je odobrena za zdravljenje 21 indikacij rakavih obolenj1 Referenca: 1. Keytruda EU SmPC odmerek zmanjšati ali prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer za kombinacijo s pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni indicirano za zdravljenje: odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, z napredovalim priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom; za adjuvantno zdravljenje odraslih in mladostnikov, ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: starih 12 let ali več, z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi; Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafi laksijo. odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino; za adjuvantno zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo zdravljenje odraslih z rakom ledvičnih celic s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni po pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in nefrektomiji, ali po nefrektomiji in kirurški odstranitvi metastatskih lezij, za zdravljenje odraslih z učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče MSI-H (microsatellite instability- high) ali dMMR (mismatch repair defi cient) kolorektalnim rakom v uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti naslednjih terapevtskih okoliščinah: prva linija zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka; tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot zdravljenje neoperabilnega ali metastatskega kolorektalnega raka po predhodnem kombiniranem antiemetično profi lakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v zdravljenju, ki je temeljilo na fl uoropirimidinu; in za zdravljenje MSI-H ali dMMR tumorjev pri rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku odraslih z: napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, pri katerih je bolezen napredovala pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme med ali po predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; neoperabilnim ali metastatskim rakom 7.631 bolnikih, ki so imeli različne vrste raka, s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 200 želodca, tankega črevesa ali žolčnika in žolčnih vodov, pri katerih je bolezen napredovala med ali po mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas vsaj enem predhodnem zdravljenju. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v opazovanja znašal 8,5 meseca (v razponu od 1 dneva do 39 mesecev), najpogostejši neželeni učinki kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fl uorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja zdravljenja s pembrolizumabom pa so bili utrujenost (31 %), diareja (22 %) in navzea (20 %). Večina metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja reakcije. Pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov pri uporabi pembrolizumaba samega za metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih adjuvantno zdravljenje (n = 1.480) je znašala 36,1 % za vse stopnje in 8,9 % od 3. do 5. stopnje, pri mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab- metastatski bolezni (n = 5.375) pa 24,2 % za vse stopnje in 6,4 % od 3. do 5. stopnje. Pri adjuvantnem paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri zdravljenju niso zaznali nobenih novih imunsko pogojenih neželenih učinkov. Varnost odraslih; v kombinaciji z aksitinibom ali v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za prvo linijo pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 3.123 bolnikih z zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s različnimi vrstami raka, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 platino in fl uoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika ali HER-2 negativnega adenokarcinoma najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (55 %), navzea (54 %), utrujenost (38 %), gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10; v nevtropenija (36 %), zaprtost (35 %), alopecija (35 %), diareja (34 %), bruhanje (28 %) in zmanjšanje kombinaciji s kemoterapijo za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno apetita (27 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, je indicirano za zdravljenje odraslih z lokalno zdravljenju s pembrolizumabom znašala 67 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 66 %, pri napredovalim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem stadiju z bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s visokim tveganjem za ponovitev bolezni; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %, pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem lokalno ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, zdravljenju s pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %, pri bolnikih s ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 80 % in pri zdravljenju samo s metastatsko bolezen; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za zdravljenje napredovalega ali kemoterapijo 77 % in pri bolnicah z rakom materničnega vratu pri kombiniranem zdravljenju s ponovljenega raka endometrija (EC) pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem pembrolizumabom 82 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 75 %. Varnost pembrolizumaba v zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z lenvatinibom brez njega, je indicirano za zdravljenje persistentnega, ponovljenega ali metastatskega raka pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1.456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, materničnega vratu pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. ki so v kliničnih študijah prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika dvakrat na dan ali z 20 mg lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (58 %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %), preiskavo. Testiranje MSI/MMR: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), bruhanje (28 %), zdravilom KEYTRUDA na podlagi MSI-H/dMMR statusa tumorja potrditi z validirano preiskavo. zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija (27 %), Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %), zaprtost (25 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila %), mišično-skeletna bolečina (23 %), glavobol (23 %) in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, ali bolnikih stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali z melanomom, starih 12 let ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti učinkov od 3. do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z med uporabo kemoterapije same 73 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o varnosti v primeru uporabe napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (in do maksimalnega trajanja zdravljenja, pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezne če je le to določeno za indikacijo). Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma ali RCC je treba zdravilo komponente kombiniranega zdravljenja. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za zdravljenje trajati do enega leta. Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje TNBC morajo bolniki promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 8 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 4 odmerke po 400 mg na 6 tednov, ali do napredovanja bolezni, ki izključuje defi nitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 9 odmerkov po 200 mg na Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana, 3 tedne ali 5 odmerkov po 400 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50; toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje defi nitivni kirurški Pripravljeno v Sloveniji, 08/2022; SI-KEY-00481 EXP: 08/2024 poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot Samo za strokovno javnost. neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe v kombinaciji z lenvatinibom je treba zdravljenje Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. 1 viala – 1koncentracija Subkutana Imunoterapija Priporočeno odmerjanje RUSH* v 3 korakih do Shema odmerjanja vzdrževalnega odmerka za pelode + pršice Začetno zdravljenje Vzdrževalno zdravljenje Začetno zdravljenje Vzdrževalno zdravljenje Interval injiciranja: 4±2 tedni Interval injiciranja: 4±2 tedni 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.3 0.3 0.2 0.1 0.1 0.05 0 1 2 4 6 8 12 16 ... 0 1 2 3 4 5 7 9 11 15 19 ... Tedni Nova Nova viala viala * Za odrasle bolnike z rinitisom ali rinokonjunktivitisom, Terapijo je potrebno izvajati 3 do 5 let. ki ga povzroča pelod, razen Parietarie. •1 viala s 3ml •Zadostuje za približno 6 mesecev •Odmerjanje s samo eno koncentracijo •Hitro doseganje terapevtske doze 1 viala – 1koncentracija Subkutana Imunoterapija Osnovne informacije za PURETHAL® Pollen Sestava: Suspenzije za subkutano injiciranje vsebujejo 20,000 AUM/ml alergenih snovi, ki so kemično spremenjene z glutaraldehidom iz cvetnih prahov trav, breze, dreves, plevelov ali njihovih mešanic in absorbirane na aluminijev hidroksid. Pomožne snovi: natrijev klorid, fenol, aluminijev hidroksid, voda za injekcije. Indikacije: zdravljenje takojšnjih alergijskih reakcij (poteka po sistemu protiteles IgE), kot so alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis in alergijska bronhialna astma, ki se sprožijo s preobčutljivostjo na alergene snovi iz peloda pri odraslih, mladostnikih in otrocih mlajših od 5 let. Odmerjanje in uporaba: Zdravljenje se začne s subkutano injekcijo 0.05 ml, ki se nato poveča s tedenskimi odmerki (običajna ali hitra shema) do mesečnega vzdrževalnega odmerka 0,5 ml. Zdravljenje je treba izvajati v obdobju 3-5 zaporednih let. Kontraindikacije: Akutne vnetne bolezni / okužba ciljnega organa, ki jo spremlja vročina, sekundarne spremembe ciljnega organa (emfizem, bronhiektazija in druge), avtoimunska obolenja, imunske pomanjkljivosti in uporaba imunosupresivov, huda nenadzorovana astma (zlasti s FEV , ki je stalno pod 70 % predvidene 1 vrednosti), odpoved kardiovaskularnega sistema s povečanim tveganjem, če uporabljate adrenalin, uporaba beta-zaviralcev (vključno z beta-zaviralci, ki jih vsebujejo očesni pripravki), klinično aktivni maligni tumor, začetek zdravljenja med nosečnostjo ali preobčutljivost na katero koli pomožno snov. Neželeni učinki: Do reakcij običajno pride v roku 30 minut po prejemu injekcije, vseeno pa se lahko neželeni učinki pojavijo celo nekaj ur po injiciranju. Po injiciranju se lahko na mestu injiciranja pojavijo lokalne reakcije. Poleg tega se lahko pojavijo sistemske reakcije, od blagega kihanja do življenjsko nevarnega anafilaktičnega šoka. Najpogosteje omenjene lokalne reakcije po injiciranju so: oteklina, edemi, preobčutljivost, eritem, urtikarija, izpuščaji, srbenje in granulomi na mestu injiciranja. Najpogosteje omenjene sistemske reakcije so: kihanje, kašelj, (alergijski) rinitis, draženje žrela, astma, dispneja, orofaringealna bolečina, zamašen nos, nelagodje v nosni votlini, nazalni edem, rinoreja, nazofaringitis, konjuktivitis, alergijski rinokonjuktivitis, draženje oči, srbenje oči, povečano solzenje, angioedem, atopijski dermatitis, urtikarija, srbenje, eritem, oteklina, vročina, astenija, slabost, bolečine v trebuhu, driska, omotica, glavobol, zaspanost, slabša koncentracija. Celotne informacije o izdelku so na voljo na zahtevo. HAL Allergy BV, Postbus 1204, 2302 BE Leiden, the Netherlands. Datum: Februar 2015. Opomba: PURETHAL Pollen je na voljo kot registriran izdelek ali na recept, neposredno predpisan pacientu. V primeru registriranega izdelka se lahko informacije o lokalno odobrenem izdelku nekoliko razlikujejo od zgornjih informacij. Osnovne informacije za PURETHAL® Mites Sestava: Suspenzija za subkutano injiciranje, vsebuje 20,000 AUeq/ml alergenih snovi, ki so kemično spremenjene z glutaraldehidom iz Dermatophagoides pteronyssinus (50%) in Dermatophagoides farina (50%) in absorbirane na aluminijev hidroksid. Pomožne snovi: natrijev klorid, fenol, aluminijev hidroksid, voda za injekcije. Indikacije: zdravljenje takojšnjih alergijskih reakcij (poteka po sistemu protiteles IgE), kot so alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis in alergijska bronhialna astma, ki se sprožijo s preobčutljivostjo na alergene snovi iz pršic pri odraslih, mladostnikih in otrocih mlajših od 5 let. Odmerjanje in uporaba: Zdravljenje se začne s subkutano injekcijo 0.05 ml, ki se nato poveča s tedenskimi odmerki do mesečnega vzdrževalnega odmerka 0,5 ml. Zdravljenje je treba izvajati v obdobju 3-5 zaporednih let. Kontraindikacije: Akutne vnetne bolezni / okužba ciljnega organa, ki jo spremlja vročina, sekundarne spremembe ciljnega organa (emfizem, bronhiektazija in druge), avtoimunska obolenja, imunske pomanjkljivosti in uporaba imunosupresivov, huda nenadzorovana astma (zlasti s FEV , ki je stalno pod 70 % predvidene 1 vrednosti), bolezni srca in ožilja s povečanim tveganjem, če uporabljate adrenalin, uporaba beta-zaviralcev (vključno z beta-zaviralci, ki jih vsebujejo očesni pripravki), klinično aktivni maligni tumor, začetek zdravljenja med nosečnostjo ali preobčutljivost za katero koli pomožno snov. Neželeni učinki: Do reakcij običajno pride v roku 30 minut po prejemu injekcije, vseeno pa se lahko neželeni učinki pojavijo celo nekaj ur po injiciranju. Po injiciranju PURETHAL Mites mešanice se lahko na mestu injiciranja pojavijo lokalne reakcije. Poleg tega se lahko pojavijo sistemske reakcije, od blagega kihanja do življenjsko nevarnega anafilaktičnega šoka. Najpogosteje omenjene lokalne reakcije po injiciranju so: oteklina, eritem, občutek toplote, parestezija, bolečina, zatrdlina, krvavitve in srbenje na mestu injiciranja. Najpogosteje omenjene sistemske reakcije so: preobčutljivost, glavobol, slabo počutje, utrujenost, slabost, konjuktivitis, srbenje oči, povečano solzenje, dispneja, zamašen nos, kihanje, alergijski rinitis, rinoreja, eritem, srbenje, oteklina, atopijski ekcem, angioedem. Celotne informacije o izdelku so na voljo na zahtevo. HAL Allergy BV, Postbus 1204, 2302 BE Leiden, the Netherlands. Datum: Avgust 2015. Opomba: PURETHAL Mites mešanica je na voljo na recept, neposredno predpisan pacientu. 9 HAL Allergy B.V. | J.H. Oortweg 15 - 17 |2333 CH Leiden | The Netherlands SL 09/1 Tel.: +31 (0)88 1959 000 | Fax: +31 (0)88 1959 001 | info@hal-allergy.com | www.hal-allergy.com Tagrisso Prelomnica v zdravljenju Lokalno napredovali ali metastatski NSCLC, Resektabilni NSCLC, katerega EGFR katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije ima Del19 ali L858R 38,6 vs 31,8 mesecev 80% zmanjšana verjetnost mediana OS za zdravilo Tagrisso ponovitve bolezni ali smrti v primerjavi z gefitinibom/erlotinibom v raziskavi FLAURA; v primerja vi s placebom v raziskavi ADAURA ROg = 0,80 (95,05% IZ: 0,641, 0,997; p=0,0462)1 ROg = 0,20 (99,12% IZ: 0,14, 0,30; p<0,001)2 OS...celokupno preživetje; EGFR... receptor za epidermalni rastni faktor; NSCLC…nedrobnocelični rak pljuč; m...meseci; ROg...razmerje ogroženosti ZDRAVILO TAGRISSO JE KOT MONOTERAPIJA INDICIRANO ZA: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA TAGRISSO 40 mg filmsko obložene tablete / TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 ali 80 mg osimertiniba. INDIKACIJE: Zdravilo Tagrisso je kot monoterapija indicirano za: adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – “non-small-cell lung cancer”), katerega receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR – “epidermal growth factor receptor”) ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje z zdravilom Tagrisso mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka. Pri a 2022. odločanju o uporabi zdravila Tagrisso je treba določiti stanje mutacije EGFR (v vzorcih tumorja pri adjuvantnem zdravljenju in v vzorcih tumorja ali plazme pri lokalno napredovalem ali metastatskem raku) z uporabo validirane testne metode. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan. Bolniki na adju-tobr vantnem zdravljenju morajo zdravilo jemati do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenja, daljšega od 3 let, niso preučili. Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom pljuč morajo zdravilo jemati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Tagrisso, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur. Zdravilo Tagrisso je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času. Prilagoditve odmerka: Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan. Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici v Povzetku glavnih značilnosti zdravila.To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali avljena ok gristi. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom Tagrisso. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC po popolni resekciji tumorja je pomembno določiti prisotnost mutacije EGFR (delecije eksona 19 (Ex19del) ali substitucije eksona 21 (L858R)). V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo ali kirurškim posegom. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC je pomembno določiti stanje mutacije T790M EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – circulating tumor DNA), dobljene iz vzorca plazme. Določitev prisotne mutacije EGFR (aktivirajoče mutacije EGFR pri prvi liniji zdravljenja ali mutacije T790M po napredovanju bolezni med zdravljenjem ali po zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor) v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov. Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije EGFR v tumorski DNK (iz vzorca tkiva ali plazme). O intersticijski bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkih, podobnih IBP, so poročali pri 3,7 % od 1479 bolnikov, ki so v študijah ADAURA, FLAURA in AURA prejemali zdravilo Tagrisso. Pri zdravljenju lokalno napredovalega ali metastatskega raka so poročali o petih smrtnih primerih. Pri adjuvantnem zdravljenju niso poročali o smrtnih primerih. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 10,49 %, pri bolnikih azijske etnične pripadnosti 1,6 % in pri neazijskih bolnikih 2,5 %. Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Tagrisso in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno. Ponovna uvedba zdravila Tagrisso pride v poštev le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj pri posameznem bolniku. Stevens-Johnsonov sindrom vnost. Informacija pripr (SJS): V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih SJS. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi SJS. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo SJS, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO nemudoma prekiniti ali končati. Podaljšanje intervala QTc: Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Tagrisso, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah ADAURA, FLAURA ali AURA niso poročali o motnjah srčnega ritma. Uporabi osimertiniba se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom ovno ja dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša ok preko 500 msec na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 msec ali več. Potem začnite zdravilo Tagrisso znova uporabljati v manjšem odmerku. Trajno ukinite zdravljenje z osimertinibom, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma. Spremembe v krčljivosti srca: V kliničnih preskušanjih se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF “left ventricular ejection fraction”) za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 3,2 % (40/1233) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF. V s placebom nadzorovanem preskušanju adjuvantnega zdravljenja (ADAURA) se je zmanjšanje LVEF za ≥ 10 Samo za str odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 1,6 % (5/312) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, in 1,5 % (5/331) bolnikov, zdravljenih s placebom. Keratitis: O keratitisu so poročali pri 0,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tagrisso v študijah ADAURA, FLAURA in AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu. Aplastična anemija: V povezavi z zdravljenjem z osimertinibom so poročali o redkih primerih aplastične anemije, vključno s smrtnimi primeri. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi aplastične anemije, ki vključujejo, a niso omejeni le na dolgotrajno zvišano telesno temperaturo, podplutbe, krvavitve, bledico, okužbe in utrujenost. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na aplastično anemijo, je treba razmisliti o natančnem nadziranju bolnika ter o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja z osimertinibom. Pri bolnikih s potrjeno aplastično anemijo je treba zdravljenje z osimertinibom ukiniti. Starost in telesna masa: Pri bolnikih starih nad 65 let ali bolnikih z telesno maso pod 50 kg je lahko prisotno povečano tveganje za pojav neželenih učinkov 3. ali višje stopnje. Pri teh bolnikih je priporočeno skrbno spremljanje. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP in P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro so pokazale, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. Podatki iz klinične farmakokinetične študije so pokazali, da ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih encimov niso odkrili. Podatki klinične farmakokinetične študije o sočasni uporabi z rifampicinom kažejo, da se je sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila Tagrisso priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila Tagrisso, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana. Glede na podatke klinične farmakokinetične študije je pri sočasni uporabi zdravila Tagrisso in rosuvastatina ter ostalih zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila Tagrisso. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti. Bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, katerih odstranjevanje je odvisno od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (npr. digoksin, dabigatran, in aliskiren), je treba skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu v času prejemanja zdravila Tagrisso. NEŽELENI UČINKI: Podatki iz treh randomiziranih študij lll. faze (ADAURA – adjuvantno zdravljenje, FLAURA – prva linija in AURA3 – le druga linija) in iz dveh študij z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) in eni študiji l. faze (AURA1 – prva linija ali več) povzemajo izpostavljenost zdravilu Tagrisso pri 1479 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR. Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili driska (47 %), izpuščaj (45 %), paronihija (33 %), suha koža (32 %) in stomatitis (24 %). V vseh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 10 % in 4. stopnje 0,1 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Tagrisso 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 3,4 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov je bilo 4,8 %. Zelo pogosti neželeni učinki: zmanjšan apetit, driska, stomatitis, izpuščaj, suha koža, paronihija, srbenje ter zmanjšano število levkocitov, limfocitov trombocitov in nevtrofilcev. Pogosti neželeni učniki: epistaksa, intersticijska bolezen pljuč, alopecija, urtikarija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, zvišanje ravni kreatinina v krvi, zvišanje ravni kreatin fosfokinaze v krvi, zmanjšan iztisni delež levega prekata. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: samo na recept DATUM REVIZIJE BESEDILA: 19.9.2022 (SI-2465) IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, S-151 85, Sodertalje, Švedska Zdravilo Tagrisso v Sloveniji še ni razvrščeno na listo zdravil za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tagrisso september 2022 Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana, telefon +386 1 51 35 600. 2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. SI-2472 Oglas TAGRISSO A4_ NOV SmPc okt 2022.indd 1 07/10/2022 10:24 ČE BI IZBIRALI ZASE, ALI BI IZBRALI OBOJE, UČINKOVITOST IN VARNOST? Izberite učinkovitost in varnost z zdravilom ELIQUIS Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fi brilacijo je zdravilo ELIQUIS edini zaviralec faktorja Xa, ki je pokazal: • boljše preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije v primerjavi z varfarinom,1 • zmanjšano pojavnost večjih krvavitev v primerjavi z varfarinom.1 BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Eliquis 2,5 mg in 5 mg fi lmsko obložene tablete za krvavitve: bolnika je treba skrbno spremljati glede pojava znakov krvavitve; posebna previdnost je potrebna pri stanjih, ki jih spremlja Sestava in oblika zdravila: ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg oziroma 5 mg apiksabana. Indikacije: preprečevanje venskih večje tveganje za krvavitve. V primeru pojava hude krvavitve je treba zdravljenje prekiniti. Na voljo je učinkovina, ki deluje reverzibilno na trombemboličnih dogodkov (VTE) pri odraslih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena – samo 2,5 mg jakost. Preprečevanje zaviralno delovanje apiksabana na faktor Xa. Interakcije z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo: sočasno zdravljenje s katerimkoli možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih z nevalvularno atrijsko fi brilacijo (NVAF) in enim ali več dejavniki tveganja: predhodna drugim antikoagulantom je kontraindicirano. Sočasna uporaba skupaj z zaviralci agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitve. možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA), starost ≥ 75 let, hipertenzija, sladkorna bolezen, simptomatsko srčno Po kirurškem posegu sočasna uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov ni priporočljiva. Bolniki s protetičnimi srčnimi popuščanje (razred ≥ II po NYHA). Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT zaklopkami: varnosti in učinkovitosti niso raziskovali, uporaba ni priporočljiva. Bolniki z antifosfolipidnim sindromom: Uporaba in PE pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Preprečevanje VTE: načrtovana kirurška zamenjava kolka ali kolena (VTEp): priporočeni peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z apiksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo odmerek je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, bolnik mora začetni odmerek vzeti od 12 do 24 ur po operaciji, zdravljenje naj traja od 32 antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih je zdravljenje v primerjavi z zdravljenjem z AVK lahko do 38 dni (kolk) ali od 10 do 14 dni (koleno). Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF: priporočeni povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov. Kirurški posegi in invazivni postopki: z uporabo je treba odmerek je 5 mg peroralno dvakrat na dan. Zmanjšanje odmerka: 2,5 mg dvakrat na dan pri bolnikih z NVAF in najmanj dvema od prenehati najmanj 48 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno zmerno ali veliko tveganje za naslednjih značilnosti: starost ≥ 80 let, telesna masa ≤ 60 kg ali serumska koncentracija kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l). krvavitve, oziroma 24 ur prej, če je prisotno majhno tveganje. Če posega ni mogoče odložiti, je potrebna ustrezna previdnost, ob Zdravljenje je treba nadaljevati dolgo časa. Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt): priporočeni upoštevanju povečanega tveganja za krvavitve. Po posegu je treba zdravljenje z apiksabanom čim prej ponovno začeti, pod pogojem, da odmerek za zdravljenje akutne GVT in zdravljenje PE je 10 mg peroralno dvakrat na dan prvih 7 dni, čemur sledi 5 mg peroralno dvakrat klinična situacija to dovoljuje in da je bila vzpostavljena zadostna hemostaza. Začasna prekinitev zdravljenja: ob prekinitvi uporabe na dan (kratkotrajno zdravljenje [najmanj 3 mesece] mora temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (npr. nedavni kirurški poseg, antikoagulantov zaradi aktivne krvavitve, načrtovane operacije ali invazivnih postopkov, so bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju poškodba, imobilizacija). Priporočeni odmerek za preprečevanje ponovne GVT in PE je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan. Če je indicirano za trombozo; prekinitvam zdravljenja se je treba izogibati, če pa je antikoagulantno zdravljenje treba začasno prekiniti, je treba z preprečevanje ponovne GVT in PE, je treba po koncu 6-mesečnega zdravljenja z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan ali drugim zdravljenjem čim prej ponovno začeti. Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija: obstaja tveganje za pojav epiduralnega ali spinalnega antikoagulantom uvesti odmerek 2,5 mg dvakrat na dan. Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja hematoma, ki lahko povzroči dolgotrajno ali trajno paralizo. Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo glede na tveganje za krvavitve. Pozabljeni odmerek: bolnik mora vzeti odmerek takoj, ko se spomni, nato pa nadaljevati z jemanjem ali pljučno embolektomijo: apiksaban ni priporočljiv kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu. Bolniki z aktivnim rakom: obstaja lahko zdravila dvakrat na dan, kot pred tem. Zamenjava zdravila: prehod s parenteralnega zdravljenja z antikoagulanti na zdravljenje z veliko tveganje za venske trombembolične dogodke in krvavitve. Kadar razmišljate o uporabi apiksabana za zdravljenje GVT ali PE pri Eliquisom (in obratno) je mogoč ob naslednjem predvidenem odmerku. Teh zdravil se ne sme jemati sočasno. Prehod z zdravljenja z bolnikih z rakom, je treba skrbno oceniti koristi v primerjavi s tveganji. Starejši bolniki: večja starost lahko poveča tveganje za krvavitve. antagonistom vitamina K (AVK) na Eliquis: z dajanjem varfarina oz. drugega AVK je treba prenehati in začeti z uporabo Eliquisa, ko je Pri sočasnem jemanju skupaj z acetilsalicilno kislino je potrebna previdnost. Telesna masa: majhna telesna masa (< 60 kg) lahko poveča vrednost mednarodno umerjenega razmerja (INR) < 2. Prehod z Eliquisa na zdravljenje z AVK: z dajanjem Eliquisa je treba nadaljevati še tveganje za krvavitve. Kirurški poseg pri zlomu kolka: uporaba ni priporočljiva. Laboratorijski parametri: apiksaban vpliva na vrednosti najmanj 2 dneva po začetku zdravljenja z AVK; po 2 dneh sočasne uporabe je treba določiti vrednost INR pred naslednjim predvidenim testov strjevanja krvi. Pomožne snovi: vsebuje laktozo; bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali odmerkom Eliquisa; s sočasno uporabo je treba nadaljevati, dokler ni vrednost INR ≥ 2. Starejši bolniki: prilagajanje odmerka ni potrebno. malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: NVAF - prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka. Okvara ledvic: pri blagi ali zmerni okvari Zaviralci CYP3A4 in P-gp: pri bolnikih, ki se sočasno sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh (npr. ketokonazol, itrakonazol, ledvic veljajo naslednja priporočila: pri VTEp, zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) prilagajanje vorikonazol, posakonazol, ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva. Induktorji CYP3A4 in P-gp: pri sočasni uporabi močnih odmerka ni potrebno; pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in serumsko koncentracijo kreatinina induktorjev obeh (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, šentjanževka) odmerka apiksabana ni treba prilagajati, vendar ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg morajo bolniki prejemati manjši odmerek, tj. 2,5 mg pa je treba apiksaban za VTEp, preprečevanje možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanje ponovne GVT dvakrat na dan. Pri hudi okvari ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) veljajo naslednja priporočila: pri VTEp, zdravljenju GVT, ter PE uporabljati previdno. Uporaba apiksabana ni priporočljiva za zdravljenje GVT in PE pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT ter PE (VTEt) je treba apiksaban uporabljati previdno; pri preprečevanju možganske kapi zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, saj je lahko učinkovitost poslabšana. Antikoagulanti, zaviralci agregacije in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki prejemati manjši odmerek, tj. 2,5 mg dvakrat na dan; pri bolnikih z očistkom trombocitov, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI)/zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in NSAID: pri sočasni kreatinina < 15 ml/min ali pri bolnikih na dializi kliničnih izkušenj ni, zato uporaba ni priporočljiva. Okvara jeter: glejte kontraindikacije, uporabi z SSRI/SNRI, NSAID, acetilsalicilno kislino in/ali zaviralci P2Y12 je potrebna previdnost, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje spodaj. Pri hudi okvari jeter uporaba ni priporočljiva. Pri blagi ali zmerni okvari jeter ga je treba uporabljati previdno; odmerka ni treba za krvavitve. Zaviralci agregacije trombocitov ali trombolitične učinkovine povečajo tveganje za krvavitve, zato sočasna uporaba teh prilagajati. Pri bolnikih s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov ALT/AST > 2-kratne zgornje meje normale ali vrednostmi skupnega zdravil z apiksabanom ni priporočljiva. Aktivno oglje: dajanje aktivnega oglja zmanjšuje izpostavljenost apiksabanu. Plodnost, bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje normale je treba zdravilo uporabljati previdno, pred začetkom uporabe pa preveriti delovanje jeter. nosečnost in dojenje: iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi apiksabana bolje izogibati. Odločiti se je treba med Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija: zdravljenje lahko uvedemo ali nadaljujemo pri bolnikih z NVAF, ki bi lahko potrebovali prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in kardioverzijo. Pri bolnikih, predhodno nezdravljenih z antikoagulanti, je treba pred kardioverzijo razmisliti o izključitvi strdka v levem koristi zdravljenja za mater. Pri študijah na živalih vpliva na plodnost niso ugotovili. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: atriju z uporabo pristopa na podlagi slikovne diagnostike (npr. TEE ali CT), skladno z uveljavljenimi medicinskimi smernicami. Bolnikom, nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) neželeni ki se bodo začeli zdraviti z apiksabanom, je treba za zagotovitev ustrezne antikoagulacije pred kardioverzijo dajati 5 mg dvakrat na dan učinki so pri VTEp anemija, krvavitve, hematomi, navzea in kontuzije; pri NVAF anemija, očesne krvavitve (vključno s krvavitvami v očesni vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov). Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka, je treba režim odmerjanja zmanjšati na 2,5 veznici), krvavitve, hematomi, hipotenzija (vključno s hipotenzijo med posegi), epistaksa, navzea, krvavitve v prebavilih, krvavitve v mg apiksabana, ki ga dajemo dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov). Če je kardioverzija potrebna, preden je mogoče dati rektumu, krvavitve iz dlesni, povečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, hematurija in kontuzije; pri VTEt pa anemija, 5 odmerkov apiksabana, je treba uporabiti 10 mg polnilni odmerek, čemur sledi 5 mg dvakrat na dan (5 mg polnilni odmerek, čemur trombocitopenija, krvavitve, hematomi, epistaksa, navzea, krvavitve v prebavilih, krvavitve v ustih, krvavitve v rektumu, krvavitve iz sledi 2,5 mg na dan pri bolnikih z izpolnjenimi merili za zmanjšanje odmerka). Polnilni odmerek je treba dati vsaj 2 uri pred kardioverzijo. dlesni, povečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze in alanin-aminotransferaze, kožni izpuščaj, hematurija, nenormalne vaginalne Pri vseh bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, je treba pred kardioverzijo potrditi, da je bolnik jemal apiksaban, kot so mu ga krvavitve, urogenitalne krvavitve in kontuzije. Uporaba apiksabana je lahko povezana z večjim tveganjem za pojav prikrite ali manifestne predpisali. Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom in/ali perkutanim koronarnim posegom: izkušnje z zdravljenjem so krvavitve iz kateregakoli tkiva ali organa. Posledično se lahko razvije posthemoragična anemija. Način in režim izdaje: Rp - Predpisovanje omejene. Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost nista bili dokazani, podatkov ni na voljo. Način uporabe: bolnik naj tableto in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Bristol-Myers Squibb/Pfi zer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate pogoltne skupaj z vodo, s hrano ali brez nje. Bolnikom, ki niso zmožni pogoltniti celih tablet, lahko tablete zdrobimo – za podrobnosti Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. Datum zadnje revizije besedila: 16.02.2022. glede jemanja glejte PGZZ. Kontraindikacije: preobčutljivost na apiksaban ali katerokoli pomožno snov. Aktivna, klinično pomembna krvavitev. Bolezen jeter, povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve. Lezija ali bolezensko Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. stanje, če le-ta predstavlja pomemben dejavnik tveganja za večje krvavitve (npr. razjeda v prebavilih, maligne neoplazme itd.). Sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom (razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja, kadar Literatura: se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali 1. Granger CB in sod.: Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992. kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fi brilacijo). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Tveganje Pfi zer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J.F. Kennedy, L – 1855, PP-ELI-SVN-0013 Datum priprave: september 2022 Pfi zer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana Samo za strokovno javnost. Revolucije zahtevajo strast. Več kot stoletje postavljamo nove standarde v diagnostiki in zdravljenju številnih bolezni. Danes nam novi viri podatkov in napredna analitika omogočajo, da zagotovimo pravo zdravljenje za pravega bolnika ob pravem času. Zato se povezujemo s tistimi, ki stremijo k istemu cilju in razumejo, da nova znanja služijo ne samo znanosti, temveč predvsem človeštvu. 1(v2.0) I-0000005 M-S Informacija pripravljena: september 2020. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13g, 1000 Ljubljana. TESTIRAJTE NA RET. ZDRAVITE Z ZDRAVILOM RETSEVMO. NDRP Deluje na RET alterirane rake kot še nihče do sedaj. RET = prerazporejen med transfekcijo (rearranged during transfection); NDRP = nedrobnocelični rak pljuč (non-small cell lung cancer) SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. IME ZDRAVILA Retsevmo 40 mg/80 mg trde kapsule KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena trda kapsula vsebuje 40 mg/80 mg selperkatiniba. Terapevtske indikacije Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih z: - napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), pozitivnim na fuzijo RET, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem RET; - napredovalim rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, ki po predhodnem zdravljenju s sorafenibom in/ali lenvatinibom potrebujejo sistemsko zdravljenje. Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let in več, z napredovalim medularnim rakom ščitnice (MTC – Medullary Thyroid Cancer) z mutacijo RET. Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom Retsevmo morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Retsevmo je treba z validiranim testom potrditi prisotnost fuzije gena RET (pri NSCLC in nemedularnem raku ščitnice) ali mutacije gena RET (pri MTC). Priporočeni odmerek zdravila Retsevmo na podlagi telesne mase je: - manj kot 50 kg: 120 mg dvakrat na dan. - 50 kg ali več: 160 mg dvakrat na dan. Če bolnik bruha ali izpusti odmerek, mu je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Obstoječi odmerek selperkatiniba je treba zmanjšati za 50 %, če ga dajemo skupaj z močnim zaviralcem CYP3A. Ob prekinitvi zdravljenja z zaviralcem CYP3A je treba odmerek selperkatiniba povečati (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca) na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev odmerjanja in/ ali zmanjšanje odmerka. Pri starejših prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatkov pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali pri bolnikih na dializi ni. Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter je pomembno skrbno spremljanje. Zdravila Retsevmo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 12 let. Način uporabe Zdravilo Retsevmo je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele (bolniki kapsule pred zaužitjem ne smejo odpirati, drobiti ali žvečiti) in se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Bolniki naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Če se zdravilo Retsevmo jemlje sočasno z zaviralcem protonske črpalke, ga je treba zaužiti z obrokom. Zdravilo Retsevmo je treba vzeti dve uri pred zaužitjem antagonistov histaminskih receptorjev H2 ali 10 ur po tem. Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o zvišanju vrednosti alanin aminotransferaze ALT ≥ 3. stopnje in zvišanju vrednosti AST ≥ 3. stopnje. Vrednosti ALT in AST je treba spremljati pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom, prve tri mesece vsaka dva tedna, enkrat mesečno naslednje tri mesece zdravljenja in nato tako, kot je klinično indicirano. Glede na zvišanje vrednosti ALT ali ALT bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hipertenziji. Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom je treba uravnati bolnikov krvni tlak ter ga spremljati med zdravljenjem s selperkatinibom in po potrebi zdraviti s standardnim antihipertenzivnim zdravljenjem. Glede na zvišanje krvnega tlaka bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba. Zdravljenje s selperkatinibom je treba trajno prekiniti, če medicinsko pomembne hipertenzije z antihipertenzivnim zdravljenjem ni mogoče obvladati. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o podaljšanju intervala Q-T . Pri bolnikih s stanji, kot je prirojeni sindrom dolgega intervala Q-T ali pridobljeni sindrom dolgega intervala Q-T, ali drugimi kliničnimi stanji, ki povečajo nagnjenost k aritmijam, je treba selperkatinib uporabljati previdno. Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom morajo imeti bolniki interval Q-TcF ≤ 470 ms in vrednosti elektrolitov v serumu v normalnem razponu. Elektrokardiograme in vrednosti elektrolitov v serumu je treba spremljati pri vseh bolnikih po enem tednu zdravljenja s selperkatinibom, vsaj enkrat mesečno prvih šest mesecev, nato pa tako, kot je klinično indicirano, s prilagajanjem pogostnosti glede na dejavnike tveganja, vključno z drisko, bruhanjem in/ali navzeo. Pred uvedbo zdravljenja s selperkatinibom in med zdravljenjem je treba korigirati hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval Q-T, pogosteje spremljajte interval Q-T z EKG. Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka selperkatiniba. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost selperkatiniba. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko metodo. Moški s partnericami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Na podlagi nekliničnih ugotovitev o varnosti je plodnost pri moških in ženskah zaradi zdravljenja z zdravilom Retsevmo lahko ogrožena. Moški in ženske naj se pred zdravljenjem posvetujejo o ohranitvi plodnosti. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o preobčutljivosti, pri čemer so večino dogodkov opazili pri bolnikih z NSCLC, predhodno zdravljenimi z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1. Znaki in simptomi preobčutljivosti so vključevali povišano telesno temperaturo, izpuščaj in artralgije ali mialgije s sočasnim zmanjšanjem števila trombocitov ali zvišanjem vrednosti aminotransferaz. Ob pojavu preobčutljivosti prekinite zdravljenje s selperkatinibom in začnite zdravljenje s steroidi. Glede na stopnjo preobčutljivostnih reakcij bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba. Zdravljenje s steroidi je treba nadaljevati, dokler bolnik ne doseže ciljnega odmerka, nato pa je treba odmerek steroidov postopoma zmanjševati. Ob ponovljeni preobčutljivosti trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hudih, tudi smrtnih hemoragičnih dogodkih. Pri bolnikih s hudo ali z življenje ogrožajočo hemoragijo trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom. Pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, so opazili primere sindroma tumorske lize (TLS – Tumour Lysis Syndrome). Dejavniki tveganja za TLS vključujejo veliko tumorsko breme, obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, ter razmisliti o ustrezni profilaksi, vključno s hidracijo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Selperkatinib se presnavlja preko CYP3A4. Zato lahko zdravila, ki lahko vplivajo na aktivnost encima CYP3A4, spremenijo farmakokinetiko selperkatiniba. Sočasna uporaba enkratnega 160 mg odmerka selperkatiniba in itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A, je povečala Cmax selperkatiniba za 30 %, AUC pa za 130 %, v primerjavi s selperkatinibom, danim samostojno. Sočasna uporaba rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, je povzročila zmanjšanje AUC selperkatiniba za približno 87 % in Cmax za približno 70 % v primerjavi z uporabo samega selperkatiniba. Selperkatinib je povečal C oz. AUC repaglinida (substrata CYP2C8) za približno max 91 % oziroma 188 %. Zato se je treba sočasni uporabi občutljivih substratov CYP2C8 (npr. amodiakina, cerivastatina, enzalutamida, paklitaksela, repaglinida, torasemida, sorafeniba, rosiglitazona, buprenorfina, seleksipaga, dasabuvirja in montelukasta) izogibati. Selperkatinib je povečal C in AUC midazolama (substrata CYP3A4) za približno 39 % oziroma 54 %. Zato se je treba sočasni uporabi občutljivih substratov max CYP3A4 (npr. alfentanila, avanafila, buspirona, konivaptana, darifenacina, darunavirja, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolama, naloksegola, nizoldipina, sakvinavirja, simvastatina, tipranavirja, triazolama, vardenafila) izogibati. Topnost selperkatiniba je odvisna od pH, pri čemer je topnost pri višjem pH manjša. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki selperkatiniba ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov ranitidina (antagonista histaminskih receptorjev H2), danega dve uri po odmerku selperkatiniba, niso opazili. Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola (zaviralca protonske črpalke) sta se AUC0-INF in Cmax selperkatiniba zmanjšali, kadar so selperkatinib dali na tešče. Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola se AUC0-INF in Cmax selperkatiniba nista pomembno spremenili, kadar so zdravilo Retsevmo dali s hrano.Selperkatinib zavira prenašalca v ledvicah, beljakovino za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1 – Multidrug and Toxin Extrusion protein 1). In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja selperkatiniba in klinično pomembnih substratov prenašalca MATE1, kot je kreatinin. Ob jemanju substrata P-gp (npr. feksofenadina, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, saksagliptina) je potrebna previdnost). Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Neželeni učinki Najpogostejši resni neželeni učinki so bolečine v trebuhu, preobčutljivost, driska, zvišanje vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) in (ALT). Zelo pogosti: zmanjšanje apetita, glavobol, omotica, podaljšanje intervala Q-T v elektrokardiogramu, hipertenzija, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, zaprtje, suha usta, izpuščaj, pireksija, utrujenost, edem, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti AST, zmanjšanje števila trombocitov, zmanjšanje števila limfocitov, znižanje vrednosti magnezija, zvišanje vrednosti kreatinina, krvavitev Pogosti: preobčutljivost Rok uporabnosti 2 leti Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum pridobitve DzP: 11. februar 2021 Datum zadnje revizije besedila: 2.9.2022 Samo za strokovno javnost. Režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila Retsevmo je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Retsevmo si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Referenci: 1. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2020; 383:813-824. 2. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383:825-835. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-SE-SI-0042, 12.10.2022, Samo za strokovno javnost. Zdravilo LUMYKRAS®▼ - prvo tarčno zdravljenje za bolnike z mutacijo KRAS G12C1 Peroralni zaviralec je kot monoterapija indiciran za zdravljenje bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP) z mutacijo KRAS G12C, pri katerih je bolezen napredovala po vsaj eni predhodni liniji sistemskega zdravljenja.2 80,6 % 1,4 12,5 meseca meseca UČINKOVITO: DELUJE HITRO: NUDI DOLGOTRAJEN TARČNO ZDRAVILO: stopnja nadzora nad deluje že ODGOVOR: 1x dnevno jemanje boleznijo je 80,6 %3 v 1,4 meseca3 mediana celokupnega in dobro prenašanje preživetja je zdravila3 12,5 meseca3 Zdravilo LUMYKRAS® še ni krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja. Literatura: 1. Mullard A, et al. Nat Rev Drug Discov 2021;20:496. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila LUMYKRAS®, Amgen. 3. Skoulidis F, et al. N Engl J Med 2021;384:2371–81. LUMYKRAS® 120 mg filmsko obložene tablete (sotorasib) SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem si preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. ▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Poročati je potrebno o vseh domnevnih neželenih učinkih zdravila. SESTAVA ZDRAVILA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 120 mg sotorasiba. TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Kot monoterapija za zdravljenje odraslih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP) z mutacijo KRAS G12C, pri katerih je bolezen napredovala po vsaj eni predhodni liniji sistemskega zdravljenja. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka. Pred uvedbo zdravljenja je treba z validiranim testom potrditi prisotnost mutacije KRAS G12C. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 960 mg sotorasiba (osem 120mg tablet) enkrat dnevno, vsak dan ob istem času. Zdravljenje se priporoča do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Izpuščeni odmerki ali bruhanje: Če je od načrtovanega odmerka preteklo manj kot 6 ur, mora bolnik vzeti odmerek kot običajno. Če je od načrtovanega odmerka preteklo več kot 6 ur, bolnik ne sme vzeti odmerka. Zdravljenje mora nadaljevati naslednji dan, kot je prepisano. Če bolnik po zaužitju zdravila LUMYKRAS bruha, tisti dan ne sme vzeti dodatnega odmerka in mora zdravljenje nadaljevati naslednji dan, kot je predpisano. Prilagajanje odmerka: Odmerjanje je treba prilagajati glede na toksičnost zdravila LUMYKRAS. Za stopnje zmanjšanja odmerka in prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov med zdravljenjem glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Če se pojavijo toksični učinki, je odmerek dovoljeno zmanjšati največ dvakrat. Če bolniki ne prenašajo najmanjšega odmerka, tj. 240 mg enkrat dnevno, je treba zdravljenje z zdravilom LUMYKRAS prekiniti. Sočasna uporaba zdravila LUMYKRAS z zdravili za zmanjševanje kisline: Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (PPI) ali antagonistov receptorjev H2 z zdravilom LUMYKRAS ni priporočena. Če je potrebno zdravljenje z zdravilom za zmanjševanje kisline, se lahko uporabi nesistemski antacid, zdravilo LUMYKRAS pa je treba vzeti bodisi 4 ure pred uporabo nesistemskega antacida bodisi 10 ur po njem. Posebne populacije: Pri bolnikih, starih 75 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno. Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro jeter ni priporočeno. Uporaba sotorasiba pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter ni priporočena. Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro ledvic (CrCl ≥ 60 ml/min) ni priporočeno. Zdravila LUMYKRAS pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (CrCl < 60 ml/min) niso preučevali. Pri zdravljenju bolnikov z zmerno ali hudo okvaro in končno odpovedjo ledvic je zato potrebna previdnost. Zdravilo LUMYKRAS ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč. Način uporabe: Zdravilo LUMYKRAS je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele. Ni podatkov, ki bi podpirali jemanje zdravila LUMYKRAS tako, da se tablete žveči, zdrobi ali razpo-lovi, vendar je tablete mogoče raztopiti v vodi. Tablete se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Za uporabo pri bolnikih, ki težko pogoltnejo zdravila v trdni obliki glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hepatotoksičnost: Sotorasib lahko povzroči hepatotoksičnost, ki lahko privede do z zdravilom povzročene poškodbe jeter in hepatitisa. Sotorasib je bil povezan s prehodnimi zvišanji ravni transaminaz (ALT in AST) v serumu. Zvišane ravni so se izboljšale ali izzvenele po prilagoditvi odmerka ali trajni prekinitvi zdravljenja in v kliničnih študijah niso privedle do primerov odpovedi jeter ali smrtnih primerov. Pri bolnikih je treba spremljati delovanje jeter (ALT, AST in celokupni bilirubin), in sicer pred začetkom zdravljenja z zdravilom LUMYKRAS, nato v prvih 3 mesecih zdravljenja vsake 3 tedne, nato pa enkrat mesečno ali kot je klinično indicirano, preiskave pa je treba opravljati pogosteje pri bolnikih, pri katerih se pojavijo zvišanja ravni transaminaz in/ali bilirubina. Glede na stopnjo resnosti nenormalnih izvidov laboratorijskih preiskav je treba zdravljenje z zdravilom LUMYKRAS prekiniti do izboljšanja na stopnjo ≤ 1 ali na izhodiščno stopnjo ter v skladu s priporočili bodisi prilagoditi odmerek bodisi trajno prekiniti zdravljenje. Intersticijska pljučna bolezen (ILD)/pnevmonitis: Bolnike spremljajte za pojav novih ali poslabšanje obstoječih pljučnih simptomov, ki bi kazali na ILD/pnevmonitis (npr. dispneja, kašelj, vročina). Nemudoma prekinite zdravljenje z zdravilom LUMYKRAS pri bolnikih z domnevno ILD/pnevmonitisom in trajno prekinite zdravljenje z zdravilom LUMYKRAS, če ne odkrijete nobenih drugih morebitnih vzrokov za ILD/pnevmonitis. Intoleranca za laktozo: Zdravilo LUMYKRAS vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Natrij: To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni „brez natrija“. INTERAKCIJE: Vpliv drugih zdravil na sotorasib: Sočasna uporaba sotorasiba s PPI (omeprazolom) ali antagonistom receptorjev H2 (famotidinom) je privedla do zmanjšanja koncentracij sotorasiba. Sočasna uporaba PPI in antagonistov receptorjev H2 z zdravilom LUMYKRAS ni priporočena, saj ni znano, kakšen bi bil vpliv na učinkovitost sotorasiba. Če je potrebno zdravljenje z zdravilom za zmanjševanje kisline, je zdravilo LUMYKRAS treba vzeti 4 ure pred uporabo nesistemskega antacida ali 10 ur po njem. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4 in Pgp) ni povečala izpostavljenosti sotorasibu v klinično pomembnem obsegu. Prilagoditev odmerka zdravila LUMYKRAS pri sočasni uporabi z zaviralci CYP3A4 ni priporočena. Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, enzalutamida, mitotana, fenitoina in šentjanževke) z zdravilom LUMYKRAS ni priporočena, saj lahko ta zdravila zmanjšajo izpostavljenost sotorasibu. Vpliv sotorasiba na druga zdravila: Sotorasib je zmeren induktor CYP3A4. Sočasna uporaba sotorasiba s substrati CYP3A4 je privedla do zmanjšanja njihovih plazemskih koncentracij, kar bi lahko zmanjšalo učinkovitost teh substratov. Izogibajte se sočasni uporabi zdravila LUMYKRAS s substrati CYP3A4 z ozkimi terapevtskimi indeksi, ki med drugim vključujejo alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, prilagodite odmerek substrata CYP3A4 v skladu s trenutnim Povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Podatki in vitro so pokazali, da bi sotorasib morda lahko induciral CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Pri sočasni uporabi sotorasiba z drugimi zdravili, ki se presnavljajo s pomočjo teh encimov, se priporoča ustrezno spremljanje. Podatki in vitro so pokazali, da bi sotorasib morda lahko zaviral CYP2D6; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Pri sočasni uporabi zdravila LUMYKRAS s substrati CYP2D6 (npr. flekainidom, 2 propafenonom, metoprololom), se priporoča ustrezno spremljanje. Podatki in vitro so pokazali, da bi sotorasib morda lahko zaviral BCRP; klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Pri sočasni uporabi zdravila LUMYKRAS s substrati BCRP (npr. metotreksatom, mitok-santronom, topotekanom in lapatinibom), se priporoča ustrezno spremljanje. Sočasna uporaba zdravila LUMYKRAS s substrati Pgp z ozkimi terapevtskimi indeksi ni priporočena. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, prilagodite odmerek substrata Pgp v skladu s trenutnim Povzetkom glavnih značilnosti zdravila. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom LUMYKRAS izogibajo zanositvi. Bolnice v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo LUMYKRAS, morajo med zdravljenjem in še najmanj 7 dni po zadnjem odmerku zdravila LUMYKRAS uporabljati visokoučinkovite metode kontracepcije. Zdravilo LUMYKRAS lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonske 22-0000 kontraceptive, uporabljati tudi dodatno pregradno metodo. Zdravila LUMYKRAS ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Bolnice je treba seznaniti z morebitnimi tveganji za plod, če se zdravilo LUMYKRAS uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem zdravila LUMYKRAS. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti: anemija, glavobol, kašelj, dispneja, driska, navzea, bruhanje, zaprtje, bolečine v trebuhu, artralgija, bolečine v hrbtu, utrujenost, pireksija, zvišane ravni AST, zvišane ravni ALT. Pogosti: z zdravilom povzročena poškodba jeter, zvišane ravni alkalne fosfataze v krvi, zvišane ravni bilirubina v krvi, zvišane ravni gama glutamiltransferaze. Občasni: ILD/pnevmonitis. REŽIM IZDAJE: Rp/Spec. IMETNIK DOVOLJENJA ZA SI-510-05 PROMET: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemska. Dodatne informacije: Amgen zdravila d.o.o., Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Januar 2022. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJE: Maj 2022.