ONKOLOGIJA / za prakso
Simona Bor{tnar in Tanja ^ufer
Zdravljenje hormonsko neodvisnega raka prostate
leto X / {t. 1 / junij 2006
50
Izvle~ek
Karcinom prostate je v 80 % hormonsko odvisna bolezen.
Pri ve~ini bolnikov se z leti hormonsko odvisni karcinom
spremeni v hormonsko neodvisnega. Karcinom prostate je
dolgo veljal za neodzivnega na citostatike. V drugi polovici
prej{njega desetletja je mitoksantron v kombinaciji s
kortikosteroidi prvi pokazal klini~no u~inkovitost pri
zmanj{anju bole~in in izbolj{anju kakovosti `ivljenja, ne pa
tudi podalj{anju pre`ivetja. Leta 2004 sta raziskavi SWOG
9916 in TAX 327 dokazali u~inkovitost docetaksela. To
zdravljenje ne le zmanj{a te`ave zaradi bolezni in izbolj{a
kakovost `ivljenja, ampak tudi, sicer v povpre~ju le za
dobra dva meseca, podalj{a `ivljenje.
Uvod
V letu 2006 bo v Sloveniji za rakom prostate predvidoma
zbolelo pribli`no 600 bolnikov. Incidenca pri nas in v
razvitem svetu raste, deloma zaradi starajo~e se populacije,
{e bolj pa zaradi aktivnega iskanja raka prostate s PSA-
testom. S presejanjem se je bistveno pove~al dele` majhnih
rakov, med njimi tudi indolentnih, biolo{ko neagresivnih, ki
nikoli ne bi potrebovali zdravljenja. (1)
Absolutno {tevilo lokalno napredovalih in
metastatskih rakov se bistveno ne
spreminja, enako tudi ne umrljivost zaradi
karcinoma prostate. V Sloveniji ima `e ob
postavitvi diagnoze pribli`no 16 %
bolnikov lokalno napredovalo bolezen,
10 % bolnikov pa oddaljene zasevke. (2)
Pri ~etrtini bolnikov se primarno lokalna
bolezen z leti raz{iri v oddaljene organe.
Najpogostej{a lokalizacija so osteoblastni
zasevki v kosteh.
Pred 60 leti sta Huggins in Hodgges prvi~
opisala pomen hormonske (androgenske)
blokade v zdravljenju metastatskega raka
prostate. Na hormonsko zdravljenje
(kirur{ka ali medikamentozna kastracija ±
antiandrogeni) odgovori do 80 %
bolnikov. Zmanj{a se obseg bolezni in
bole~ine, izbolj{a se kakovost `ivljenja,
zmanj{a ali normalizira se vrednost za
prostato specifi~nega antigena (PSA).
Odgovor na zdravljenje traja pri
posameznih bolnikih razli~no dolgo, v
povpre~ju okoli dve leti. Petina bolnikov
pre`ivi pet let. (3) Ob napredovanju
bolezni je bolnike smiselno zdraviti s
hormonsko terapijo 2. reda (zamenjava antiandrogena,
odtegnitev antindrogena, ketokonazol, estramustin fosfat).
Dele` odgovorov je manj{i (20–40 %), zazdravitve so
kraj{e. (4) Pri ve~ini bolnikov s karcinomom prostate se z
leti hormonsko odvisni rak spremeni v hormonsko
neodvisnega.
Mehanizem hormonske rezistence
Rast in pre`ivetje karcinomskih celic prostate sta odvisna od
spodbujanja androgenskih receptorjev na teh celicah z
androgeni. Med zdravljenjem hormonsko odvisnega
karcinoma celice razvijejo mehanizme odpornosti proti
androgenom (diagram 2). Prvi mehanizem je t. i.
preob~utljivost. Karcinomske celice naredijo ve~ kopij gena
za androgene receptorje in zato tudi ve~ androgenskih
receptorjev, ki jih spodbudi `e zelo majhna koli~ina
dihidrotestosterona. Drug mehanizem je mutacija
androgenskega receptorja s spremenjeno specifi~nostjo, kar
spodbujajo tudi neandrogene steroidne molekule, ki so v
krvi normalno prisotne. Pri tretjem mehanizmu rezistence
karcinomska celica ne potrebuje ve~ stimulacije z
Slika 1: Mehanizmi hormonske odpornosti karcinoma prostate (prirejeno po 5).
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:50 PM  Page 50
ONKOLOGIJA / za prakso
leto X / {t. 1 / junij 2006
51
Obe kombinaciji, tako s prednisonom kot
z estramustinom, sta pokazali bolj{o
u~inkovitost v primerjavi s kombinacijo
MP. To pa ne dr`i za varnost zdravila. V
kombinaciji DE so ugotovili ve~ji dele`
ne`elenih stranskih vi{je stopnje
(supresija kostnega mozga – 20 %,
oku`be –15 %, kardiovaskularni –15 %).
Ne`eleni u~inki kombinacije DP so se
razvili pri 20 % bolnikov in bili ve~inoma
ni`je stopnje.
Na podlagi raziskav TAC 327 in SWOG
9916 vemo, da je zdravljenje z
docetakselom na tri tedne in pronizonom
(DP) trenutno naju~inkovitej{e
zdravljenje bolnikov z napredovalim
HNRP, saj zmanj{a PSA in klini~ne
simptome pri okoli polovici bolnikov ter
za okoli dva meseca podalj{a `ivljenje
V obeh raziskavah so v skupini bolnikov, zdravljenih z
docetakselom, ugotovili ve~ji dele` odgovorov, zmanj{anje
tveganja smrti in dalj{e pre`ivetje. V raziskavi TAX 327, kjer
so z MP primerjali dva razli~na re`ima aplikacije
docetaksela (tritedensko in tedensko), so ugotovili bolj{o
u~inkovitost v tritedenskem odmerjanju.
androgeni, rastni faktorji in citokini namre~ neposredno
aktivirajo androgenske receptorje. ^etrti mehanizem
razlaga, da karcinomska celica prostate pre`ivi, tudi ~e
nima spodbude prek androgenih receptorjev. Najlep{i
primer tega mehanizma je pove~ana izra`enost gena in
same molekule BCL-2, ki karcinomske celice {~iti pred
apoptozo. Peti mehanizem upo{teva vlogo drugih celic v
prostati. Nevroendokrine celice izlo~ajo nevropeptide, ki
spodbudijo rast hormonsko neodvisnih karcinomskih celic.
Poleg tega pa se kli~ne celice raka prostate med
zdravljenjem hormonsko odvisnega karcinoma lahko
diferencirajo v hormonsko neodvisne celice. (5)
Kemoterapija raka prostate
Karcinom prostate je dolgo veljal za neodzivnega na
citostatike. Do sredine devetdesetih let so klini~ne raziskave
pokazale skromne odgovore na preu~evane citostatike
(okoli 10 %), brez vpliva na podalj{anje pre`ivetja. V drugi
polovici prej{njega desetletja je citostatik mitoksantron v
kombinaciji s kortikosteroidi prvi pokazal klini~no
u~inkovitost v smislu zmanj{anja bole~in in izbolj{anja
kakovosti `ivljenja, ne pa tudi podalj{anja pre`ivetja. (6, 7)
@e takrat je potekalo nekaj klini~nih raziskav faze II s
citostatikom docetakselom iz skupine antimikrotubulnih
u~inkovin, ki so kazali na dobro protitumorsko aktivnost;
vodile so v na~rtovanje randomiziranih raziskav s tem
citostatikom.
V za~etku leta 2004 sta bili kon~ani dve neodvisni
randomizirani raziskavi faze III TAX 327 in SWOG 9916, ki
sta primerjali do tedaj edino dokazano klini~no u~inkovito
kombinacijo mitoksantrona in pronizona (MP) z
docetakselom in pronizonom (DP) oziroma docetakselom in
estramustinom (DE). (8, 9)
V raziskavo je bilo vklju~enih 1006 oz. 770 bolnikov z
napredovalim HNRP, ki so bili prej ve~inoma zdravljeni z
dvema redoma hormonske terapije. Ve~ina bolnikov je
imela stanje zmogljivosti 2 ali bolj{e, zasevke z bole~inami
v kosteh in pove~ano vrednost PSA. Lastnosti bolnikov,
vklju~enih v obe raziskavi, in u~inkovitost so prikazani v
tabeli 1 in na diagramu 2.
Raziskava TAX 327 SWOG 9916
Terapija D na 3 tedne + prednison D+ estramustine
vs. D tedensko + prednison vs. MP
vs. MP
Avtor Tannock (8) Petrylak (9)
[t. bolnikov 1006 770
Povpre~na starost (v letih) 68 70
PSA (mediana) 112 84
Kostni zasevki (%) 91 88
Visceralni zasevki (%) 23 6
Potreba po opiatih (%) 45 36
Odgovor vrednoten s PSA (%) 45,5 % vs 48 % vs 32 % 50 % vs. 27 %
Pre`ivetje (v mesecih) 18,9 vs 17,4 vs 16,5 17,5 vs 15,6
D = docetaksel.
Tabela 1.
Slika 2. Pre`ivetvene krivulje raziskav SWOG 9916 (A) in TAX 327 (B).
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:50 PM  Page 51
ONKOLOGIJA / za prakso
leto X / {t. 1 / junij 2006
52
bolnikov. Ob tem pa se je treba zavedati, da ima docetaksel,
tako kot vsi citostatiki, ne`elene u~inke, ki so lahko tudi hudi
in lahko zmanj{ajo kakovost in dol`ino preostalega
bolnikovega `ivljenja. Zato se tak{no zdravljenje priporo~i
samo tistim, katerih zmogljivost je zadovoljiva, z normalnim
delovanjem kostnega mozga in notranjih organov. O
zdravljenju se morajo skupaj odlo~iti izku{en zdravnik,
internist onkolog in bolnik, seznanjen s stanjem bolezni,
dobrobitmi in ne`elenimi u~inki zdravljenja.
Vloga bisfosfonatov v zdravljenju HNRP
Kostni zasevki so najpogostej{a lokalizacija bolezni pri
bolnikih s HNRP; zasevki so praviloma osteoblastni. Bolniki
imajo bole~ine, pogosti so zlomi in kompresije hrbtenja~e.
Bisfosfonati, ki prek delovanja na razgradnjo in tvorbo
kostnine pove~ujejo kostno gostoto, so se izkazali za
u~inkovito simptomatsko zdravilo pri {tevilnih rakih, od
plazmocitoma do raka dojk. Pri raku prostate, kjer so
zasevki ve~inoma osteoblastni, se bisfosfonati, kot sta
pamidronat v raziskavi 032/INT 05 in klodronat v raziskavi
NCIC Pro6 in MRC PR05, niso izkazali za u~inkovite. (11)
Zolendronat pa je novej{i bisfosfonat, ki je pokazal
dolo~eno stopnjo u~inkovitosti tudi pri bolnikih z
obse`nimi kostnimi zasevki raka prostate. Raziskava
Zometa 039, ki je vklju~ila 643 bolnikov s HNRP in zasevki
v kosteh, je primerjala u~inkovitost zolendronata proti
placebu. Pokazala je klini~no u~inkovitost tega zdravila, ker
je zmanj{alo kostne zaplete in izbolj{alo kakovost `ivljenja.
(10) Izsledki te raziskave podpirajo uporabo zolendronata v
odmerku 4 mg na 3 do 4 tedne pri
bolnikih s HNRP in obse`nimi zasevki v
kosteh, ki povzro~ajo bole~ine. Vendar
pa je treba pretehtati koristi in morebitne
ne`elene u~inke tega zdravila, ki so:
vro~ina, artralgija, mialgija,
hipokalcemija, ledvi~na insuficienca,
osteonekroza ~eljustnic.
Prihodnost zdravljenja HNRP
Na obzorju je vrsta novih citostatikov in
biolo{kih zdravil, ki bodo morda
spremenila trenutno podobo zdravljenja
HNRP.
Med citostatiki veliko obeta satraplatin,
peroralna oblika preparatov platine. V
randomizirani raziskavi faze III so pri
bolnikih s HNRP, ki {e niso prejemali
kemoterapije, primerjali u~inkovitost
satraplatina in prednizona proti
prednisonu samemu. Ugotovili so bolj{i
biokemi~ni odgovor in dalj{e pre`ivetje
brez bolezni. Trenutno poteka enaka
raziskava pri bolnikih, ki so `e prejeli en
red kemoterapije. (12) Epotilon je novej{i
citostatik, ki tako kot docetaksel spada v
skupino antimikrotubulnih u~inkovin.
Trenutno poteka ve~ klini~nih raziskav s
tem zdravilom, tudi v drugem redu
citostatskega zdravljenja. (13)
Pri zdravljenju raka smo pri~a renesansi klini~nih raziskav
tumorskih vakcin. Novej{e izpopolnjene tumorske vakcine
same ali v kombinaciji z mono- ali poliklonalnimi
protitelesi obetajo veliko. Tudi na podro~ju napredovalega
raka prostate potekajo {tevilne klini~ne raziskave. Poleg
mnogih raziskav faze I in II potekata tudi zanimivi
randomizirani raziskavi faze III. V eni primerjajo
u~inkovitost vakcine same s trenutno standardno
kombinacijo DP, v drugi pa kombinacijo vakcine in
docetaksela z DP. (14)
Tar~na zdravila, ki prihajajo v ospredje pri zdravljenju
mnogih oblik rakov, si tudi pri karcinomu prostate vtirajo
pot v prve vrste. Med preiskovanimi u~inkovinami so:
monoklonalna protitelesa proti endotelijskim ali `ilnim
epitelijskim receptorjem za rastne faktorje (cetuksimab,
trastuzumab, bevacizumab), male molekule, usmerjene
proti receptorjem za rastne faktorje (PTK787, gefatinib,
lapatinib, erlotinib, leflunomid), male molekule, usmerjene
proti receptorjem za endotelin na osteoblastih (atrasertan),
zaviralci signalnih poti (GEM 231, BAY 43-9006, reolysin,
LErafAON, CCI-779, RAD001, gedanamicin, SB-715992,
OGX-011, G3139), zaviralci histonske deacetilaze (SAHA),
zaviralci delovanja integrina (EMD121974, Vitaxin),
monoklonalna protitelesa, ozna~ena z radioizotopom
lutetijem177, usmerjena proti za prostato specifi~nemu
antigenu, in {e druga (diagram 3, 15). Nobeno od teh
zdravil {e ni dokazano u~inkovito pri raku prostate,
utemeljeno pa pri~akujemo, da bodo tar~na zdravila v
prihodnje {e izbolj{ala u~inkovitost zdravljenja raka
prostate.
Slika 3. Tar~na zdravila v preizku{anju pri karcinomu prostate (prirejeno po 15).
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:50 PM  Page 52
ONKOLOGIJA / za prakso
leto X / {t. 1 / junij 2006
53
Sklep
Naju~inkovitej{e sistemsko zdravljenje je za ve~ino
bolnikov z rakom prostate {e vedno hormonsko zdravljenje,
vendar postane bolezen s~asoma neodzivna na hormonska
zdravila. Za te bolnike je u~inkovito zdravljenje
kemoterapija z docetakselom, vendar pa ostaja veliko
vpra{anj. Kdaj je najprimernej{i ~as za za~etek
kemoterapije? Kaj po ponovnem napredovanju? [tevilne
raziskave, ki preu~ujejo druge citostatike, bodo zelo
verjetno ponudile nove mo`nosti zdravljenja tudi po
napredovanju po predhodnem zdravljenju z docetakselom.
V obdobju molekularne onkologije, ki prina{a s sabo velike
premike v zdravljenju mnogih rakov in ki ga mnogi
opisujejo kot novo ero onkologije, pa se tudi bolnikom z
HNRP obetajo u~inkovita biolo{ka zdravila.
Viri
1. Cooperberg MR, Moul JW, Caroll PR. The Changing Face of
Prostate Cancer.J Clin Oncol 2005; 23: 8146–8151.
2. Incidenca raka v Sloveniji 2002. Ljubljana: Onkolo{ki In{titut-
Register raka za Slovenijo, 2002.
3. Denis L. Role of maximal androgene blokade in advanced
prostate cancer. Prostate Suppl 1994; 5: 17–22.
4. Sternberg C. Hormone refractory metastatic prostate cancer. Ann
Oncol 1992; 3: 331–5.
5. Pienta KJ, Smith DC. Advances in prostate cancer chemotherapy:
A New Era Begins. CA Cancer J Clin 2005; 55: 300–318.
6. Tannock IF, Osoba D, Stochler MR et al. Chemotherapy with
mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for
symptomatic hormone resistant prostate cancer: a Canadian
randomised trial with palliative endpoints. J Clin Oncol 1996;
14:1756–64.
7. Kantoff PW, Halabi S, Conaway et al. Hydrocortisone with or
without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate
cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study.
J Clin Oncol. 1999; (8): 2506–13.
8. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus
prednisone or mitoxantrone plus prenisone for advanced
prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–12.
9. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and
estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for
advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:
1531–20. 
10. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-
controlled trial of zolendronic acid in patients with hormone-
refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst
2002; 94: 1458–68.
11. Michaelson MD, Smith MR. Bisphosphonates fot Treatment and
Prevention of Bone Metastases. J Clin Oncol 2005; 23:
8219–24.
12. Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J et al. Phase III trial of
satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs prednisone
alone in patients with hormone-refractory prostate cancer.
Oncology 2005; 68: 2–9.
13. Galsky MD, Small EJ, Oh WK et al. Multiinstitutional
randomized phase II trial of the epotilone B analog ixabepilone
(BMS-247550) with or without estramustine phosphate in
patients with progressive castrate metastatic prostate cancer. J
Clin Oncol 2005; 23: 1439–46.
14. http:.//www. cancer.gov/clinical trials
15. Loberg RD, Logothetis CJ, Keller ET, Pienta KJ. Pathogenesis and
Treatment of Prostate Cancer Bone Metastases: Targeting the
Letal Phenotype. J Clin Oncol 2005; 23: 8232–41.
■
1_2006_prelom.qxd  5/30/06  4:50 PM  Page 53