Napovedni dejavniki pri raku dojk Prognostic factors in breast cancer
Iztok Takač*, Darja Arko**, Borut Gorišek***
Deskriptorji dojka, novotvorbe prognoza
Izvleček. Predstavljeni so dejavniki, ki jih na današnji stopnji razvoja znanosti uporabljamo pri načrtovanju zdravljenja raka dojk in predvidevanju poteka bolezni. Najpomembnejši samostojni napovedni dejavnik so maligne celice v področnih bezgavkah. Prizadetost višje ravni bezgavk, njihovo število in velikost ter prodor malignih celic skozi ovojnico manjšajo verjetnost preživetja. Dejavniki, ki se nanašajo na tumor in od katerih je v veliki meri odvisna usoda bolnice, so njegova velikost, histološki tip in zrelost. Prodor malignih celic v limfne in krvne žile dojke ter nekroza tumorja napovedujejo neugoden potek bolezni. Receptorji steroidnih hormonov v tumorju nam olajšajo izbiro kasnejšega sistemskega zdravljenja. Neugoden izid bolezni napovedujejo tudi intenzivna rast malignih celic, prisotnost receptorjev epidermalnega rastnega faktorja, onkogena c-erb B-2 in nekaterih proteaz.
Descriptors breast neoplasms prognosis
Abstract. The factors used in planning breast cancer treatment and predicting the course of disease at the present level of scientific development are presented. The most significant independent prognostic factor is the presence or absence of malignant cells in regional lymph nodes. Affected lymph nodes at the higher levels, their number and size as well as the penetration of malignant cells through the capsule all decrease the chance of survival. Factors relating to the tumor and on which the fate of the patient depends to a great extent are its size, histologic type and maturity. The penetration of malignant cells into lymph and blood vessels of the breast as well as tumor necrosis are prognostic factors of unfavorable progress of the disease. Steroid hormone receptors in the tumor simplify the choice of later systemic treatment. Poor outcome of the disease is also indicated by intensive growth of malignant cells, the presence of epidermal growth factor receptors, of the oncogen c-erb B-2 and some proteases.
Uvod
V zadnjih dveh desetletjih se je znanje o razvoju in poteku raka dojk močno povečalo. K temu so pripomogle številne dobro zastavljene in izpeljane klinične raziskave, kakor tudi izsledki raziskav na področju molekularne biologije.
Postalo je jasno, da na razvoj in potek raka dojk vplivajo številni dejavniki, s poznavanjem katerih lahko z določeno mero zanesljivosti napovemo nadaljnji potek bolezni, hkrati pa nam služijo kot pripomoček pri načrtovanju zdravljenja.
Bezgavke
Že desetletje je jasno, da regionalne bezgavke niso filter ali ovira za širjenje malignih celic (1). Oddaljeni zasevki se lahko pojavijo tudi brez prizadetosti pazdušnih bezgavk. Prisotnost ali odsotnost malignih celic v pazdušnih bezgavkah je najpomembnejši na-
*Asist. mag. sc. Iztok Takač, dr. med., Oddelek za ginekologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor.
**Darja Arko, dr. med., Oddelek za ginekologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor.
***Doc. dr. sc. Borut Gorišek, dr. med., Oddelek za ginekologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor.
povedni dejavnik ponovitve bolezni in preživetja. Na oceno stanja bezgavk vplivata natančnost kirurga in patologa. Pri limfadenektomiji naj bi dobili za histološko preiskavo vsaj 10 bezgavk (2). Bolnice z rakom dojk lahko razdelimo v tri skupine: brez zasevkov v bezgavkah, z zasevki v eni do treh in z zasevki v štirih ali več bezgavkah. Desetletno preživetje bolnic prve skupine je okoli 75% (3). Z večanjem števila pozitivnih bezgavk se manjša verjetnost preživetja. V drugi skupini je preživetje 72 %, v tretji pa le še 47 %. Če je prizadetih 10 ali več bezgavk, je petletno preživetje le 27 %, desetletno pa še nekoliko manjše.
Razen števila pozitivnih bezgavk je pomembna tudi njihova lokalizacija. Preživetje se manjša z višanjem ravni, kjer so bezgavke z zasevki. Pri zasevkih v ravni I je petletno preživetje 65%, v ravni II 45% in ravni III le 24% (4).
Med dejavniki tveganja, ki napovedujejo neugoden izid bolezni, so še prodor malignih celic skozi ovojnice bezgavk, infiltracija okolnega tkiva in rast malignega tkiva v bezgavkah. Pomembna je tudi velikost zasevkov. Mikrometastaze (<2mm) dajejo boljšo napoved preživetja kot makrometastaze (>2mm) (5).
Velikost tumorja
Velikost primarnega tumorja vpliva na pogostnost zasevkov v bezgavkah in preživetje bolnic. Tumorji, manjši od 5 mm (pT1a), zelo redko zasevajo. Zvečanjem tumorja se tudi veča verjetnost zasevanja v bezgavke. Pri tumorjih, velikih 6-10 mm (pT1b), lahko računamo z zasevki v bezgavkah v 10%, 11-20 mm (pT1c) v 30-40% in 21-50 mm (pT2) v 60%. Desetletno preživetje bolnic s tumorji, manjšimi od 2 cm (pT1), je okoli 79 %, z večjimi od 5 cm (pT3) pa le 25%.
Vrsta tumorja
Rake dojk razvrščamo v neinvazivne (in situ) ter invazivne. Oboji so lahko duktalni ali lobularni.
Za napoved poteka bolezni je najpomembnejše razlikovanje med neinvazivnimi in in-vazivnimi raki. Pri neinvazivnih ležijo maligne celice znotraj bazalne membrane acinu-sov ali duktusov. Zato je zasevanje tovrstnih rakov praktično nemogoče.
Lobularni rak in situ je multicentričen v 80% in bilateralen v 70%, kar moramo upoštevati pri načrtovanju zdravljenja.
Okoli 85% invazivnih rakov je duktalnega porekla. Med njimi imajo ugodno napoved mu-cinozni, medularni, tubularni in papilarni rak (petletno preživetje 65-70%), slabšo pa skirozni rak (petletno preživetje 60%). Invazivni lobularni rak predstavlja okoli 15% vseh invazivnih rakov dojk. Nekateri smatrajo, da imajo bolnice s tovrstnim rakom slabše možnosti preživetja (6).
Multifokalnost malignoma je vzrok prisotnosti rezidualnih tumorskih žarišč v okolnem tkivu po operativni odstranitvi tumorja pri okoli 63 % bolnic, operiranih z ohranjujočimi operacijami (7). Zaenkrat ni mogoče z gotovostjo identificirati skupine bolnic brez rezidual-nih malignih infiltratov.
Zrelost tumorja
Zrelost (diferenciacija) tumorja je pomemben napovedni dejavnik. Ugotavljamo jo s preučevanjem histološke zgradbe in citoloških lastnosti malignih celic. Mednarodno uveljavljen sistem ocene zrelosti (grading) sta vpeljala Bloom in Richardson (8). Upošteva lastnosti primarnih tumorjev, kot so obsežnost tvorbe tubulov in papil, pleomorfizem, ani-zonukleoza in pogostnost mitoz. Lastnosti se točkujejo subjektivno, nakar se tumor razvrsti v eno izmed treh skupin. V prvi skupini (G1) so dobro diferencirani, v drugi (G2) zmerno in v tretji (G3) slabo diferencirani tumorji. Obstaja premo sorazmerje med stopnjo zrelosti in preživetjem bolnic z rakom dojk.
Lindtner navaja desetletno preživetje bolnic z dobro diferenciranimi tumorji v 70%, z zmerno diferenciranimi v 58% in s slabo diferenciranimi tumorji v 36% (9).
Prodor v žile
Limfne žile izhajajo iz strome žleznega lobula. Potekajo vzporedno z manjšimi in večjimi duktusi v smeri proti bradavici. Prodor skozi bazalno membrano omogoči malignim celicam vstop v limfne žile in nadaljnji razsoj. Vstop celic v limfni sisitem je pomemben neugodni dejavnik razvoja bolezni (10). Pri bolnicah z malignimi celicami v limfnih žilah sta obdobje do ponovitve in čas preživetja krajša (11).
Prodor malignih celic v krvne žile opisujejo v 5-46% (12). Vene so prizadete pogosteje kot arterije. Prodor v žile je pogostejši pri slabo diferenciranih tumorjih z zasevki v bezgavkah (13).
Nekroza tumorja
Nekroza ni pogost pojav pri raku dojk. Invazivni raki, ki nekrotizirajo, bistveno poslabšajo možnost preživetja bolnic (14). Nekroza tumorja je premosorazmerna z velikostjo in obratnosorazmerna s stopnjo diferenciacije tumorja (15).
Hormonski receptorji
Določanje citoplazmatskih receptorjev steroidnih hormonov se priporoča predvsem zaradi kasnejšega sistemskega zdravljenja. Mnenja o napovedni vrednosti receptorjev so deljena. Estrogenski receptorji (ER) sami nimajo napovedne vrednosti za preživetje (16). Nasprotno pa so progesteronski receptorji (PR) značilen neodvisen napovedni dejavnik za obdobje brez ponovitve in preživetje. V primeru ponovitve so ER pomembnejši od PR za napoved preživetja (17).
Bolnice z ER in PR v tumorjih imajo boljše možnosti preživetja od tistih, ki imajo samo eno vrsto receptorjev. Najslabšo možnost preživetja imajo bolnice s tumorji brez hormonskih receptorjev.
Rast celic
V zadnjem času se kopičijo izsledki številnih raziskav kinetike tumorskih celic in biologije tumorjev. Proliferativno sposobnost raka dojke skušajo razložiti s preučevanjem raz-
ličnih dejavnikov, vezanih na celični ciklus. Za preučevanje rasti celic se uporabljajo različne tehnike.
Tehnika z označevanjem timina se lahko izvaja le na svežem tkivu. Neuporabna je za zmrznjena ali fiksirana tkiva, ki pa jih lahko analiziramo z DNA-pretočno citometrijo. DNA-pre-točna citometrija omogoča ugotavljanje deleža celic v fazi sinteze DNA (faza S) in ugotavljanje anevploidije. Pri slabo diferenciranih anevploidnih tumorjih brez estrogenskih receptorjev je večji delež celic v fazi S. Bolnice z manjšim deležem celic v fazi S in di-ploidnimi tumorji imajo obdobje brez ponovitve daljše, možnost preživetja pa večjo (18).
Intenzivnost celične rasti lahko ugotavljamo tudi z imunohistokemičnimi metodami, pri katerih uporabljamo monoklonska protitelesa proti nekaterim jedrnim antigenom, ki so izraženi v fazah celične rasti (19).
Pogostnost celičnih mitoz je, skupaj z velikostjo tumorja, celo zanesljivejši napovedni dejavnik poteka bolezni kot so stanje bezgavk, ploidija DNA in srednja površina celičnih jeder (20).
Receptorji epidermalnega rastnega faktorja
Epidermalni rastni faktor (EGF) je polipeptid, ki vzpodbuja rast benignih in malignih celic v epitelnih in mezenhimskih tkivih, kjer se nahajajo receptorji zanj (EGF-R) (21). EGF-R najdemo pri 35% rakov dojk (22). Količina EGF-R je obratnosorazmerna količini ER. Raki dojk, ki so EGF-R-pozitivni, so navadno ER-negativni. Raki, ki vsebujejo veliko EGF-R, imajo slabo napoved za potek bolezni (23). To velja tako za obdobje brez bolezni, kot za skupno preživetje (24).
Onkogen c-erb B-2
Podobno napovedno vrednost, kot jo imajo EGF-R, ima prisotnost onkogena c-erb v tkivu raka dojk. Onkogen c-erb omogoča kodiranje transmembranske beljakovine, to je beljakovine erb. Protein erb B-2 ima podobno strukturo kot EGF-R. Ugotovili so, da imajo geni neu, c-erb B-2 in HER-2 isto lokacijo na kromosomu (25).
Izraženost onkogena c-erb B-2 je prisotna pri 20-30% rakov dojk. Prekomerna sinteza beljakovine c-erb B-2 je povezana s slabo diferenciranimi tumorji in zasevki v bezgavkah, ob stanju bezgavk pa je najpomembnejši napovedni dejavnik obdobje brez ponovitve in preživetja bolnic z rakom dojk (26).
Sinteza beljakovine c-erb B-2 je v premem sorazmerju z velikostjo tumorja in prizadetostjo bezgavk (27).
Proteaze
So encimi, ki razgrajujejo beljakovine. Z njimi maligne celice razgradijo zunajcelični ma-triks in bazalno membrano, kar jim omogoči nadaljnji razsoj. Med proteaze sodi tudi ka-tepsin D, ki ga izločajo tumorske celice. V ER-pozitivnih tumorjih estrogeni povečajo izločanje katepsina D. Nekateri smatrajo, da so povečane količine katepsina D neodvisni napovedni dejavnik zgodnje ponovitve in krajšega preživetja, kar je še bolj izraženo pri
bolnicah brez zasevkov v bezgavkah (28). V raziskavi, ki je zajela 346 bolnic z rakom dojk, niso mogli potrditi napovedne vrednosti katepsina D na obdobje brez bolezni in skupno preživetje (29).
Zaključek
Med številnimi dejavniki, s katerimi skušamo napovedati potek raka dojk, so trenutno najpomembnejši velikost in histološki tip tumorja ter zasevki v pazdušnih bezgavkah. Prisotnost ER in PR je bolj kot za napoved poteka bolezni pomembna za izbiro ustreznega načina zdravljenja. Ocena zrelosti in nekroze tumorja ter prodora malignih celic v endotelne prostore poveča zanesljivost napovedi. Vrednost pokazateljev celične rasti in nekaterih peptidov v oceni napovedi poteka bolezni še ni povsem pojasnjena.
Pričakujemo lahko nadaljnji razvoj tehnik in metod za združevanje posameznih dejavnikov v podatek, ki ga bomo lahko z visoko stopnjo zanesljivosti uporabili za napoved poteka bolezni pri vsaki posamezni bolnici.
Zahvala
Avtorji se zahvaljujejo prevajalki Marijani Gajšek Marchetti za pomoč pri obdelavi rokopisa.
Literatura
1.	Fisher B, Fisher ER, Redmond C, et al. Tumor nuclear grade, estrogen receptor and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1986; 7: 147-59.
2.	Robert NJ. Adjuvant therapy in breast cancer. In: Marchant DJ, ed. Contemporary management of breast disease II: breast cancer. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21: 693-707.
3.	Fisher ER, Palekar A, Rockette H, Redmond C, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4), 5: significance of axillary nodal micro- and macrometa-stases. Cancer 1978; 42: 2032-8.
4.	Berg JW. The significance of axillary node levels in the study of breast carcinoma. Cancer 1955; 8:776-8.
5.	Huvos AG, Hutter RVP, Berg JW. Significance of axillary macrometastases and micrometastases in mammary cancer. Ann Surg 1971; 173: 44-6.
6.	Ashikari R, Huvos AG, Urban JA, Robbins GF. Infiltrating lobular carcinoma of the breast. Cancer 1973; 31: 110-6.
7.	Majdic E. Radioterapija pri raku dojke. In: Fras AP, ed. Onkologija. Ljubljana: Katedra za onkologijo in radioterapijo Onkološkega inštituta v Ljubljani, 1994: 185-90.
8.	Bloom HJG, Richardson WW. Histological grading and prognosis in breast cancer: a study of 1409 cases of which 359 have followed 15 years. Br J Cancer 1957; 11: 359-73.
9.	Lindtner J. Raki dojk. Med Razgl 1991; 30: 263-77.
10.	Hutter RVP. The influence of pathologic factors on breast cancer management. Cancer 1980; 46: 961-76.
11.	Rosen PP, Groshen S. Factors influencing survival and prognosis in early breast carcinoma (T1N0M0T1N1M0): assessment of 644 patients with median follow-up of 18 years. Surg Clin Nort Am 1990; 70: 937-62.
12.	Friedell GH, Betts A, Sommers SC. The prognostic value of blood vessel invasion and lymphocyte infiltrates in breast carcinoma. Cancer 1965; 18: 164-72.
13.	Davis BW, Gelber RD, Goldhirsch A, et al. Prognostic significance of peritumoral vessel invasion in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer with axillary lymph node metastasis. Hum Pathol 1985; 16: 1212-8.
14.	Carter D, Pipkin RD, Shepard RH, Elkins RC, Abbey H. Relationship of necrosis and tumor border to lymph node metastases and 10-year survival in carcinoma of the breast. Am J Surg Path 1978; 2: 39-46.
15.	Carlomagno C, Perrone F, Lauria R, et al. Prognostic significance of necrosis, elastosis, fibrosis and inflammatory cell reaction in operable breast cancer. Oncology 1995; 52: 272-7.
16.	Alexieva-Figusch J, van Putten WLJ, Blankenstein MA, Blonk-van der Wijst J, Klijn JG. The prognostic value and relationships of patient characteristics, estrogen and progestin receptors, and site of relapse in primary breast cancer. Cancer 1988; 61: 758-68.
17.	Pearson OH, Gordon NH, Hubay CA, McGuire WL. Estrogen receptors and prognosis of breast cancer. In: Hollander VP, ed. Hormonally responsive tumors. New York: Academic Press, 1985: 487-503.
18.	Gentili C, Sanfilippo O, Silvestrini R. Cell proliferation and its relationship to clinical features and relapse in breast cancers. Cancer 1981; 48: 974-9.
19.	Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer 1983; 31: 13-22.
20.	Biesterfeld S, Noll I, Noll E, Wohltmann D, Bocking A. Mitotic frequency as a prognostic factor in breast cancer. Hum Pathol 1995; 26: 47-52.
21.	Ulbrich A, Coussens L, Hayflick JS, et al. Human epidermal growth factor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A 431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984; 309: 418-25.
22.	Fitzpatrick SL, La Chance MP, Schultz GS. Characterisation of epidermal growth factor receptor and action on human breast cancer cells in culture. Cancer Res 1984; 44: 3442-7.
23.	Sainsbury JR, Malcolm AJ, Appleton DR, Farndon JR, Harris AL. Presence of epidermal growth factor receptor as an indicator of poor prognosis in patients with breast cancer. J Clin Pathol 1985; 38:1225-8.
24.	Newby JC, A' Hern RP, Leek RD, Smith IE, Harris AL, Dowsett M. Immunohistochemical assay for epidermal growth factor receptor on paraffin-embedded sections: validation against ligand-binding assay and clinical relevance in breast cancer. Br J Cancer 1995; 71: 1237-42.
25.	Coussens L, Yang-Feng TI, Liao Y, et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science 1985; 230: 1132-9.
26.	Paik S, Hazan R, Fisher ER, et al. Pathological findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (Protocol B-06): prognostic significance of 185 Kd erb B-2 overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol 1990; 8: 103-12.
27.	Delarue JC, Terrier P, Terrier-Lacombe MJ, Mouriesse H, Gotteland M, May-Levin F. Combined overexpression of c-erb B-2 protein and epidermal growth factor receptor (EGF-R) could be predictive of early and long-term outcome in human breast cancer: a pilot study. Bull Cancer Paris 1994; 81: 1067-77.
28.	Tandon AK, Clark GM, Chamness GC, Chirgwin JM, McGuire WL. Cathepsin D and prognosis in breast cancer. N Engl J Med 1990; 322: 297-302.
29.	Crombach G, Ingenhorst A, Gohring UJ, et al. The prognostic significance of cathepsin D in primary breast cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 1994; 54: 545-51.
Prispelo 30.10.1995