29 leto XVI / št. 1 / junij 2012 ONKOLOGIJA / izzivi Izvleček V tem prispevku bomo opisali pojav pri raku, ki ga po angleško imenujemo overdiagnosis. Za izraz še ni uradno sprejetega slovenskega prevoda, v tem prispevku pa bomo uporabili izraz prediagnosticiranje, ki označuje raka, ki ne bi povzročil simptomov ali smrti, če ne bi bil diagnosticiran. Za to sta potrebna 2 pogoja: obstoj večje baze subkliničnega raka in aktivno odkrivanje te baze, presejanje. Ocena predia- gnosticiranja pri presejanju je znana iz randomiziranih študij: 25 % za raka dojk, 50 % za pljučnega raka in več kot 60 % za raka prostate. Retrospektivne študije in populacijska statistika kažejo na prediagnosticiranje pri nevroblastomu, ščitničnem raku, raku ledvic in melanomu. Zato je treba bolnike sezna- niti z velikostjo problema in možnostmi negativnih učinkov zdravljenja bolezni, ki jih morda ne bi nikoli prizadela. Pogostost prediagnosticiranja bi bilo treba bolje oceniti in odkriti metode, s katerimi bi ta problem zmanjšali. Uvod Klasična definicija, da je rak smrtna neoplastična bolezen (1), je veljala v dobi, ko je bila diagnoza postavljena zaradi simptomov in znakov, ki jih je imel bolnik. S tehničnim napredkom pa se je to spremenilo. Zdaj je rak definiran kot patološko-histološka nenormalnost z različnim naravnim potekom. Medtem ko nekateri raki rastejo hitro, drugi rastejo počasneje, nekateri celo regradirajo (2). Kliniki se moramo začeti zavedati, da rak ne pomeni več vedno smrtne bolezni, ampak da je le patološki opis trenutnega stanja z včasih neznanim potekom. Zato zdravljenje lahko prinese le škodo brez koristi. Ob tem je nastal nov pojem prediagnosticiranje, ki ga bomo opredelili v tem prispevku. Kaj je prediagnosticiranje? Prediagnosticiranje pomeni, da je bolezen sicer pravilno diagnosticirana, vendar pri bolniku ne bo povzročila smrti ali škode, ker (i) rak ne napreduje, (ii) rak napreduje počasi in bolnik umre zaradi drugih razlogov. Drugi razlog vsebuje 3 spremenljivke: (i) velikost raka ob diagnozi, (ii) hitrost rasti raka in (iii) bolnikove spremljajoče bolezni. Tako je lahko celo hitro rastoči rak prediagnosticiran, če ga odkrijemo zgodaj ali če je bolnikova pričakovana življenjska doba kratka. Prediagnosticiranja ne smemo zamenjati z lažno pozitivnim izvidom, kjer ob nadaljnji diagnostiki ugotovimo, da bolnik ni imel raka. Za razumevanje prediagnosticiranja moramo razumeti dinamiko rasti raka (diagram 1). Hitro rastoči rak (trebušna slinavka) hitro povzroči simptome in smrt. Počasi rastoči rak (dojka) povzroči to šele čez leta. Zelo počasi rastoči rak (prostata) nikoli ne povzroči težav, saj bolnik umre zaradi drugih razlogov. Obstajajo celo nerastoči ali regradirajoči raki (ledvica). Prediagnosticiranje se večinoma zgodi pri zelo počasi rastočih in nerastočih rakih. Rečemo lahko tudi, da gre za psevdobolezen. Posledice prediagnosticiranja so zavajajoče statistike izboljša- nega preživetja, ki pa ne gredo na račun zmanjšane smrtnosti, ampak povečanega odkrivanja počasi rastoče ali nerastoče bolezni, ki ne bo imela učinka na smrtnost. Dodatno predia- gnosticiranje navidezno izboljšuje dobo preživetja, ker včasih najdemo rak le v zgodnejši fazi (meseci, leta), vendar brez vpliva na končni smrtni izid. Ne nazadnje prediagnosticiranje navidezno izboljšuje dobo preživetja tudi zato, ker selektivno odkriva več počasi rastočih rakov, medtem ko hitro rastoče pogosteje ugotovimo zaradi znakov in simptomov. Osnovni problem prediagnosticiranja je, da klinik ne ve, pri katerih bolnikih je prišlo do tega. Zato načeloma zdravimo vse bolnike (razen tistih z močno skrajšano pričakovano življenjsko dobo), zaradi česar pride do velikih stroškov in posledic zdravljenja, ki ne bi bile potrebne. Ali je bil bolnik prediagnosticiran, izvemo samo, če ga ne zdravimo in umre zaradi drugih razlogov. Pogoji za prediagnosticiranje Prvi pogoj je obstoj večje baze subkliničnega raka. To je naj- lažje ugotoviti z obdukcijskimi študijami. Med umrlimi Finci (3) so v 36 % ugotovili papilarni karcinom ščitnice. Če bi tkivo ščitnice pregledovali natančneje, bi bil ta odstotek še mnogo večji. Zato United States Preventive Services Task Force (USPSTF) odsvetuje presejanje za raka ščitnice, saj le poveča incidenco, ne zmanjša pa smrtnosti. Ob tem pa prinaša tudi vse posledice, ki spremljajo tako diagnostiko kot invazivno zdravljenje. Grki (4) so pri obdukciji pri 30 % umrlih ugo- tovili raka prostate, Američani (5) pa pri 70 % (diagram 2). Sedem različnih študij (6) je ugotovilo od 7- do 39-odstotno prisotnost raka dojke med ženskami, umrlimi zaradi drugih razlogov. Če te podatke primerjamo s tveganjem za smrt zaradi raka, dobimo vpogled v pogostost prediagnosticiranja (tabela 1). Nebojša Glumac Prediagnosticiranje Diagram 1. Heterogenost napredovanja bolezni. 30 leto XVI / št. 1 / junij 2012 ONKOLOGIJA / izzivi Tabela 1. Ocena baze raka prostate, ščitnice in dojke, tveganje za smrt zaradi raka in ocena velikosti prediagnosticiranja Rak Populacija Populacija z rakom (%) Tveganje za smrt zaradi metastatske bolezni (%) Možnost prediagnostic v celotni bazi raka (%) Prostata moški, nad 60 let 30 - 70 4 87 - 94 Ščitnica odrasli, 50 -70 let 36 - 100 0,1 99,7 - 99,9 Dojka ženske, 40 - 70 let 7 - 39 4 43 - 90 Drugi pogoj so aktivnosti, usmerjene v zgodnje odkrivanje teh rakov. Najočitnejši razlog je presejanje, npr. določanje PSA ali mamografija. Vendar lahko sem štejemo tudi druge aktivnosti, usmerjene v zgodnje odkrivanje raka, npr. samopregledovanje in kontrolne preglede. Dodaten problem so histološki pregle- di tkiva, odvzetega zaradi drugih razlogov, npr. transuretralna resekcija zaradi benigne hiperplazije prostate (7). Največje nenamerno diagnosticiranje raka pa je posledica tehnično vse boljših slikovnih preiskav, opravljenih zaradi drugih razlogov; imenujemo jih incidentalomi (8). Dokazi za prediagnosticiranje zaradi zgodnjega odkrivanja Najmočnejši dokazi za prediagnosticiranje izvirajo iz dolgo- ročnega spremljanja bolnikov, vključenih v randomizirane študije presejanja. Na koncu študije je seveda pričakovano večje število rakov v presejani skupini. Vendar bi se moralo število vseh odkritih rakov v presejani in kontrolni skupini po dovolj dolgem času spremljanja izenačiti. Obstoj večjega števila diagnosticiranih (in zdravljenih) rakov v presejani skupini tudi po dovolj dolgem času spremljanja je dokaz za prediagnosticiranje. V randomizirani študiji mamografskega presejanja raka dojke na Švedskem (9) so po 10 letih ugotovili 741 rakov v presejani in 591 rakov v kontrolni skupini (diagram 3). Po dodatnih 15 letih spremljanja obeh skupin so ugotovili le še 35 dodatnih rakov v kontrolni skupini. Po 25 letih je torej presežek 115 rakov v presejani skupini, kar predstavlja prediagnosticiranje. Ocena velikosti problema prediagnosticiranja je lahko različ- na oz. je odvisna od načina izračuna, vendar predstavlja med 16 % (115/741) in 24 % (115/477, pri čemer je 477 64,4 % od 741, kar je odstotek rakov, ugotovljenih s presejanjem) vseh diagnosticiranih rakov. Po uvedbi presejanja se je delež potencialno počasi rastočega in nenevarnega DCIS dvignil z manj kot 10 % na 25 % vseh ugotovljenih rakov dojke. Tudi USPSTF je v smernicah iz 2009 v primerjavi s smernicami iz 2002 interval mamografije spremenil na 2 leti (prej 1 do 2 leti) in starostno mejo dvignil na 50 let (prej 40 let). Še večji odstotek prediagnosticiranja so ugotovili pri sicer hitro rastočem in načeloma smrtnem pljučnem raku, ki so ga na kliniki Mayo (10) presejali z rentgenom pljuč in citologijo sputuma. Po 6 letih študije so ugotovili 143 rakov v presejani in 87 rakov v kontrolni skupini (diagram 4). Po dodatnih 21 letih spremljanja obeh skupin so ugotovili le še 10 dodatnih rakov v kontrolni skupini. Po 27 letih je torej presežek 46 rakov v presejani skupini, kar spet predstavlja prediagnosticiranje. Po podobni logiki kot pri raku dojke je velikost problema prediagnosticiranja med 32 % (46/143) in 50 % (46/92, pri čemer je 92 64,4 % od 143, kar je odstotek rakov, ugotovljenih s presejanjem) vseh diagnosticiranih rakov. Različne randomizirane študije presejanja za raka prostate s PSA kažejo na prediagnosticiranje v območju od 22 do 67 %, odvisno od študije in izračuna (11, 12). Dodaten dokaz za prediagnosticiranje lahko najdemo v opazovalnih študijah. Japonski raziskovalci (13) so ugotovili skoraj 10-kratno povečanje pljučnega raka, potem ko so namesto rentgena pljuč uvedli presejanje s spiralnim CT. Dodatno neskladje je bilo v tem, da je bil delež nekadilcev z ugotovljenim pljučnim rakom praktično enak deležu kadilcev, kar je v nasprotju z znano epidemiologijo. Zagotovo obstaja prediagnosticiranje v določenem deležu ugotovljenih rakov. Podobno so Japonci (14) po presejanju ugotovili, da 11 nevroblastomov, ki so jih potrdili pri dojenčkih do prvega leta starosti in so jih samo opazovali, nikoli ni povzročilo težav. Prediagnosticiranje? Diagram 2. Baza raka prostate pri moških, umrlih zaradi drugih razlogov. Diagram 3. Rezultati presejanja za raka dojke na Švedskem. Diagram 4. Rezultati presejanja za pljučnega raka na kliniki Mayo. 31 leto XVI / št. 1 / junij 2012 ONKOLOGIJA / izzivi Dokazi za prediagnosticiranje v populaciji Pri posamezniku je prediagnosticiranje zelo težko dokazati. Da je posameznik prediagnosticiran, izvemo samo, če bolnika ne zdravimo in umre zaradi drugih razlogov. V populacijski statistiki je to lažje. Rast incidence raka po uvedbi presejanja ob konstantni smrtnosti pa kaže na prediagnosticiranje. (Statistični dokaz prediagnosticiranja v teh primerih presega okvire tega prispevka, zato ga ne vključujemo.) Deloma na- mreč odkrivamo tudi rake, ki rastejo počasi oz. ne povzročajo težav. Najmočnejši dokaz je analiza podatkov smrtnosti iz raziskave Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) v ZDA (15) v zadnjih 30 letih (diagram 5). Incidenca (večinoma dobro diferenciranega papilarnega) raka ščitnice se je več kot podvojila (s 4,9 na 10,6) ob sicer nespremenjeni smrtnosti (16). Podobno velja za melanom, pri katerem se je incidenca skoraj potrojila (s 7,9 na 21,5) predvsem na račun tankih melanomov (17), smrtnost pa je stabilna. Enako ugotavljajo še za raka ledvic, ki je pogosto ugotovljen po naključju, ob slikovni diagnostiki iz drugih razlogov. Pri raku ledvic (18) je dobro znana zelo počasna rast (40 %) oz. celo regres (14 %). Pri raku dojke in prostate je zgodba nekoliko drugačna – medtem ko incidenca narašča, smrtnost pada. To je posledica skupnega učinka presejanja in boljšega zdravljenja. Dokazi za prediagnosticiranje pri raku dojke in prostate so jasni, kot smo prikazali na podlagi randomiziranih študij. Očitno pa je tudi, da zgodnje odkrivanje pripomore k boljšemu preživetju, predvidoma zaradi uspešnega zdravljenja. Tega ne moremo trditi za raka ščitnice, ledvic ali melanom, saj v zadnjih letih ni bilo uvedeno novo učinkovito zdravljenje. Posledično je smrtnost ob sicer velikem številu prediagnosticiranih in zdravljenih rakov nespremenjena. Obratno je presejanje cervikalnega in kolorektalnega raka zgodba o uspehu, saj ugotavljamo tako upad incidence kot smrtnosti. In če prediagnosticiranje obstaja, se v tem primeru dogaja v dosti manjšem obsegu. Rešitve Prediagnosticiranje skupaj z zdravljenjem in njegovimi po- sledicami je dokazljiv in najbolj pereč problem presejanja in zgodnje diagnostike. Medtem ko je učinek lažno pozitivnega rezultata kratkotrajen in prehoden, posledice prediagnostici- ranja trajajo do konca življenja, in sicer tako fizično (kirurgija, obsevanje, kemoterapija), čustveno (imam raka) kot ekonom- sko (cena zdravljenja, v tujini tudi dražje zavarovanje). Za klinika in načeloma zdravega posameznika je odločitev težka. Zavedati se moramo možnih koristi zdravljenja ter škode zaradi nepotrebnega zdravljenja in diagnostike, predvsem pa velikosti problema. Za raka dojke velja, da bo na 1 preprečeno smrt 2 do 10 žensk prediagno- sticiranih, 5 do 15 jih bo izvedelo za raka prej, brez vpliva na preživetje, 200 do 500 jih bo znova poklicanih na dodatne preiskave, 50 do 200 bo biopsiranih. Zato mora biti posameznik dobro obveščen, da se lahko sam ustrezno odloči o predlaganem presejanju. Za prediagnosticiranje je značilna tudi pozitivna čustvena zanka oz. začarani krog. Vedno več ljudi namreč pozna znanca, družinskega člana ali še raje slavno osebnost, ki »dolguje svoje življenje« zgodnjemu odkrivanju. Tako je ustvarjen paradoks: več kot presejanje ustvari prediagnosticiranja, bolj je priljubljeno (19). Olje na ogenj prilivajo še v medijih prikazane zavajajoče statistike izboljšanega preživetja, ki pa ne gredo na račun zmanjšane smrtnosti, ampak povečanega odkrivanja bolezni, ki ne bo vplivala na smrtnost (20). Prihodnost v odkrivanju bolnikov, pri katerih sicer patološko in histološko pravilno diagno- sticiran rak ne bo povzročil težav, morda leži v genomiki ali proteinomiki. Vendar te možnosti še ni, zato moramo najti druge načine obvlado- vanja prediagnosticiranja. Prva možnost je dvig meje, pri kateri test (raven PSA) ali spremembe (mikrokalcinacije) opišemo kot patološke. To že počnemo pri majhnih lezijah, naključno najdenih v pljučih (21) ali nadledvičnicah (22) med preiskavami, opravljenimi v druge namene, torej pri t. i. incidentalomih. Še pomembnejša se zdi uvedba nove spremenljivke, ki naj bi bila ugotovljena pred odločitvijo, da je izvid patološki. Gre za rast (23) vrednosti oz. za vidne spremembe. Ne nazadnje bo treba vložiti še veliko truda v ozaveščanje in izobraževanje o prediagnosticiranju, tako na medicinskih fakultetah kot med laično javnostjo. Diagram 5. Stopnja incidence in smrti za rake ščitnice, prostate, dojke in ledvice ter za melanom v ZDA 32 leto XVI / št. 1 / junij 2012 ONKOLOGIJA / izzivi Literatura 1. Dorland WAN. Dorland’s Illustrated Medical Dictionary. 28th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company, 1994. 2. Serrano M. Cancer regression by senescence. New Engl J Med 2007; 356: 1996–7. 3. Harach HR, Franssila KO, Wasenius V. Occult papillary carcino- ma of the thyroid: a “normal” finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer 1985; 56: 531–8. 4. Stamatiou K, Alevizos A, Agapitos E, Sofras F. Incidence of impalpable carcinoma of the prostate and of non-malignant and precarcinomatous lesions in Greek male population: an autopsy study. Prostate 2006; 66: 1319–28. 5. Sakr WA, Grignon DJ, Haas GP, Heilbrun LK, Pontes JE, Crissman JD. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neopla- sia. Eur Urol 1996; 30: 138–44. 6. Welch HG, Black WC. Using autopsy series to estimate the disease “reservoir” for ductal carcinoma in situ of the breast: how much more breast cancer can we find? Ann Intern Med 1997; 127: 1023–8. 7. Merrill RM, Feuer EJ, Warren JL, Schussler N, Stephenson RA. Role of transurethral resection of the prostate in population-ba- sed prostate cancer incidence rates. Am J Epidemiol 1999; 150: 848–60. 8. The Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice. Dartmouth Atlas of Health Care. Raleigh, NC: Lulu, 2008. 9. Zackrisson S, Andersson I, Janzon L, Manjer J, Garne JP. Rate of over diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmö mammographic screening trial: follow-up study. BMJ 2006; 332: 689–92. 10. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung Project. Cancer 1991; 67: 1155–64. 11. Andriole GL, Grubb RL, Buys SS. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360: 1310–9. 12. Draisma G, Boer R, Otto SJ. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 868–78. 13. Sone S, Takashima S, Li F, Yang Z, Honda T, Maruyama Y. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomo- graphy scanner. Lancet 1998; 351: 1242–5. 14. Bessho F. Where should neuroblastoma mass screening go? Lancet 1996; 348: 1672. 15. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2008. 16. Davies L, Welch HG. The increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 2006; 295: 2164–7. 17. Welch HG, Woloshin S, Schwartz LM. Skin biopsy rates and incidence of melanoma: population based ecological study. BMJ 2005; 331: 481–4. 18. Zhang J, Kang SK, Wang L, Touijer A, Hricak H. Distribution of renal tumor growth rates determined by using serial volumetric CT measure ments. Radiology 2009; 250: 137–44. 19. Raffle AE, Muir Gray JA. Screening: Evidence and Practice. New York, NY: Oxford University Press; 2007: 68. 20. Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. Are increasing 5-year survival rates evidence of success against cancer? JAMA 2000; 283: 2975–8. 21. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005; 237: 395–400. 22. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med 2003; 138: 424–9. 23. International Early Lung Cancer Early Action Program Investiga- tors. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006; 355: 1763–71.