Patricija Tomše1, Valerija Balkovec2 Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni bolnišnici Novo Mesto v letih 1992–2022 Porphyria Cutanea Tarda: An Analysis of Patients Treated at the Novo Mesto General Hospital in the 1992–2022 Period IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: porfirija kutanea tarda, sprožilni dejavniki, spremljanje bolnikov, hemokromatoza, klorokin, flebotomija Porfirije so redke bolezni, ki so posledica zmanjšane aktivnosti posameznih encimov v veri- gi izgradnje hema. Najpogostejša med njimi je porfirija kutanea tarda. Gre za kronično jetrno porfirijo, pri kateri je okvarjen encim uroporfirinogen dekarboksilaza, kar povzroči kopičenje porfirinov v različnih organih, zlasti v jetrih in koži. Na predelih kože, ki so izpostavljeni soncu, opazimo v začetku poteka bolezni mehurje, kasneje hiperpigmen- tacije in včasih tudi brazgotine. Prizadetost jeter se kaže na različne načine, lahko asimp- tomatska le s povišanimi jetrnimi testi, sega pa vse do jetrnoceličnega karcinoma. Povprečna starost ob nastopu simptomov je 50 let. Bolezen je nekoliko pogostejša pri moških. Za pojav kliničnih simptomov so poleg delnega pomanjkanja uroporfirinogen dekarboksi- laze potrebni dodatni sprožilni dejavniki. Najpomembnejši dejavnik je izpostavitev ultravijoličnim žarkom. Ostali dejavniki vključujejo zvišano raven železa v serumu, zlo- rabo alkohola in nikotina, okužbo z virusom hepatitisa C, mutacije v genu za hemokromatozo, uživanje hormonske kontracepcije, zastrupitev in okužbo s HIV. Zdravljenje vključuje zašči- to pred soncem, preprečevanje dejavnikov tveganja, flebotomijo in sistemsko zdravlje- nje z nizkimi odmerki antimalarikov. Po doseženi remisiji ostaja možnost ponovitve, zlasti če dejavniki tveganja niso ustrezno nadzorovani. aBSTRaCT KEY WORDS: porphyria cutanea tarda, triggering factors, patient monitoring, hemochromatosis, chloroquine, phlebotomy Porphyrias are rare diseases resulting from the reduced activity of individual enzymes in the heme synthesis chain. The most common one is porphyria cutanea tarda. It is a chro- nic hepatic porphyria in which the enzyme uroporphyrinogen decarboxylase is defecti- ve, which causes the accumulation of porphyrins in various organs, especially in the liver 1 Patricija Tomše, dr. med., Oddelek za dermatovenerologijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto; patricija.tomse@gmail.com 2 Prim. mag. Valerija Balkovec, dr. med., Oddelek za dermatovenerologijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto 189Med Razgl. 2023; 62 (2): 189–99 • Pregledni članek mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 189 190 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … and skin. Blisters, later hyperpigmentation, and sometimes scars are observed on areas of the skin that are exposed to the sun. Liver involvement can be manifested in different ways, from asymptomatic only presenting with elevated liver tests to hepatocellular car- cinoma. The average age at the onset of symptoms is 50 years; it occurs slightly more often in men. For clinical symptoms to appear, triggering factors are required, in addi- tion to a partial deficiency of the uroporphyrinogen decarboxylase. The most important factor is exposure to ultraviolet rays. Other factors include elevated serum iron levels, alcohol and nicotine abuse, hepatitis C virus infection, mutations in the hemochroma- tosis gene, the use of hormonal contraception, poisoning, and HIV infection. Therapy in- cludes sun protection, the prevention of risk factors, phlebotomy, and systemic treatment with low-dose antimalarials. After achieving remission, the possibility of recurrence remains, especially if risk factors are not adequately controlled. UvOD Porfirije so raznovrstna skupina prirojenih ali pridobljenih bolezni, za katere je značilno bolezensko kopičenje različnih porfirinov in njihovih predstopenj v tkivih in telesnih tekočinah. Prizadeti so predvsem koža in jetra, lahko pa tudi kri, živčevje ter drugi organi (1). Do porfirije pride zaradi nepra- vilnosti v izgradnji hema, kjer so porfirini pomembni gradniki, hem pa je poglavitna sestavina hemoglobina, mioglobina, cito- kromov dihalne verige in citokroma P450 (slika 1) (2, 3). Podedovane ali pridobljene napake v delovanju encimov, ki sodelujejo pri izgradnji hema, povzročajo njihovo ne- učinkovitost ter kopičenje porfirinov in njihovih predstopenj. Zaradi zmanjšane encimske aktivnosti uroporfirinogen dekar- boksilaze (UROD) se kopičijo uroporfirini, predvsem nefiziološki izomer I (1). Porfirija kutanea tarda (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) je najpogostejša porfi- rija. Znana je pod različnimi imeni, npr. simptomatska porfirija, idiosinkratična por- firija, kemična porfirija ali pridobljena jetr- na porfirija. PCT je leta 1937 poimenoval Waldenström, da bi poudaril prevladujočo kožno simptomatiko in razmeroma pozen pojav bolezni. Predhodno ime za PCT je bilo kronična hematoporfirija. Tako jo je poime- noval Günther leta 1911 (4). PCT je kronična jetrna porfirija, pri kateri okvarjen encim UROD povzroči kopi- čenje uroporfirinov v jetrih in v koži, kar porfobilinogen hidroksimetilbilan uroporfobilinogen III koproporfirinogen III protoporfirinogen IX protoporfirin IX hem glicin in sukcinil-CoA δ–aminolevulinska kislina IZGRADNJA HEMA Slika 1. Stopenjski prikaz izgradnje hema. CoA – koencim A (angl. coenzyme A). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 190 se klinično kaže z njuno prizadetostjo. Pri 20 % bolnikov je dedna (tipa 2) in se dedu- je avtosomno dominantno. V večini se pojavlja sporadično (tipa 1) (1, 5). EPIDEMIOLOGIJa Bolezen se pokaže praviloma le pri odraslih ljudeh. Povprečna starost ob izbruhu je 50 let. Pri nekaterih bolnikih z mutacijami UROD ali dednimi mutacijami gena HFE (angl. human homeostatic iron regulator pro- tein), ki povzročajo hemokromatozo, opa- zimo zgodnejši pojav. Nekoliko pogosteje se pojavi pri moških. V Sloveniji nimamo sistematične ocene stanja bolezni. O bolezni sicer poročajo po vsem svetu. Prevalenca v ZDA je 1 na 25.000 (7). Na Češkem in Slovaškem je bila prevalenca simptomatske bolezni ocenjena na 1 na 5.000 (4). Norveški center za porfirijo (The Norwegian Porphyria Centre, NAPOS) je v Evropi ocenil prevalenco PCT na 1 na 10.000 (7, 8). PCT ima torej kot najpogo- stejša vrsta porfirije po vsem svetu inci- denco približno 40 novih diagnoz na milijon ljudi na leto (9). ETIOLOGIJa PCT se pojavi pri bolnikih z zmanjšano ali odsotno encimsko aktivnostjo UROD, kar vodi do kopičenja karboksiliranih porfirino- genov, kot je uroporfirinogen. Slednji se oksidirajo v ustrezne porfirine, uroporfirin in heptakarboksil porfirine. Kopičenje teh strupenih spojin v različnih organih, zlasti v jetrih in koži, vodi do kliničnih znakov, ki jih opazimo pri bolnikih, ko je aktivnost UROD nižja od 20 % (6, 8). Pri PCT tipa 1 so ravni encima UROD normalne z zmanjšano aktivnostjo, omeje- no na jetra, verjetno zaradi zaviralca UROD in dejavnikov občutljivosti. Pri tipu 2 gre za zmanjšanje encimske aktivnosti v vseh celicah za 50 %. Ker le 20-% aktivnost enci- ma UROD zadostuje za vzdrževanje fizio- loškega delovanja, je za izražanje simptomov potrebna prisotnost okoljskih dejavnikov ali zaviralec UROD. To pojasnjuje, zakaj je večina nosilcev genov za mutacijo UROD asimptomatskih (6, 8). Bolezen običajno sprožijo t. i. porfirino- gene snovi (npr. alkohol, estrogeni), zastru- pitve s polikloriranimi ciklični ogljikovodiki (npr. heksaklorobenzen), ultravijolično (UV) sevanje in drugo, kar sproži zmanjšano delo- vanje encima UROD (1, 7, 9, 10). alkohol Približno 80 do 90% bolnikov s PCT ima zgo- dovino prekomernega uživanja alkohola. Uživanje alkohola poslabša PCT z zaviranjem porfobilinogen sintaze, UROD, koproporfiri- nogen oksidaze in ferokelataze. Hkrati pa poveča aktivnost δ-aminolevulinska kislina sintaze in porfobilinogen deaminaze, ki so glavni encimi, katerih aktivnost določa hitrost celotne presnovne poti hema. To vodi v kopi- čenje fotoaktivnih spojin porfirinov, ki pov- zročijo, da koža postane fotosenzitivna. Kronični uživalci alkohola imajo zavrto eri- tropoezo in povečano vsrkavanje železa, kar še poslabša že tako visoke vrednosti železa v telesu, ki so posledica PCT (8, 10). Železo Bolniki s PCT imajo povišane vrednosti železa (ter posledično povišane vrednosti feritina) v serumu zaradi okvare hepcidina ali zaradi dedne hemokromatoze, povzro- čene z mutacijo gena HFE. Skoraj vsi imajo višek jetrnega železa, višek železa v seru- mu pa ima približno 50 % bolnikov (10). Hemokromatoza Hemokromatoza je avtosomno recesivna dedna motnja v presnovi železa, pri kateri gre za povečano vsrkavanje s kopičenjem železa v tkivih ob sicer normalni prehrani. Železo se zaradi mutacije gena HFE pre- komerno vsrkava iz črevesja in kopiči v parenhimskih organih, vključujoč jetra. Bolnike s PCT bi morali pregledati za muta- cije gena HFE, saj je dedna hemokromato- za lahko osnovni vzrok bolezni (10). 191Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 191 Estrogeni Povečana uporaba estrogenov v kontra- ceptivih, pri hormonskem nadomeščanju pri pomenopavzalnih ženskah in pri hormon- skem zdravljenju za moške s karcinomom prostate je bila povezana z izražanjem PCT. Mehanizem, s katerim estrogeni povečajo dovzetnost za PCT, ni jasen (4, 10). Heksaklorobenzen Vpliv heksaklorobenzena na nastanek PCT je bil odkrit leta 1950, ko so ga v Turčiji upo- rabili za konzerviranje pšeničnih semen. Po uživanju semen so ljudje dobili kožne simp- tome, značilne za PCT (od tod ime kemična porfirija). Kasneje so ugotovili, da heksa- klorobenzen zavira UROD, kar povzroči kopičenje uroporfirinov v jetrih (8, 10). virus hepatitisa C Bolniki z virusom hepatitisa C (angl. hepa- titis C virus, HCV) hitreje razvijejo PCT kot tisti brez. Povezava je preko mutacije gena HFE. Okužba s HCV lahko povzroči klinične značilnosti PCT tudi z ustvarjanjem rea- ktivnih kisikovih spojin, ki znižajo vrednosti hepcidina, kar povzroči višek železa. HCV je povezan z obema tipoma PCT. V Južni Evropi je prevalenca HCV-pozitivnih bol- nikov s PCT 70 do 90 %, v Severni Evropi, Avstraliji in Angliji pa le 20 %. Najboljša izbira zdrav-ljenja za takšne bolnike je fle- botomija, ki tudi zmanjša tveganje za nasta- nek jetrnoceličnega karcinoma (angl. hepatocellular carcinoma, HCC) (10). Sladkorna bolezen Dolgotrajno povišane ravni feritina so samo- stojen dejavnik tveganja za razvoj sladkor- ne bolezni pri bolnikih s PCT. Pri bolnikih, zdravljenih s klorokinom, so opažali zni- žanje nivoja serumske glukoze (10). virus humane imunske pomanjkljivosti 13 % bolnikov s PCT poroča o okužbi s HIV. Učinek HIV na PCT naj bi bil posledica večje incidence sočasne okužbe s HCV pri teh bol- nikih. HIV je mogoče odkriti v tekočini v mehurjih bolnikov s HIV in PCT (8). Na nastanek PCT vplivata tudi kajenje in Sjögrenov sindrom. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom z drugimi jetr- nimi boleznimi (4, 10). KLINIČNa SLIKa Značilna je preobčutljivost kože na UV-žarke in vidno svetlobo. Na predelih, ki so izpo- stavljeni sončnim žarkom (obraz, tilnik, hrbtišče rok in podlakti), je koža hiperpig- mentirana in krhka ter zelo občutljiva na mehanične poškodbe (slika 2). Kožne spre- membe nastanejo že ob manjših poškodbah in včasih se lahko okužijo, kar povzroči močno bolečino ter vnetje. Opazimo vodene ali krvave mehurčke (vezikule), erozije, kra- ste ter depigmentirane ali hiperpigmentira- ne brazgotine, včasih tudi milije (bunčice, ki nastanejo zaradi zapore izvodila žlez znoj- nic) na soncu izpostavljenih predelih. Koža je aktinično poškodovana z izraženo akti- nično elastozo obraza. Na licih, sencih, prsih in drugje opazimo prekomerno poraš- čenost (hipertrihozo), ki se pojavi pri več kot 80 % bolnikov (slika 3). Značilne bule se naj-pogosteje pojavijo na hrbtišču rok, lahko pa tudi po obrazu, nogah in stopalih kot zapoznela fotosenzitivnost, zato jih večina bolnikov ne povezuje z izpostav- ljenostjo soncu. Pojavijo se pri okoli 80 % žensk in 50 % moških s PCT. Ko počijo, za njimi ostanejo atrofični predeli z brazgo- tino (1, 5, 8–10). Redko lahko pride do sklerodermičnih sprememb, tj. voščenih rumeno belih pla- kov, ki spominjajo na morfeo. Predvsem v področju okoli očnice se lahko razvijejo vijolično rdeče sufuzije. Brazgotinska alo- pecija je tudi eden izmed znakov PCT, in sicer se pojavijo belo rumeni sklerotični plaki z ugreznjeno brazgotino, kar lahko povzroči razpršeno izpadanje las. Pri 27 % žensk je simptom PCT še srbečica na delih telesa, izpostavljenih soncu. Pri ženskah je 192 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 192 193Med Razgl. 2023; 62 (2): Slika 2. Kožne spremembe, značilne za porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT), na sončni svetlobi izpostavljenih predelih kože (hrbtišče rok). Slika 3. Prekomerna poraščenost (hipertrihoza) na bradi bolnice s porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT). mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 193 mogoče opaziti nevirilizirajočo vrsto pre- komerne poraščenosti okoli lic, senc in podlakti. V nekaterih primerih je to edina fizična izraženost bolezni (8, 10). V večini primerov PCT opazimo na UZ nenormalnosti jeter, verjetno zaradi izrazi- tega kopičenja porfirina v jetrnih celicah. Jetra so praviloma nekoliko povečana. Napredovala jetrna bolezen ob pojavu bole- zni je neobičajna, vendar jo lahko opazimo pri starejših bolnikih s ponavljajočo se bolez- nijo. Bolniki s PCT imajo povečano dolgo- ročno tveganje za cirozo in HCC. To tveganje lahko ostane tudi po zdravljenju (1, 4). DIaGNOSTIKa Za bolezen je značilna klinična slika pojav- nosti sprememb na koži v poletnem času. Diagnozo potrdimo z zvišanimi vrednostmi uroporfirinov v urinu. Vzorec urina bolni- kov s PCT se pri osvetlitvi z Woodovo sve- tilko obarva flourescentno rožnato. Na naravni svetlobi pa po nekaj urah spreme- ni barvo v rdeče rjavo (1, 10). Približno 10 % bolnikov ima sladkorno bolezen, njihovo splošno zdravstveno sta- 194 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … nje pa ni posebej spremenjeno. V urinu so velike količine uroporfirinov in manj pove- čane količine koproporfirinov. Urin je rožna- to rjave barve. V krvnem serumu so povi- šane količine železa s posledično povišanimi vrednostmi feritina, zmanjšanimi albumi- ni in zvečane količine globulinov. Encimski jetrni testi so praviloma patološki. Aktivnost UROD je znižana v eritrocitih in jetrnih celi- cah (1, 5). Bolnikova osebna in družinska anam- neza sta pomembni predvsem za prepo- znavanje sprožilcev bolezni ter izključitev dednih vzrokov (4). Porfirine lahko določamo tudi v eritro- citih in blatu, kar je lahko predvsem kori- stno pri bolnikih na hemodializi, saj le-ti izločajo skoraj nič ali minimalno količino urina. V tabeli 1 je predstavljen vzorec kopi- čenja porfirinov, značilen za PCT (8). Biopsija kože za diagnozo PCT ni potreb- na. Pomaga lahko le pri izključitvi nekate- rih drugih kožnih bolezni oz. drugih vrst kožnih porfirij (4, 8). Histopatološke spremembe, prikazane v tabeli 2, so predvsem v pomoč za izključi- Tabela 1. Vzorec kopičenja porfirinov, značilen za porfirijo kutaneo tardo (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) (8). ↑ – zvišana vrednost. Urin ↑ uroporfirin, ↑ koproporfirin, normalen porfobilinogen, normalna δ-aminolevulinska kislina Blato ↑ uroporfirin, ↑ izokoproporfirin, ↑ protoporfirin Rdeče krvne celice normalni uroporfirin, koproporfirin in porfobilinogen Plazma ↑ uroporfirin Tabela 2. Histopatološke spremembe kože in jeter pri porfiriji kutanei tardi (angl. porphyria cutanea tarda, PCT) (8). PAS – histokemijska reakcija z uporabo perjodove kisline in Schiffovega reagenta (angl. periodic acid Schiff reaction), UV – ultravijolično. Histopatološki izvid kože Vidne so subepidermalne bule in debele hialinizirane krvne žile v zgornjem dermisu. Gosenična telesca (angl. caterpillar bodies) so linearne kroglice, ki se obarvajo PAS-pozitivno, in so prisotna na vrhu mehurjev ter predstavljajo razpadajoče keratinocite in sestavine bazalne membrane. Možna je tudi prisotnost dermalne skleroze, ki je lahko histološko enaka sklerodermiji. Biopsija jeter Skupaj s portalnim vnetjem in periportalno siderozo je mogoče opaziti žariščno steatozo in lobularno nekrozo z makrofagi, polnimi pigmenta. Kopičenje porfirinov lahko dokažemo z rdečo avtofluorescenco ob izpostavitvi UV-svetlobi. Acikularni oz. dvolomni igličasti citoplazemski vključki so značilni za porfirijo kutaneo tardo in predstavljajo kopičenje uroporfirina. mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 194 tev drugih buloznih dermatoz in za samo diagnozo niso nujne (8). Ob sumu na PCT je potrebna razširjena laboratorijska diagnostika (11): • celotna krvna slika, • raven feritina v serumu, železo, sečnina in kreatinin v serumu (za oceno delovanja ledvic), • proteinogram, • hepatogram s koagulogramom, vklju- čno s serumskim bilirubinom, alkalno fosfatazo, transaminazami, albuminom in protrombinskim časom, • določitev vrednosti porfirinov (v urinu, plazmi ali blatu), • testiranje na HCV ter HIV, • genetsko testiranje ob sumu na družin- sko obliko PCT, • radiološke preiskave jeter (UZ trebuha), • presejanje za HCC po 50. letu starosti ali pri vseh bolnikih z napredovalo jetrno fibrozo ali cirozo (UZ jeter, določitev vrednosti α-fetoproteina v serumu ipd.) in • po postavitvi diagnoze se priporoča dva- krat letno spremljanje laboratorijskih testov (celotna krvna slika, feritin, železo, sečnina, kreatinin, hepatogram z določitvijo vrednosti uroporfirinov) ter nadaljevanje z letnimi nadzornimi UZ- -pregledi trebuha. Diferencialna diagnoza, druge vrste porfirij V diferencialni diagnozi moramo pomisli- ti na avtoimunske bulozne dermatoze, bulo- zno epidermolizo, bulozne oblike impetiga, bulozno obliko fotosenzitivne reakcije na rastline ali druge snovi, fotosenzitivne reakcije na zdravila in na psevdoporfirijo. Naštete bolezni, čeprav so klinično podobne PCT, ne bodo povzročile zvišanja porfirinov in jih je zato mogoče razlikovati od PCT z laboratorijskimi preiskavami (1, 8, 12). PCT moramo ločiti od ostalih vrst por- firij. Porfirije lahko delimo glede na pre- vladujoče simptome na akutne in kronične. Prve se kažejo kot ponavljajoči se napadi bolečin v trebuhu, nevrološki in psihični simptomi. Mednje spadajo akutna ponav- ljajoča se porfirija, variegatna porfirija in dedna koproporfirija (1, 3). Za kronične por- firije je značilna predvsem kožna prizade- tost zaradi preobčutljivosti na UV-svetlobo. Mednje spadata PCT in eritropoetična proto- porfirija. Glede na mesto kopičenja porfiri- nov jih lahko delimo tudi na eritropoetične in jetrne. Motnje v presnovi porfirinov pa lahko sprožijo tudi zastrupitve s svincem ali heksaklorobenzenom (1). Včasih podobne kožne spremembe vidi- mo pri dializnih bolnikih in osebah, ki redno uživajo diuretik furosemid, nesteroidna protivnetna zdravila ali tetracikline, vendar porfirini pri njih niso povišani (5). Zvišanje porfirinov (tako v urinu kot v eritrocitih ali blatu) opazimo tudi pri boleznih jeter in napredovali ledvični bole- zni, vendar pri slednjih ne bo značilnih kož- nih izraženosti, ki jih opazimo pri bolnikih s PCT (8, 13). ZDRavLJENJE Bolniku je treba pojasniti vpliv UV-žarkov na potek bolezni. Porfirini se aktivirajo z absorpcijo UV-A in vidnih žarkov, kar v končnem procesu privede do foto- poškodbe medceličnih struktur in posledi- čnega nastanka mehurjev. Zato je zelo pomembna ustrezna zaščita pred sončno svetlobo. Ta vključuje oblačila, ki pokrivajo roke in noge, ter klobuke s širokimi krajci, neprepustne za svetlobo. Za lokalno zašči- to so primerne le mineralne kreme za son- čenje. Bolniki se morajo izogibati alkoholu in nikotinu, vsako medicinsko uporabo hormonov pa je treba kritično pregledati (12). Svetuje se jetrna dieta, pri kateri je odsvetovana mastna, pikantna, začinjena hrana, zelo sladke sladice, večje količine sve- žega sadja, ocvrte jedi, mleko in mlečni izdelki (5). Priporočljiva je zgodnja vklju- čitev gastroenterologa v zdravljenje bole- zni, saj je PCT tudi bolezen jeter in številni dejavniki tveganja vplivajo na jetra (11). 195Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 195 Vsi bolniki s PCT, ki imajo aktivne kožne spremembe, morajo poleg zmanjša- nja dejavnikov tveganja prejeti primarno zdrav-ljenje za PCT. Na izbiro imamo dve glavni možnosti, in sicer ponavljajočo flebotomijo in/ali nizek odmerek anti- malarika (npr. hidroksiklorokina), ki velja- ta za učinkovito primarno zdravljenje PCT ter skoraj vedno povzročita popolno remi- sijo. Obe zdravljenji sta enako učinkoviti in varni. Izkazalo se je, da katero koli izmed teh zdravljenj povzroči hitrejše izboljšanje kot samo odstranitev dejavnikov tveganja. Če ima bolnik poleg PCT še HCV, je lahko neposredno delujoče protivirusno zdrav- ljenje povezane okužbe učinkovito primar- no zdravljenje PCT kot alternativa fleboto- miji ali nizkim odmerkom hidroksiklorokina (5, 6, 10, 11, 14). Izbira med flebotomijo in nizkim odmerkom hidroksiklorokina temelji na klinični sliki, vključno z dejavniki tveganja in stopnjo preobremenitve z železom, sku- paj z bolnikovimi željami. Flebotomija je očitno prednostna za posameznike z znaki preobremenitve z železom (npr. znatno povišan serumski feritin ali odkritje dedne hemokromatoze). Hidroksiklorokin je lahko kontraindiciran pri napredovali bolezni jeter, rednem uživanju alkohola ali zdravi- lih s toksičnim delovanjem na jetra, pomanj- kanju glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (angl. glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD), luskavici, bolezni mrežnice (razen če jo oftalmolog odobri) in končni stopnji bolez- ni ledvic (11). Pri posameznikih z mutacijo UROD in osamljenim zvišanjem porfirina brez aktiv- nih kožnih sprememb zmanjšamo dejavnike tveganja brez drugih posegov. Raziskave, ki bi ugotovile, koliko od teh posameznikov bo razvilo očitno PCT brez zdravljenja, so pomanjkljive (11). Kozmetično motečo pre- komerno poraščenost zdravimo lasersko, saj je lasersko odstranjevanje dlak trenut- no najučinkovitejša metoda dolgotrajnega odstranjevanja dlak (12). aNaLIZa BOLNIKOv, ZDRavLJENIH v SPLOšNI BOLNIšNICI NOvO MESTO Med letoma 1992 in 2022 je bilo v Splošni bolnišnici Novo Mesto z diagnozo PCT (šifra diagnoze E80.1 po Mednarodni kla- sifikaciji bolezni (MKB) in sorodnih zdrav- stvenih problemov (MKB-10)) zdrav-ljenih 43 bolnikov. Po pregledu podatkov se je izkazalo, da sta dva bolnika pravzaprav imela dedno eritropoetično protoporfirijo, pri šestih bolnikih zaradi različnih razlogov (neodzivnost na nadzorne preglede, druga diagnoza, izboljšanje stanja, smrt) dokon- čna diagnoza PCT ni bila postavljena, pri šestih je šlo za psevdoporfirijo ob kronični hemodializi. Tako smo pri pregledu poda- tkov upoštevali 29 bolnikov. Bolnike smo razdelili po spolu, starosti (v kateri se je prvič pojavila PCT), primer- jali smo sprožilne dejavnike, čas trajanja simptomov pred postavitvijo diagnoze, ugotavljali, kakšna je bila celotna vrednost uroporfirinov, kakšno je bilo zdravljenje (lokalno in sistemsko), čas trajanja zdrav- ljenja, pri kolikšnem odstotku bolnikov in v kakšnem času je prišlo do morebitne ponovitve bolezni ter ali so bolniki imeli HCV, virus hepatitisa B ali HCC. Vsi bolniki so prvič prišli na pregled v poletnem času. Po spolu je bilo več obo- lelih moškega spola, in sicer v razmerju pri- bližno 2 : 1 za moške (18 oseb oz. 62,1 %), kar je skladno z literaturo, kjer je navede- no, da za PCT zboli več moških kot žensk (1, 5, 6). PCT je običajno kronična ali kro- nično ponavljajoča se bolezen in se v veči- ni primerov pojavi pri odraslih v srednjih letih od petega desetletja življenja dalje (5, 13). Povprečna starost bolnikov ob posta- vitvi diagnoze je bila 54,3 leta. Najstarejši bolnik je bil star 75 let, najmlajši pa 25 let. Večina bolnikov je bila starih med 45 in 61 let, kar je skladno s podatki iz literature. Do podobnih ugotovitev so prišli tudi v razi- skavi iz leta 2019, ko je bila mediana sta- rosti ob diagnozi 49 let (razpon od 18 do 71 196 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 196 let) (15). Za sprožitev bolezni je več možnih vzrokov, in sicer bolezen običajno sprožijo t. i. porfirinogene snovi – alkohol, estrogeni, zastrupitve (heksaklorbenzen), UV-seva- nje, kajenje itd. (1, 7, 9, 10, 13). Pri naših bol- nikih je bil najpogostejši vzrok alkohol – 20 bolnikov oz. 60,6 %. Zaradi pojava bolezni pri sorodnikih (brat in sestra) smo pri dveh bolnicah z genetskim testiranjem dokaza- li, da je šlo pri njiju za dedno različico PCT (tipa 2). Vzrok za sprožitev je bilo jemanje estrogenskih kontracepcijskih tablet. Pri dveh bolnicah smo na osnovi klinične slike in laboratorijskih izvidov dodatno opravi- li še biopsijo jeter, ki je pokazala hemo- kromatozo. Pri ostalih bolnikih pa osnovni sprožilec bolezni ni znan. Diagnoza PCT je bila postavljena s pomočjo anamneze, kli- nične slike in dokaza zvišanih vrednosti uro- porfirinov v urinu (1). Bolniki so zbirali 24-urni urin, v katerem smo nato pregle- dali vrednosti porfirinov. Povprečna vred- nost celotnih uroporfirinov ob postavitvi diagnoze iz 24-urnega urina je bila 5774 nmol (referenčna vrednost 0–300 nmol), pri čemer so vrednosti nihale med 366 in 15.868 nmol. Povprečen čas do postavitve diagnoze je bil 5,9 meseca, kar kaže na hitro postavitev diagnoze ob pojavu prvih klini- čnih znakov. Pri tej številki pa je treba imeti v mislih še dejavnike čakalnih dob in samo pozornost bolnikov na pojav simp- tomov. Pri vseh bolnikih je bil prvi ukrep zdrav- ljenja intenzivna zaščita pred sončno svet- lobo, predvsem z zaščitnimi oblačili, pokri- vali ter rokavicami. Potrebna je tudi zaščita pred mehanskimi poškodbami, saj je koža bolnikov s PCT bolj izpostavljena nastan- kom sprememb, kar posledično poveča možnost okužb. Kožne spremembe so bile zdravljene glede na stopnjo z lokalnimi antibiotičnimi mazili in drugimi pripravki za nego poškodovane kože, občasno pa tudi s kortikosteroidi z dodatkom antibiotika. Pri 24 osebah (72,7 %) je bilo uvedeno sistem- sko zdravljenje z nizkimi odmerki antima- larikov (klorokin v obliki RESOCHIN® 250-mg filmsko obloženih tablet, in sicer 0,5 tablete dvakrat tedensko). Predlagani odmerek v literaturi je 100 mg hidroksi- klorokina dvakrat na teden ali 125 mg klo- rokina dvakrat na teden (6, 11, 14). Pred vsako uvedbo klorokina so bolniki opravi- li pregled pri oftalmo-logu. Povprečen čas zdravljenja je znašal 12,6 meseca, bolnike smo zdravili do prenehanja nastajanja mehurčkov in do klinične ter laboratorij- ske remisije. Seveda pa je čas zdravljenja odvisen od začetne vrednosti uroporfirinov ter odziva vsakega posameznika na zdra- vljenje. Vse bolnike smo v času zdravljenja redno nadzorovali (laboratorij in klinični pregled), v povprečju na dva do tri mese- ce. Tudi po poda-tkih iz literature je pov- prečno trajanje zdravljenja 9 do 12 mese- cev (13, 16). Pri 11 (33,3 %) bolnikih je bila opravljena flebotomija, ki smo jo izvajali v večini primerov ponavljajoče na dva tedna z odvzemom 300 ml krvi z vbodom z iglo v veno. Ob tem smo redno spremljali vrednosti hemo-globina in železa v seru- mu. Pri treh osebah je bila zaradi preveli- kega znižanja hemoglobina potrebna predčasna ukinitev flebotomije. Čeprav obstajajo različni režimi zdravljenja, je v novejši literaturi na splošno priporočljiv odvzem približno 400 do 500ml krvi vsaka dva tedna, dokler se mehurčki ne prenehajo pojavljati ter se začne klinična remisija. Upoštevati je treba tudi, da kožni simpto- mi običajno izzvenijo veliko prej, preden se laboratorijske vrednosti porfirinov norma- lizirajo (11, 13). PCT se lahko po uspešnem zdravljenju ponovi, zlasti pri bolnikih, ki ponovno začnejo čezmerno uživati alkohol, vendar pogostost ponovitev in povezava z drugimi dejavniki tveganja nista jasni (11). V metaanalizi 12 raziskav iz leta 2018, ki so vključevale 525 bolnikov s PCT, so bile stopnje ponovitev po zdravljenju s flebo- tomijo ali antimalariki približno med 20 do 35 % v medianem obdobju spremljanja 1 do 11 let (11, 17). Pri nas je do ponovitve 197Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 197 bolezni prišlo pri 14 bolnikih (42,4 %), pov- prečno 2,8 let po zdrav-ljenju. Ponovitev bolezni lahko predvsem predpišemo nei- zogibanju dejavnikom tveganja (alkohol, kajenje, neuporaba krem za zaščito pred soncem). 15 bolnikov (45,5 %) s PCT je bilo zdravljenih bolnišnično, v večini zaradi dodatne diagnostike in ne zaradi težjega kli- ničnega stanja. Pri vseh bolnikih so bili opravljeni testi na virus hepatitisa B, HCV in virus hepatitisa A. Trije bolniki so pre- boleli okužbo z virusom hepatitisa A, eden je imel HCV, pri ostalih pa so bili rezulta- ti nereaktivni. En bolnik je imel HCC, ki pa je bil dokazan šele na obdukciji. Vsi bolni- ki so redno enkrat letno opravili tudi UZ tre- buha, sedem izmed teh (21,2 %) je imelo steatozo jeter. POTEK BOLEZNI Pričakovana življenjska doba bolnikov s PCT naj bi bila normalna, razen če obsta- jajo komorbidna stanja, npr. če so nosilci okužbe s HCV ali HIV. Pri teh bolnikih je namreč večja verjetnost za napredovanje v jetrno cirozo ali HCC (8, 11). Popolna remisija je možna, vendar je možna tudi ponovitev (8). V obdobju sprem- ljanja do 11 let je prišlo pri 35 % bolnikov do ponovitve bolezni (11, 17). Bolniki s povi- šano koncentracijo železa in posledično povišano vrednostjo feritina bodo morda potrebovali občasno flebotomijo. Bolniki, ki so še naprej izpostavljeni dejavnikom tve- ganja, kot sta čezmerno uživanje alkohola in kajenje, imajo večjo verjetnost ponovi- tve bolezni. Ob remisiji bolezni je pripo- ročljivo letno spremljanje ravni uroporfi- rinov (v urinu, plazmi ali blatu), da bi odkrili biokemične ponovitve, preden se bolezen klinično izrazi (6, 8, 11). ZaKLJUČEK PCT je redka fotosenzibilna bolezen, naj- pogostejša med porfirijami, za katero so značilni krhkost kože in mehurji na soncu izpostavljenih delih (17, 18). Osebe s PCT imajo povečano tveganje za dolgotrajnejšo bolniško odsotnost, kar kaže na pomemb- nost čimprejšnjega prepoznavanja in zdrav- ljenja bolezni. Priporočljivo je ustrezno dolgoročno spremljanje bolnikov in more- bitnih ponovitev ter možnosti pojava sočas- nih bolezni (19). Bolnikom se svetuje, naj se izogibajo dejavnikov tveganja, ki jih lahko nadzorujejo, tako da prenehajo z uživanjem alkohola in estrogena ter s kajenjem (11). Z raziskavo smo želeli oceniti preva- lenco bolezni na danih področjih. Zaradi potrebe po zahtevnejši diagnostiki vse te bolnike spremljajo na rednih nadzornih pre- gledih v dermatološki ambulanti Splošne bolnišnice Novo mesto. Dokazali smo, da je incidenca 2 na 10.000, kar je primerljivo z ostalimi evropskimi državami, je pa višja od povprečja v nor- dijskih državah. To bi lahko povezali z nava- dami prebivalcev tega področja glede uživanja alkohola. Po ostalih primerjalnih kriterijih pa podatki sovpadajo z ostalimi primerjalnimi raziskavami. Primerljivih podatkov o incidenci bolezni v Sloveniji ni. Pri bolnikih s PCT je pomembno pre- sejanje za mutacije gena HFE, saj je dedna hemokromatoza lahko osnovni vzrok bole- zni. Zgodnja zaznava omogoča zgodnjo flebotomijo in zmanjšanje vrednosti žele- za, kar zmanjša možnosti za razvoj jetr- ne ciroze ali sladkorne bolezni ter vodi v zmanjšanje smrtnosti. Pomembno je tudi redno spremljanje jetrnega delovanja, saj je pri bolnikih s PCT incidenca HCC 3,5-krat višja v primerjavi z bolniki z ostalimi kro- ničnimi boleznimi jeter (10). Za izboljšanje oskrbe bolnikov in zagotavljanje najboljše obravnave je zelo priporočljivo sodelovanje med različnimi specialisti (8). 198 Patricija Tomše, Valerija Balkovec Porfirija kutanea tarda: analiza bolnikov, zdravljenih v Splošni … mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 198 LITERaTURa 1. Kansky A, Miljković J, Dolenc-Voljč M. Kožne in spolne bolezni (3., dopolnjena izd.). Maribor: Medicinska fakulteta; Ljubljana: Medicinska fakulteta: Združenje slovenskih dermatovenerologov; 2017. p. 299–302. 2. Mugerli S, Lučovnik M, Novak-Antolič Ž. Akutna intermitentna porfirija v nosečnosti: Prikaz primera. Med Razgl. 2015; 54 (1): 127–33. 3. Lainščak M, Kocijančič B. Akutna jetrna porfirija pri sladkornem bolniku. Med Razgl. 2003; 42: 413–7. 4. Singal AK, Anderson KE. Porphyria cutanea tarda and hepatoerythropoietic porphyria: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate Inc. [internet]; 2021 [citirano 2022 Sep 22]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/porphyria-cutanea-tarda-and- hepatoerythropoietic-porphyria-patho- genesis-clinical-manifestations-and-diagnosis 5. Lisjak M. Dermatologija v praksi. Ljubljana: Chiara; 2013. 6. Singal AK. Porphyria cutanea tarda: Recent update. Mol Genet Metab. 2019; 128 (3): 271–81. 7. Ramanujam VS, Anderson KE. Porphyria diagnostics – Part 1: A brief overview of the porphyrias. Curr Protoc Hum Genet. 2015; 86: 17.20.1–26. 8. Shah A, Bhatt H. Cutanea tarda porphyria [internet]. Treasure Island, Florida: StatPearls Publishing; 2022. [citirano 2022 Sep 22]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563209/ 9. Merk HF. Porphyria cutanea tarda. Hautarzt. 2016; 67 (3): 207–10. 10. Handler NS, Handler MZ, Stephany MP, et al. Porphyria cutanea tarda: An intriguing genetic disease and marker. Int J Dermatol. 2017; 56 (6): e106–17. 11. Singal AK, Anderson KE, et al. Porphyria cutanea tarda and hepatoerythropoietic porphyria: Management and prognosis [internet]. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.; 2021 [citirano 2022 Sep 27]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/porphyria-cutanea-tarda-and-hepatoerythropoietic- porphyria-management-and-prognosis 12. Trüeb RM. Causes and management of hypertrichosis. Am J Clin Dermatol. 2002; 3 (9): 617–27. 13. Muschalek W, Hermasch MA, Poblete-Gutiérrez P, et al. The Porphyrias. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20 (3): 316–31. 14. Usta Atmaca H, Akbas F. Porphyria cutanea tarda: A case report. J Med Case Rep. 2019; 13 (1): 17. 15. Cabezas Arteaga JE, Vieira FMJ, Silva Dos Reis VM. Experience in management of porphyria cutanea tarda in a tertiary referral Brazilian hospital from 2002 to 2017. Int J Dermatol. 2019; 58 (8): 925–32. 16. Albert AA, Frank J. 58-year-old male with blistering on the back of the hands and dark urine: Preparation for the specialist examination: Part 37. Hautarzt 2019; 70 (Suppl 1): 41–4. 17. Salameh H, Sarairah H, Rizwan M, et al. Relapse of porphyria cutanea tarda after treatment with phlebotomy or 4-aminoquinoline antimalarials: A meta-analysis. Br J Dermatol. 2018; 179 (6): 1351–7. 18. Andersen J, Thomsen J, Enes ÅR, et al. Health-related quality of life in porphyria cutanea tarda: A cross-sectional registry based study. Health Qual Life Outcomes. 2020; 18 (1): 84. 19. Baravelli CM, Aarsand AK, Sandberg S, et al. Porphyria cutanea tarda and patterns of long-term sick leave and disability pension: A 24-year nationwide matched-cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2022; 17 (1): 72. Prispelo 17. 10. 2022 199Med Razgl. 2023; 62 (2): mr23_2_Mr10_2.qxd 20.6.2023 12:31 Page 199