Pregledni œlanki - Review Articles Inhibitorji citokromov Cytochrome inhibitors Rok Frlan in Marija Sollner Dolenc Povzetek: Citokromi so membransko vezane monooksigenaze, ki katalizirajo reakcijo oksidacije razliœnih endogenih snovi in v telo vneøenih ksenobiotikov. Razliœne snovi lahko inhibirajo ali inducirajo aktivnost posameznih izoform citokromov in poslediœno spremenijo farmakokinetiœni profil uœinkovin, ki jih vnesemo v telo poleg modulatorja omenjene izoforme. Posledica so zmanjøan uœinek ali celo neæeleni in toksiœni uœinki apliciranih uœinkovin. Inhibitorje citokromov lahko razdelimo glede na mehanizem delovanja v kompetitivne, kompleksirajoœe inhibitorje ter samomorilske substrate. Tudi mnogi pripravki rastlinskega izvora inhibirajo delovanje citokromov, zato lahko ob soœasnem jemanju zdravil in nekaterih rastlinskih pripravkov pride do spremenjenega farmakokinetiœnega profila zdravilnih uœinkovin. Kljuœne besede: Inhibitorji, citokromi, CYP450, modulatorji, rastlinski pripravki Abstract: Most of the cytochromes can be modulated with different chemicals that can induce or inhibit cytochrome activity and can interfere with the normal pharmacokinetic profile of a co-administered drug. Co-administered drugs can exhibit side effects, life threatening toxic effects or, on the other hand, diminished effect. Inhibitors can be divided on the basis of their mechanism of action into competitive, complex forming and mechanism-based inhibitors. Many natural products can have inhibitory effect on cytochromes. Therefore, changes in their pharmacokinetic profile can be observed when some of the natural products are co-administered with therapeutic drugs. Keywords: Inhibitors, cytochromes, CYP450, modulators, herbal preparations 1 Uvod Ljudje smo vsakodnevno izpostavljeni razliœnim snovem (ksenobiotikom) iz okolja, ki lahko predstavljajo nevarnost za œloveøki organizem. Veœino ksenobiotikov biotransformacijski encimi pretvorijo v manj lipofilne snovi, ki se zato hitreje izloœijo iz telesa. Oksidacija je verjetno najbolj pogosta reakcija biotransformacije ksenobiotikov, ki jo katalizirajo membransko vezane monooksigenaze - citokromi P450 (CYP450). CYP450 aktivirajo molekularni kisik za oksidacijo razliœnih endogenih snovi in ksenobiotikov, ki bi se v odsotnosti omenjenih encimov poœasneje odstranjevali iz organizma, kar bi lahko vodilo v njihovo poveœano zadræevanje v telesu in toksiœnost. CYP450 katalizirajo veœ kot 40 razliœnih tipov reakcij in so znaœilni za nekatere bakterije, glive, rastline, æuæelke in sesalce. Mnogi ksenobiotiki, ki jih vnaøamo v telo, vplivajo na aktivnost CYP450 bodisi kot induktorji njihove sinteze ali/in kot inhibitorji njihove aktivnosti. Tako indukcija kot inhibicija imata pomemben vpliv v farmakoterapiji, saj lahko posredno ali neposredno vplivata na zmanjøano ali poveœano plazemsko koncentracijo soœasno apliciranih zdravilnih uœinkovin. V mnogih primerih so posledice takønih sprememb v aktivnosti CYP450 kliniœno nepomembne, v nekaterih primerih pa lahko pride do zmanjøane uœinkovitosti, poveœanega izraæanja stranskih uœinkov ali toksiœnosti zdravilnih uœinkovin, ki je lahko tudi æivljenjsko ogroæujoœa (1). Ker je tematika induktorjev in inhibitorjev CYP450 zelo obøirna, bomo v nadaljevanju prispevka predstavili samo inhibitorje CYP450, medtem ko bomo induktorje opisali v eni izmed naslednjih øtevilk. 2 Nomenklatura in polimorfizem citokromov Trenutno je znanih veœ kot 40 razliœnih izoform CYP450, ta øtevilka pa se lahko, glede na zadnja odkritja v genomu, v prihodnjih letih poveœa vsaj za deset. Izoforme CYP450 poimenujemo tako, da je za oznako CYP z arabsko øtevilko oznaœena druæina, naslednja œrka pomeni poddruæino, arabska øtevilka za njo pa oznaœuje gen za to izoformo (CYP3A4) (2). Encimi CYP450 so razdeljeni v druæine in poddruæine glede na homologijo v aminokislinskem zaporedju. V isto druæino spadajo vsi encimi, ki imajo veœ kot 40-odstotno homologijo v aminokislinskem zaporedju, v isto poddruæino pa spadajo vsi citokromi ene druæine, ki imajo veœ kot 55-odstotno homologijo sekvenc aminokislin. Glede na navedeno delitev poznamo vsaj 17 izoform, od katerih je veœ kot polovica (devet) udeleæenih v biotransformaciji holesterola in steroidnih hormonov. Le druæine od CYP1 do CYP4 so udeleæene v biotransformaciji ksenobiotikov (1). Izoforme CYP450 izkazujejo genetski polimorfizem, ki je zelo pomemben, saj deli populacijo v dva fenotipa - v hitre in poœasne metabolizatorje. Vzrok take delitve je v tem, da razliœne izoforme, tudi œe spadajo v isto poddruæino, metabolizirajo zdravilne uœinkovine z razliœno hitrostjo – ene hitreje in druge poœasneje (3). Pri hitrih metabolizatorjih zato vœasih ne uspemo doseœi terapevtskih plazemskih koncentracij uœinkovin, medtem ko lahko pri poœasnih metabolizatorjih vœasih doseæemo celo toksiœne koncentracije. Genetski polimorfizem je poleg tega tudi odgovoren za razliœne interakcije med zdravilnimi uœinkovinami, pojav razliœnih stranskih uœinkov in nastanek kancerogenih produktov (4). CYP450, za katere Rok Frlan, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija izr. prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija 140 farm vestn 2006; 57 Inhibitorji citokromov je znaœilen fenotipski in/ali genotipski polimorfizem so CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Tudi za CYP3A4 je znaœilna visoka variabilnost, vendar pri tej izoformi øe niso dokazali genetskega polimorfizma (1). CYP450 izkazujejo, kot veœina encimov, visoko regio in stereoselektivnost, poleg tega pa, za razliko od drugih encimov, izkazujejo substrati CYP450 veliko strukturno raznolikost. Razlog leæi prav v velikem øtevilu razliœnih izoform, ki so razporejene v razliœne druæine in poddruæine. Tako lahko za vsako od isoform reœemo, da morajo njeni substrati ustrezati doloœenim strukturnim karakteristikam (5). Zastopanost posameznih izoform v jetrih prikazuje slika 1. Druge izoforme 19% sliki 2. Gre za veœstopenjski reakcijski mehanizem, kjer se substrat najprej reverzibilno veæe v aktivno mesto CYP450 in se nato preko veœih intermediatov oksidira. Reakcijski cikel se lahko s pomoœjo ksenobiotikov ustavi na stopnji kompleksa superoksid-æelezo, kar vodi v nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti (2). R-OH Fe^O RH Fe3 + -OOHRH Slika 1: Prisotnost izoform citokromov v jetrih (1) Figure 1: Distribution of CYP450 isoforms in the liver (1) Iz slike 1 je razvidno, da je najpomembnejøa druæina citokromov CYP3, saj predstavlja najveœji deleæ glede na zastopanost in deleæ substratov v biotransformaciji. Veœina spojin se v procesu biotransformacije pretvorijo v manj toksiœne spojine. Nekatere spojine pa se v procesu biotransformacije vseeno presnovijo v visoko elektrofilne produkte, ki so sposobni tvoriti kovalentne adukte z DNA. Tvorba epoksidov iz policikliœnih aromatskih ogljikovodikov in metabolizem do nitrozaminov sta primera metabolizma s CYP1A, kjer prav tako nastanejo visoko reaktivni produkti (1). 3 Biokemiœne lastnosti citokromov V evkariontskih celicah se CYP450 nahajajo kot membransko vezani hemoproteini, ki so zgrajeni iz dveh proteinskih komponent: iz hemskega proteina citokroma P450 in flavoproteina NADPH-CYP450 reduktaze, ki vsebuje kofaktorja flavin mononukleotid (FMN) in flavin dinukleotid (FDN). CYP450 je mesto vezave substrata in kisika ter njegove aktivacije, reduktaza pa skrbi za prenos elektronov iz NADPH na CYP450. Tretja komponenta je fosfolipid fosfatidilholin, ki pospeøi prenos elektronov iz flavoprotein NADPH-CYP450 reduktaze na CYP450 (1). Mehanizem reakcije, ki jo katalizira CYP450, øe do danes ni v celoti pojasnjen. Predlagani mehanizem, ki je v veljavi, je predstavljen na Slika 2: Predpostavljen katalitski mehanizem oksidacije s citokromom P450. RH = substrat (2) Figure 2: Proposed mechanism of substrate oxidation by cytochrome P450. RH = substrate (2) 4 Inhibitorji citokromov Ekspresija CYP450 je regulirana z vrsto faktorjev, med drugim tudi z uœinkovinami, s snovmi v hrani in z ostalimi ksenobiotiki. Tudi nekatere zdravilne uœinkovine spremenijo delovanje CYP450 in tako spremenijo farmakokinetiœni profil ostalih zdravilnih uœinkovin, ki so aplicirane poleg omenjene zdravilne uœinkovine. Interakcije med zdravilnimi uœinkovinami lahko razdelimo v dve skupini: v tiste, pri katerih je kapaciteta presnovne poti poveœana (induktorji) in v tiste, pri katerih je zmanjøana (inhibitorji). Aplikacija dveh zdravilnih uœinkovin, od katerih je ena inhibitor izoforme CYP450, s katero se presnovi druga aplicirana uœinkovina, poveœa plazemsko koncentracijo slednje, medtem ko aplikacija induktorja zmanjøa plazemsko koncentracijo druge uœinkovine (6, 7, 8). CYP450 so potencialna tarœa inhibitorjev, kar vodi v farmakokinetiœne interakcije, ki so lahko tudi kliniœno signifikantne in æivljenjsko ogroæujoœe. Glede na mehanizem delovanja v grobem loœimo tri tipe inhibitorjev (2): • Kompetitivni inhibitorji (npr. antimikotiki) Tekmovanje za aktivno mesto med dvema uœinkovinama je najpogostejøi tip inhibicije. Ko zmanjka kompetitivnega inhibitorja je inhibicija konœana in encimska aktivnost se obnovi. Inhibicija je takojønja, æe s prvim odmerkom uœinkovine. farm vestn 2006; 57 141 Pregledni œlanki - Review Articles • Nekompetitivni kompleksirajoœi inhibitorji (npr. makrolidni antibiotiki) Po metaboliœni pretvorbi nastanejo spojine, ki tvorijo z aktivnim mestom CYP450 intermediate, ki so zelo stabilni (ireverzibilni). • Samomorilski substrati (npr. etinilestradiol) Uœinkovina se med procesom oksidacije pretvori v aktivni intermediat, ki alkilira aktivno mesto istega ali drugega encima. Zadnji dve obliki inhibicije sta ireverzibilni in trajata dlje kot kompetitivni tip inhibicije, kar pomeni, da se morajo po prenehanju aplikacije inhibitorja encimi na novo sintetizirati. Najveœji efekt inhibicije je opazen pri CYP3A4, saj ta izoforma metabolizira najveœji deleæ uœinkovin. Poleg tega je CYP3A4 pomemben za metabolizem endogenih snovi - testosterona, androstendiona in progesterona (9). Posamezni tipi inhibitorjev glede na mehanizem delovanja in njihovi predstavniki so prikazani v preglednici 1, medtem ko so inhibitorji po posameznih izoformah prikazani v preglednici 2. Med kompleksirajoœe inhibitorje spadajo mnoge zdravilne uœinkovine, najbolj znaœilni so metilendioksibenzeni, alkilamini in hidrazini, ki tvorijo po presnovni aktivaciji stabilne komplekse s prostetiœno skupino CYP450. Znaœilnost primarnih aminov je, da se Preglednica 1: Predstavniki inhibitorjev citokromov razvrøœenih glede na mehanizem delovanja (1, 2, 10, 11) Table 1: Cytochrome inhibitors representatives divided on the basis of their mechanism of action (1, 2, 10, 11) Kompetitivni inhibitorji Kompleksirajoœi inhibitorji Samomorilski inhibitorji antimikotiki ciklosporin metirapon indinavir nikotinska kislina nikotinamid fluorokinoloni makrolidni antibiotiki makrolidni antibiotiki nevroleptiki tricikliœni antidepresivi selektivni zaviralci privzema serotonina lidokain izoniazid kloramfenikol ciklofosfamid etinilestradiol desogestre gestoden noretisteron paroksetin Preglednica 2: Prikaz inhibitorjev (uœinkovin) razliœnih izoform citokromov (11, 15, 16, 17) Table 2: Drugs that are inhibitors of various cytochrome isoforms (11, 15, 16, 17) Izoencim Inhibitor CYP1A1 CYP2A6 ketokonazo CYP1A2 cimetidin, fluorokinoloni (ciprofloksacin, enoksacin, levofloksacin, ofloksacin), fluvoksamin, tiklopidin, mikonazol, eritromicin, klaritromicin, kofein, izoniazid, lansoprazol, lidokain, fenacetin 8-metoksipsoralen, pilokarpin CYP2B6 tiotepa, mikonazol 8-metoksipsoralen CYP2C8 CYP2E1 trimetoprim CYP2C9 sulfametoksazol, NSAID (diklofenak), amiodaron, izoniazid, tiklopidin, azoli (ketokonazol, flukonazol), itrakonazol, cimetidin, sulfonamidi, varfarin CYP2C19 TCA (amitriptilin, nortriptilin, imipramin, desipramin), antidepresivi (fluoksetin, fluvoksamin), azoli (mikonazol, ketokonazol), inhibitorji H+ œrpalke (lansoprazol, omeprazol), tiklopidin, kloramfenikol, felbamat, flurbiprofen CYP2D6 amiodaron, kinidin, cimetidin, H1-antagonisti (klorfeniramin, difenhidramin), SSRI (fluoksetin, paroksetin, amitriptilin) citalopram, desmetilcitalopram, inhibitorji MAO (sertralin), nevroleptiki (haloperidol, tioridazin), metadon, ritonavir, TCA (amitriptilin, nortriptilin, imipramin, desipramin, klomipramin), ranitidine, celekoksib, mikonazol, b-antagonisti (acebutolol, betaksalol), amiodaron, nevroleptiki (klorpromazin, haloperidol), citalopram, flekainid, propafenon, flufenazil, fluvastatin disulfiram CYP3A4, 5, 7 HIV protivirusne uœinkovine (delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sekvinavir), amiodaron, cimetidin, makrolidi (klaritromicin, eritromicin), diltiazem, fluvoksamin, grenivkin sok, itrakonazol, imidazoli (ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol), nefazodon, troleandomicin, zaviralci kalcijevih kanalœkov (verapamil, nifedipin, felodipin), kloramfenikol, inhibitorji HMG-CoA reduktaze (atorvastatin, fluvsatatin), kanabinoidi, klemastin, TCA (klomipramin, desipramin), ciklosporin, glibenklamid, ifosfamid, midazolam, propoksifen, rivastatin, tamoksifen 142 farm vestn 2006; 57 Inhibitorji citokromov N-hidroksilirajo in nato N-oksidirajo do nitrozo funkcionalne skupine, ki kelira æelezo v hemu in stabilizira fero obliko (12). Pri aminih, ki so substituirani z alkilno skupino, pride ponavadi do dealkiliranja in nato do nadaljnje pretvorbe v nitrozo spojino (2, 13). Samomorilski inhibitorji imajo ponavadi funkcionalne skupine, ki se oksidirajo do reaktivnih produktov. Sem spadajo predvsem uœinkovine z nenasiœenimi C-C vezmi, obroœni sistemi s furanom, kloramfenikol, spironolakton in nekatere spojine z duøikom (2). Reaktivni intermediati, ki nastanejo z biotransformacijo, alkilirajo prostetiœno hemsko skupino ali proteinski del CYP450 (14). 4.1 Rastlinski inhibitorji Pripravke iz rastlin mnogokrat uporabljamo v kombinaciji z zdravilnimi uœinkovinami, kar lahko vodi v moæne farmakokinetiœne ali farmakodinamiœne interakcije. V kliniœni praksi poznamo mnogo poroœil o interakcijah med rastlinskimi pripravki in zdravilnimi uœinkovinami, katerih posledica je bil spremenjen uœinek in/ali stranski uœinki. Ugotovimo lahko spremenjeno absorpcijo, presnovo, porazdelitev in izloœanje uœinkovin. Spremenjena plazemska koncentracija uœinkovin je lahko posledica indukcije ali inhibicije predvsem CYP450 v jetrih (16). Preventiva pred kancerogenimi snovmi postaja v danaønjih œasih vse pomembnejøa. Med potencialnimi kemopreventivnimi snovmi so tudi naravnimi fenoli, med katere spadajo enostavni fenoli, fenolne kisline, derivati hidroksicimetne kisline in najpomembnejøi - flavonoidi, ki so antioksidanti s protikancerogenim delovanjem. Flavonoide najdemo v sadju, zelenjavi, oreøœkih, pijaœah iz sadja, kot sta zeleni œaj in vino pa tudi v nekaterih zdravilnih rastlinah, npr. Ginkgo biloba. Hrana, bogata s flavonoidi, øœiti pred razliœnimi oblikami raka predvsem z antioksidativnim delovanjem in preko inhibicije CYP1A1 ter CYP2E1, ki sta odgovorna za biotransformacijo nekaterih prokancerogenov (benzo[a]pireni) v kancerogene. Mehanizem inhibicije øe ni poznan, domnevajo pa, da nekateri flavonoidi vplivajo na redukcijsko aktivnost CYP450 in blokirajo prenos elektronov. Najbolj raziskan flavonoid je kvarcetin (slika 3), ki se nahaja v visokih koncentracijah v sadju, zelenjavi, œaju in vinu. Flavonoidi imajo lahko dvojno delovanje in so lahko inhibitorji ali induktorji CYP 450 ter, odvisno od strukture, modulirajo encime druge faze. Znano je, da so flavonoidi s hidroksi substituenti inhibitorji, brez hidroksi substituentov pa induktorji CYP450 (18, 19). Poleg flavonoidov so v rastlinah pogosto prisotni tudi furanokumarini. Le-ti se v manjøih koliœinah nahajajo v druæinah Umbelliferae, Rutaceae, Moraceae in Leguminosae in ravno tako kot flavonoidi inhibirajo ali inducirajo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A5, CYP2A6, CYP2B1, CYP6B1/3, CYP6B4 ali CYP6D1. Zaradi razliœne porazdelitve inhibitornih furanokumarinov po druæinah imajo razliœne vrste rastlin razliœne uœinke. Poroœajo pa, da je inhibicija nejizrazitejøa pri furanokumarinih iz soka grenivk. Æe enkratna izpostavitev standardnim odmerkom grenivkinega soka inhibira intestinalni CYP3A4 za 3 dni. Pri ljudeh je interakcija soka grenivke z zdravilnimi uœinkovinami posledica reverzibilne in ireverzibilne inhibicije intestinalnega CYP3A4 z geraniloksi derivati furanokumarinov, predvsem z 6’, 7’-dihidroksibergamotinom (DHB), bergamotinom (slika 3) in z dimeroma furanokumarinov, GF-I-1 in GF-I-4. Furanokumarini so substrati za CYP450, nastali epoksidni derivati furanokumarinov (epoksidi) pa se ireverzibilno veæejo z apoproteinom. Ker uœinek soka traja veœ kot 24 ur, pogosto uæivanje znaœilno poveœa AUC in cmax øtevilnih uœinkovin. Inhibicijo izoforme CYP3A4 lahko priœakujemo ob uæivanju soka grenivke skupaj z ciklosporinom, imidazolom, midazolamom, triazolamom, verapamilom, sekvinavirom, triazolamom, metadonom ter kalcijevimi antagonisti. Posledice so bile øtevilni stranski uœinki (20, 21). Furanokumarin 8-metoksipsoralen (slika 3), ki se nahaja v peterøilju in pastinjaku, je tudi inhibitor CYP450 in se uporablja v terapiji psoriaze, vitiliga in v kombinaciji z UV obsevanjem. Je moœan ireverzibilni inhibitor CYP2A6 in CYP2B1 pri glodalcih in pri ljudeh (16). Izotiocianati, ki se sprostijo po encimski aktivaciji, se nahajajo v zelju, cvetaœi in brokoliju v obliki glukozinolatov. Izotiocianati kompetitivno in ireverzibilno inhibirajo CYP1A1, CYP1A2, CYP2A1 in CYP2B1, ki so odgovorni za aktivacijo prokancerogenov. Aktivirajo se lahko do izocianatov ali aldehidov, ki so reaktivni in reagirajo s hemom. Feniletilizotiocianat (slika 3) zato zavira pljuœno kancerogenezo, ki jo povzroœajo nitrozamini iz tobaœnega dima (ni znano, da æe tobak vsebuje N-nitrozamine, ti nastajajo pri gorenju/tlenju), benzilizotiocianat (slika 3) pa uœinkovito zavira nastajanje pljuœnih tumorjev, povzroœenih z benzo[a]pirenom. Opisani uœinki niso samo posledica zaviranja CYP450 temveœ tudi aktivacije encimov 2. faze (16). Œesen (Allium sativum) je pogosto uporabljena zaœimba in zdravilo. Organoæveplove spojine, ki se tvorijo encimatsko po poøkodbi celic, so glavna aktivna sestavina œesna. Ekstrakti œesna inhibirajo razliœne izoforme CYP450, medtem ko so pri øtudijah na podganah in miøih najveœkrat opazili indukcijo encimov. Najbolje raziskana uœinkovina iz œesna je dialilsulfid (odgovoren za znaœilen vonj in okus œesna, slika 3), ki ga CYP2E1 oksidira do dialilsulfoksida in naprej do dialilsulfona. Vse te spojine se oksidirajo na eni izmed terminalnih dvojnih vezeh do monoalilepoksida, ki se kovalentno veæe na hem ali apoprotein. Inhibicija CYP2E1 uœinkovito inhibira metabolizem paracetamola, tetraklormetana, tioacetamida, benzopirena, in N-nitrozodimetilamina do kancerogenih metabolitov ter poslediœno prepreœuje mnoge oblike raka (pljuœnega adenoma, raka poæiralnika, raka kolona hepatocelulranega karcinoma itd.) (16, 22) Znano je, da rdeœe vino inhibira CYP3A4 in podvoji AUC ter cmax cisaprida, ki je substrat CYP3A4. Uœinek pripisujejo resveratrolu (slika 3) in njegovemu dimeru, e-viniferinu (slika 3), polifenolnemu derivatu, ki ga najdemo v rdeœem vinu, grozdju in araøidih in se sintetizira kot odgovor na infekcijo s plesnijo (16, 23). Za ginkolne kisline iz ginka (Ginko biloba) so v in vitro poskusih dokazali, da inhibirajo CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4, hkrati pa je bil v poskusih na æivalih dokazan tudi inducirajoœi uœinek na nekatere izoforme. Zaenkrat øe ni jasno, œe je uœinek ginka tudi kliniœno signifikanten, œeprav v literaturi poroœajo o nekaterih stranskih uœinkih (spontane krvavitve), za katere øe ne vemo, œe so posledica inhibicije CYP450 (24). Kava kava (Piper methysticum) je rastlina iz podroœja Polinezije, Malezije in Mikronezije, ki se uœinkovito uporablja za zdravljenje anksioznosti in nespeœnosti. Inkubacija ekstraktov kave z jetrnimi farm vestn 2006; 57 143 Pregledni œlanki - Review Articles mikrosomi inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A9/11, kar pripisujejo glavnima uœinkovinama metisticinu (slika 3) in dihidrometisticinu, ki spadata med kavalaktone in imata v svoji strukturi metilendioksibenzensko strukturo. Zaradi resnih stranskih uœinkov je bila uporaba droge prepovedana v Øvici in Nemœiji (19, 20). 5 Sklep Mnogi ksenobiotiki lahko inhibirajo delovanje CYP450 in tako vstopajo v interakcije s soœasno vneøenimi zdravilnimi uœinkovinami, endogenimi snovmi ali s potencialnimi karcenogenimi snovmi. Za uspeøno izvajanje terapije je poznavanje interakcij med uœinkovinami zelo pomembno, saj je istoœasna aplikacija dveh razliœnih zdravil v vsakodnevni kliniœni praksi povsem obiœajen pojav. Inhibitorje in induktorji CYP450 s svojim delovanjem poveœajo moænost neæelenih ali toksiœnih uœinkov oziroma zveœajo ali zmanjøajo terapevtski uœinek. Zgoraj naøtete spojine, ki se nahajajo v rastlinah, so samo najpomembnejøe od tovrstnih spojin, ki inhibirajo CYP450. V literaturi smo naøli øtevilna poroœila inhibicije CYP450, vendar naøtevanje teh primerov zaradi nejasnega delovanja ali majhnega vpliva na CYP450 presega obseg tega œlanka. Presnovo zdravilnih uœinkovin lahko modulirajo tudi sestavine zdravilnih rastlin in vsakdanje prehrane, œesar se øe vedno premalo zavedamo. Med laiœno populacijo namreœ øe vedno prevladuje prepriœanje, da so rastlinski pripravki varni in brez neæelenih uœinkov, kar je seveda daleœ od resnice. Leta 1999 () je bil objavljen podatek, da v ZDA kar 18 odstotkov odrasle populacije poleg zdravil na recept jemlje rastlinske ali vitaminske pripravke, kar lahko bistveno vpliva na potek terapije. Poznavanje interakcij zdravilnih uœinkovin z drugimi uœinkovinami, snovmi iz zdravilnih rastlin ali sestavinami prehrane postaja tako vse pomembnejøe za ustrezno terapijo pacienta. HO Resveratrol Dialilsulfid NCS NCS Viniferin Benzilizotiocianat Feniletilizotiocianat o I CH3 8-Metoksipsoralen Bergamotin Metisticin Slika 3: Glavne uœinkovine v rastlinah, ki so odgovorne za inhibitorni uœinek Figure 3: Main substances present in herbs, which are responsible for the inhibitory effect 144 farm vestn 2006; 57 Inhibitorji citokromov 6 Literatura 1. Hasler AJ, Estabrook R, Murray M, Pikuleva I, Waterman M, Capdevila J, Holla V, Helvig V, Falck JR, Farrell G, Kaminsky LS, Spivack SD, Boitier E, Beaune P. Human Cytochromes. Mol Aspects Med 1999; 20: 1-137. 2. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 5th Ed. Vol. 1. Principles and practice., M. E. Wolff ed., New York: John Wiley & Sons, Inc., 1995: 135-144. 3. Hu Y, Oscarson M, Johansson I, Yue QY, Dahl ML, Tabone M, Arinco S, Albano E, Ingelman-Sundberg MI. Genetic polymorphism of human CYP2E: Characterisation of two variant alleles. Mol Pharmacol 1997; 51: 370-376. 4. Mamiya K, Iairi I, Shimamoto J. The effects of genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 on phenitoin metabolism in Japanese adult patients with epilepsy: Studies in stereoselective hydroxylation and population pharmacokinetics. Epilepsia 1998; 39: 1317-1323. 5. Porter TD, Coon MJ. Cytochrome P450: multiplicity of isoforms, substrates and catalytic and regulatory mechanisms. J Biol Chem 1991; 266: 13469-13472. 6. Morgan ET. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how? Drug Metab Dispos 2001; 29: 207-212. 7. http://medicine.iupui.edu/flockhart. 8. http://www.anaesthetist.com/physiol/basics/metabol/cyp/cyp.htm. 9. Usmani KA, Rose RL, Hodgson E. Inhibition and activation of the human liver microsomal and human cytochrome P450 3A4 metabolism of testosterone by deployment-related chemicals. Drug Metab Dispos 2003; 31: 384-391. 10. Goodman and Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 11th ed., L. L Brunton, J.S. Lazo, K. L. Parker eds., New York : McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 2006: 71-91. 11. www.medscape.com. 12. Shinn AF. Clinical relevance of cimetidine drug interactions. Drug Saf 1992; 7: 245-267. 13. Murray M, Hetnarski K, Wilkinson CF, Selective inhibitory interactions of alkoxymethylenedioxybenzenes towards monooxygenase activity in rat hepatic microsomes. Xenobiotics 1985; 15: 369-367. 14. Roberts ES, Hopkins NE, Foroozesh M, Alworth WL, Halpert JR, Hollenberg PF. Inactivation of cytochrome P450s 2B1, 2B4, 2B6 and 2B11 by arylalkynes. Drug Metab Dispos 1997; 25: 1242-1248. 15. Park JY, Kim K.A, Kim SL. Cloramphenicol Is a Potent Inhibitor of Cytochrome P450 Isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in Human Liver Microsomes. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3464-3469. 16. Zhou S, Koh HL, Gao Y, Gong ZY, Lee EJD. Herbal bioactivation: The good, the bad and the ugly. Life Sciences 2004; 74: 935-968. 17. Branch RA, Adedoyin A, Frye RF, Wilson JW, Romkes M. In vivo modulation of CYP enzymes by quinidine and rifampin. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 401-411. 18. Schwarz D, Kisselev P, Roots I. CYP1A1 genotype-selective inhibition of benzo[a]pyrene activation by quercetin. Eur J Cancer 2005; 41: 151-158. 19. Galati G, O’Brien P. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolic significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radic Biol Med 2004; 37: 287-303. 20. Guo LQ, Yamazoe Y. Inhibition of cytochrome P450 by furanocoumarins in grapefruit juice and herbal medicines. Acta Pharmacol Sin. 2004; 25: 129-136. 21. Ho PC, Saville DJ. Inhibition of human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids furanocoumarins and related compounds. J Pharm Pharmaceut Sci 2001, 4, 217-227. 22. Yang CS, Chhabra SK, Hong JY, Smith TJ. Mechanisms of Inhibition of Chemical Toxicity and Carcinogenesis by Dialyl Sulfide (DAS) and Related Compounds from Garlic. J Nutr 2001; 131: 1041S-1045S. 23. Piver B, Berthou F, Dreano Y, Daniele L. Differential inhibition of human cytochrome P450 enzymes by å-viniferin, the dimer of resveratrol: a comparison with resveratrol and polyphenols from alcoholized beverages. Life Sci 2003; 73: 1199-1213. 24. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs 2001; 61:2163-2175. 25. Smolinske SC. Dietary supplement-drug interactions. J Am Med Womens Assoc 1999; 54: 191-195. farm vestn 2006; 57 145