314 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 315Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija Staranje obravnavamo kot neizogiben narav- ni proces, ki se odvija v praktično vsakem organizmu. V zadnjih letih so raziskave po- kazale, da proces staranja le ni popolnoma tog in programiran in bi bilo nanj mogoče vplivati s pravilno načrtovanimi posegi. Ker je starost dejavnik tveganja pri večini s sta- rostjo povezanih boleznih, kot so na primer demenca, povišani krvni tlak, arteriosklero- za, rak, avtoimunske in druge bolezni, ali celo njihov glavni vzrok, bi s tovrstnimi po- segi potencialno pripomogli tudi k zdravlje- nju teh bolezni. Zato v zadnjem desetletju potekajo intenzivne raziskave, kako bi lah- ko bolje razumeli proces staranja in njegovo vlogo pri razvoju s starostjo povezanih bo- leznih ter s pomočjo različnih tehnologij in pristopov vplivali na zmanjšanje njihovega pojavljanja. Staranje Staranje je naravni proces, ki poteka pri vseh živih bitjih. Poznamo delitev na krono- loško in biološko staranje. Pri kronološkem staranju gre za čas, ki preteče od rojstva do smrti in ga lahko razdelimo na več staro- stnih obdobij, ki jih zaznamujejo različne značilnosti. Pri človeku se starostna obdo- bja lahko razdelijo na obdobje novorojenčka, dojenčka, otroka, mladostnika, odraslega in starostnika. Medtem ko ima vsako obdobje svoj čar, ima tudi svoje slabosti. Otroštvo pogosto povezujemo z otroško brezskrb- nostjo, hektično obdobje mladostništva in odraslosti s številnimi izzivi, ki pomagajo izoblikovati našo osebnost, s samostojnostjo in tudi z vedno večjo odgovornostjo, med- tem ko obdobje starostnikov lahko vodi v bolj umirjene tirnice, namenjene osebnim interesom. Pri biološki starosti mislimo predvsem na zdravstveno stanje posameznika. Z leti na- mreč upada funkcionalno delovanje našega organizma, vse bolj se manjša mobilnost, včasih upada tudi zmožnost miselnih proce- sov in sčasoma se lahko pojavijo s starostjo povezane bolezni, kot so demenca, povišani krvni tlak (hipertenzija), rak, avtoimunske in druge bolezni. Z drugimi besedami, z leti se slabša naše zdravstveno stanje, po- stajamo vedno bolj »krhki« ter vedno bolj odvisni od skrbi drugih. Starejši so zaradi svojih omejitev, ki izvirajo iz upadajoče fi- zične zmogljivosti, včasih tudi odrinjeni na rob družbe, kar poleg očitnih težav lahko vodi tudi v osamljenost in kopičenje nega- tivnih čustev ter predstavlja dodatni vzrok za razvoj številnih bolezenskih stanj. Starost torej ne prinaša le obilico zdravstvenih pro- blemov, temveč tudi socialne stiske. Delež starejše populacije se zaradi višje sto- pnje preživetja v zgodnjih letih ter sočasne- ga padanja rodnosti vztrajno povečuje in bo do leta 2050 predstavljal kar 22 odstotkov celotnega svetovnega prebivalstva, kar po- meni več kot petino ranljivejšega prebival- stva s specifičnimi potrebami. Tako lahko pričakujemo korenite spremembe v družbi, kjer se bo verjetno pojavilo več produktov, namenjenih lajšanju težav starejših, ter šte- vilne izzive na socialnih in ekonomskih po- dročjih, vključno z zdravstvom, kjer se bo zaradi povišanega števila ostarelih povečala tudi potreba po zdravniški oskrbi in delovni sili, potrebni za njeno zagotavljanje. Številne organizacije, na primer Svetovna zdravstvena organizacija (SZO), se že dese- tletja trudijo prispevati h kakovostnejšemu življenju starostnikov, kar med drugim za- jema tudi ozaveščanje prebivalstva o ugo- Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Eva Prašnikar, Jure Borišek in Andrej Perdih tovljenih ukrepih in aktivnostih, s katerimi lahko izboljšajo kakovost življenja v visoki starosti (slika 1). Ti vključujejo pozornost pri zdravi prehrani, kjer smernice pripo- ročajo uživanje sadja, zelenjave in drugih vlaknin, vnašanje raznolikih virov proteinov (na primer meso, ribe, oreščki, jajca) in ži- vil z višjo vsebnostjo kalcija. Za ohranjanje zdravja je zelo pomemben kakovosten spa- nec, omejevanje stresa in za ohranjanje te- lesne zmogljivosti tudi zmerno ukvarjanje s športom. Telesna vadba pripomore tudi h krepitvi spomina in spoznavnih sposobno- sti, pri tem je učinkovito tudi igranje raznih družabnih in namiznih iger, učenje novih spretnosti (na primer tujega jezika) ter vna- šanje sprememb v vsakodnevno ustaljeno življenje. Presenetljivo je, da se s starostjo povezane bolezni manj pogosto pojavljajo pri posame- znikih, ki živijo več kot sto let. Še več, tudi potomci posameznikov, ki so dočakali izje- mno visoko starost, navadno živijo dlje od povprečja in so prav tako manj podvrženi k pojavljanju s starostjo povezanih bolezni. Zato se lahko vprašamo, ali bi podaljšanje življenjske dobe do največje možne meje omililo te zdravstvene probleme in s tem povečalo kakovost življenja starostnikov? Zaradi velike kompleksnosti s starostjo po- vezanih bolezni pri njihovem zdravljenju še ne znamo odpraviti vzrokov za njihov na- stanek, kot to na primer veliko lažje sto- rimo pri zdravljenju bakterijskih okužb z uporabo antibiotikov. Trenutno zdravljenje se osredotoča predvsem na blaženje znakov in simptomov teh bolezni. Tako denimo pri sladkorni bolezni telesu zgolj dodajamo po- trebni inzulin, ne posegamo pa v procese, ki povzročajo zmanjšano sintezo inzulina v organizmu ali manjšo občutljivost celic nanj. Poleg tega se pri starostnikih pogosto poja- vlja več bolezni hkrati, kar posledično zah- teva uvedbo več sočasnih terapij, s katerimi se pogosto ločeno obravnavajo simptomi vsake od prisotnih bolezni. Visoka starost je glavni dejavnik tveganja za razvoj številnih bolezni, povezanih s Slika 1: Nekatere aktivnosti, s katerimi lahko povečamo kakovost življenja in s tem podaljšamo tudi življenjsko dobo. 314 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 315Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija Staranje obravnavamo kot neizogiben narav- ni proces, ki se odvija v praktično vsakem organizmu. V zadnjih letih so raziskave po- kazale, da proces staranja le ni popolnoma tog in programiran in bi bilo nanj mogoče vplivati s pravilno načrtovanimi posegi. Ker je starost dejavnik tveganja pri večini s sta- rostjo povezanih boleznih, kot so na primer demenca, povišani krvni tlak, arteriosklero- za, rak, avtoimunske in druge bolezni, ali celo njihov glavni vzrok, bi s tovrstnimi po- segi potencialno pripomogli tudi k zdravlje- nju teh bolezni. Zato v zadnjem desetletju potekajo intenzivne raziskave, kako bi lah- ko bolje razumeli proces staranja in njegovo vlogo pri razvoju s starostjo povezanih bo- leznih ter s pomočjo različnih tehnologij in pristopov vplivali na zmanjšanje njihovega pojavljanja. Staranje Staranje je naravni proces, ki poteka pri vseh živih bitjih. Poznamo delitev na krono- loško in biološko staranje. Pri kronološkem staranju gre za čas, ki preteče od rojstva do smrti in ga lahko razdelimo na več staro- stnih obdobij, ki jih zaznamujejo različne značilnosti. Pri človeku se starostna obdo- bja lahko razdelijo na obdobje novorojenčka, dojenčka, otroka, mladostnika, odraslega in starostnika. Medtem ko ima vsako obdobje svoj čar, ima tudi svoje slabosti. Otroštvo pogosto povezujemo z otroško brezskrb- nostjo, hektično obdobje mladostništva in odraslosti s številnimi izzivi, ki pomagajo izoblikovati našo osebnost, s samostojnostjo in tudi z vedno večjo odgovornostjo, med- tem ko obdobje starostnikov lahko vodi v bolj umirjene tirnice, namenjene osebnim interesom. Pri biološki starosti mislimo predvsem na zdravstveno stanje posameznika. Z leti na- mreč upada funkcionalno delovanje našega organizma, vse bolj se manjša mobilnost, včasih upada tudi zmožnost miselnih proce- sov in sčasoma se lahko pojavijo s starostjo povezane bolezni, kot so demenca, povišani krvni tlak (hipertenzija), rak, avtoimunske in druge bolezni. Z drugimi besedami, z leti se slabša naše zdravstveno stanje, po- stajamo vedno bolj »krhki« ter vedno bolj odvisni od skrbi drugih. Starejši so zaradi svojih omejitev, ki izvirajo iz upadajoče fi- zične zmogljivosti, včasih tudi odrinjeni na rob družbe, kar poleg očitnih težav lahko vodi tudi v osamljenost in kopičenje nega- tivnih čustev ter predstavlja dodatni vzrok za razvoj številnih bolezenskih stanj. Starost torej ne prinaša le obilico zdravstvenih pro- blemov, temveč tudi socialne stiske. Delež starejše populacije se zaradi višje sto- pnje preživetja v zgodnjih letih ter sočasne- ga padanja rodnosti vztrajno povečuje in bo do leta 2050 predstavljal kar 22 odstotkov celotnega svetovnega prebivalstva, kar po- meni več kot petino ranljivejšega prebival- stva s specifičnimi potrebami. Tako lahko pričakujemo korenite spremembe v družbi, kjer se bo verjetno pojavilo več produktov, namenjenih lajšanju težav starejših, ter šte- vilne izzive na socialnih in ekonomskih po- dročjih, vključno z zdravstvom, kjer se bo zaradi povišanega števila ostarelih povečala tudi potreba po zdravniški oskrbi in delovni sili, potrebni za njeno zagotavljanje. Številne organizacije, na primer Svetovna zdravstvena organizacija (SZO), se že dese- tletja trudijo prispevati h kakovostnejšemu življenju starostnikov, kar med drugim za- jema tudi ozaveščanje prebivalstva o ugo- Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Eva Prašnikar, Jure Borišek in Andrej Perdih tovljenih ukrepih in aktivnostih, s katerimi lahko izboljšajo kakovost življenja v visoki starosti (slika 1). Ti vključujejo pozornost pri zdravi prehrani, kjer smernice pripo- ročajo uživanje sadja, zelenjave in drugih vlaknin, vnašanje raznolikih virov proteinov (na primer meso, ribe, oreščki, jajca) in ži- vil z višjo vsebnostjo kalcija. Za ohranjanje zdravja je zelo pomemben kakovosten spa- nec, omejevanje stresa in za ohranjanje te- lesne zmogljivosti tudi zmerno ukvarjanje s športom. Telesna vadba pripomore tudi h krepitvi spomina in spoznavnih sposobno- sti, pri tem je učinkovito tudi igranje raznih družabnih in namiznih iger, učenje novih spretnosti (na primer tujega jezika) ter vna- šanje sprememb v vsakodnevno ustaljeno življenje. Presenetljivo je, da se s starostjo povezane bolezni manj pogosto pojavljajo pri posame- znikih, ki živijo več kot sto let. Še več, tudi potomci posameznikov, ki so dočakali izje- mno visoko starost, navadno živijo dlje od povprečja in so prav tako manj podvrženi k pojavljanju s starostjo povezanih bolezni. Zato se lahko vprašamo, ali bi podaljšanje življenjske dobe do največje možne meje omililo te zdravstvene probleme in s tem povečalo kakovost življenja starostnikov? Zaradi velike kompleksnosti s starostjo po- vezanih bolezni pri njihovem zdravljenju še ne znamo odpraviti vzrokov za njihov na- stanek, kot to na primer veliko lažje sto- rimo pri zdravljenju bakterijskih okužb z uporabo antibiotikov. Trenutno zdravljenje se osredotoča predvsem na blaženje znakov in simptomov teh bolezni. Tako denimo pri sladkorni bolezni telesu zgolj dodajamo po- trebni inzulin, ne posegamo pa v procese, ki povzročajo zmanjšano sintezo inzulina v organizmu ali manjšo občutljivost celic nanj. Poleg tega se pri starostnikih pogosto poja- vlja več bolezni hkrati, kar posledično zah- teva uvedbo več sočasnih terapij, s katerimi se pogosto ločeno obravnavajo simptomi vsake od prisotnih bolezni. Visoka starost je glavni dejavnik tveganja za razvoj številnih bolezni, povezanih s Slika 1: Nekatere aktivnosti, s katerimi lahko povečamo kakovost življenja in s tem podaljšamo tudi življenjsko dobo. 316 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 317Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • BiokemijaBiokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni starostjo. Zato številne skupine znanstve- nikov po svetu preučujejo hipotezo, ali bi lahko z zunanjim vplivom na mehanizme, ki uravnavajo procese staranja, podaljšali tudi obdobje odsotnosti teh bolezni in tako povečali kakovost življenja starejšega prebi- valstva. Da bi lahko znanstveno ovrednotili to zelo drzno smer raziskav, moramo najprej podrobno razumeti sam proces staranja ter določiti dejavnike, ki k staranju najbolj pri- spevajo. To bi omogočilo načrtovanje speci- fičnih posegov, s katerimi bi ključne dejav- nike procesa staranja omilili ali popolnoma odstranili in s tem zakasnili in zmanjšali pojavljanje s starostjo povezanih bolezni. Značilni znaki staranja Intenzivne raziskave na področju razume- vanja procesov staranja ponujajo vse več pomembnih spoznanj o njegovih temeljnih značilnostih. Poleg vseh dobro poznanih vidnih sprememb na telesu, kot so nagu- bana koža, osivelost, širjenje nosu in ustnic in manjši naklon očesnih kotičkov, staranje spremljajo tudi premnoge biokemijske spre- membe, ki se z različno intenziteto pojavijo pri vseh organizmih (slika 2). Staranje se kaže s kopičenjem poškodb ge- netskega materiala, ki lahko nastajajo zaradi notranjih (na primer kopičenja oksidantov, napak pri podvojevanju DNA) ali zunanjih dejavnikov (na primer strupov, ionizirajo- čega sevanja) in vodijo v genomsko nesta- bilnost. Pri vsaki celični delitvi se skrajša- jo tudi končni, nekodirajoči deli DNA, ki varujejo genetski material in jih imenujemo telomere. Po približno petdesetih celičnih delitvah, kar označujemo tudi kot Hayf lick- ovo mejo, tudi Hayf lickov pojav, se telome- re skrajšajo do kritične dolžine. Slednje se prepozna kot poškodba DNA, celice se pre- nehajo deliti ter preidejo v stanje celične se- nescence. Senescentne celice lahko nastanejo tudi kot odziv na celično poškodbo ali spre- menjeno izražanje genov in se s starostjo kopičijo. O tej značilnosti staranja bomo več spregovorili v nadaljevanju. S starostjo prihaja tudi do sprememb, ki vplivajo na iz- Slika 2: Nekateri značilni znaki staranja pri človeku tako na celični kot na (makroskopski) ravni celotnega organizma. ražanje genetske informacije, kot so spreme- njeni vzorci metilacije DNA ter spremembe v kromatinu in histonih, kar skupaj poime- nujemo epigenetske spremembe. Prav tako izgubimo zanesljivost procesov izgradnje in razgradnje proteinov (tako imenovano prote- ostazo), kar vodi v kopičenje poškodovanih, nepravilno zvitih ali napačno zgrajenih pro- teinov in njihovih skupkov. Številne raziskave so pokazale, da zmanjšani kalorični vnos (tako imenovana kalorična re- strikcija) podaljša življenjsko dobo pri miših. Slednje potrjuje vlogo zaznavanja signalov, povezanih s hranili, ki se s staranjem de- regulira. Za učinkovito delovanje organizma je potrebna tudi zadostna količina energije v primerni obliki, ki jo zagotavljajo mitohon- driji, celični organeli, odgovorni za celično dihanje, v obliki molekule ATP (adenozin trifosfata). Vendar mitohondriji s starostjo zaradi kopičenja poškodb ter svojega upoča- snjenega nastajanja in odstranjevanja pri tej nalogi postanejo manj učinkoviti, kar proces staranja dodatno pospeši. S staranjem svojo funkcijo izgubljajo tudi matične celice, ki so ključnega pomena pri obnovi tkiv. Ne naza- dnje se spremenijo tudi vzorci medceličnega sporazumevanja, ki vplivajo na mehanistične in funkcionalne značilnosti vseh tkiv. Vidi- mo lahko, da je staranje kompleksen več- dimenzionalen proces, odvisen od številnih prepletajočih dejavnikov. Razlike v staranju med vrstami Staranje ne poteka pri vseh organizmih z enako hitrostjo. Tako so v naravi odkrili organizme, ki se starajo izjemno hitro. Ta- kšen primer je na primer red žuželk eno- dnevnic, ki živijo zgolj od nekaj ur do nekaj dni. Človek sodi v tako imenovane srednje hitro starajoče vrste in v povprečju dočaka 72 let (74,2 leta ženske in 69,8 leta moški). Trenutno najstarejšo dokumentirano starost 122 let in 164 dni je dočakala superstole- tnica (to je oseba, ki dočaka 110 let ali več) Francozinja Jeanne Calment. Nekateri zna- ni primeri dolgoživečih vrst so grenlandski morski pes (Somniosus microcephalus, 400 let), kit (Balaena mysticetus, 200 let), galapa- ška želva (Chelonoidis nigra, 100 do 150 let), islandska školjka (Arctica islandica, 500 let), rdeči morski ježek (100 do 200 let), riba rdeči okun (Sebastes aleutianus, 140 do 205 let) in tudi človeška ribica (Proteus anguinus, 70 do 100 let), ki je najdlje živeča dvoživ- ka. Obstajajo tudi zelo redke vrste, ki sploh ne kažejo opaznih znakov staranja, takšen primer so nekateri trdoživi (Hydra) iz debla ožigalkarjev (slika 3). Slika 3: Časovnica pričakovanih življenjskih dob različnih vrst. 316 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 317Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • BiokemijaBiokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni starostjo. Zato številne skupine znanstve- nikov po svetu preučujejo hipotezo, ali bi lahko z zunanjim vplivom na mehanizme, ki uravnavajo procese staranja, podaljšali tudi obdobje odsotnosti teh bolezni in tako povečali kakovost življenja starejšega prebi- valstva. Da bi lahko znanstveno ovrednotili to zelo drzno smer raziskav, moramo najprej podrobno razumeti sam proces staranja ter določiti dejavnike, ki k staranju najbolj pri- spevajo. To bi omogočilo načrtovanje speci- fičnih posegov, s katerimi bi ključne dejav- nike procesa staranja omilili ali popolnoma odstranili in s tem zakasnili in zmanjšali pojavljanje s starostjo povezanih bolezni. Značilni znaki staranja Intenzivne raziskave na področju razume- vanja procesov staranja ponujajo vse več pomembnih spoznanj o njegovih temeljnih značilnostih. Poleg vseh dobro poznanih vidnih sprememb na telesu, kot so nagu- bana koža, osivelost, širjenje nosu in ustnic in manjši naklon očesnih kotičkov, staranje spremljajo tudi premnoge biokemijske spre- membe, ki se z različno intenziteto pojavijo pri vseh organizmih (slika 2). Staranje se kaže s kopičenjem poškodb ge- netskega materiala, ki lahko nastajajo zaradi notranjih (na primer kopičenja oksidantov, napak pri podvojevanju DNA) ali zunanjih dejavnikov (na primer strupov, ionizirajo- čega sevanja) in vodijo v genomsko nesta- bilnost. Pri vsaki celični delitvi se skrajša- jo tudi končni, nekodirajoči deli DNA, ki varujejo genetski material in jih imenujemo telomere. Po približno petdesetih celičnih delitvah, kar označujemo tudi kot Hayf lick- ovo mejo, tudi Hayf lickov pojav, se telome- re skrajšajo do kritične dolžine. Slednje se prepozna kot poškodba DNA, celice se pre- nehajo deliti ter preidejo v stanje celične se- nescence. Senescentne celice lahko nastanejo tudi kot odziv na celično poškodbo ali spre- menjeno izražanje genov in se s starostjo kopičijo. O tej značilnosti staranja bomo več spregovorili v nadaljevanju. S starostjo prihaja tudi do sprememb, ki vplivajo na iz- Slika 2: Nekateri značilni znaki staranja pri človeku tako na celični kot na (makroskopski) ravni celotnega organizma. ražanje genetske informacije, kot so spreme- njeni vzorci metilacije DNA ter spremembe v kromatinu in histonih, kar skupaj poime- nujemo epigenetske spremembe. Prav tako izgubimo zanesljivost procesov izgradnje in razgradnje proteinov (tako imenovano prote- ostazo), kar vodi v kopičenje poškodovanih, nepravilno zvitih ali napačno zgrajenih pro- teinov in njihovih skupkov. Številne raziskave so pokazale, da zmanjšani kalorični vnos (tako imenovana kalorična re- strikcija) podaljša življenjsko dobo pri miših. Slednje potrjuje vlogo zaznavanja signalov, povezanih s hranili, ki se s staranjem de- regulira. Za učinkovito delovanje organizma je potrebna tudi zadostna količina energije v primerni obliki, ki jo zagotavljajo mitohon- driji, celični organeli, odgovorni za celično dihanje, v obliki molekule ATP (adenozin trifosfata). Vendar mitohondriji s starostjo zaradi kopičenja poškodb ter svojega upoča- snjenega nastajanja in odstranjevanja pri tej nalogi postanejo manj učinkoviti, kar proces staranja dodatno pospeši. S staranjem svojo funkcijo izgubljajo tudi matične celice, ki so ključnega pomena pri obnovi tkiv. Ne naza- dnje se spremenijo tudi vzorci medceličnega sporazumevanja, ki vplivajo na mehanistične in funkcionalne značilnosti vseh tkiv. Vidi- mo lahko, da je staranje kompleksen več- dimenzionalen proces, odvisen od številnih prepletajočih dejavnikov. Razlike v staranju med vrstami Staranje ne poteka pri vseh organizmih z enako hitrostjo. Tako so v naravi odkrili organizme, ki se starajo izjemno hitro. Ta- kšen primer je na primer red žuželk eno- dnevnic, ki živijo zgolj od nekaj ur do nekaj dni. Človek sodi v tako imenovane srednje hitro starajoče vrste in v povprečju dočaka 72 let (74,2 leta ženske in 69,8 leta moški). Trenutno najstarejšo dokumentirano starost 122 let in 164 dni je dočakala superstole- tnica (to je oseba, ki dočaka 110 let ali več) Francozinja Jeanne Calment. Nekateri zna- ni primeri dolgoživečih vrst so grenlandski morski pes (Somniosus microcephalus, 400 let), kit (Balaena mysticetus, 200 let), galapa- ška želva (Chelonoidis nigra, 100 do 150 let), islandska školjka (Arctica islandica, 500 let), rdeči morski ježek (100 do 200 let), riba rdeči okun (Sebastes aleutianus, 140 do 205 let) in tudi človeška ribica (Proteus anguinus, 70 do 100 let), ki je najdlje živeča dvoživ- ka. Obstajajo tudi zelo redke vrste, ki sploh ne kažejo opaznih znakov staranja, takšen primer so nekateri trdoživi (Hydra) iz debla ožigalkarjev (slika 3). Slika 3: Časovnica pričakovanih življenjskih dob različnih vrst. 318 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 319Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija Opažanje, da nekateri organizmi kažejo zgolj zanemarljive znake staranja, je naj- verjetneje povezano z njihovo reproduktiv- no oziroma razmnoževalno sposobnostjo (angleško reproductive fitness): sposobnostjo posameznikov vrste, da prenesejo svoje ge- ne v naslednjo generacijo. Slednje lahko ra- zložimo z vplivom evolucijske hipoteze na- ravnega izbora. Pri naravnem izboru se iz generacije v generacijo prednostno prenašajo geni, ki kodirajo lastnosti, ki osebku pove- čajo (oziroma vsaj ne zmanjšajo) možnosti preživetja v danem okolju. Za poenostavljeno razlago zgornjih trditev vzamemo primer dveh genetsko pogojenih bolezni pri človeku, kjer pri prvem tipu oseba zaradi napredovanja bolezni umre pri petih letih in pri drugem pri tridesetih le- tih (slika 4). Verjetnost za ohranitev gena iz prvega tipa bolezni v neki teoretični popu- laciji je izredno majhna, medtem ko obstaja velika možnost za ohranitev gena drugega tipa bolezni. Takšen sklep izvira iz predpo- stavke, da smrt osebe z genom za prvi tip bolezni (pri petih letih) nastopi, še preden je ta sposobna imeti potomce, medtem ko je oseba z drugim tipom bolezni (pri tridesetih letih) razmnoževalno sposobna, preden na- stopi smrt. Po tej analogiji se geni, ki se v obdobju pred razmnoževalnim obdobjem ali med njim izkažejo kot ugodni ali nevtralni, ohranijo, prav tako pa se ohranijo tudi ge- ni, ki se izkažejo za pogubne šele po koncu biološke reproduktivne dobe (slika 4). Da bi bila zadeva še bolj kompleksna, so ti geni v obdobju pred replikacijo organizma lahko včasih celo ugodni za preživetje. Če združi- mo celotni premislek, bo imela hipotetična vrsta, ki je razmnoževalno sposobna vse do svoje smrti, z vidika preživetja najbolj opti- malen genetski material. Tako ni presene- tljivo, da pri organizmih, ki živijo dlje, opa- zimo, da razmnoževalna sposobnost pogosto z leti ne upada. Slika 4: Vpliv evolucijske hipoteze naravnega izbora in razmnževalne sposobnosti na prenos gena za genetsko pogojeno bolezen. Kot smo videli, je staranje kompleksen proces, ki je poleg genetike odvisen tudi od drugih dejavnikov. Poleg tega opisana evolucijska teorija na podlagi naravnega iz- bora ne upošteva sposobnosti drugačnega izražanja posameznih genov (genotipa) pri različnih posameznikih (fenotipih) glede na dejavnike okolja, s katerimi se posameznik sooča v življenju. To sposobnost imenujemo fenotipska plastičnost (angleško phenotypic plasticity). Za primer lahko vzamemo čebelo delavko in matico, ki se ne razlikujeta le po nalogah, ki jih opravljata (na primer skrb za zalego, nabiranje nektarja, zaleganje), tem- več tudi po videzu (na primer po velikosti). Do sedaj niso odkrili nobenega gena, ki bi določal, v katero od njiju bo ličinka odra- sla. Pravzaprav so ugotovili, da je odločil- ni dejavnik način hranjenja ličink. Ličinka, hranjena z velikimi količinami matičnega mlečka, odraste namreč v matico, medtem ko ostale čebele odrastejo v čebele delavke. Zanimivo je tudi, da imata matica in čebela delavka različni življenjski dobi. V obdobju intenzivne lege jajčec matice živijo kar od pet do sedem let, medtem ko čebele delavke živijo zgolj od enega do dveh mesecev. Medvrstna raznolikost procesov staranja ta- ko v številnih pogledih pripomore k boljše- mu razumevanju prednosti in slabosti dolo- čenih njenih komponent. Po drugi strani pa lahko pomeni tudi izziv pri izbiri primernih živalskih modelov za preučevanje ključnih procesov staranja pri človeku, kjer so zaradi potrebnega časa za izvedbo študije te po- gosto neizvedljive. Rezultati, pridobljeni na različnih modelnih organizmih (na primer miših, podganah, primatih in tako dalje), bi bili idealno neposredno prenosljivi na razu- mevanje staranja človeka. Zato je izbira pri- mernega modelnega organizma ključna za vsako raziskavo. Celična senescenca, senescentne celice in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Kot smo že omenili, je celična senescenca eden od splošnih znakov staranja, pri ka- terem se celica v odziv na poškodbo kot posledico na primer ionizirajočega sevanja ali oksidativnega stresa kot tudi kritičnega skrajšanja telomer preneha deliti, njen celič- ni cikel pa se trajno ustavi v fazi G1 (slika 5). Nastale senescentne celice nato prepozna naš imunski sistem in jih odstrani. Še vedno ni povsem jasno, kako komponente imun- skega sistema prepoznajo senescentne celi- ce. Domnevajo, da njihova prepoznava vsaj deloma poteka preko specifičnih proteinov, ki jih senescentne celice izražajo na svoji površini. Druga možnost pa je, da kompo- nente imunskega sistema privlačijo raznoliki dejavniki vnetja, ki jih senescentne celice specif ično izločajo v okolico kot del s se- nescenco povezanega sekretornega fenotipa (angleško senescence-associated secretory phe- notype - SASP), ki je pomembna značilnost senescentnih celic. Raziskave kažejo, da postane s staranjem organizma odstranjevanje senescentnih celic manj učinkovito, kar posledično vodi v nji- hovo kopičenje. Povečana količina senescen- tnih celic ima pomembno vlogo pri razvoju prej omenjenih s starostjo povezanih bole- zni, kot tudi pri nekaterih drugih obolenjih (na primer AIDS-u). Ne smemo pa poza- biti, da so pri človeku senescentne celice v embrionalnem razvoju in mlajših letih zelo koristne, saj sodelujejo pri pravilnem razvoju zarodka. Tudi v odraslem obdobju so te ce- lice pomembne pri celjenju ran ter zamejitvi brazgotenja in fibroze (slika 5). Že prej smo omenili, da znanstveniki, ki raziskujejo procese staranja, ugotavljajo, da staranje ni popolnoma deterministični bi- ološki proces in bi ga bilo v prihodnosti z zunanjimi posegi (na primer različnimi mo- lekulami), ki temeljijo na poznavanju bio- kemijskih mehanizmov, v principu mogoče deloma upočasniti. V prihodnosti bi tako lahko zdravila, ki se sedaj uporabljajo pri zdravljenju različnih s starostjo povezanih bolezni (na primer zdravilne učinkovine za zdravljenje sladkorne bolezni, nižanje krv- nega tlaka in tako dalje), nadomestila zdra- 318 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 319Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija Opažanje, da nekateri organizmi kažejo zgolj zanemarljive znake staranja, je naj- verjetneje povezano z njihovo reproduktiv- no oziroma razmnoževalno sposobnostjo (angleško reproductive fitness): sposobnostjo posameznikov vrste, da prenesejo svoje ge- ne v naslednjo generacijo. Slednje lahko ra- zložimo z vplivom evolucijske hipoteze na- ravnega izbora. Pri naravnem izboru se iz generacije v generacijo prednostno prenašajo geni, ki kodirajo lastnosti, ki osebku pove- čajo (oziroma vsaj ne zmanjšajo) možnosti preživetja v danem okolju. Za poenostavljeno razlago zgornjih trditev vzamemo primer dveh genetsko pogojenih bolezni pri človeku, kjer pri prvem tipu oseba zaradi napredovanja bolezni umre pri petih letih in pri drugem pri tridesetih le- tih (slika 4). Verjetnost za ohranitev gena iz prvega tipa bolezni v neki teoretični popu- laciji je izredno majhna, medtem ko obstaja velika možnost za ohranitev gena drugega tipa bolezni. Takšen sklep izvira iz predpo- stavke, da smrt osebe z genom za prvi tip bolezni (pri petih letih) nastopi, še preden je ta sposobna imeti potomce, medtem ko je oseba z drugim tipom bolezni (pri tridesetih letih) razmnoževalno sposobna, preden na- stopi smrt. Po tej analogiji se geni, ki se v obdobju pred razmnoževalnim obdobjem ali med njim izkažejo kot ugodni ali nevtralni, ohranijo, prav tako pa se ohranijo tudi ge- ni, ki se izkažejo za pogubne šele po koncu biološke reproduktivne dobe (slika 4). Da bi bila zadeva še bolj kompleksna, so ti geni v obdobju pred replikacijo organizma lahko včasih celo ugodni za preživetje. Če združi- mo celotni premislek, bo imela hipotetična vrsta, ki je razmnoževalno sposobna vse do svoje smrti, z vidika preživetja najbolj opti- malen genetski material. Tako ni presene- tljivo, da pri organizmih, ki živijo dlje, opa- zimo, da razmnoževalna sposobnost pogosto z leti ne upada. Slika 4: Vpliv evolucijske hipoteze naravnega izbora in razmnževalne sposobnosti na prenos gena za genetsko pogojeno bolezen. Kot smo videli, je staranje kompleksen proces, ki je poleg genetike odvisen tudi od drugih dejavnikov. Poleg tega opisana evolucijska teorija na podlagi naravnega iz- bora ne upošteva sposobnosti drugačnega izražanja posameznih genov (genotipa) pri različnih posameznikih (fenotipih) glede na dejavnike okolja, s katerimi se posameznik sooča v življenju. To sposobnost imenujemo fenotipska plastičnost (angleško phenotypic plasticity). Za primer lahko vzamemo čebelo delavko in matico, ki se ne razlikujeta le po nalogah, ki jih opravljata (na primer skrb za zalego, nabiranje nektarja, zaleganje), tem- več tudi po videzu (na primer po velikosti). Do sedaj niso odkrili nobenega gena, ki bi določal, v katero od njiju bo ličinka odra- sla. Pravzaprav so ugotovili, da je odločil- ni dejavnik način hranjenja ličink. Ličinka, hranjena z velikimi količinami matičnega mlečka, odraste namreč v matico, medtem ko ostale čebele odrastejo v čebele delavke. Zanimivo je tudi, da imata matica in čebela delavka različni življenjski dobi. V obdobju intenzivne lege jajčec matice živijo kar od pet do sedem let, medtem ko čebele delavke živijo zgolj od enega do dveh mesecev. Medvrstna raznolikost procesov staranja ta- ko v številnih pogledih pripomore k boljše- mu razumevanju prednosti in slabosti dolo- čenih njenih komponent. Po drugi strani pa lahko pomeni tudi izziv pri izbiri primernih živalskih modelov za preučevanje ključnih procesov staranja pri človeku, kjer so zaradi potrebnega časa za izvedbo študije te po- gosto neizvedljive. Rezultati, pridobljeni na različnih modelnih organizmih (na primer miših, podganah, primatih in tako dalje), bi bili idealno neposredno prenosljivi na razu- mevanje staranja človeka. Zato je izbira pri- mernega modelnega organizma ključna za vsako raziskavo. Celična senescenca, senescentne celice in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Kot smo že omenili, je celična senescenca eden od splošnih znakov staranja, pri ka- terem se celica v odziv na poškodbo kot posledico na primer ionizirajočega sevanja ali oksidativnega stresa kot tudi kritičnega skrajšanja telomer preneha deliti, njen celič- ni cikel pa se trajno ustavi v fazi G1 (slika 5). Nastale senescentne celice nato prepozna naš imunski sistem in jih odstrani. Še vedno ni povsem jasno, kako komponente imun- skega sistema prepoznajo senescentne celi- ce. Domnevajo, da njihova prepoznava vsaj deloma poteka preko specifičnih proteinov, ki jih senescentne celice izražajo na svoji površini. Druga možnost pa je, da kompo- nente imunskega sistema privlačijo raznoliki dejavniki vnetja, ki jih senescentne celice specif ično izločajo v okolico kot del s se- nescenco povezanega sekretornega fenotipa (angleško senescence-associated secretory phe- notype - SASP), ki je pomembna značilnost senescentnih celic. Raziskave kažejo, da postane s staranjem organizma odstranjevanje senescentnih celic manj učinkovito, kar posledično vodi v nji- hovo kopičenje. Povečana količina senescen- tnih celic ima pomembno vlogo pri razvoju prej omenjenih s starostjo povezanih bole- zni, kot tudi pri nekaterih drugih obolenjih (na primer AIDS-u). Ne smemo pa poza- biti, da so pri človeku senescentne celice v embrionalnem razvoju in mlajših letih zelo koristne, saj sodelujejo pri pravilnem razvoju zarodka. Tudi v odraslem obdobju so te ce- lice pomembne pri celjenju ran ter zamejitvi brazgotenja in fibroze (slika 5). Že prej smo omenili, da znanstveniki, ki raziskujejo procese staranja, ugotavljajo, da staranje ni popolnoma deterministični bi- ološki proces in bi ga bilo v prihodnosti z zunanjimi posegi (na primer različnimi mo- lekulami), ki temeljijo na poznavanju bio- kemijskih mehanizmov, v principu mogoče deloma upočasniti. V prihodnosti bi tako lahko zdravila, ki se sedaj uporabljajo pri zdravljenju različnih s starostjo povezanih bolezni (na primer zdravilne učinkovine za zdravljenje sladkorne bolezni, nižanje krv- nega tlaka in tako dalje), nadomestila zdra- 320 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 321Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija vila, ki bi ciljala na temeljne procese, ki vo- dijo do nastanka teh bolezenskih stanj. Raziskave v tej smeri že intenzivno poteka- jo: od genetskih posegov, kjer poskušamo vplivati na učinke rastnega hormona, do kalorične restrikcije, kjer nadzorovano ome- jujemo vnos hranil. Za dokaj uspešne so se pokazale tudi nekatere že obstoječe zdravil- ne učinkovine. Najbolj raziskani moleku- li sta rapamicin, imunosupresivna (imuski odziv zavirajoča) zdravilna učinkovina, ki se uporablja za preprečevanje zavrnitve or- ganov pri presaditvi (posebno pri presaditvi ledvic), ter metformin, ki se že dolgo upora- blja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Hipotezo, da z odstranitvijo senescentnih celic lahko podaljšamo življenjsko dobo organizma in zakasnimo potek nekaterih bolezni, so eksperimentalno že potrdili s poskusi na miših. Tako so pri preiskova- nih živalih dosegli upočasnjeno staranje in ublažitev simptomov nekaterih bolezni, kot je jetrna steatoza. Poleg tega so razisko- valci opazili tudi zmanjšano pojavnost po- novnega obolenja za rakom ter izboljšano fizično aktivnost pri miših z ozdravljenim rakom. Vpliv kombinacije spojin, ki odstra- nijo senescentne celice, so testirali tudi pri ljudeh, obolelih za idiopatsko pljučno fibro- zo (pljučno boleznijo, pri kateri prihaja do Slika 5: Zgoraj: nastanek senescentnih celic kot odgovor na različne dejavnike. Spodaj: nekatere bolezni, povezane s kopičenjem senescentnih celic, ter njihove koristne fiziološke vloge v organizmu. brazgotinjenja pljučnega tkiva), kjer se je pokazalo, da zdravljenje pripomore k izbolj- šanju fizične zmogljivosti bolnikov. Ciljanje na senscentne celice je tako trenu- tno eden izmed najbolj obetavnih raziskav novih metod zdravljenja s starostjo pove- zanih bolezni. Shematski prikaz pristopa, kako bi odstranjevanje senescentnih celic lahko preprečilo ali pa vsaj zakasnilo nasta- nek s starostjo povezanih bolezni, prikazuje slika 6. Poznamo vsaj že dve strategiji vpli- va na senescentne celice. Prva je specifično odstranjevanje senescentnih celic, druga pa spreminjanje uravnavanja njihove funkcije in morfologije oziroma upočasnitev njihovega nastanka. Prvo skupino molekul imenujemo senolitiki (angleško senolytics) in povzročajo specifič- no odstranjevanje senescentnih celic (slika 6). To dosežemo z delovanjem na bolj ak- tivirane biokemične poti v senescentnih ce- licah, zlasti tiste, ki sodelujejo pri njihovi odpornosti proti programirani celični smr- ti - apoptozi. Druga skupina so senomor- fiki (angleško senomorphics), imenovani tudi senostatiki, spojine, ki delujejo na fenotip senescentnih celic, predvsem na uravnava- nje izločanja snovi, povezanih s senescenco (SASP). Tako te spojine zmanjšajo njihove škodljive učinke na okoliško tkivo ali zaka- snijo nastop senescence ter pri tem ne pov- zročajo apoptoze senescentnih celic (slika 6). Čeprav so raziskave na tem področju ve- činoma še v začetnih stopnjah, so nekatere spojine z odkrito aktivnostjo na senescentne celice že prešle v različne faze kliničnih štu- dij. Kljub številnim prizadevanjem in raziska- vam za boljše razumevanje senescentnih ce- lic in razvoju terapij, ki bi delovale nanje, še vedno ostaja veliko nerešenih pomemb- nih vprašanj. Tako še vedno ni v celoti po- jasnjen mehanizem njihovega nastanka in razlog za njihovo kopičenje v kasnejših sta- Slika 6: Zgoraj: shematski prikaz, kako bi odstranjevanje senescentnih celic lahko preprečilo ali pa vsaj zakasnilo nastanek s starostjo povezanih bolezni. Spodaj: Najpomembnejša terapevtska pristopa vplivanja na senescentne celice. 320 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 321Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni • Biokemija vila, ki bi ciljala na temeljne procese, ki vo- dijo do nastanka teh bolezenskih stanj. Raziskave v tej smeri že intenzivno poteka- jo: od genetskih posegov, kjer poskušamo vplivati na učinke rastnega hormona, do kalorične restrikcije, kjer nadzorovano ome- jujemo vnos hranil. Za dokaj uspešne so se pokazale tudi nekatere že obstoječe zdravil- ne učinkovine. Najbolj raziskani moleku- li sta rapamicin, imunosupresivna (imuski odziv zavirajoča) zdravilna učinkovina, ki se uporablja za preprečevanje zavrnitve or- ganov pri presaditvi (posebno pri presaditvi ledvic), ter metformin, ki se že dolgo upora- blja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Hipotezo, da z odstranitvijo senescentnih celic lahko podaljšamo življenjsko dobo organizma in zakasnimo potek nekaterih bolezni, so eksperimentalno že potrdili s poskusi na miših. Tako so pri preiskova- nih živalih dosegli upočasnjeno staranje in ublažitev simptomov nekaterih bolezni, kot je jetrna steatoza. Poleg tega so razisko- valci opazili tudi zmanjšano pojavnost po- novnega obolenja za rakom ter izboljšano fizično aktivnost pri miših z ozdravljenim rakom. Vpliv kombinacije spojin, ki odstra- nijo senescentne celice, so testirali tudi pri ljudeh, obolelih za idiopatsko pljučno fibro- zo (pljučno boleznijo, pri kateri prihaja do Slika 5: Zgoraj: nastanek senescentnih celic kot odgovor na različne dejavnike. Spodaj: nekatere bolezni, povezane s kopičenjem senescentnih celic, ter njihove koristne fiziološke vloge v organizmu. brazgotinjenja pljučnega tkiva), kjer se je pokazalo, da zdravljenje pripomore k izbolj- šanju fizične zmogljivosti bolnikov. Ciljanje na senscentne celice je tako trenu- tno eden izmed najbolj obetavnih raziskav novih metod zdravljenja s starostjo pove- zanih bolezni. Shematski prikaz pristopa, kako bi odstranjevanje senescentnih celic lahko preprečilo ali pa vsaj zakasnilo nasta- nek s starostjo povezanih bolezni, prikazuje slika 6. Poznamo vsaj že dve strategiji vpli- va na senescentne celice. Prva je specifično odstranjevanje senescentnih celic, druga pa spreminjanje uravnavanja njihove funkcije in morfologije oziroma upočasnitev njihovega nastanka. Prvo skupino molekul imenujemo senolitiki (angleško senolytics) in povzročajo specifič- no odstranjevanje senescentnih celic (slika 6). To dosežemo z delovanjem na bolj ak- tivirane biokemične poti v senescentnih ce- licah, zlasti tiste, ki sodelujejo pri njihovi odpornosti proti programirani celični smr- ti - apoptozi. Druga skupina so senomor- fiki (angleško senomorphics), imenovani tudi senostatiki, spojine, ki delujejo na fenotip senescentnih celic, predvsem na uravnava- nje izločanja snovi, povezanih s senescenco (SASP). Tako te spojine zmanjšajo njihove škodljive učinke na okoliško tkivo ali zaka- snijo nastop senescence ter pri tem ne pov- zročajo apoptoze senescentnih celic (slika 6). Čeprav so raziskave na tem področju ve- činoma še v začetnih stopnjah, so nekatere spojine z odkrito aktivnostjo na senescentne celice že prešle v različne faze kliničnih štu- dij. Kljub številnim prizadevanjem in raziska- vam za boljše razumevanje senescentnih ce- lic in razvoju terapij, ki bi delovale nanje, še vedno ostaja veliko nerešenih pomemb- nih vprašanj. Tako še vedno ni v celoti po- jasnjen mehanizem njihovega nastanka in razlog za njihovo kopičenje v kasnejših sta- Slika 6: Zgoraj: shematski prikaz, kako bi odstranjevanje senescentnih celic lahko preprečilo ali pa vsaj zakasnilo nastanek s starostjo povezanih bolezni. Spodaj: Najpomembnejša terapevtska pristopa vplivanja na senescentne celice. 322 ■ Proteus 83/7 • Marec 2021 323Biokemija • Staranje, celična senescenca in zdravljenje s starostjo povezanih bolezni Koliko medu in cvetnega prahu naberejo čmrlji • Entomologija rostnih obdobjih. Težava se pojavlja tudi pri prepoznavanju senescentnih celic. Še vedno niso odkrili popolnoma specifičnih spojin, imenovanih biomarkerji senescence, ki jih te celice izločajo in bi omogočile njihovo zanesljivo prepoznavanje. Prav tako zara- di različnih potekov staranja pri živalskih vrstah študije na njih ne omogočajo, da bi lahko premočrtno sklepali, kako bi vplivali na človeka. Zaključek Raziskave procesov staranja, vključno s ce- lično senescenco, so ta hip eno izmed naj- bolj vročih raziskovalnih področij, ki zaradi pospešenega staranja prebivalstva le še pri- dobiva na pomenu. Terapevtsko uporabnost pristopov ciljanja na senescentne celice v človeški medicini, kot smo jo opisali v pri- spevku, bodo dokončno ovrednotile priho- dnje raziskave. Nedvomno bi vsak znanstve- ni preboj v tej smeri pomenil veliko spre- membo pri zdravljenju številnih s starostjo povezanih kroničnih bolezni in pripomogel k večji kakovosti življenja starajoče se člove- ške populacije. Slovarček: Kalorična restrikcija. Nadzorovano stradanje, zmanjšani celokupni vnos kalorij. S starostjo povezane bolezni. Bolezni, ki se pogosteje pojavijo pri starejših posameznikih (na primer demenca, povišani krvni tlak, rak, avtoimunske bolezni in tako dalje). SASP (angleško senescence associated secretory phenotype). Značilne snovi, ki jih izločajo senescentne celice (na primer vnetni dejavniki). Staranje organizmov. Čas, ki preteče od rojstva in ga po navadi spremlja stopnjevani funk- cionalni upad telesnih funkcij. Senescenca. Stanje trajne ustavitve celičnega cikla. Senomorfiki. Spojine, s katerimi vplivamo na nastanek in/ali lastnosti senescentnih celic. Senolitiki. Spojine, s katerimi povzročimo celično smrt senescentnih celic. Viri: Finch, C. E., 1998: Variations in senescence and longevity include the possibility of negligible senescence. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 53: B235–B239. Kirkland, J. L., Tchkonia, T., Zhu, Y., Niedernhofer, L. J., Robbins, P. D., 2017: The clinical potential of senolytic drugs. Journal of the American Geriatrics Society, 65: 2297–2301. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., Kroemer, G., 2013: The hallmarks of aging. Cell, 153: 1194–1217. Prašnikar, E., Borišek, J., Perdih, A., 2021: Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases, Aging Research Reviews, 66. Čmrlji se hranijo z medičino in cvetnim prahom. Nepoužito, podnevi nabrano hrano hranijo v satnih lončkih za kasnejše potrebe. V članku je predstavljeno merjenje dnevne količine tako shranjene hrane. Ugotovitve temeljijo na izračunani razliki med težo čmrljega gnezda v panju zvečer in zjutraj. V našem prvem tovrstnem poskusu, ki je potekal spomladi in poleti leta 2019, smo v ta namen raziskovali družino vrtnega čmrlja – Bombus hortorum. Namen merjenja je bil ugotoviti največji donos. Donosi so pogoje- ni z danostmi okolja gnezda, vremenom in številom delavk v družini. Tuji raziskovalci čmrljev so težo nabrane medičine in cvetnega prahu, pri tem pri- dobljene in porabljene kalorije zaradi opra- vljenega dela pri letanju na pašo ter vpliv raznih okoliščin na to že raziskovali pri nekaterih vrstah čmrljev, vendar, po našem vedenju, ne pri vrsti B. hortorum. Čmrlji so žuželke, ki spadajo v družino čebel, v okviru katere tvorijo poseben rod Bombus, v njem pa je več sto različnih vrst čmrljev. Po različnih virih je bilo v Sloveni- ji do sedaj opaženih 35 vrst. Vrste se med seboj razlikujejo po več značilnostih, na primer po velikosti, po barvi dlačic, po me- stu za gnezdo, po dolžini rilčka za srkanje medičine, upoštevaje tudi mano, po dnev- nem času letanja na pašo, po času, ko se matice vračajo s prezimovališča, po dolžini življenjskega obdobja, po številu delavk v gnezdu in po odpornosti proti mrazu. Čmr- lji se hranijo podobno kot druge vrste če- bel s cvetnim prahom in medičino, zato so pomembni opraševalci vseh vrst cvetja, tudi tistega, ki se mu medonosne čebele, v na- daljevanju čebele, izogibajo ali pa ga zaradi naravnih danosti, na primer visoko v plani- nah, ne morejo obiskati. Čmrlji torej živijo od medu in cvetnega prahu, ki ga sami naberejo. Če jim hrane zmanjka, na primer v času dolgotrajnega dežja in/ali mraza, umrejo. Nabrano hrano shranjujejo v lončke satja v gnezdu, podob- no kot čebele, in jo od tam odvzemajo. Spo- mladi, ko si matica zgradi gnezdo, napravi v njem voščeni lonček, v katerega potem nanaša medičino kot zalogo za ponoči ali/ in slabo vreme, ko ne more letati na pašo. Lonček je nekako srednje velikosti med manjšimi in večjimi lončki, ki nastajajo ka- sneje, ko se izlegajo delavke in še kasneje mlade matice. Matica ga napolni čez dan, če ji vreme dopušča letanje na pašo. Teža me- dičine v njem je približno do enega grama. Ko se izležejo delavke, prinašajo medičino in cvetni prah. Po velikosti večje vrste čmr- ljev prinašajo večje količine hrane in je tudi porabijo več kot manjše vrste. Dnevna koli- čina nabranega medu je odvisna od mnogih dejavnikov, na primer vremena, števila de- lavk v gnezdu, ki letajo na pašo, velikosti delavk, dolžine dnevne svetlobe, bližine in količine želenega cvetja in njihovega mede- nja. Opazovanja kažejo, da so čmrlji najbolj aktivni ob soparnem vremenu pred dežjem, manj pa ob sončnih vročih dnevih. Se pa vrste med seboj zelo razlikujejo, ene zelo pogosto izletavajo zjutraj in zvečer ter manj pogosto sredi dneva, druge pa obratno. Za kakršno koli bolj natančno in verodo- stojno ugotavljanje nabrane hrane so potreb- ne meritve. V našem primeru smo uporabili digitalni palični termometer in tehtnico. Meritve smo opravili na čmrljih, ki so bili naseljeni v panjičku na vrtu prof. dr. Janeza Grada v vasi Petelinje, v času od 24. maja Koliko medu in cvetnega prahu naberejo čmrlji Janez Grad