468 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3457 Avtorske pravice (c) 2023 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Diabetična ketoacidoza: redek, a resen zaplet zdravljenja z zaviralci SGLT-2 – pregled literature in prikaz serije primerov Diabetic ketoacidosis: a rare but serious complication of treatment with SGLT-2 inhibitors – literature review and case series presentation Tina Pučnik, Mojca Lunder, Miodrag Janić Izvleček Zaviralci natrij-glukoznega koprenašalnega sistema-2 (SGLT-2) se vse pogosteje predpisujejo tako v diabetologiji kot tudi v drugih internističnih strokah. Primarno ugodno vplivajo na presnovne dejavnike, tj. parametre glikemije in na telesno ma- so. Poleg tega omogočajo zaščito tarčnih organov, srčno-žilnega sistema in ledvic, pri osebah s sladkorno boleznijo ali brez nje. Neželeni učinki ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so redki, večinoma nenevarni in jih lahko preprečimo. Zelo redek, a življenje ogrožajoč zaplet je lahko pojav diabetične ketoacidoze. Dejavnikov, ki povečajo tveganje za njen nastanek, še niso popolnoma raziskali. V prispevku so opisani diabetična ketoacidoza in njene posebnosti ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 ter možni vzročni dejavniki zanjo. Poznavanje slednjih je predvsem pomembno zaradi možnosti aktivnega preprečevanja diabetične ketoacidoze. Najpogosteje se pojavi hkrati z zdravljenjem z zaviralci SGLT-2 ob okužbah, sladkorni bolezni ti- pa 1, opustitvi inzulinskega zdravljenja ter v primerih stradanja. Prispevek vključuje tudi prikaz serije primerov, ki so bili hospitalizirani na našem kliničnem oddelku zaradi diabetične ketoacidoze ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, ob različni sočasni antidiabetični terapiji. Abstract Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2) are increasingly prescribed in diabetology and other internal medicine specialties. They mainly have a beneficial effect on metabolic parameters, that is, glycaemia and body weight. Additionally, they were shown to protect target organs, the cardiovascular system, and kidneys in people with or without diabetes. The side effects of SGLT-2 inhibitors are rare; they are mostly mild and preventable. An infrequent but life-threatening compli- cation can be the occurrence of diabetic ketoacidosis. Factors that increase the risk of its occurrence have not yet been fully explored. The manuscript describes diabetic ketoacidosis during treatment with SGLT-2 inhibitors and possible risk factors. Their identification is especially important due to the possibility of active prevention of diabetic ketoacidosis. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Miodrag Janić, e: miodrag.janic@kclj.si Ključne besede: zaviralci SGLT-2; empagliflozin; dapagliflozin; diabetična ketoacidoza; sprožilni dejavniki Key words: SGLT-2 inhibitors; empagliflozin; dapagliflozin; diabetic ketoacidosis, risk factors Prispelo / Received: 26. 5. 2023 | Sprejeto / Accepted: 5. 10. 2023 Citirajte kot/Cite as: Pučnik T, Lunder M, Janić M. Diabetična ketoacidoza: redek, a resen zaplet zdravljenja z zaviralci SGLT-2 – pregled literature in prikaz serije primerov. Zdrav Vestn. 2023;92(11–12):468–75. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3457 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3457 doi 26.5.2023 date-received 5.10.2023 date-accepted Endocrinology, secreting systems, diabetology Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Diabetic ketoacidosis: a rare but serious com- plication of treatment with SGLT-2 inhibitors – literature review and case series presentation Diabetična ketoacidoza: redek, a resen zaplet zdravljenja z zaviralci SGLT-2 – pregled literature in prikaz serije primerov article-title Diabetic ketoacidosis Diabetična ketoacidoza alt-title SGLT-2 inhibitors, empagliflozin, dapagliflozin, diabetic ketoacidosis, risk factors zaviralci SGLT-2, empagliflozin, dapagliflozin, diabetična ketoacidoza, sprožilni dejavniki kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 11 12 468 475 name surname aff email Miodrag Janić 1 miodrag.janic@kclj.si name surname aff Tina Pučnik 1 Mojca Lunder 1 eng slo aff-id Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 469 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Diabetična ketoacidoza 1 Uvod Sladkorna bolezen je zaradi akutnih in kroničnih zapletov velik javnozdravstveni problem. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je leta 2019 zaradi zapletov, povezanih s sladkorno boleznijo, umrlo 1,5 milijona oseb, kar je 9. najpogostejši vzrok umrljivos- ti; do leta 2030 pa naj bi se povzpela celo na 7. mes- to. Zato so nujni ukrepi, ki omogočajo njeno zgodnje odkrivanje in zdravljenje (1,2). Pri ureditvi glikemije je pri vseh osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 osnovno nefarmokološko zdravljenje (zajema načela zdravega življenjskega sloga), ki ga je običajno hitro po potrditvi diagnoze sladkorne bolezni tipa 2 potrebno nadgraditi z uvedbo zdravil oziroma s farmakološkim zdravlje- njem. Pri izboru zdravil upoštevamo lastnosti posa- meznika (individualni pristop) ter pridružene bolezni, pri katerih se osredinimo predvsem na prisotnost ate- rosklerotične srčno-žilne bolezni oziroma tveganja za- njo, srčnega popuščanja ali kronične ledvične bolezni. Zdravilo prve izbire je večinoma metformin (predvsem zaradi ugodnih učinkov na glikemijo); že ob uvedbi pa mu lahko sočasno dodamo še antidiabetično zdravilo iz druge skupine (sulfonilsečnin, zaviralcev dipepti- dil peptidaze 4 (DPP-4), zaviralcev natrij-glukoznega koprenašalnega sistema-2 (SGLT-2) in agonistov recep- torjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1)); od- ločamo se na osnovi kliničnih prioritet (vpliva na gli- kemične parametre, telesno maso in neželene učinke) oziroma pridruženih bolezni (1,3,4). Zaviralci SGLT-2 in agonisti receptorjev GLP-1 so zaradi dodatnih ugodnih učinkov na presnovne parametre in zaščito tarčnih organov (varovalni srčno-žilni in ledvični učin- ki) pridobili vlogo v prvih linijah zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 oziroma neposredno ob metforminu. Za- radi širjenja terapevtskih indikacij njihova uporaba na- rašča (1,3,4). Zaviralci SGLT-2 so se dodatno izkazali z učinkovitostjo tudi pri bolnikih s srčnim popuščanjem in kronično ledvično boleznijo neodvisno od prisotno- sti sladkorne bolezni, kar še dodatno povečuje nabor bolnikov, ki omenjena zdravila prejemajo (5,6). Eden od možnih življenje ogrožajočih akutih za- pletov pri sladkorni bolezni je diabetična ketoacidoza (DKA). Najpogosteje se pojavi pri sladkorni bolezni tipa 1, redkeje pri sladkorni bolezni tipa 2, in sicer v Diabetic ketoacidosis occurs most frequently with SGLT-2 inhibitor treatment in the case of infections, type 1 diabetes, an inappropriate reduction in insulin dose, and in cases of starvation. The manuscript also includes a presentation of a series of patients who were hospitalized in our clinical department due to diabetic ketoacidosis during treatment with SGLT-2 inhibitors with different concurrent antihyperglycaemic therapy. določenih stresnih stanjih, kot so okužbe, opustitev in- zulinskega zdravljenja, novoodkrita sladkorna bolezen, nosečnost ipd. (7). V zadnjih letih so pojav DKA opazili tudi ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, zato je ključnega pomena poznavanje njenega poteka in sprožilnih de- javnikov (8). V nadaljevanju je opisana DKA pri slad- korni bolezni in ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 ter možni vzročni dejavniki zanjo. Poznavanje le-teh je po- membno zaradi možnosti njenega aktivnega prepreče- vanja. Prispevek vključuje tudi prikaz serije primerov, ki so bili zaradi DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 hospitalizirani na našem kliničnem oddelku. 2 Mehanizem delovanja zaviralcev SGLT-2 in dodatni ugodni učinki Glukoza se iz krvi v glomerulu filtrira, nato pa se s koprenašalci SGLT-2 v proksimalnem tubulu v sko- raj 90 % ponovno vsrka v kri. Z zaviranjem delovanja koprenašalcev SGLT-2 se večina filtrirane glukoze iz- loči z urinom (glukozurija). To privede do znižanja koncentracije glukoze v krvi in do boljše urejenosti glikemije pri osebah s sladkorno boleznijo. Ko koncen- tracija glukoze v krvi doseže normalno raven, se delo- vanje zaviralcev SGLT-2 zmanjša, zato v monoterapiji ne povečajo tveganja za hipoglikemijo. Po podatkih iz raziskav zdravljenje z zaviralci SGLT-2 zniža vrednost glikiranega hemoglobina (HbA1c) za 0,5–0,7 %; ra- ven glukoze v krvi na tešče povprečno za 0,9 mmol/l, zmanjša se tudi glikemična variabilnost (9,10). Zavi- ralci SGLT-2 ugodno vplivajo tudi na znižanje telesne mase, ki se v povprečju zniža za 1–5 kg, kar je do 5 % telesne mase (10). Zdravljenje z zaviralci SGLT-2 vodi tudi do drugih ugodnih presnovih učinkov, kot so: zni- žanje koncentracije sečne kisline (za 10–13 %) (11) in ugoden vpliv na lipidni profil (znižanje koncentracije trigliceridov ter povišanje koncentracije lipoproteinov visoke gostote (angl. high density lipoprotein, HDL)) (12). Ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so v raziskavah beležili tudi blago znižanje sistolnega in diastolnega krvnega tlaka (9,11). Zaviralci SGLT-2 so se izkazali tudi z zaščitnim delovanjem na srce, predvsem pri srč- nem popuščanju; delujejo tudi zaščitno na ledvice, saj 470 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3457 preprečujejo napredovanje kronične ledvične bolezni (13). V metaanalizi raziskav so pokazali, da zaviralci SGLT-2 zmanjšajo umrljivost iz katerega koli ali iz srč- no-žilnega vzroka za 16 % in hospitalizacije zaradi srč- nega popuščanja za 31 %. Pojavnost sestavljenega led- vičnega dogodka (upad hitrosti glomerulne filtracije, napredovanja do končne ledvične odpovedi ali smrt za- radi ledvičnega vzroka) se je zmanjšala za 41 % (14-16). Na podlagi rezultatov več raziskav, ki so bile vključene v te metaanalize, so se razširile indikacije za predpisova- nje zaviralcev SGLT-2 na osebe s srčnim popuščanjem oziroma osebe s kronično ledvično boleznijo, ne glede na prisotnost sladkorne bolezni tipa 2. 3 Neželeni učinki zaviralcev SGLT-2 Neželeni učinki ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so redki. V veliki meri jih je možno preprečiti. Naj- pogostejši neželeni učinki so glivične okužbe sečil in spolovil (vulvovaginitis, balanitis), ki so večinoma bla- ge in potekajo brez zapletov. Preprečiti jih je možno z upoštevanjem navodil o skrbni osebni higieni intimnih predelov in nošenju spodnjega perila iz naravnih ma- terialov (9,17). Zdravljenje z zaviralci SGLT-2 lahko privede tudi do pojava hipotenzije ali dehidracije, kar je možno preprečiti s prilagoditvijo odmerkov anti- hipertenzivnega zdravljenja oziroma diuretika. Hi- poglikemije ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so se pojavljale ob sočasnem zdravljenju z antidiabetičnimi zdravili, ki povečajo tveganje za hipoglikemijo (sulfo- nilsečnine, glinidi, inzulin) (18). Zelo redko so beležili tudi pojav nekrotizirajočega fasciitisa perineja oziroma Fournierjeve gangrene (19). Med opisanimi neželenimi učinki je najnevarnejša, poleg že omenjene Fournierje- ve gangrene, še DKA (opisana v nadaljevanju). Njuna pojavnost je redka, a gre za življenje ogrožajoči stanji, zato je bistvenega pomena razumevanje, kateri dejav- niki povečajo tveganje oziroma privedejo do teh stanj, kako ukrepati in kako jih preprečiti. V prispevku se osredinjamo na DKA, ki je od Fournierjeve gangrene bistveno pogostejša. Pojavnost DKA je težko oceniti. Iz velikih randomiziranih raziskav pa jo pri zdravljenju z dapagliflozinom ocenjujejo na 0,16 na 1000 bolnikov- -let; pri empagliflozinu pa na 0,6 (empagliflozin 10 mg dnevno) oziroma 0,2 (empagliflozin 25 mg dnevno) na 1000 bolnikov-let (8). Ena od metaanaliz velikih rando- miziranih raziskav je pokazala, da 1 na 1014 zdravlje- nih bolnikov utrpi škodo ob zdravljenju (angl. number needed to harm) zaradi DKA; interval zaupanja je med 2413 in 554, v povprečnem času zdravljenja 2,35 leta (20). 4 Diabetična ketoacidoza (DKA) pri sladkorni bolezni DKA je akutni zaplet sladkorne bolezni in življenje ogrožajoče stanje, najpogosteje značilno za sladkorno bolezen tipa 1, lahko pa se pojavi tudi ob sladkorni bolezni tipa 2. Opredeljuje jo prisotnost hiperglikemi- je (koncentracija glukoze v krvi >11,0 mmol/l), povi- šane ravni ketonov v krvi (ketonemija ≥ 3,0 mmol/l ali pomembna ketonurija (2+ ali več na standardnem urinskem lističu)) in metabolične acidoze z zvišano anionsko vrzeljo (bikarbonat < 15,0 mmol/l in/ali pH venske krvi < 7,3; anionska vrzel > 10) (7,21). Zara- di kopičenja ketonskih telesc se anionska vrzel zveča, kar pa ni pogoj za diagnozo DKA. Običajno se DKA razvije hitro, znotraj 24 ur, najpogosteje se pojavijo simptomi hiperglikemije (poliurija, polidipsija); pri več kot 60 % oseb so prisotni tudi prebavni simptomi (bolečina v trebuhu, slabost, bruhanje). V klinični sliki so običajno znaki dehidracije, tahikardija, hiperventi- lacija (Kussmaulovo dihanje), značilen zadah po ace- tonu; lahko pa je pridružena tudi motnja zavesti (7). Običajno se DKA razvije kot posledica sprožilnih de- javnikov, kot so pomanjkanje inzulina, opustitev inzu- linskega zdravljenja, okužba, akutna stanja (poškodbe, miokardni infarkt, pankreatitis, možganska kap ipd.), stres in stradanje (21,22). Zaradi naglega razvoja in hu- de življenjske ogroženosti sta hitro diagnosticiranje in zdravljenje ključnega pomena. Pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 1 se DKA razvije zaradi pomanjkanja inzulina in povišanja kon- centracije katabolnih hormonov z nasprotnim delova- njem (glukagona, kortizola, rastnega hormona in ka- teholaminov). Zaradi hormonskih sprememb vztraja hiperglikemija (na račun povečane glukoneogeneze, pospešene glikogenolize in motene uporabe glukoze v perifernih tkivih). Zaradi pomanjkanja inzulina se glu- koza v perifernih tkivih ne more porabljati. Aktivira se lipaza v maščobnem tkivu, kar privede do lipolize in izplavljanja prostih maščobnih kislin. Slednje vstopajo v jetra, kjer poteka oksidacija do ketokislin, nastajajo ketonska telesca (acetoacetat, beta-hidroksibutirat), kar vodi v acidozo. Akumulacija ketonskih telesc, ki so pre- sežek anionov, povzroči zvečano anionsko vrzel, ki je značilna za DKA (7). DKA se redko razvije tudi pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2. Stanje imenujemo h ketozi nagnjena sladkorna bolezen tipa 2 oziroma t.i. »flatbush diabe- tes«. V literaturi jo najpogosteje opisujejo pri posa- meznikih afriškega, azijskega in latinskoameriškega porekla. Med razvojem DKA pride do zmanjšanega 471 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Diabetična ketoacidoza nastajanja in delovanja inzulina, vendar se delova- nje beta-celice po razrešitvi DKA običajno ponovno vzpostavi. Po razrešitvi DKA lahko pri določenih posa- meznikih vztraja potreba po eksogenem nadomeščanju inzulina. Pri drugih za ureditev glikemije zadostuje pe- roralno antidiabetično zdravljenje (22,23). 5 Ketoacidoza ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 Glede na podatke iz literature zdravljenje z zaviralci SGLT-2 poveča tveganje za nastanek DKA pri sladkorni bolezni tipa 1 za 4,5-krat; pri sladkorni bolezni tipa 2 pa za 2,3-krat. DKA se je večinoma pojavila v okviru 180 dni po uvedbi zaviralca SGLT-2; torej je tveganje večje v prvih mesecih po uvedbi zdravila (24). Za di- agnozo DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 je zna- čilna povišana raven ketonov v krvi (ketonemija > 3,0 mmol/l ali pomembna ketonurija) in acidoza z zvišano anionsko vrzeljo (bikarbonat < 15,0 mmol/l in/ali pH venske krvi < 7,3; zvečana anionska vrzel). Koncentraci- ja glukoze v krvi pa je pri DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 lahko normalna ali le malo povišana (glukoza v krvi med 11 in 14 mmol/l), kar se pojavlja pri približ- no 50 % primerov. V tem primeru govorimo o evgli- kemični ketoacidozi, zaradi česar je ketoacidozo težje diagnosticirati (24). Patogeneza evglikemične ketoaci- doze je podobna kot pri klasični DKA, vse podrobnosti pa še niso popolnoma poznane. Absolutno ali relativno pomanjkanje inzulina privede do čezmernega aktivira- nja in učinkov inzulinu nasprotno delujočih hormonov, kar vodi v hiperglikemijo, lipolizo in ketogenezo (8,24). Po eni od hipotez naj bi zaviralci SGLT-2 z vezavo na alfa-celice trebušne slinavke povečali izločanje gluka- gona, kar dodatno spodbuja lipolizo in posredno vpli- va na povečanje nastajanja ketonskih telesc. Sočasno se zniža koncentracija plazemske glukoze zaradi vpliva na koprenašalce SGLT-2 v ledvicah, kar vodi v zmanjšano izločanje inzulina iz beta-celic trebušne slinavke in prav tako povečano nastajanje ketonskih telesc (25). Možni mehanizmi nastanka DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so predstavljeni na Sliki 1. Simptomi in znaki DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 so podobni kot pri klasični DKA. Najpogoste- je se pojavljajo znaki dehidriranosti, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, medtem ko sta poliurija in polidipsi- ja redkejši (24). V veliki večini primerov diabetičnih ketoacidoz ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 je možno odkriti sprožilni dejavnik za njen pojav, in sicer so med najpogostejšimi: avtoimunska oblika sladkorne bolezni pri odraslih (LADA), opustitev inzulinskega zdravljenja, diabetična ketoacidoza v preteklosti, prehrana z nizko Slika 1: Možni mehanizmi nastanka diabetične ketoacidoze (DKA) pri zdravljenju z zaviralci SGLT-2. Povzeto po Goldenberg RM, et al., 2016 (8). 472 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3457 vsebnostjo ogljikovih hidratov (ketogena dieta), čez- merni vnos alkohola, nosečnost, stresno stanje (okužba, operacija, miokardni infarkt, pankreatitis) in intenzivna telesna vadba. Pri nekaterih primerih pa sprožilnega de- javnika ni bilo mogoče odkriti (8,24). Pri zdravljenju DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 je ključna čimprejšnja ukinitev zaviralca SGLT-2. Po- trebno je takojšnje intravensko nadomeščanje inzulina, nadomeščanje tekočin ter ureditev kislinsko-baznega ravnovesja (24). Pojav DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 je mož- no preprečevati; svetuje se: 1. primerna izbira oseb za uvedbo zaviralca SGLT-2 (pri posameznikih z velikim tveganjem za pojav DKA se uvedba zaviralca SGLT-2 odsvetuje); 2. ustrezna edukacija ob uvedbi zaviralca SGLT-2 (prehodna ukinitev zaviralca SGLT-2 ob sta- njih, ki povečajo tveganje za nastanek ketoacidoze); 3. v določenih stanjih, pri osebah, za katere menimo, da so lahko bolj nagnjene k razvoju DKA, se priporoča tudi meritev ketonov v urinu; v primeru povišanih vrednosti je potrebna (prehodna) ukinitev zaviralca SGLT-2 (24). Glede na razpolovni čas zaviralcev SGLT-2 se ukinitev svetuje 3 dni pred predvideno operacijo. Zdravljenje z zaviralci SGLT-2 je pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 1 kontraindicirano zaradi povečanega tveganja za keto- acidozo (8). Zaviralci SGLT-2 se glede na trenutna priporočila predpisujejo bolnikom s srčnim popuščanjem oziroma kronično ledvično boleznijo neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni tipa 2. V dosedanjih raziskavah pri osebah brez sladkorne bolezni, ki so prejemale zavira- lec SGLT-2 v sklopu zdravljenja srčnega popuščanja ali kronične ledvične bolezni, pojava ketoacidoze niso be- ležili (26,27). Kontinuum klinične slike, diagnosticiranja in zdravljenja DKA, ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, prikazuje Slika 2. 6 Zdravljenje diabetične ketoacidoze (DKA) Pri zdravljenju DKA je ključnega pomena nadome- ščanje inzulina za korekcijo acidoze in zaviranje keto- geneze (tudi normalizacije koncentracije glukoze) ter ureditev volumskega in elektrolitskega ravnovesja. Obi- čajno zdravljenje poteka v enoti intenzivne terapije, kon- trole koncentracije glukoze v krvi se izvajajo vsako uro, kontrole elektrolitov in pH krvi pa vsake 2–4 ure. Ne- prekinjeno se izvaja tudi spremljanje življenjskih funkcij (krvni tlak, srčna frekvenca, frekvenca dihanja, stanje zavesti) in diureze. Inzulin običajno vbrizgamo intravensko v kontinui- rani infuziji, kar traja do izzvenetja ketoacidoze oziroma do takrat, ko se lahko bolnik normalno prehranjuje in Slika 2: Klinična slika, laboratorijske značilnosti in zdravljenje diabetične ketoacidoze (DKA). Povzeto po Dhatariya KK, et al., 2020 (7). Legenda: NaCl – natrijev klorid. 473 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Diabetična ketoacidoza uživa tekočine. Pomembno je poudariti, da je dajanje inzulina potrebno do popolnega izzvenetja acidoze in normalizacije serumskega bikarbonata. Običajna hitrost njegovega dovajanja se izračuna po formuli 0,1 enote/kg telesne mase na uro. Inzulin primarno prepreči nadaljnje tvorjenje ketonov, zniža koncentracijo glukoze v krvi ter omogoči hitrejšo korekcijo elektrolitnega neravnovesja. Ko se koncentracija glukoze v krvi zniža pod 11,0–14,0 mmol/l, se svetuje prilagoditev hitrosti dovajanja inzuli- na v kontinuirani infuziji na 0,02–0,05 enote/kg telesne mase na uro. Priporoča se tudi nadmeščanje dotlej upora- bljene raztopine za 5–10-odstotno raztopino glukoze, ki prepreči prehitro znižanje koncentracije glukoze v krvi. Normalizacija koncentracije glukoze ne sme biti razlog za opustitev parenteralnega zdravljeja z inzulinom, če acidoza še ni popolnoma izzvenela. Ob nadomeščanju inzulina se kalij premakne v celice, kar običajno vodi do hipokaliemije. Zato je v izogib njenega pojava priporo- čeno nadomeščanje kalija intravensko (običajno med 10 in 40 mmol/l; glede na izhodiščne vrednosti serumskega kalija) ob rednem spremljanju ravni serumskega kalija (običajno se kontrolira na 2–4 h) (7). Za vzpostavitev in vzdrževanje normalnega znot- rajžilnega volumna je ključno čim prejšnje intravensko nadomeščanje tekočin (v prvih 2-4 urah zdravljenja ke- toacidoze običajno damo raztopino 0,9 % natrijevega klorida (fiziološko raztopino) s hitrostjo 500–1000 ml/h; nato pa se odločamo glede znižanja hitrosti infuzije na 200–500 ml/h ter glede na vrednost serumskega natrija menjave infuzijske raztopine za 0,45 % natrijev klorid) (7). Če se DKA pojavi ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, jih je nujno takoj ukiniti. Zdravljenje diabetične keto- acidoze je podobno, kot če se ta pojavi pri osebah, ki zaviralca SGLT-2 ne prejemajo (22,24). Pričnemo takoj- šnje nadomeščanje inzulina v kontinuirani intravenski infuziji, nadomeščanje tekočin, korekcijo volumskega in elektrolitnega statusa. Ko acidoza popolnoma izzve- ni, bolnik pa lahko normalno uživa tekočine in hrano, lahko preidemo na zdravljenje z inzulinom v podkožnih aplikacijah (24). Pri evglikemični DKA je nadomešča- nje inzulina v kontinuirani infuziji za korekcijo acidoze ravno tako nujno potrebno, ob tem pa za preprečevaje hipoglikemije običajno že od začetka dajemo raztopino 5-odstotne ali 10-odstotne glukoze (22). Osredinimo se tudi na iskanje in zdravljenje sprožilnega dejavnika, ki je vodil v nastanek DKA (npr. okužba, akutno stanje ipd.). Ponovna uvedba zaviralca SGLT-2 po pojavu DKA se trenutno odsvetuje. Priporočila se bodo v prihodnosti najverjetneje spremenila (zaradi ugodnih učinkov zavi- ralcev SGLT-2 na zaščito tarčnih organov) (22,24). Cilji zdravljenja DKA so zmanjšanje koncentracije ketonov v krvi za 0,5 mmol/l/h, porast serumskega bi- karbonata za 3,0 mmol/l/h, upad koncentracije glukoze v krvi, če ne gre za evglikemično DKA, za 3,0 mmol/l in vzdrževanje serumske koncentracije kalija med 4,0 in 4,5 mmol/l. Zdravljenje prilagajamo tako, da se približa- mo doseganju opisanih ciljev (28). 7 Prikaz serije kliničnih primerov bolnikov, ki so bili hospitalizirani zaradi diabetične ketoacidoze ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 Na Kliničnem oddelku za endokrinologijo, diabe- tes in presnovne bolezni Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana je bilo zaradi diabetične ketoacidoze ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2 v zadnjih štirih letih hospitaliziranih 7 bolnikov. Od tega so bili 4 moški in 3 ženske; njihova povprečna starost je bila 60±6 let. Vsi so imeli znano sladkorno bolezen tipa 2 (mediano tra- janje 18 let [8–33]; HbA1c ob sprejemu v bolnišnico je znašal 8,6  %  [6,9–11,6]). Indeks telesne mase je znašal 27,2±3,5 kg/m2. 4 bolniki so za zdravljenje prejemali em- pagliflozin, 3 bolniki pa dapagliflozin, 1 bolnik je preje- mal zaviralec SGLT-2 v monoterapiji, ostali pa v kom- binaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili (metformin je prejemalo 6 bolnikov, sulfonilsečnino oziroma repag- linid je prejemalo 5 bolnikov, bazalni inzulin samostojno ali v kombinaciji z zdravilom z delovanjem na inkretinski sistem pa sta prejemala 2 bolnika). Pred pojavom DKA so prejemali zaviralec SGLT-2 od 4 dni do več let. Ob postavitvi diagnoze DKA je bila srednja vred- nost glukoze v krvi 14,7 mmol/l [8,2–40,2]; povprečni pH krvi je znašal 7,0±0,2, vrednost bikarbonata 4,2±1,8 mmol/l in anionska vrzel 27,3±4,3 mmol/l. Pri 4 bolni- kih je bila opravljena analiza urina, pri kateri smo beleži- li ketonurijo. Ob potrditvi diagnoze DKA smo zaviralec SGLT-2 ukinili pri vseh bolnikih. Podrobni podatki glede zdravljenja sladkorne bolezni in laboratorijskih vrednos- ti pri posameznem bolniku so predstavljeni v Tabeli 1. Zdravljenje DKA je pri vseh potekalo po priporočilih. Takoj ob postavitvi diagnoze DKA smo pričeli intraven- sko aplikacijo inzulina v kontinuirani infuziji, z intraven- skim nadomeščanjem tekočin in s korekcijo volumskega stanja ter korekcijo elektrolitnega ravnovesja. Ob zdra- vljenju smo redno kontrolirali elektrolite in biokemične parametre na 2–4 ure in koncentracijo glukoze v krvi vsako uro. Glede na izvide smo prilagajali zdravljenje. Ob zdravljenju DKA smo tudi poskušali prepoznati sprožil- ne dejavnike, ki so do DKA pripeljali. Pri 4 bolnikih smo potrdili okužbo. Pri 3 bolnikih pa sprožilnega dejavnika 474 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3457 Legenda: HbA1c – glikirani hemoglobin; BI – bazalni inzulin; dapa – dapagliflozin; empa – empagliflozin; iDeg-Lira – fiksna kombinacija bazalnega inzulina degludeka in liraglutida; met – metformin; sita – sitagliptin. Spol Zdravljenje sladkorne bolezni Trajanje sladkorne bolezni tipa 2 (leta) Glukoza v krvi (mmol/l) pH krvi HbA1c (%) Prisotnost okužbe ženski Empa 10 mg 17 8,2 7,2 8,6 ne ženski Dapa 10 mg, met, iDeg-Lira 18 40,2 6,6 6,9 da ženski Empa 10 mg, met, glikazid, sita 33 14,4 7,1 8,4 da moški Empa 10 mg, met, glikazid, BI 9 14,7 7,1 11,6 ne moški Empa 10 mg, met, glikazid 18 12,1 7,2 9,1 da moški Dapa 10 mg, met, repaglinid 22 29,2 7,0 11,1 ne moški Dapa 10 mg, met, glikazid 8 16,0 6,8 11,0 da Tabela 1: Podrobni podatki o bolnikih ob postavitvi diagnoze diabetična ketoacidoza (DKA), ki so bili hospitalizirani zaradi DKA ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2. nismo odkrili. Pri 4 smo opravili odvem krvi za določitev avtoprotiteles, kar bi lahko potrdilo avtoimuno etiologijo sladkorne bolezni, vendar avtoprotiteles pri vseh bolni- kih ni bilo. Po sanaciji zdravljenja DKA zaviralca SGLT-2 nismo ponovno uvedli, pač pa smo prilagodili odmerke spremljajočega antidiabetičnega zdravljenja. Na podlagi prikazanih podatkov lahko razpravljamo, da je eden najpomembnejših dejavnikov sprožitve DKA pri zdravljenju z zaviralci SGLT-2 tako v literaturi kot tudi v naši majhni kohorti bila okužba. Pri ostalih bol- nikih jasnega sprožilnega dejavnika nismo uspeli opre- deliti. DKA se je pojavila tudi pri bolnikih ob sočasnem zdravljenju z inzulinom, zato je nujno natančno slediti navodilom za njeno preprečevanje. Pozorni moramo biti tudi na ustrezno izbiro oseb s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so kandidati za zdravljenje s to skupino zdravil, pove- čati pa je potrebno tudi osredinjenost na edukacijo glede tega redkega, a resnega zapleta pri zdravljenju z zaviralci SGLT-2. 8 Zaključek Zaviralci SGLT-2 so skupina antidiabetičnih zdra- vil, ki so se v kliničnih raziskavah izkazali učinkoviti pri zdravljenju sladkorne bolezni, a tudi pri zaščiti tarčnih organov (srce, ledvice). Zato predpisovanje zaviralcev SGLT-2 narašča tako pri osebah s sladkorno boleznijo kot tudi pri tistih brez nje, predvsem ob prisotnosti srč- nega popuščanja in kronični ledvični bolezni. Zaviralci SGLT-2 so učinkovita in varna zdravila, neželeni učinki so redki in v velikem deležu preprečljivi. Pojav življenje ogrožajočega zapleta, DKA, ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, je pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 ze- lo redek. Običajno je povezan z določenimi sprožilnimi dejavniki (okužba, akutno stanje, avtoimuna etiologija sladkorne bolezni, opustitev inzulinskega zdravljenja ipd.). Ob pojavu DKA ob prejemanju zaviralcev SGLT-2 je zdravljenje enako kot pri drugih oblikah DKA, dodat- no je takoj ob pojavu potrebno dokončno ukiniti zavi- ralec SGLT-2. Potrebne so nadaljnje raziskave, ki bodo natančno preučile mehanizem nastanka diabetične ke- toacidoze ob zdravljenju z zaviralci SGLT-2, sprožilne dejavnike in bolj učinkovite možnosti za preprečevanje njenega nastanka. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022;65(12):1925-66. DOI: 10.1007/s00125-022-05787-2 PMID: 36151309 2. IDF Diabetes Atlas. Diabetes Atlas. Brussels: International Diabetes Federation; 2022 [cited 2023 Apr 20]. Available from: https://diabetesatlas. org/. 475 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Diabetična ketoacidoza 3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. American Diabetes Association Professional Practice C. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S17-38. DOI: 10.2337/dc22-S002 4. Pongrac Barlovič D. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2. Ljubljana: Diabetološko združenje Slovenije; 2022 [cited 2023 May 01]. Available from: https://endodiab.si/wp-content/ uploads/2022/10/Knjizica-Sladkorna-bolezen-tipa-2-100x160-mm-2022- 06-13-v5-4-za-web-VSEBINA.pdf. 5. Balan I, Khayo T, Sultanova S, Lomakina Y. Overview of Sodium-Glucose Co-transporter 2 (SGLT2) Inhibitors for the Treatment of Non-diabetic Heart Failure Patients. Cureus. 2021;13(8):e17118. DOI: 10.7759/ cureus.17118 PMID: 34527497 6. Ma C, Li X, Li W, Li Y, Shui F, Zhu P. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors in patients with non-diabetic chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2023;55(12):3167- 74. DOI: 10.1007/s11255-023-03586-1 PMID: 37046125 7. Dhatariya KK, Glaser NS, Codner E, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):40. DOI: 10.1038/s41572-020-0165-1 PMID: 32409703 8. Goldenberg RM, Berard LD, Cheng AY, Gilbert JD, Verma S, Woo VC, et al. SGLT2 Inhibitor-associated Diabetic Ketoacidosis: Clinical Review and Recommendations for Prevention and Diagnosis. Clin Ther. 2016;38(12):2654-2664.e1. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.11.002 PMID: 28003053 9. Lunder M, Janić M, Šabovič M, Janež A. Zaviralci SGLT-2: novost v zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Zdrav Vestn. 2018;87(9-10):493-505. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2705 10. Kramer CK, Zinman B. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT-2) Inhibitors and the Treatment of Type 2 Diabetes. Annu Rev Med. 2019;70(1):323-34. DOI: 10.1146/annurev-med-042017-094221 PMID: 30256723 11. Zhao D, Liu H, Dong P. Empagliflozin reduces blood pressure and uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. J Hum Hypertens. 2019;33(4):327-39. DOI: 10.1038/ s41371-018-0134-2 PMID: 30443007 12. Lioudaki E, Androulakis ES, Whyte M, Stylianou KG, Daphnis EK, Ganotakis ES. The Effect of Sodium-Glucose Co-transporter-2 (SGLT-2) Inhibitors on Cardiometabolic Profile; Beyond the Hypoglycaemic Action. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(2):215-25. DOI: 10.1007/s10557-017-6724-3 PMID: 28444472 13. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annu Rev Physiol. 2021;83(1):503-28. DOI: 10.1146/annurev- physiol-031620-095920 PMID: 33197224 14. Mancini GB, O’Meara E, Zieroth S, Bernier M, Cheng AY, Cherney DZ, et al. 2022 Canadian Cardiovascular Society Guideline for Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors for Cardiorenal Risk Reduction in Adults. Can J Cardiol. 2022;38(8):1153-67. DOI: 10.1016/j.cjca.2022.04.029 PMID: 35961754 15. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Khan MS, Marx N, Lam CS, et al. Effect of Empagliflozin on Cardiovascular and Renal Outcomes in Patients With Heart Failure by Baseline Diabetes Status: Results From the EMPEROR-Reduced Trial. Circulation. 2021;143(4):337-49. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.051824 PMID: 33175585 16. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389 PMID: 30415602 17. McGill JB, Subramanian S. Safety of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors. Am J Cardiol. 2019;124:S45-52. DOI: 10.1016/j. amjcard.2019.10.029 PMID: 31741440 18. Qiu M, Ding LL, Zhang M, Zhou HR. Safety of four SGLT2 inhibitors in three chronic diseases: A meta-analysis of large randomized trials of SGLT2 inhibitors. Diab Vasc Dis Res. 2021;18(2):14791641211011016. DOI: 10.1177/14791641211011016 PMID: 33887983 19. Milder TY, Stocker SL, Day RO, Greenfield JR. Potential Safety Issues with Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Particularly in People with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. Drug Saf. 2020;43(12):1211-21. DOI: 10.1007/s40264-020-01010-6 PMID: 33095409 20. Ge S, Liu R, Mao Y, Geng C, Wang H, Song K, et al. Safety of SGLT2 Inhibitors in Three Chronic Diseases. Int Heart J. 2023;64(2):246-51. DOI: 10.1536/ ihj.22-441 PMID: 37005318 21. Evans K. Diabetic ketoacidosis: update on management. Clin Med (Lond). 2019;19(5):396-8. DOI: 10.7861/clinmed.2019-0284 PMID: 31530688 22. Selwyn J, Pichardo-Lowden AR. Managing Hospitalized Patients Taking SGLT2 Inhibitors: Reducing the Risk of Euglycemic Diabetic Ketoacidosis. Diabetology (Basel). 2023;4(1):86-92. DOI: 10.3390/diabetology4010010 23. Lebovitz HE, Banerji MA. Ketosis-Prone Diabetes (Flatbush Diabetes): an Emerging Worldwide Clinically Important Entity. Curr Diab Rep. 2018;18(11):120. DOI: 10.1007/s11892-018-1075-4 PMID: 30280274 24. Musso G, Saba F, Cassader M, Gambino R. Diabetic ketoacidosis with SGLT2 inhibitors. BMJ. 2020;371:m4147. DOI: 10.1136/bmj.m4147 PMID: 33184044 25. Dutta S, Kumar T, Singh S, Ambwani S, Charan J, Varthya SB. Euglycemic diabetic ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitors: A systematic review and quantitative analysis. J Family Med Prim Care. 2022;11(3):927- 40. DOI: 10.4103/jfmpc.jfmpc_644_21 PMID: 35495849 26. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020;396(10254):819-29. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31824-9 PMID: 32877652 27. O’Meara E, Verma S. When and How to Use Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction or Chronic Kidney Disease. Can J Cardiol. 2021;37(4):669-73. DOI: 10.1016/j.cjca.2021.01.005 PMID: 33450364 28. Dhatariya KK; Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care. The management of diabetic ketoacidosis in adults-An updated guideline from the Joint British Diabetes Society for Inpatient Care. Diabet Med. 2022;39(6):e14788. DOI: 10.1111/dme.14788 PMID: 35224769