Zdruan)I za Nnoletf!., �• SlCMinlan S,rnologk SoIVO\I -- RAZISIAVA UJANADZOftA: KONZ. OPERAOJA WSTEJmlMUA Inštitut Gustave-Roussy 15 9 Mllanl 20 9 NSABP 806 20 14 NCI 18 .'.2 EORTC 10 20 Danska :6 3 - --- --- Vpliv starosti na LR v rand. raziskav,1h • EORTC 10801 • 1980-1986 • 13 let nadzora STAROST (letal HR za LR, konz. op. vs mastektomi j ,, < SO 1.48 ( 0.84 - 2.62 ) _ > _ 5 _ 0 _____ _ ___ _ 1 _ . _ 73 _ ( ;... 1 _ .06 - 2.80 ) 14 2 1[ 6 12 Van Oongen .lA et al, JNC 12000 Vpliv starosti na LR v rand. raziskavah • Milan 1 • 1973-1980 • 20 let nadzora STAROST (letal $45 45-60 > 60 št. LR na 100 bolnic�et RM ( n=349) 0.18 O 14 0,24 KONZ. OP. (n=352) 1.05 0.34 0.54 Veronesi U l!t al. NEJM 2002 Vpliv starosti na LR: druge raziskave RAZISKAVA N STAROSTNA LR (%) PO KONZ. SKUPINA OP. Voocd, JCO 2001 871 :HS�t JS 1980-1989 >601t!t podertJlllrond.nrdaw Elkhuizen, IJROBP 1998 1360 S49 let 19 1980-1994 50-59 let 11 �tro�ktivna > 60 let 4 Kroman, Cancer 2004 2120 < 35 let 15 1982-1998 45-49 let podarit/IZ 2 rand rvmbv Coulombe, IJROBP 2007 1597 S40 let 15 1989-1998 >40 let 8 retrospektivna Mlles, Ann surs one 2012 3064 <401t!I 12 1988-2001 >40 let Preživetje mladih bolnic po konz. op. 1988-2005 $ 40 let retrospektivna 562 mastektomija, 889 konz. operacija Fdlow-up(Veur.oJ " 1t (; ,. - - - - - , .. . Nwnoorol p.111on1sal �• Multivariatna analiza: mastektomija vs konz. op HR 0.97; p=0.771 Van der San111n MJC. Breast Cancer Res Treat 2011 Vpliv lokalne kontrole bolezni na umrljivost .. . ... ,., .... . -' ___...... ••• scs+IIT ........ - -- � ' -�2',, � · � ':;"R1 EBCTCG. Lancet 2005 Preživetje mladih bolnic po konz. op. • EORTC 10801 • 1980-1986 < SO let • F/U 22,1 let • 156 mastektomij, 175 konz. op. • randomizirana: konz. op. vs mastektomija Litiere S. Lancet Oncol 2D12 Vpliv lokalne kontrole bolezni na umrljivost • r lt: S + RT UI EBCTCG. Lancet 2005 Pomen LR pri mladih bolnicah ? • Je konz. op. zaradi večje ogroženosti za LR ir s tem zvišane umrljivosti po 15 letih kontraindicirc na pri mladih bolnicah? • Ali obstaja alternativa mastektomiji? - adjuvantna sistemska terapija - robovi - RT boost Vpliv dopolnilne sistemske th na LI� ·;� ,. ... .. ,,,_ .. ,. Forbll-up(Yeort.) .... ""' - .,_., v, , Tl• '"' l•ok -. ... .. l : · ] ... � C ., •O• <-------�--� 1 :J 4 , ,2 U 11:i 1� Follow-up(Y,arn) Vand� San gen MJC. Bteast can�r R!s Treat 2011 Delež bolnic zdravljenih s sistemsko terapijo 1988-2005 ,;;40 let retrospektivna 562 mastektomija, 889 konz. op. 46% zdravljenih s konz. op. prejelo dopolnilno sist. th. bezg+ a 100.. bezg- b 100-.� ""· , ... """ ""' -..--...111- ...., -· """ �� f-- -"- -!--t '""'"-'- - ,0% "''-'--'-..L-_._ _ __. ..... .,._ .. -.-1-1--i-- '"· ""' Van der Sangen MJC. Breast Canc�r Res Treat 2D11 Vpliv dopolnilne sistemske th na LR 1988-2002 • 758 bolnic s 40 let, stadij I in II, konz. op. • 329 (43%) prejelo dop. sist. th., 90% RT boost LR po 10 letih 17.9% (14.1%-21.7%) dopolnilna sistemska terapija -J,možnost LR (MVA): - ipsilateralni LR: HR 0.47 (0.28-0.78) - kont ralateralni rak: HR 0. 46 ( 0.24 - 0 . 8 7 ) t ;; 7-�•�"'"·'"'""'"" � , .. i 1�. __,--- � � ____, i>.0002 pozitivni robovi 1'možnost LR (MVA) - HR 2.98 (1. 4 2-6.22 ) Van der Leest M Cantef 2007 Vpliv dopolnilne sistemske th na LR 1988-2010 - �40 let - J - J .... ■LRpoSldh ■d!la.l Lth - J ... 19!!.B-1998 1999-2005 2005-2010 Multivariatna analiza: Dop. sist. th zmanjša ogroženost za LR za 60% (HR 0.42 (0.28-0.60), p<0.0001) Van laar c. EJC 2013 Vpliv kirurških robov in starosti na LR • 1982-1994 • 498 bolnic, stadij I in II LR po 12 letih glede na velikost kirurških robov: <45 let � 45 let poz. 0-2 mm 2-5 mm > 5 mm neg. po reeksc. 25% 14% 19% 5% 7% 0% 0% 5% 3% NeuschatzAC. cancer 2003 Vpliv kirurških robov in starosti na LR 1.00 O 75 O 50 .. l 02s 00 0 • 1989-1996 P<0.001 N=1752 1983-1999 J � � � � n M � � = monlhs JobsenJJ. UROBP 2003 Vpliv RT boost-a na LR • 5318 bolnic z neg. robovi randomizirane v skupino z RT in skupino z RT+ boost (16 Gy) • F/U 10.8 let LR(%) LR(%) noboost boost ;;401et 23.9 .13.5 41-50 let 12.5 8.7 51-.60.let 7.8 4.9 >60let 7.3 3.8 Bartelink H . JCO 2007 Ali je konz. op. lahko alternativa mastektomiji pri mladih bolnicah z rakom dojk? - sodobna dopolnilna sistemska terapija - robovi (>2 mm) - radioterapija (boost) Kontralateralna profilaktična mastektomij a (KPM) Delež konz. op. pri mladih bolnicah narašča • premenopavzalne bolnice • 535 zdravljenih med l. 2002 in 2006, 518 zdravljenih med 1 2008 in 2011 """' ""' .,. "'" ""' ""' ""' ""' "" "" delež bolnic zdravtjenlh s konz. op. 2002-2006 Banz-Jansen C Arch Gynecol Obstet 2013 Delež KPM narašča ... --- --- ... . --�-· i • • f. Tunte TM , JCO 2007 Pojavnost kontralateralnega raka vpada ... C- ,W - � ;� �;i .. -� Hartman M, JCO 2007 Faktorji povezani z tumorjem: - večji - multicentrični - neuspela konz. op. - neinvazivni rak - ILC N Pojavnost kontralat. _ _ _ _ _ raka _ po 55 mesecih lili:.. . .. :.:: .:lfi!m!.- .. : .. : 4 . .- ILC 8686 4.5% TutJI� TM. JCO 2007 Stucby. Ann SUrg Oncol 2010 Y.K> ,Ann Surg Oncol 2010 King TA JCO 2011 Gao X UR08P 2003 KDO? Faktorji povezani z bolnicami: - mlade bolnice -belke - bolj izobražene - zavarovanje - poz. družinska anamneza KDO? Tutfle TM. JCO 2007 siw..,. Ann Swg Oncol 2010 Yao. Ann SUf'I Oncol 2010 Faktorji povezani s postopkom zdravljenja: -BRCA testiranje - preoperativni MRI - rekonstrukcija Tutne TM, X:O 2007 Stuckey. Ann SU,s Oncol 2010 Yao. Ann 5Ufl Ona)I 2010 ZAKAJ? • preventiva kontralateralnega raka dojk • simetrija rekonstruiranih dojk • ni več slikanja/biopsij • daljše preživetje ? Ogroženost za kontralateralni rak - bolnice • Vprašalnik • Bolnice z novoodkritim rakom dojk • Prospektivna raziskava Ocena bolnic o ogroženosti za kontralateralni rak dojke po 10 letih: 31% Abbott A Ann sure Oncol :2.011 ZAKAJ? • Vprašalnik 350 bolnicam z mastektomijo • 2005 - 2007 • 37% KPM Najpomembnejši vzrok za KPM: zaskrbljenost zaradi kontralateralnega raka (81%) Han E� Am J Surgery 2011 Ogroženost za kontralateralni rak - dejanska • ER+ (tamoksifen): 0.4%/leto • ER -: 0.5%/leto • Vse podskupine:< 0.7%/leto 10-letna ogroženost: 4-5% EBCTCG Lancet 2011 Vpliv KPM na preživetje • SEER podatkovna baza • 1998-2003 • 107106 bolnic z mastektomijo; 8902 (8.3%) KPM F/U 47 mesecev A i • Lay,r...., • .._..,. ,..IJ! --•u .. .... ... o "-• .,,, , ..... P.il! :m:, --)O•fl .,. .. O,o. b'III. J\61 v., � ZA71 1&M 1!,$ �o.� Ml�l/4 )��'h 13:il>G � :!lč, 8edrosian I JNCI 2010 Najprimernejše bolnice za KPM •• • •:. · .. . . . . ' ... Bedrosian I JNCI 2010 Vpliv KPM na preživetje AquOMd...,..._AluAO,:,r,IOtE'.R•..,._... 100 j ss j � i "l � 80 i 75 1 --CPM -NoCPM ' ,. - -= =======- - O 1 1 ) 4 S • J Y_...rtitrolllgnotG o 1 Z .) 4 11 G 7 multlvariatna analiza <50 let QdiJ I In 11, ER· <50 let, sGdij I in II, ER+ HR za smrt 95" CI 0.68 0.53-0.88 0.88 0.66-1.17 Pojavnost kontralateralnega raka v skupini z unilateralno mastektomijo: 0.9% 1 p 0.004 0.38 Bedrosian 1 , JNCI 2010 Ali je kirurgija raka dojk pri mladih bolnicah drugačna? • Konzervirajoča operacija: indikacije enake kot pri starejših - robovi (>2 mm) - radioterapija (+boost) - dopolnilna sistemska terapija • Kontralateralna profilaktična mastektomija: pogosteje kot pri starejših - 10-letna ogroženost za kontralat. rak (4-5%) vs komplikacije - nejasen vpliv na preživetje - mlade, ER-, dobra prognoza sedanjega raka o � � POGOSTOST MUTACIJ NA BRCA GENIH PRI MLAJŠIH BOLNICAH in vpliv testa na zdravljenje Mateja Krajc Združenje za Senologijo Slovenije, 14.november 2013 POSAMEZNIKI Z ENAKO GENETSKO OKVARO NE ZBOLEVAJO ENAKO -Velik razpon probojnosti (penetrance) določenega gena (razlog= različna izpostavljenost posameznikov nevarnostnim dejavnikom iz okolja). -Pomembno odkrivanje modificirajočih nevarnostnih dejavnikov, ki medsebojno reagirajo z genetsko različico (lahko gre sočasno še za mutacijo na drugem nizko penetrantnem genu ali prisotnost drugega nevarnostnega dejavnika iz okolja) . •DEDNE BOLEZNI (napovemo ali se bo bolezen izrazila ali ne) Sprememba v enem samem genu povzroči bolezen (CF, živčno-mišične, ... ). • KOMPLEKSNE BOLEZNI (napovemo verjetnost za razvoj bolezni) Sprememba enega alela; mutacije in polimorfizmi napovedo ogroženost z določeno boleznijo (npr. tveganje raka dojk, debelega črevesa, ... ) Glavni nevarnostni dejavniki - pri katerih ne moremo nič ukrepati: •spol •staranje •pozitivna družinska anamneza Tveganje RD do 29 Tveganje RD do 39 Tveganje RD do 49 Tveganje RD do 59 Tveganje RD do 69 Tveganje RD do 80 lod 2,000 1 od 215 lod50 1 od 22 lod 13 lod 8 Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje in testiranje •od 1999, gena BRCAl/2 odkrita 1995 •v Sloveniji je v obravnavi že več kot 3000 posameznikov •BRCAl/2 testiranja v Sloveniji na voljo že od 1999 PTT on large exons DGGE on small exons and ends of large exons Sequencing Genomic methods (MPLA) HRM on all coding exons DGGE in polymorphic sequences •Sequencing •lfow in many centers already: NG Sequencing � (ch,"rnnc..amul/�utwn! �---ri.J.. BARDJ(2q3�-q3SJ n....,o....,IWtlmaur flRIPl(l7qZ2--qZ4) �IREJ IA(J lq21) XRIT.2(7q�6 1) RAD510(17qll) AEIRAXAS (4q21 2�) Bn:;al f'""C<""'-'L O\ , m_, C;ldCc: � ft+NOI....,...__.._....,. ll-Frau .... ru•rndn,- TP$J(J7pJJ IJ Cowden oyncin,nw PTEN(IOqZ33) Pc:atz.Jc�ro •yndruma, STKI J (19p1J J) Hrndlt,ny�.trlo:.-..ru:u C'l)JII (16q22 1) \D.w.eJJ.-.i.1.1�� 211�-i•. OlhL� hJm�r1umJt\lU� polyr� ufthc •m�II inlc,t,nc mULOCU\;JnL"UUH pigmcnb1ion• Mo:.'I ol luw- susccptibilit:, Jod hRvi. bl."l:n itl.:nli.tic,l lhruugh g:i:1101111:-wiJc llS>10cia1iun �Jii:s (GWAS 1 S1:-i: SNPs !ffloWcJ sbti�1ica ll y sign.ilkant 11:1scidatmn MAPJKI FGFR2, LSPI TNRCl9,:intl Hl9 [llS-89] Onr SNP in CASP8 w1n ic.lenti.tict.l to cunli:1 11 sli !! htly increas,:::J su:1ccptibility 111 a c.wdiWlte-gi:111: sttll.ly No BRCAl/2 mutation despite strong family history of breast cancer • l.Undetected mutation in BRCAl/2 ? • 2.0ther predisposition gene(s) ltva.nMCAl b�BRCAZ Roy R, Chun J, Powell SN: BRCAl and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer 2012, 12(1):68-78� !;:!!2l. RIG I r N ES 1 8 1 -99 ) E3 Ubqulm ligllB& NI.S (Sl3-&J8) III07-614) EXONl1 � - l= ............. ATN.Ta,gim. CIP - MCH1 181BM -:ino � llhinll Domain map of BRCA!; RING, serine cont:aining domain (SCD), and BRCT domains are indicated. Horizontal black lines indicate protein-binding domains tor the listed partners. Red circles mark phosphorylation sites Oark SL., Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GO, Boehning D: Structure-Function OfThe Tumor Suppressor BRCAl. Comput Struct Biotechnol J 2012, 1(1). BRCAl/2 genes 1.'caretakers' of genome integrity Non-replication breaks -DNA double-strand break repair (DSBR) •Homologous recombination •NHEJ -S-phase DNA damage control 2.Transcriptional regulators 1- „t ,JC replication breaks -...lllk-.- . - DNA damage response _,f; _. . Mutacija spolnih celic ?l'"' .& !il � 511 :, 1+! L..:'.. Mutacija v spolnih celicah enega od staršev Vzrok dednih rake,· so ITWlacije spolnih celi c Vzrok sporadičnih rakov so somatske mutacije Somatska mu :acija Prizadete so vse celice v organizmu Prizadet je sa un organ CIIIWl'rriu t\lalcb1c:1!1lClmt.:CI Colon �;mc�1 Malig ; mm1 m:bnumn C"o<:nrnolpopqhtlunf%) " " 070)-IZlm) 15 10-lW �ligh1ly t )6 2l The 'two-hit' hypothesis Priocjple of heredity in car,cer Nude)tide mulation Epi!;le1eticsile1dng Z-51uldt " �lighlly 1 Cance r --- - Cancg.r Knudsim hypothe�i!'.; 11071) Table 6 MUTACIJO GENOV BRCA 1 /2 GENOV LAHKO DEDUJEMO OD OČETA ALI MATERE Oče z mutacijo Verjetnost dedovanja mutacije je 50", ne glede na spol hcidence of BRCA 1 or BRCA2 mutations among diflerent goups of Slovenian families deiined according to family history Grou � p-- � BRCA1 positive BRCA2 poslbve B C D No . of mutation positive families (%)" 8/75 (11%) 6/75 (8%) 0121 (0%) E Group A.: Families Wlth two or more cases of breast cancer amoog first�gree relatwrs, includmg at least two CAttt ....,.'91 thc di -...-� , UbdlfU\cl IJ,Q c,f $0 , ""'th no ovanan cancer. Gn,up B: Familieswlthoneormar�a�olbtt-Mt11nd11.1 �loneooruncantiCrAlf'IOnf, fin1� rclildw,t_ Group C: Families wlth two or more cases of breast cancer amon!li fir..t-degree relal:ives, including one case cfiagnased befgre the age of 50 and no ovanan cancer. MBR Group D: Families wlth two or more cases of breast cancer amon11 first�ree- rei..tives, ali diagnosed beyond the a11e of 50 and no ovarian ca�r. Grnup E: Fam1l1c3, wnh a sinste case of temale breast cancer diagn05ed under th<- ase of 40 Group MBR: Familics with a single breast cancer amone first•des:ree relatives beina the male brea5t cancer. �.Y •. JCr�jc M. Zgajnar J, Tqeli E, De Cirfiw J, HočeY81' M, NovakO'lič S. TIie �rflU of 1«mline BRCA1 end 8ACA2 sequence altefations in Slo� pophtion BNC � Cofflet. 2011 Jan \◄; U:9 doi: 10 l 1a&/1◄71•?lS0•11-9. INDIKACIJE ZA NAPOTITEV NA SVETOVANJE ZA DEDNI RAK DOJK IN/ALI JAJČNIKOV: znana mutacija na genu BRCA 1/2 v družini; rak dojk pred 40. letom; trojno negativni rak dojk pred 50. letom; obojestranski rak dojk; rak dojk in jajčnikov; moški z rakom dojk; pozitivna družinska anamneza: ,sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 40. letom; ,sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk; ,sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk; ,dve sorodnici v prvem in drugem kolenu z rakom dojk pred 60. letom ali z rakom jajčnikov, ne glede na starost; •tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk in/ali jajčnikov. de Sanjose Set al. Prevalence of BRCAl and BRCA2 germline mutation s in young breast cancer patients: a population-based study. lnt J Cancer. 2003 Mutations in the BRCAl and BRCA2 genes explain at least 10% of breast cancer cases diagnosed before age 40 years. Table 7 ncidence of BRCA 1 or BRCA2 motations among different sub-g-oups of SI01 'enian lammes v.ilh IKeasl and ovarian can"J fO \lll�LI :;,HQ. F�RF l'fK:IDDtD Ju� prod...c.n;.i ��:���:�:�� Synthetic lethality "Synthettc lethaltty" : lethal synergy between two otherwise nonlethal events 1. PARP inhibitor DNA single-strand breaks ·> DSB 2.Genetic loss of function for DSB repair accumulation of DNA double-s trand breaks = lethal I'! ;;; I i5.. 2:- 0 c; o C::: o �()� o Presented By 2sofia Kinga Stadler, MD at 2013 ASCO Annual Meeting Multiplex genetic testing Domcheck JCO 2013 BRCA 112 mutation carrler3 already affected with breast cancer tace the continued risk of developing new primary breast cancers Reported risks for metachronous primary contralateral breast cancer in BRCA 1 /2 mlltation carriers range from approximately 25% to 40% and is significantly higher than in women with sporadic breast cancer. In addition, late ipsilateral recurrences, often in different quadrants from the original tumors have been observed in affected women with BRCA1 /2 mutations, who undergo breast-conserving therapy. Pierce LJ, Levin /1,M, Rebbeck TR, &tn•Devld MA, Friedman E, S0lin LJ, Harris EE, Geffne y DK, Hlltfty BG, Dew,on LA et al: Ten·year rnulti- trnt itutional resulu of breast-conserving suriery 11nd r�otherepy in BRCA1/2-msocieted 5la!le 1/11 breast aincer. J Ciin Oncol 2006, 2◄1161 :2◄37·2443 � Brekelmans CT, Seynaeve C, .V.nk• • Plu ymeo: M, Bruggenwirth HT, Tilanus-linthor.it WM, Bllrteb CC, Kri-s• M, van Gffi .6.N, Crepin CM, Blom Je et 111: SUf'\/Wal and prognostic factors in BRCA1-associated b�t C',ftflCef' • Ann On«il 2006, 17(3):391-400 . RDbson M, L�n O, Federtd M, Ser.Jopen J, Bo10lmlny f, Heerdt A, Borgen P, McCormick B, H,Jdi, C, Norton Le tet: Bremt co1"1Serv11tion ther■py for tnva.siw, breast cencer in t.shkenBZi women with BRCA gene found« mutatlon, . J Neti Cencerlnst 1999, 9112◄1:2112-2117 . Heffty BG, Harrold E, Khe!l AJ, Pathare P, Smith R T�ner BC, Glazer PM, Ward B, Carter O, J.w:loff E et al: Outcome of conservatiwly merw11� earty�,-t brffSt cancer by BRCA.1/2 statU5., Lancet 2002, )5'1('1316);1◄71-1◄77 Netc:t.tfe K, lynch HT, Gh edlri■o P, Tl.lfll N, Otivotto 1, Werner E, Otopede 01, E"tsen A, W� 8, Md.flW'ef'I J etat: Contrataterat breest C110Cer in BRCAl end B1tCA2 ITl\ltation carriers . J Ciin Onctll 2004, n112 1:2m-2ll5 , Women from high-risk f amilies and are diagnosed with breast cancer often wish to undergo BRCA 1 /2 testing prior to making treatment decisions. Women who test positive may choose to undergo bilateral mastectomy since they have an increased risk of ipsilateral and contralateral breast cancer, even if they are candidates for breast conservation therapy (BCT) . As noted by several studies BCT appears to be as effective a local treatment option in mutation carriers as in women with sporadic breast cancer. Data reveals that there is also no evidence to suggest that patients with BRCA -related breast cancers are more radiosensitive ar susceptible radiation-associated complications. In the absence of known genetic mutations, therefore patients with strong family histories who are diagnosed at youni •tn (!t!n n:ci:plor•tq;i,dve index tumors appear to have a higher incidence of conV41latcral brun Glle.er -&" �l. Ho'WCV't'r, for tho,-e patients who are opting far risk reduction surgery, this informatlCm is very relevant and is strongly counterbalanced by the prior experience of breast cancer, its consequences and having experienced surgery before. Schw;ort2MD, lennan C, Br�;on B, Pi=-st>lilll 81<1, liiolb,,rl CH, DeMiorco T, llWrena, W, M•ln D, Fmch C, �nant C et al: lmp•ct of BRCA1/BRCA2 COUll!lell111J llld te>tl"!I an newly d�oosedbreai.tcar.cerp1tlenc JChnOncol 2U0◄,2l(10):U2l•IB29 Tr;oinerAH,l-t.CH,TuckerK,M<,r,.erB,f�M,WMd 1'i.,.,.i!.IINJCll,-..._N'°"'mdielermmlngbreai.tc;r,ncerlher1p1 MiltRevCllnOncol2.0IO, 7(U):708·717 Rob:ianM, Svahn T, McCormldl B, Bor!len P, Huda o, Norton L, Oflil K: Appn,pn1oten=. or liln:wl,t�IIHPllelC.r lft�Ot.- lnwomen witti germUne 11111L1.tloro.1nBRCA1or BRU.Z;adintc-bas,:;:lsenescancer2005,10l(1):-44•51 . Chabno,r E, HD(onA, C.euniln R, Hetelekldts�, Rec.htA, BomsteinB, Cof\l\Olly J, SchnittS, SHver e, Man<>lo J etal: famlly hi,lwy •n d treatmentouttome inyo"'! women after breai.t-co11>ervinQ >Ur�e,y and r1dlatl0n therapy far earfy-sC�e brNSt cancer, J Ciin Oncol 1ttll, 16(6f:21M5-2D51 c.araa-!t1enne CA, BarileM, C.entlhn1 OD, Botlerl E, 11.ot=ro.z H, SagOf'lil A, Fa rante C., G1Urnbert1 V, Lum1 A, Verone.i P et al: Bru,,c•toiuervlna >lalje,y in BRU.1/Z 11>lllatloncamer3: tre we�Ollchl ll!, an�we,? Annsur, Oncol 2009, 16(12):))B0-JJB7 � The patho·physiological characteristics of BRCA1associated breast tumors are important tor prognosis. BRCA·associated breast cancers are suggested to have accelerated growth and a high-proliferation status. Also, there is no expected correlation of the tumour size with the lymph node status. These pathological features are associated with a worse prognosis. It is known that BRCA-associated breast cancers are very often triple-negative (57%) and they are usually treated with adjuvant chemotherapy. An investigation is stil! underway, to determine whether BRCA·associated breast cancers should receive a different therapy than sporadic tumors. Far these patients a proposed screening strategy is not safe and therefore for them a preventive mastectomy becomes more relevant. It should be discussed with patents carefully. Foullo� WD, IWe«alle K, HaMO W, L�nch HT, Ghadon�n P, TLlnQ N, Olop,>d!: □, Webo.r B, Mclan �ew ... n brN>l u...nor ,lze ard �mph ,..,,;,., ,,.,,u„ l u BRU..1-,..,,led bre»L c�rclr<>""' canc�, 2001, 911!1:15b9·1571 Summary adapted from "uptodate" Management of hereditary breast and ovarian cancer syndrome and pat1ents with BRCA mutation5, http://www up toda te com/contents/management·oHiereditary-brea�-ancl--ovarian50% were unsure. Of those surveyed, 4. 9 have suggested PGD to patients. Only 7� 1% felt qualified to answer patient questions. lnternists who would refer for PGD completed medical training less recently and, tor CF, were more likely to have privately insured patients and patients who reported genetic discrimination. Physicians more likely to refer for BRCA and FAP were less likely to have patients ask about genetic testing. This quantitative study suggests that internists often feel they have insufficient knowledge and may refer for PGD based on limited understanding . They view possible uses of PGD differently, partly reflecting varying •�es of onset and disease treatability. lnternists should be made aware of the potenttal benefit of PGD, but also be taught to refer patlents, when appropriate, to clinical !enettdsts who could then refer the patient to an IVF/PGD team. The knowledge of the genetic status might have severa( advantages far the patient in treatment planning, such as the chaice whether or not to undergo mastectomy and/or prophylactic contralateral mastectomy. The increased risk of developing a second breast cancer in the ipsilateral breast in mutation carriers, is only stightly higher after primary cancer treatment, than in the general population. Prophylactic contralatera ,l mastectomy provides a substantial reduction of contralateral breast canc er, although only a small breast cancer specific survival benefit. Patients should be enrolled in clinical trials to investigate (neo)-adjuvant drug regimens, that based on preclinical and early clinical evidence might be targeting the homologous recombination defect, such as platinum compounds and PARP inhibitors . lf rapid testing is performed, the patient can make a well-balanced decision . Although rapid g:enetic counseling and testing might cause some distress, most women reported this approach to be worthwhile. Hastings Cent Rep. 2013 Googling a patient . Volpe R, Blackall G, Green M, George D, Baker M, Kauffman G. The twenty-six-year-old patient reque5ted a prophylactic bilateral mastectomy with reconstruction because of an extensive family ht5tory of cancer. She reported that she had developed melanoma at twenty-fiVe; that her mother, stster, aunts, and a cousin alt had breast cancer; that a cousin had ovarian canc:er at ni�tecn; ilnd that a brother was treated far esophageal cancer at fiftecn , The treating team was skeptical about this history, and they could find no documentation of the patient's reported melanoma The sur�eon wrote the patient's primary care physician, explaining that he had seen the patient and planned to procecd with the bilateral mastectomy and reconstruction, The primary care physician responded that he was unable to substantiate several of the patient's claims; some of his colleagues believed the family history to be fabrlcated. Trying to make sense of the discrepancies, the genetic counselor called a counselor colleague who had met with this patient , The colleague suggested that the in-house genetic counselor "google" the patient . The search revcaled two facebook pages linked to the patient In one, apparently a persoN.l profile, the pat�nt stated that in addit'lon to battling stage four melanoma, she had recently been diagoosed with breast cancer. She provided a link to a site where she solicited donations to attend a summit for young cancer patlents. The other Facebook page featured numerous pictures of her with a bald head, as though she has been through chemotherapy. The genetic counselor showed the Facebook pages to the surgeon, who then decided not to operate. Should health care professionals "google" their patients? European Academies Science Advisory Council Direct-to-consumer genetic testing October 2012 1 "The disorders that most commonly affiict us, from heart disease to cancer, are usually the result of variation not in one but in many genes, with each contributing only a small amount of genetic susceptibility. Moreover, they do not act in isolation but in concert with environmental or other non-genetic factors. So, in these common but complex disorders, the predictive importance to an individual of a genetic test is usually, by itself, severely limited" The European Academies Science Advisory Council (EASAC) and the Federation of European Academies of Medicine conclude that, on the whole, DTC GT currently has llttle cllnical value and may, on occasion. be harmful. At present, they would therefore not encourage EU citizens to use DTC GT, particularly if citizens have symptoms of any kind or know themselves to be at increased risk of a disease. Ali varieties of genetic testing require appropriate professional advice. HRANJENJE GENETSKEGA MATERIALA PRI BOLNICAH Z RAKOM DOJK UZ KONTROLE RASTI FOLIKLOV & STOP INJEKCIJA POSTOPEK ZUNAJTELESNE OPLODITVE � . � ".'... � � STTMULMll4 � �n.·ov \Z.dMC R.OSTFOU�LOV IIZ KONTROIE 8.dMC l cc:a. 10-12 ONI 11.dMC UZ PUNKCIJA '1 Utt kCUA JAJUlmM,Oll"'enC,Ander;enC'f �� •--i,11�_,•-..., IJ WOmf'l"l'llfl,,i,-. a -1�� ��r�f..,.•'rf"'IIJtlflill(IIWP)ili41!Jttrfl eh TKIVO JAJČNIKA relransplanradja po ozdravitvi maturacija nezrelih celic 4 USPEŠNOST NAČINI HRANJENJA GENETSKEGA MATERIALA STAROST 1 OVARIJSKA REZERVA 38/40 let 38/40let 35/38 let JAJČNE CELICE & ZARODKI TEORETIČNE ALI DEJANSKE MOŽNOSTI ZA POTOMSTVO? zarodki , ., -' !I ,,, -' -' ., ·" . ' IHRICHAS11MULACUO .'J 7 ZAAOOl(.OV(6J,I ") PREŽIVETJE 6 ZARODKOV (90 %) 2X NOSEČNOST (30 %1 JAJČNE CELICE & ZARODKI TEORETl<'.NE AU DEJANSKE MOžNoSTI lA POTOMSTVO? jajčne cellce s 12-16celic SVETOVANJE & KONZILIJ C!urr nt poroac.n to 'fittn • lil.y p.- •l"'V ho-n b31" n1 „l:111 r y o cryo1111re-s e rw tjo o V letošnjem letu smo obravnavali 17 bolnic: 10 rak dojke 5 limfom 1 levkemija 1 Ewingov sarkom Odstopilo jih je 7: starost strah versko zdravstvena nezmožnost SVETOVANJE & KONZILIJ KONZILIJ ZA HRANJENJE GENETSKEGA MATERIALA ginekolog, embriolog, onkolog v 24 urah po klicu eh � w KAKO DO NAS? L ·< 11 ,i• • K 01-522-62-61 01-522-62-60 vsak delovni dan med 8.00 in 14.00 info@reprodukcija.si "koordinator": sprejem in koordiniranje onkoloških bolnic SVETOVANJE & KONZILIJ vplivi onkološkega zdravljenja na plodnost SVETOVANJE predstavitev postopkov, zapletov in uspešnosti vpliv naših postopkov na onkološko zdravljenje po predhodnem konziliju za hranjenje genetskega materiala KONZILIJ ZA HRANJENJE GENETSKEGA MATERIALA INTRINZl<'.NI DEJAVNIKI EKSTRINZl<'.NI DEJAVNIKI diagnoza in prognoza predvideno zdravljenje (več 1rot 50% S-letno preživetje) (nizko, srednje, visoko tveganje za okvaro jajčnika) zdravstveno stanje bolnice čas (sposobnost :za postopek} določitev zaloge jajčnika partner •. � ... - - -'.'!'-,. - "· • .;_. :,,.. �.:. -� � u: - --- -­ �--- -----.- --------..-.-- --- ----- _______ ,. ____ , __ .,__,----. ___ ._ _.,, ... _,, ___ ·--·--- ___,_ _______ _ •-"2WtS ----· .. '"'"" .,,., __ .,.. - • ·-· ., .,._.,. • - .. ,. • �,. • - .v -- ·- ____ _, __ ..._ ___ - - --- � .. - --··-· -------•-•.-ro. ---·---- -------------· . .,....,__,_�,...,. .. ....,..,. .... ......_� : ;:!":;;:_.........,..,,(n,kJ..,--,-�1111zgoct,,,,--� ..... -- • , .... ,o;, .... n- . """"'"'�- ,..,., -�--- ,i,11i,,J.o,,,...,.._�� --O�p!'IICl--..._.•--.0cudl%<1bc,t,.,..lo .. �--­ g,o,..�-.. -,jo k,lmcar,a,njlllc,,,n,__,._ .. ......_,o��po-z� .. -­ --•--•_,..,...,_,,..p,1""""-......,,..�_....,".....-..,,. ..,.,... ____ ,,,__ __ ...,__,,..�-- .. --� _,..booa.l,,o .... .,i..:1 , IHVALAZA POZORNOST 01-522-62-61 01-522-62-60 vsak delovni dan med 8.00 in 14.00 info@reprodukcija.si NOSEČNOST IN RAK DOJKE dr. Marina Mencinger dr. med. Onkološki Inštitut Ljubljana INCIDENCA RAKA DOJKE V SLOVENIJI PRI ŽENSKAH mlajših od 35 let v.---,�-:., ....,, . � . ! •. -� •.&-,- , "' .Jj -� .... _J, -· Letno zboli v Sloveniji pribi 20 žensk mlajših od 35 let. Relativni delež mladih žensk z rakom dojke se je v Sloveniji v letih od 2005-2009 zmanjšal. Register raka, Slovenija INCIDENCA RAKA DOJKE PRI MLADIH ŽENSKAH? REDEK POJAV 1 Taa.l lll6:,,_hai1LaKIN"11.;.u,,:: .... �, ,,IJ,��"•·----................. , ... 0.UNlli' .._.,u. � ' " .. , .. ,; II II Rak dojke je najpogostejši rak pri mladih ženskah in nosečnicah. Velika večina mladih žensk z rakom dojke živi dolgo. Cancer Facts and Figures, American Cancer Society, 2012; Andel'3, Seminars in Oncology, 2009; UMRUIVOST PRI MLAJŠIH BOLNICAH Z RAKOM UPADA ' ., . l -__,._.............. Bosetti et al. Breast 2011 MLADE BOLNICE IMAJO SLA,BŠE PREŽIVETJE Stadij 1 Stadij llb Stadij IV -� 1. • ··• -\II . .... . . ... Stadij lla Stadij III Fredh"lm, PloS ONE, 2009 DEJAVNIKI TVEGANJA ZA POJJ,V RAKA DOJKE PRI MLADIH ŽENSKAH VEČJE TVEGANJE: DRUŽINSKA OBREMENJENOST (BRCAl. BRCA2, PTEN, p53) Izpostavljenost ionizirajočem sevanju. Obdobje po nosečnosti (10 l et?) Oralni kontraceptivi-manjše tveganje MANJŠE TVEGANJE: Debelost? Cmtlrbtllr' � llJ-=-,-; � m iln••t �in o:' lPa:1111 llllJVlf' Couch, Vachon, Mayo Clinics KARAKTERISTIKE RAKA DOJKE PRI MLADIH ŽENSKAH • RAZMERJE HISTOLOŠKIH VRST V PRID BOLJ AGRESIVNIM Pri mladih ženskah višja prevalenca tumorjev visokega gradusa, trojno negativnih in Her-2 pozitivnih tumorjev. • Večji delež primarno metastatske oblike raka (20% vs. 3%, respectively, P = 0.0007). Starost je neodvisni napovedni dejavnik ... .... kar kaže na posebne molekularne značilnosti tumorjev v tem obdobju • Anders CK, JCO, 2008, 2011. Paluch-Shimon S. Am J Ciin Oncol 2011 S ČIM SE SOOČA MLADA ŽENSKA Z RAKOM NA DOJKI ODLAGANJE MATERINSTVA Živorojeni po starosti matere, Slovenija 1982 1992 12002 2011 ZDlZ Živorojeni 28.894 21.938 otroci Povprečna starost vseh 25,4 26,4 28,8 30,4 30,5 otrolc matere E) 0 prvega 24,2 27,2 28,8 otroka SURS; IVZ VPRAŠANJA MLADIH ŽENSK Z RAKOM Ali in v kakšni Kako lahko Ali tvegam, meri bo ohranim da se rak zdravljenje raka plodnost? ponovi, če vplivalo na zanosim? plodnost pri Kdaj lahko meni? So genetske poskušam okvare pri Ali je zanositi po plodu /med pogostejše stimulacija zdravljenjem? po jajčnikov zdravljenju varna? raka ? OHRANJANJE PLODNOSTI PRI MLADIH BOLNIKIH Z RAKOM KOGA NAPOTIMO NA KONZILIJ ? Bolnice z rakom v reproduktivnem obdobju, pri katerih zdravljenje raka predstavlja tveganje za zmanjšano plodnost oz izgubo le-te in ki želijo tovrstno svetovanje, VLOGA ONKOLOGA: Svetovanje o vplivih zdravljenja na plodno sposobnost • Svetovanje o tveganju za ponovitev raka • Pravočasna napotitev na multidisciplinarni konzilij (ginekolog, embriolog, onkolog) • Napotitev do psihologa ob psihičnem stresu, • Prilagoditev onkološkega zdravljenja? • Dokumentiranje posveta v zapisih OCENA PLODNE SPOSOBNOSTI JE TEŽAVNA r Plodna sposobnost pred zdravljenjem " Starost Vrsta KT in odmerek Genetski polimorfizmi ' Anti-Miillerjev hormon - napovednik ovarijske rezerve. Meden-Vrtovec, Zdravniški vestnik, 2010; ASCO gukfelines 2013: Fertility preservation for patients with cancer 1 1 1 1 . VPLIV OBSEVANJA, HORMONSKIH IN TARČNIH ZDRAVI L NA PLOIDNOST Kemoterapija l. Al:utna odpoved j;ijčnika. 2. Zmanjšana rezerv e' jajčrika in posledična prezgodn_ ,a menopavza ter neplodnost Transtuzumab } Obsevanje dojk Ne vp livata na pojav amenoreje. Tamoksifen-manjša verjetnost povrnitve menstrua lnega cikla Fornier MI\.J, Cancer 2005, Sukumvanich P, Cancer 2010 MENSTRUALNE KRVAVITVE PO KT GLEDE NA STAROST L .. ·� pod 351 � . - ·• . 35-40 1 Čas po'KT :� /nad401 Pri visokem deležu #-� starejših nad 40 let se menstrua lne krvavitve sploh ne povrnejo (takojšna . prezgodnja �, ...,,...,.,_ ,,_,,.__..�:.- ff«n menopavza) Petrek Eit al. JCO, 2006; Sukumvani:h P, Cancer, 2010 VPLIV CITOSTATIKOV NA JAJČNE FOLIKLE ro;•�--��r' •-"� .... 1--:.-:--•-r....-, OI'.: , •• _... t'◄•fl�tr..,.:,.. ,.,,,,.,. . • o } Ovarijska rezerva !-prezgodnja menopavza Akutna odpoved jajčnikov -amenoreja prehodna Rodriguez-Wallberg, The Oncologist, 2013 KOLIKŠEN DELEŽ ZELO MLADIH ŽENSK, ZDRAVLJENIH S KT DOŽIVI PREZGODNJO MENOPAVZO Register raka, Slovenija: 84 žensk z diagnozo zgodnji rak dojke (1962- 2009), ki so bile ob dg stare 30 let in manj. 42 je prejelo KT. �odnja menopavza (40 let in manj), (8 prejelo CMf, 2 pa antracildine) Podatke zbrala dr. Jasna But KOLIKŠEN JE VPLIV ZDRAVUENJA RAKA NA PLODNOST PRI 25 LETNI ŽENSKI? Ali je smiselna napotitev k specialistu za reprodukcijo? ------� KT � ---- -----, HT ------� ! ovarijska rezerva 25 let J->- !ovarijska rezerva 35 let 14 ovar. rezerva 4D-45 let 1 I [ Načrtovanje nosečnosti??? 1 Donirani folikli J Starost jajčnih celic in ne starost maternice je odločujoč faktor pri uspešnosti zanositve! Luke 8, NEJM, 2012 Sushma PS, Apollo Medicine 2012 SUPRESIJA JAJČNIKOV Z GONADOTROPINI-NAČIN OHRANJANJA PLODNOSTI? Več raziskav (randomizirane kot nerandomizirane). Kontradiktorni izsledki. Vloga LHRH agonistov pri zaščiti delovanja jajčnikov ostaja nejasna in se rutinsko ne priporoča . SLABOSTI RAZISKAV: Uporaba menstrualnih ciklov kot merilo ovarijske funkcije (namesto AMH?). Vključitev žensk starejših od 40 let. Malo podatkov o zanositvah. N. H. Turner, A. Annal On col 2013 OHRANJANJE PLODNOSTI --OHRANITEV JAJČNIH FOLIKLOV PRED TOKSIČNIMI UČINKI CITOSTATIKOV •· • • • • • • .,. Ohranjena ovarijska rezerva? Min XU, Nature M�ldn@, 2011 KDAJ JE NAJPRIMERNEJŠI ČAS ZA STIMULACIJO JAJČNIH CELIC? Diagnoza Kirurški poseg 3-4 tedne 8 tednov Obsevanje ' ------- -- ��J,g __ �; - - , 1 t' Sistemsko zdravljenje Zgodnja napotitev pred kirurškim posegom omogoča večkratno stimulacijo jajčnikov in več jajčnih celic. BRCA pozitivni imajo slabši odgovor na stimulacijo jajčnikov. Lee, JCO, 2009 PROTOKOL ZA STIMULACI.Kl JAJ Č NIH CELIC Z LETROZOLOM IN GONADOTROPINI PRI BOl.NICAH Z RAKOM DOJl(E l --- V povprečju je časovno obdobje stimulacije jajčnikov in pridobitve jajčnih celic 2 tedna. Stimulacija jajčnih celic lahko poteka neodvisno od menstrualnega ciklusa. Azim A et al. JCO, 2J0ll; Sonmezer M , Fertil Sl:eril, 2011 TVEGANJE ZA PONOVITEV RAKA OB ZANOSITVI Celokupno preživetje ---- ---- .. �- Boljše?? preživetje, če zanosile RR (95%CI �=- :�. ;;�: o 7' 1n ,n n ��, C 5� IDJg r,r;-. �!J, , 1n•,11 I IJ" J �..M, lcl.)U „l(C) � 5-' 1�2� ! 1:1 .l"" ID.'1 l: ! 10 �u 1�u o":;-: O.SI f0.50,0.70 � METAANALIZA: 14 retrospektivnih raziskav, 1244 nosečih 18145 kontrol SLABOSTI: Neznan ER, HER2 status Podanaliza: Če upoštevamo samo kontrole brez znal ? �- --:?': :�. ? 5,5 ali 10,5? let Raziskava v teku:BIG NABCG: VARNOST PREKINITVE DOPOLNILNEGA HORMONSKEGA ZDRAV LJENJA zaradi planirane nosečnosti. PRIPOROCA.10 SE PREISKAVE ZA ZAMEJITEV BOLEZNI PRED NAČRTOVANO ZANOSITVUO. Cardoso F, Eur J Cancer, 2012 ALI JE PROGNOZA RAKA DOJKE MED NOSEČNOSTJO RES SLABŠA? METAANALIZA: 30 raziskav (retrosp, case control, populacijskih) 3628 bolnic, 37100 kontrol SLABOSTI: vključen PABC (nosečnost in eno leto po nosečnosti) PRIM. CILJ: CELOKUPNO PREŽIVETJ SEK. CILJ: ČAS DO PONOVITVE RAK V NOSEČNOSTI PREDVSEM PA PRVO LETO PO POR00U IMA SLABO PROGNOZO • Azim H et al., CancerTreat Rev 2012 PROGNOZA NOSEČNIC Z RAKOM DOJKE NI SLABŠA DFS os � V prid nosečim čas do 1,34 D,93- 0,14 pono:ntve l_.91 Celolcupno 1,19 0,73- 0,51 prežiwet; i e 19 3 CELOKUPNO PREŽIVETJE NOSEČNIC Z RAKOM PRIMERLJIVO s KONTROLAMI. NI R,I\ZLOGOV "ZA PREZGO-JNJO PREICINITEV NOSEČNOSTI. Amant F et al JCO, 28 13 DOJENJE PO RAKIU DOJKE Ni pripo r očljivo med sistemskim zdravljenjem. Se spcdbuja, če je zdravljenje končan o . Pa gani O, Breast Cancer Res Treat, 2011 ZDRAVLJENJE RAKA DOJK GLEDE NA GESTACIJSKO STAROST ·-·· .. ......... . 1 Prezgodnji porod je povezan z zapleti pri plodu, zato je pomembno, da ženske donosijo do planiranega termina poroda . Loibl S, Breast Care, 2012 ODGOVORI NA VPRAŠANJA MLADIH ŽENSK Z RAKOM Ali in v kakšni meri bo zdravljenje raka vplivalo na plodnost pri meni? Ja, zavisi predvsem od starosti. Alije stimu l acija jajČnikov varna? Kratkotrajni čas (2 leti) ep Kako lahko Več načinov, gonadotropini ne rutinsko. ohranim plodnost? Ali tvegam, da se rak ponovi, če zanosim? Tveganje se z nosečnostjo ne poveča. Rak med nosečnostjo nima slabše prognoze� Kdaj lahko poskušam zanositi po /med dravlj•nJem? So genetske okvare pri plodu pogostejše po zdravljenju raka? Nekaj pri poreci raziskava s prekinitvijo hormonskega zdravljenja v teku. Ne. ALI LAHKO ZVIŠAMO ŠTEVILO ROJENIH OTROK PRI ŽENSKAH, KI SO PREBOLELE RAKA? Koliko žensk (16-301) je po zdravljenju raka rodilo otroka v Sloveniji? Register raka: od skupno 214 je 84 žensk z zgodnjim rakom dojke izpolnilo vprašalnik (starost 30 in manj ob diagnozi) Od 1962-2009, 42 prejelo KT. št žensk s KT št žensk brez KT / rodile število vseh ctrokf"st mamic 15/10 Podatke zbrala dr Jasna But Podaljšano dopolnilno hormonsko zdravljenje pri mladih bolnicah z zgodnjim rakom dojke Boštjan Šeruga Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, november 2013 _, 5 �·,IB am<>Kifwl 'IS. Not R!.C UAAJ!. t.l CI! !nttyaga-< �. I!!� 26 4 •roml!!' SIJ 40 30 20 .'i to - � .... :IB mn 5 let) dopolnilno hormonsko zdravljenje s tamoksifenom - zgodnejše raziskave RaziSkava· NSABP-14 Fisher, JNCl,2001 ECOG E4181 ECOG E5181 Tomey,JNCI, 1996 Francoska raziskava Oek>zier, JCO, 2000 Škotska raziskava Stewart, JNCI, 2001 Srednji N+ . čas sledenja 7 let o 9.6 let 100 41eta 65 l0let 23 Trajanje Velikost Razmerje obetov za zdravljenja vzorca ponovitev ER+/? 10 vs. 5 let Nedoločeno vs. 5 let 12- 13mes. vs. 2-3 mes. Nedoločeno vs. 5 let 1172 140 2435 132 1.18 (p=0.41) 0.33 (p=0.004) 0.79 (p=0.03) 0.93 (p=0.851 Absolutna dobrobit podaljšanega dopolnilnega hormonskega zdravljenja s tamoksifenom ATLAS Ponovitev bolezni N+ 41 % Smrt zaradi raka dojke , �•-;-41,1.c1,:�'t• •.t .�.-, : . ·� _ ,. ... ◄' . ,. •J: .... ... ,t: - .... 1,...: .�· .... � .. �J" >- ... - ' • .., .. - � ""' ,,�,. �,.!.M',;) ' ••• , • .• t ,:•• 1 •• aTTo m:A3% •• aTTom: A 4% j -'-----=---- -- Podaljšano dopolnilno hormonsko zdravljenje ATLAS in aTTom Ponovitev raka dojke Katerokoli smrt Smrt zaradi raka dojke ATLAS : .. l��:1 37% 1482(19%) 10% 41% Smrt brez ponovitve raka dojke aTTOM [:] ? 31% -15% (p=0.003) -6% (p=0.20) -12% (p=0.06) -5% (p=0.40) Zmanjšanje relativnega tveganja za smrt zaradi raka dojke (ATLAS+aTTom) Leta 5-9 Letalo+ Leta skupaj 10 vs. 5 let TAM 10 vs. S let TAM 1 1o' vs. i let TAM +8% p=n.s. -25% p=0.007 -12% p=n.s. -8% -3% p=n.s. p=n.s. -25% -25% 11=C1.002 p=0.0004 -17% -15% ,=(1. 004 p=0.001 br \y rt dl. A\( O )Ul � 1 ' Leta 0-4 Leta 5-9 Leta 10-15 -29%* -34%* -27%* o -3 % -29%* -29%* } -36 %* -1/3 -48 %*}-112 • C:,t�ft'>t ii no 111.:tl ilnn Ddv1es t>t al L . ' -� "" · "' 1 � • ., •• ,,..r,a• EBCTCG Metaanahza, Lancet , 2011 2614 WC•."!)Cl"I C:cntr-ul . . . ., ,J ... ... � 48·.C-¾ •• • • • 35.g�;. �-· lama1�1 so e ◄n �3n 21, .-: o 4373 .. . .. - Podaljšano dopolnilno hormonsko zdravljenje z zaviralcem aromataze ATLAS ,: ,' . PIKCbo-13.� ./4 m,zol . l .5% Podaljšano dopolnilno hormonsko zdravljenje z zaviralcem aromataze AHA\ ,: ,• M,,.\ 17 - Prt>• rnenopavrne HR 0.26, p=0.0003 Placebo-13.2% h.mo t-3.5% MA l "/ - Po•1nenup,w111e HR 0.67, p=0.006 Placebo-9.5% �Letrozol-6 .1 Tt>-st 1nterakr11e p-0.0j Zavirale, arornataze predst.;vlJaJo rnoznost podalJsanega dopolnilnega zdravlJenJa pri bolnicah k, so po tarnoks1fe11u po-menopavzne -J,. Tveganje za kasni relaps Gos� et al, Ann Oncul 2013 -J,. Kva I iteta ' . življenja Zaključki • Izsledki ATLAS in aTTom podpirajo uporabo podaljšanega dopolnilnega hormonskega zdravljenja s tamoksifenom, vključno pri mladih, pre-menopavznih bolnicah • Odločitev o podaljšanem hormonskem zdravljenju naj bo dobro pretehtana pri vsaki posamezni bolnici (dobrobit zdravljenja vs. kvaliteta življenja). Hershman et al, J(O, 2010