Zagotavljanj e vaľnosti bolnĺkov na sistemskem zdľavljenju ľaka Tanja čufer, Bojana Pajk Uvod Sistemsko zdravljenje ľaka pomeni zdravljenje raka z zdravili: s citostatiki (kemoterapijo), hormonskimi in z biološkimi oziroma s taľčnimi zdľavili. To zdravljenje je v zadnjih desetletjih izboljšalo moŽnosti ozdravitve številnim bolnikom z rakom. Sistemsko zdravljenje raka je doŽivelo pľvi večji ruzmah v dľugi polovici 20. sto letj a z r azv ojem kemoteľap evtikov in hoľmonske ga zdr avlj enja. Nekateri raki, kot so levkemije, limfomi, osteogeni sarkom in ľak mod, so postali z uvędbo kemoteľapije visoko ozdravljivi, in siceľ ne glede na obseg - stadij bolezni ob diagnozi. Pogosti raki, kot so rak dojke' rak debelega črevesa, rakjajčnikov, rak pljuč in rak prostate, so postali z uvedbo kemoterapevtikov in/ali hoľmonskega zdravljenja v veliko večjem deležu ozdravljivi v zgodnjih stadijih bolezni, v napredovali fazi bolezni pa so postali ti ľaki dobro zazdravljiví. Bolniki danes živijo značilno dlje in bolj kakovostĺo. Z ľazpoznavo človęškega genoma so se konec pľejšnjega stoletja pojavile možnosti za razpoznavo in identifikacijo tumoľskega genoma. Začelo se je obdobje molekularne onkologije, ki bo omogočala individualno, vsakemu bolniku in njegovemu tumoľju pľilagojeno zdľavĘenje. Molekularna onkologija omogoča Íazpoznavo tarč in razvoj na tarče usmeľjenega zdravljenja, nudi pa tudi podatke o molekularnih označevalcih, ki napoveđujejo biološko agresivnost tumorja in občutljivost na določeno zdľavljenje. Primera res učinkovitega tarčnega zďravljenja ľaka sta imatinib za zdravljeĺje gastľointestinalnih stľomalnih rakov (GIST) in trastuzumab za zďrav|jenje HER2 pozitivnega raka dojk. Pri obeh zdravilrih gre za dobro izbľano tarčo in bolnikę. Y fazĺ kliničnih raziskav so številna nova tarčna zdrav1Ia, ki bodo skupaj z boljšim poznavanjem molękularne biologije tumorjev v bližnj i prihodnosti olaj šala izbor praveg a zđr av|j enj a Za pr av ega bolnika, ob pravem času in izboljšala učinkovitost sistemskega zdľavljenja raka. Vendar pazaÍes učinkovito zdravljenje raka in boljše preživetje bolnikov ob dobri kakovosti Življenja nikakor ni dovolj, da je zdľavilo učinkovito . Zdraví|o mora biti tudi vaľno. Varnost zdravila se preveri že v okviru kliničnega pľeizkušanja zdravlla, Prof, dr. Tanja Čufer, dr. med., Asíst. mag. Bojana Pajk, dr. med. onkolo š ki inš titut Lj ub lj ana 78 še preden zđravilo pľide v rutinsko uporabo. Zdravilo se lahko da na tržišče (registľira) šele takrat, ko klinične raziskavę potľdijo njegovo vaľnost in učinkovitost. Vendar pa prav Za zđravila za raka velja, da je njihovo teľapevtsko okno zelo ozko. Meja med varnim in nevarnim odmerkom zdravila je namľeč zelo ozka, zato je potrebno zdravlla zaraka običajno zelo skľbno odmeľjati' odmerek se določi nę Samo na telesno maso, ampak na telesno površino, upoštevati je potrebno tudi spremljajoče bolezni in delovanje notranjih organov. odmerek prilagajamo neželenim učinkom. Potrebno je upoštevati možnę inteľakcije zdravila za zdravljenje raka z ostalimi zdľavili, ki jih bolnik prejema. Pľedvsem paje treba dobľo poznati možne neželene učinke vsakega posameznega zdravila za raka,jih, če je le mogoče, pľeprečiti, če pa pride do njih, jih je potrebno ustrezno zdravítí. Zavamo upoľabo zdtavi| zazdravljeĺje raka je toľej potrebno veliko znanja in izkušenj na področju sistemskega z&avljenja raka tako zdravnika kot medicinske sestre. Neželenĺ učĺnkĺ sĺstemskega zdľavljenja Prav vse oblike sistemskega zdravljenjaraka lahko spremljajo neželeni učinki, ki pa jih' če jih pľedvidimo, lahko preprečimo oziroma uspešno zdravimo s podpoľnimi zdravili. Na pojav neželenih učinkov pri bolniku poleg vrste in odmerka zđravila za zdravljenje ľaka vplivajo tudi bolnikovę lastnosti, kot so stanje zmogljivosti (perfoľmans status), starost, ľazširjenost rakave bolezni, infiltracija kostnega mozga z rakom, spremljajoče bolezni, delovanje oľganov' pľeko kateľih se zdravilo presnavlja iĺ izloča, ter ne nazadnje medsebojno delovanje upoľabljenega zdravila z drugimi zdravili. Neželene učinke sistemskih zdravi|zazdravljenje raka lahko razdelimo v tri skupine: 1. akutne, ki nastopijo v nekaj minutah ali uľah; 2. subakutne, ki jih opažamo po nekaj dneh, in 3. kasne, ki sę lahko pojavijo po nekaj tednih, mesecih ali lętih (Tabela 1). Vse neželene učinke sistemskega zdravljenja skrbno spremljamo in jih pred nadaljevanjem zdravljenja ovrednotimo. Če je potrebno, največkľat ob hudih, življenje ogroŽajočih zapletih po predhodni aplikaciji zđravil, specifično zdľavljenje spremenimo' Za vrednotenję neželenih učinkov uporabljamo poenotena merila CTC (Common toxicity criteria), na podlagi kateľih ločimo več stopenj, od blagih do življenje ogrožajočih (stopnje 0 4)' Neželene učinke z&avljenja lahko v veliki zelo ali povsem prepľečimo s pravočasnim in pravilnim podpornim zdravljenjem. Podporno zdravljenjeje v zadnjem desetledu doživelo velik razmah in napredek. V vsakodnęvno klinično uporabo so prišli novi, 79 učinkoviti antiemetiki iz skupine setronov, dobili smo učinkovite ľastne dejavnike za nevtľoÍilne levkocite. Zdravljenje ,pogostega življenje ogroŽajočega zapleta sistemskega zdravljenja, febrilne neuvropenije, je mnogo učinkovitejše in prijaznejše, ne redko se lahko izvaja na domu. Vse te novosti, skupaj z večjim znanjem o preprečevanju in zdravljenju neŽelenih učinkov sistemskega zdravljenja in obsevanja, štęvilnim bolnikom preprečijo ali pa vsaj omilijo neželene učinke zdravljenja. To nesporno izboljša kakovost Življenja naših bolnikov. omogoči pa jim tudi zdľavljenje z ustľeznim odmerkom zdravi| in jim izboljša možnosti ozdľavitve. V nadaljevanju prispevka so po organskih sistemih predstavljeni najpogostejši neželeni učinki citostatiko, s katerimi se srečujemo pri zdravljenju bolnikov z rakom. Tabęla 1: Nęželeni učinki sistęmskih zdravil Akuíní Subakutni Kasni Takojšnji (v minutah) hipeľsenzitivn odzivi motnje ritma hipo-Ąipertenzija ekstĺavazacija Zgodnji (v nekaj urah) slabost/bruhanje gripozno stanje sindĺom hitr ega r azpada tumoĺja flebitis cistitis zmedenost Po nekaj dneh mukozitis zaprtje akutna odpoved ledvic zavoĺa kostnega.mozga peľifema nevropatija anoreksija konična utrujenost (fatigue) Po nekaj tednih, mesecih, letih alopecija hiperpigmentac ija koże izpuščaj okvare nohtov okvara oľganov J ľeproduktivna sposobnost teratogenost sekundarni malignomi 80 Neželeni učinki citostatikov Neželeni učinkĺ na gastľoĺntestinalni tľakt Neželeni učinki citostatskega zdľavljenja, ki se odľažajo na gastrointestinalnem tľaktu (GIT), so slabost in bruhanje, ízguba apetita, spľememba okusa' stomatitis, ezofagitis, driska in zaprtje. Slabost in bruhanje sta posledica delovanja citostatikov na sluznico v predelu GIT in centralnega delovanja na kemoreceptorsko cono ter centra za bľuhanje v podaljšani hrbtenjači. Vsi citostatiki ne povzročajo slabosti in bruhanja v enaki meľi. Temu prilagodimo podpomo zdravljenje. S preventivnim zdravljenjem začnemo že preď aplikacijo citostatikov in nadaljujemo še 2-3 dni, odvisno od vrstę in odmeľka citostatika, ki ga bolnik pľejema. Zaprepreč,evanje in zďravljenje slabosti in bruhanja uporabljamo pri manj emetogenih shemah še vedno metoklopramid' pri bolj emetogenih citostatskih shemah pa setrone (ondansentron, tropisentron, gľanisentľon, dolasentľon, palonosetron) same áli v kombinaciji z glukokortikoidi. Pri visoko emetogenih shemah' kot so sheme s cisplatinom, s setľonom in koľtikoidom' dodamo še NKl antagonist, aprepitant. Anticipatorno slabost, ki je navadno psihično pogojena' poleg z antiemetikom zdľavimo z anksiolitikom. Zdravljenje s citostatiki pogosto spremljajo okvare sluznic' Najpogostejše je vnetje ustne sluznice - stomatitis. okvara ustne sluznice se pojavi nekaj dni po zdľavljenju s citostatiki. Sprva se kaže z rdečino ustne sluznice, kasneje pa se največkľatrazvljejo razjede, ki se lahko okužijo z bakteľijami in glivami. Če se pojavi stomatitisa v času hude nevtľopenije' je ta lahko izvoľ sistemske okužbe, ki bolnika življenjsko ogroža. Bolnika že pred začetkom zdľavljenja s citostatiki opozorimo na pomembne ukľepe za pteprečevanje stomatitisa, kot so sanacija zobovja, skľbna ustna nega z mehko zobno ščetko, izpíranje ust z adstringensi, kot je npr. ž,ajb|jev čaj in uporaba blagih antiseptikov. ob ľazvitem stomatitisu je poleg teh ukrepov potrebna še intenzivna ustna nega z lokalnim antimikotikom in antibiotikom, zaľadi bolečin pa tudi z analgetikom. V času stomatitisa je potrebna prehrana, ki dodatno ne poškoduje ustne sluznice. Do vneda sluznice požiralnika pride običajno ob dodatnem obsevanju pľedela požiľalnika. Znaki ezofagitisa so bolęčine pri požiranju hľane in v poteku požiľalnika. Bolnika preventivno zdravimo s sukalfatom, ob težavah pa uvedemo lokalni antimikotik, antacide in analgetik. Dľiska je pri bolniku z rakom lahko posledica zđravljenja s citostatiki (npr. visoke doze metotľeksata, 5-flurouracil, irinotekan) ali pa je vzrok okužba, neľedko zlasti pľi hospitaliziranih bolnikih. Način zdravljenja je odvisen od stopnje điareje in 81 Tabęla 2: Citostatiki po stopnji emetogenosti in priporočeno antiemetično zdravljenje. Stopnia emetosenosti citostatikov Antiemetična pľoĺilaksa Visoka stopnja emetogenosti (> 90 7o) Cisplatin > 50 mg/m2 ľ)akarbazin Cikloťosfamid > 1500 mg/m2 Karmustin Mekloľetamin Streptozotocin Prokarbazin p. o. Akutna S,/B (1. dan): 5HT3+GKK+apľepitant Pozna S/B (2.,3. dan) aprepitaĺt + GKK Srednja stopnja emetogenosti (30-90 %) Oksaliplatin Cytarabine > 1 g/m2 Antraciklini (doksoĺubicin, epirubicĺn, idarubicin, daunorubicin) Karboplatin ĺrinotekan Ciklofosfamid < 1500 mg/m2 Ifosfamid Akutna S/B 5HT3 + GKK (+ aprepitant)* Pozna S/B: GKK 5HT3 (aprepitant)ł Nizka stopnjá emetogenosti (l0_30 7o) Docetaksel Paklitaksel Mitoxaĺtronę Topotęcan Etopozid Pemetľexed Methotrexate Mitomicin C Gemcitabin Cytarabin < 100 mg/m2 S-Flurouracil ' Cetuximab Trastuzumab Capecitabin Imatinib Akutna S/B: GKK ali mętokloprainid ali tietilpeŕazin ali brez pľoÍilakse. 5HT3 rutinsko ne dajemo. Pozna S/B Rutinsko antiemetikov nę dajemo. Zelo nizka stopnja emetogenosti (< 10 7o) Bleomycin Rusulfan 2-klorodeossiadenozin Fludarabin Vinblastin Vinkistin Vinorclbin Klorambucil Hidroksiuľea 6-Tiogvanin Metotreksat Gefitinib Antiemetikov ľutinsko ne dajemo preventivno. x Izjemoma pri nekateľih bolnikih, npr. ob zdravljenju z zmerno emetogeno kemoterapijó, ki vključuje antracikline, pri bolnikih z velikim tveganjem za slabost in bruhanje. 82 prizadetosti bolnika. Pri blagi driski bolniku svetujemo dieto in pitje večje količine tękočin. Pľi hujši driski' ko grozi bolniku dehidracija, je potrebna hospitalizacija. Poleg ustľeznih ukĺepov za preprečitev dehidľacije bolnika ob okuŽbi zdravímo z antibiotiki glede na povzročitelja. Citostatiki sami le ľedko povzroěajo zaprtje. ob zdravljenjlzzdravili iz skupine vinka alkaloidoV (vinblastin, vinkristin) se lahko nekaj dni po aplikaciji zaradi toksičnega učinka na avtonomno živčevje pojavijo bolečine v trebuhu inzaprtje, ki lahko privede celo do paralitičnega ileusa' Pomęmbno je, da bolnika že vnaprej opozorimo na možnost zaprtja, pomen ustrezne prehrane' svetujemo blaga odvajala in mehčalce blata. ZaprĘe lahko še poslabšajo setroni, zdrav1la proti bľuhanju in slabosti. Zavora delovanja kostnega mozg^ - mielosupľesija Mielosupresija je posledica zmanjšane tvorbę krvnih celic v kostnem mozgu. Vzľok mielosupresije je lahko zdravljenje s citostatiki ali infiltracija kostnega mozga. Posledice okvare v dozorevanju krvnih celic so anemija, tľombocitopenija in nevtľopenija. običajno je bolj ali manj prizadeto dozoľevanje vseh vľst krvnih celic v kostnęm mozgu. Trajanje mielosupresij e je za različne citostatike različno dolgo (navadno 7-l4 dni), pri nekateľih citostatikih (melfelan, karmustin, lomustin) pa je najbolj izražena28.-35. dan od zač,ętkazdravljenja, odvisna pa je tudi od sočasnega obsevanja in prizadetosti kostnega moz9a z rakom. Najpogosteje se razvije levkopenija, redkeje trombocitopenija in šele po dalj časa trajajočem citostatskem zdravljenju je pogostejša anemija. V času levkopenije bolnika ogrožajo okužbe. Zlasti je nevarno znlźaĺje števila nevrofilnih granulocitov. Levkopenijo lahko preprečimo s sočasno uporabo ľastnega dejavnika za granulocite GCSĘ upoľaba se pripoľoča zlasti ob citostatskih shemah z velikim, več kot 20- odstotnim tveganjem za febrilno nevtľopenijo, pri bolnikih' ki so jo že imeli, ter pri staľejših bolnikih s sočasnimi drugimi obolenji. Tveganje za okužboje zlasti veliko pri zĺižaĺjl absolutnega števila nevtrofilcev pod 0,5xl09/l. Povzročitelji okužbe so ne le eksogene bakteľije, ampak tudi endogene bakterije in glive' ki so sicer noľmalno navzoče v človęškem organizmu, pogostejše pa so tudi virusne okužbe. Bolnik mora biti pozoren na znakę okužbe' kot so zvišana telesna tempeľatuľa, utrujenost. ob zvišani telesni temperatuľi je potrebna kontľola krvne slike, odvzem kužnin in nato uvedba antibiotičnega zdravljeĺja. V obdobju nevtropenije je pomembno tudi preprečevanje okužb' Zmanjšanje števila tľombocitov zaraďi zđravĺjenja s citostatiki, infiltracije kostnega mozga ali splenomegalije je lahko vzrok zakryavitvę (v kožo, sluznice, notranje 83 organe). Pri krvavitvi zaradi trombocitopenije bolnike zďravimo s transfuzijami trombocitov. Pri hudih trombocitopenijah, ki so posledica citostatskega zdravljenja, priporočamo profilaktično dajanje transfuzij trombocitov. Anemijo definiramo kot stanje, kjeľje zmanjšana celotna masa eritľocitov v obtoku'Težave, kijih povzroča anemija, so posledica zmanjšane sposobnosti kĺvi zaprenos kisika. Simptomi počasi nastajajoče anemije nastopijo pri vrednostih hemoglobina okoli 70 g/l. Najpogostejši simptomi so s strani srca in ožilja (palpitacije, dispnoe, stenokardija,hipotenzíja, klavdikacije) in centľalnegaživčnegasistema (glavobol, vrtoglavica, šumenje v ušesih, zaspanost). Če so prisotni simptomi anemije, zdravimo s tľansfuzijami koncentriľanih eritrocitov. Anemijo zaraďi pomanjkanja eľitropoetina, ki je pľi bolnikih z rakom pogosta, lahko omilimo ali pľeprečimo s humanim rekombinantnim eritropoetinom. Neželenĺ učinkĺ na sečila Citostatiki z izraženimtoksičnim deloianjem na ledvice so: cisplatin, metotreksat, ifosfamid in ciklofosfamid. Ti citostatiki lahko neposredno okvarijo glomerulno in tubulno funkcijo ledvic ali pa do te okvare pride posľedno zaradi hitrega razpaďa tumoľja. Do poslabšanja ledvične funkcije lahko pride zelo hitro pri dehidriranih bolnikih (npr. zaradi bruhanja, driske), pri bolnikih s prej znanimi ledvičnimi boleznimi, pľi starejših bolnikih in ob sočasni upoľabi nefrotoksičnih antibiotikov. Ledvično okvaro lahko pľeprečimo, če ob zdravljenju s citostatiki skĺbimo za primerno hidracijo bolnika in diurezo. ZlasÍi ob zdravljenju s cisplatinom moľamo biti pozorni na ustrezno diuľezo, ki jo spodbujamo z manitolom in po potrebi tudi s furosemidom. Metaboliti citostatikov ciklofosfamida in ifosfamida povzročijo dľaženje sluznice mehuľja, lahko se razvije hemoragični cistitis. Preprečujemo ga z obilno hidracijo, s pogostim uľiniľanjem in s sočasnim zdravljenjem zzđravllommesna, ki ščiti sluznico mehurja tako, da spremeni škodljiv metabolit citostatikov v neškodljivega. Neželeni učinki na kožo Kožne spremembe, ki so posledica citostatskega zdravljenja, so: preobčutljivostni izpuščaj, hiperpigmentacija, fotosenzitivnost, spľemembe nohtov, alopecija, sindľom rcika-noga in preobčutljivost predhodno obsevanih predelov kože. Praktično vsak citostatik lahko povzroči preobčutljivostni ođziv' ki se kaže največkĺat tudi s hipersenzitivnim ali z urtikaijelnim izpuščajem. Hipeľsenzitivni odziv je še posebej pogost pľi zdravljenjl z L-aspataginazo, bleomicinom, s taksani in z 84 monoklonskimi protitelesi. V času aplikacije zdravilaje potreben skben nadzor in takojšnje pľenehanje z aplikacijo teľ zdravljenje preobčutljivostnega odziva z antihistaminikom in glukokortikoidi, da pľepľečimo anfilaktični šok. Prav tako je potrebno zdravljenje pľeobčutljivostnega odziva, ki se ľazvije nekaj ur po aplikaciji citostatika ali ob jemanju citotoksičnih zđľavilv tabletah, kot tudi ob preobčutljivosti na katero od podpoľnih zdravil Hiperpigmentacijakože in nohtov je pogost neželen učinek zdravljenja s citostatiki. Številni citostatiki namreč lahko povzročajo fotosenzitivni odziv, zato bolnikom v času zdravljenja z njimi ođsvetujemo izpostavljanje Soncu. Palmo-plantarna eritľodisestezija (sindrom ľoka-noga) se kažę kot ľdečina dlani in podplatov, koža v teh predelih je suha, se lušči, je razpokana in pekoča. Najpogosteje jo povzľočajo kapecitabin, kontinuiľana infuzija 5-flurouracila, liposomalĺi doksorubicin. Če je simptomatika blaga zdravljenja,ne pľekinjamo, če pa so simptomi hudi' začasno zdravljenje prekinemo, nasIednji ciklus kemoterapije pa prejme bolnik v nižjem odmeľku. Simptomatsko zdľavljenje s piridoksinom lahko nekoliko omili simptome. Pri pekočih suhih dlaneh pľipoľočamo lokalno nego - hladne kopeli, mastno kľemo. Alopecijaje nedvomno neželen učinek, ki mnoge bolnike najbolj psihično prizadene. Pojavi se 2-4 tedne po uporabi za lasne folikle toksičnega citostatika. Alopecija je začasna, odvisna je od vľste citostatika, od odmerka in načina aplikacije. ob zdravljenju z nękateľimi citostatiki izpaďejo vse dlake, ne le lasje. Med kožnimi spremembami, ki se pojavijo na mestu aplikacije citostatika, so možne: ekstravazacija citostatika, flebitis, lokalna uľtika, pekoča bolečina v poteku vene, oteklina, hiperpigmentacija v poteku vęnę. Za flebitis, pekoče bolečine v poteku ven pripoľočamo hladne obkladke in večkľat dnevno mazanje z antitľomboflebitičnimi maz1li. Posębna navodila veljajo zaprimer ekstravazacije citostatika ob aplikaciji, ki siceľ bolnika življensko ne ogroža,lahko pa povzroči hudo tkivno nekĺozo na męstu ekstravazacij e (npr. po antraciklinih). Neželeni učinki na sľce Męd citostatiki imajo najbolj izraženo toksičnost na Srce antraciklini, ki se zaradi jasnega in širokega antitumorskega učinka veliko uporabljajo zazđravljenje malignih limfomon pa tudi drugih hematoloških neoplazem in solidnih rakov. Medtęm ko so akutni neželeni učinki ob pravilnem ukĺepanju navadno reverzibilni, paje kľonična okvaľa, ki se kaže z znaki sľčnega popuščanja, največkĺat ireveľzibilna. TvegĄe za kĺonično okvaro je odvisno od kumulativnega odmerka citostatika.Tveganje dodatno 85 Zvečujejo dejavniki, kot so obsevanje na predel mediastinuma' starost, aľteľijska hipertenzija in druge bolezni srca. Za zdľavljenje z antraciklini se odločamo individualno za vsakega bolnika posebej glede na zgoraj omenjene dejavnike in glede na korist, ki jo pričakujemo od zdravljenja. Neželenĺ učinkĺ na živčevje Neželeni učinki citostatikov se najpogosteje kažejo kot učinki na periferno živčevje (polinevľopatija). Citostatíki iz skupine vinka alkaloidov so poleg cisplatina in taksanov najpogostejši povzročitelji polinevropatíje. Znaki periferne nevľopatije so parastezije ľok in nog' lahko tudi mišične bolečine, teźavepri hoji' senzorične moĘe. Polinevropatija je reverzibilna v nekaj mesecih, če, takoj ko ugotovimo izgubo refl eksov, zdravljenje s citostatiki pľekinemo. Neželeni učĺnki na gonade Ali bo neželena posledica zdľavljenja s citostatiki tudi ireveľzibilna sterilnost, ne moremo povsem predvideti. Poleg vrste in odmeľka citostatikov teľ trajanja zďravljenjaje tveganje za ireverzibilno sterilnost odvisno pľedvsem od bolnikove starosti. Mladim bolnikom, ki načrtujejo družino, vedno pred začetkom takega zdravljenja pľedlagamo kľiokonzervacij o sperme. Poleg feľtilnosti je za kakovost življenja bolnikov, pri kateľih zaradi zdravljenja pride do trajne aLizačasne okvare gonad, nedvomno pomembno tudi zdravljenje simptomov pľezgodnje menopavzę pri ženskah in impotence pľi moških. Zaraďi teratogenosti citostatikov priporočamo uporabo zaščitnih kontracepcijskih sľedstev med zdravljenjem s citostatiki, prav tako odsvetujemo zanositęv v pľvih dveh letih po zaključenem zdľavljenju s citostatiki. Sĺndľom kľonĺčne utľujenosti Poleg vseh pľej omenjenih neželenih učinkov naraz|lčne organske sisteme je v času zdrav\jenjapogost tuđi tako imęnovan sindrom kĺonične utrujenosti "fatigue". Znaki so: utrujenost' motnje spanja, pomanjkanje eneľgije, depresija, zmanjšana potrpežljivost' slabo počutje, pomanjkanje apetita. Mehanizem nastanka ni znan, zĺano paje, da ni le posledica specifičnega zdľavljenja ali napredovanja bolezni, ampak so temu nemalokĺat priđruženi še psihični in socialni vzroki. Tak bolnik poleg zdľavljenja depresije' anemije in drugih simptomov potľebuje tudi pogovor, bližino in pomoč svojcev, poučitev, da potľebuje lažja vsakodnevna opravila in fizično aktivnost, kot so npr. spľehodi v naravi, ob tem pa tudi čęz dan pogostejši počitek. 86 Neželenĺ učinkĺ hormonskĺh zdľavĺl Sistemsko hormonsko zdľavljenje je pomemben del zdravljenja hoľmonsko odvisnih ľakov, kot So npr. rak dojke, prostate, rak ęndometľija. Neželeni učinki hormonskega zďravljenjašo v pľimerjavi z neželenimi učinki citostatikov ľelativno blagi, vsekakor pa ne nszanemarljivi. Tamoksifen je še vedno eno izmed najbolj upoľabljenih zdravll za zdravljenje raka dojke, njegovi neželeni učinki, tudi dolgotrajni, so znani in dobro preučeni. Najbolj znanineżeleni učinki tamoksifena, ki so posledica njegove antiestrogenske aktivnosti, so vročinski oblivi in vpliv na vaginalno sluznico' Med kasnimi neželęnimi učinki pa zaraďi učinka na endometrij tamoksifen zveča verjetnost za raka maternice. Večje je tudi tveganje za venske tromboze. Z&av1la iz vrste aromataznihinhibitorjev nimajo kasnih učinkov na sluznico maternice, tudi tveganje za trombozeje manjše kot pri tamoksifenu, zdravljenje znjimi pa je povezano z več kardialnimi zapleti in z večjim pojavom kostnih zlomov tęľ bolęčin v kosteh zaradi osteopenije. Rędko lahko povzročajo utrujenost' otekanje, zvišan kvni tlak, slabost, zaprtje, drisko' bolečino v tľebuhu' izgubo apeÍita, bolečine v mišicah, sklepih in kosteh, glavobol, kašelj' vročinske oblive, izpuščaj. Megestrol acetat povzroči porast telesne teže, ne le na račlnzadrźevanja tekočine, ampak tlu'dizato, keľ izboljša apetit, tveganj e zattomboze je večje kot pri tamoksifenu. LHRH agonisti zavirajo sintezo steroidnih hoľmonov z delovanjem na hipofizne receptorje. Pľi ľazsejanem raku dojke ali prostate z zasęvki v kosteh povzročijo na zač,etku zđravljeĺ'Ąa tako imenovani ''flare'' odziv, ki se kaže lahko s poslabšanjem bolečin v kosteh in celo hiperkalcemijo, od ostalih neželenih učinkov pa povzročajo še vročinske oblive, glavobol, zmanjšan libido' amenorejo, ginekomastijo, zadĺževanje tekočine v telesu, izpuščaj na mesfu injiciľanja. Za zmanjšanje ''flare'' odziva bolniki z rakom pľostate v prvih tednih uvedb e zdravljenja z LHRH agonisti prejemajo antiandrogene (bikalutamid, flutamid, nilutamid, cipľoteron acetat), ki jih tudi sicer uporabljamo za zdravljenje raka prostate. Neželeni učinki teh zdravil so ginekomastija, prehodno zvišanje jetrnih encimov, pľi cipľoteľon acetatu, ki je steroidni androgen, pa še izguba libida, vročinski oblivi in ędemi. Neželenĺ učĺnkĺ bĺoloških zdľavil Modulatorje biološkega odgovoľa, kot so interferon in interlevkini' že vrsto let uporabljamo za zđravljenje nekateľih vľst raka, največkrat v kombinaciji s 87 citotoksičnimi zdrav1|i. Z vedno večjim poznavanjem molekularnih mehanizmov ľaka je zazdravljenje raka tudi vedno več nęcitotoksičnihzdravil,ki delujejo tarčno na rakavo celico. Pľimeri takih zdravil' ki jih že redno uporabljamo za zdtavljenje nekaterih rakov, sta monoklonski protitelesi ľituksimab za zďravljenje limfomov in trastuzumab za zdravljenje ľaka dojke teľ male molekule, kot sta erlotinib za zdravljenje raka pljuč tęr sunitinib za zdravljenej raka ledvic. NeŽeleni učinki omenjenih bioloških zdravil so manj izraŽeni kot pri zdravljenjllz citostatiki, vsekakor pa ne moremo reči, da jih ni. Zdravljenje z modulatorji biološkega odgovora navadno spremlja mtzlica, bolečine v mišicah in sklepih in zvišana telesna temperatuľa, zato bolnikom že pred' aplikacijo preventivno svetujemo zdĺavilaparacetamol ali nesteroidni antirevmatik. Zdľavljenje z monoklonskimi protitelesi, zlasti ob prvi aplikaciji zdravila,lahko povzroči hud preobčutljivostni odziv z mrzlico, zvišano tempeľaturo, bronhospazmom in s hipotenzijo, kar zahteva takojšnje ukĺepanje, vsekakor pa to ni kontraindikacija za nadaljnje zdľavljenje, potreben je le večji naďzor in preventivna uporaba antihistaminika in glukokortikoidov. Monoklonska protitelesa imajo lahko tudi kasne neželene učinke, ob sočasni uporabi trastuzumaba s citostatiki, zlasti antraciklinskega tipa, pogosto povzročajo okvare srca. Pri đoločenih bolnikih je potrebno zdravljenje pĺekiniti, okvare srca se običajno po prenehanju zdravljenja s hastuzumabom izboljšajo. Najpogostejši neželeni učinki inhibitoľja tirozin kinaznihinhibitorjev so edemi, retenca vode, slabost, dľiska, mišični kĺči' izpuščaj po koži, blaga mielosupresija. Le redko je potľebno zaradi njih zdravljenje prekiniti, minejo spontano po prvih dveh mesecih zdrav|jeĺja oziromapo zĺižanjl odmerka zďrav]Ia in po simptomatskem zdľavljenju. Zaključek Vsako sistemsko zdravljenje je povezano z neželenimi učinki, ki pa so najbolj izražęni pľi zdľavljenju s citostatiki. Nova biološka zdtavila,tarčnazdravila, so v uporabi šele kratek čas in šę nimamo popolnih podatkov o njihovi toksičnosti, zlasti o kasni toksičnosti ob dolgotrajni uporabi teh zdravil. Poznavanje neželenih učinkov zdrav|jeĺja,tako s strani zdravnikov, negovalnega osebja' faľmacevtov in ne nazadnje tudi bolnika samega' je nujno, saj lę tako lahko nekatere neželene učinke preprečimo oziľoma jih pravočasno in pravilno zdravimo. Pravilno podporno zdravljenje izboljša kakovost življenja bolnikov med zdravljenjem in po njem in omogoči ízpeljavo optimalnega specifičnega zďtavljenja pri vsakem posameznem bolniku, družbi pa omogoči najboljše možno obvladovanje raka v vsakem tręnutku' 88 Literatuľa in viri 1. Adverse Effects of Treatments. V: DeVitta Vl Hellman S, Rosenberg SA eds. Cancer-pľinciples and practice of oncology. Philadelphia Lippincot; 2005 2515-6ĺ5. 2' http.,l ctep.cancęr.gov 3. Napotki zapremagovanje neželenih učinkov sistemskega zďravljenja ľaka. Kaj morate vedeti? V: Pajk B, Borštnar S, Čufer T, Skela Savič B, Zakotnik B (uľedniki); onkološki Inštitut Ljlbljana 2007 . 4. Pajk B. Podpomo zdľavljenje pľi bolnikih z rakom. V: Kersnik J (urednik). Vil. Fajdigovi dnevi / Zbornlk predavanj, Kranjska gora. Ljubljana: Združenje zdľavnikov družinskę medicine SZD, 2005 :'7 3-7 9. 5. Kĺis MG, Hesketh PJ, SomeľÍield MR, Feyeľ P et al. Amęľican Society of Clinical oncology Guidęlinę foľ Antiemętics in oncology: Update 2006. J Clin oncol, 2006;20: 293Ż4'7. 6. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST et al. Updated clinical pľactice guidelines for thę pľevention and treatment of mucositis. Cancer 2007 l09: 820-83 I . 7' Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI, Gentile T et al. Palifęrmin ľeduces patient-reportęd mouth and throat Soľeness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting. J Clin Oncol 2006; 24: 5 1 86-93. 8. Hughes Ę Armstľong D, Bodey GĘ Boy E et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with canceľ' CID 2002,3:730-5l' 9. Jezęršęk-Novakovió B, Pajk B, Seme K. Smernice za obravnavo bolnika s febrilno nevtropenijo. Onkologija 2002; 6: 38-39. 10. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymhomas and solid tumours. Eur J Cancer 2006; 42:2433-53. 11. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H et al. EORTC guidelines foľ the use of erythĺopoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Euľ J Cancęr 2006;43:258*70. 12.Goetz M' Erlichman C, Loprinzi CL. Pharmacology of endocľinę manipulation V: DeVitta Vl Hellman S, Rosenberg SA eds. Canceľ-principles and practice of oncology. Philadelphia Lippincot; 2005: 457466. 89 13.Jaiyesimi I, Buzdar AU, Decker DA, Hortobagyi. Use of Tamoxifęn for breast canceľ: twenty-eight yeaľs later. J Clin oncol 1995,13: 5ĺ3-529. 14' Campos SM. Aromatase Inhibitoľs for breast cancer in postmenopausal women: The Oncologist, 2004; 9:126-136. 15.Fľans Debruyne. Hormonal therapy of pľostate cancer. Seminars in Urologic Oncology 2002;20 (Suppl l):4-9. 16. Kulke MH, Mayer RJ. Medical Pľogress: Carcinoid Tumors. N Engl J Med 1999, 340: 858-868. 17. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:'1685-96. 18. Riddle JR, Peeples B, Alden C, Gillaspy KG et al. Recognizing and managing side effects associated with novel targeted theľapies. oncology 2006;20 (suppl 12). 90