39 V ARNO DELO S TAR ČNIMI ZDRA VILI ‒ PRIPORO ČILA ZA RA VNANJE, PRIPRA VO, TRANSPORT IN APLIKACIJO Asist. Monika Sonc, mag. farm., spec. Onkološki inštitut Ljubljana, Lekarna msonc@onko-i.si IZVLE ČEK Pojem tar čna zdravila v onkologiji zajema zdravila s specifi čnim delova- njem na dolo čene tar če, ki so mo čneje izražene na površini ali v notranjosti malignih celic. Tar čna zdravila so lahko bodisi biološka (npr. monoklonska protitelesa) ali pa s kemijsko sintezo pridobljene u činkovine (npr. zaviralci tirozin kinaz). Toksi čnost klasi čnih protitumornih zdravil je dobro poznana, o škodljivosti tar čnih zdravil pa je zaenkrat na voljo manj podatkov. Pri uporabi tar čnih zdravil je zato treba upoštevati njihove fi zikalno-kemijske lastnosti in priporo čila, ki izhajajo iz njih glede shranjevanja, priprave, apli- kacije in transporta. Klju čne besede: tar čna zdravila, biološka zdravila, varno ravnanje UVOD Poznavanje fi zikalno-kemijskih lastnosti tar čnih in bioloških zdravil je klju čnega pomena za razumevanje priporo čil glede pravilnega in varnega ravnanja z njimi. Z upoštevanjem priporo čil zagotovimo u činkovito in varno zdravilo in hkrati varnost za zdravstveno osebje, ki z zdravilom dela. Biološko zdravilo je zdravilo, pridobljeno iz biološkega materiala. Sodobna biološka zdravila predstavljajo novejšo skupino zdravil, pridobljenih s teh- nologijo rekombinantne DNK. Po svoji sestavi so proteini − bodisi v enem delu svoje sestave bodisi v celoti. Razdelimo jih lahko na: 40  rekombinantne proteine (npr. interferoni),  rekombinantno pridobljena cepiva in  monokolonska protitelesa. Tar čna zdravila so širši pojem, s katerim zajamemo vsa zdravila s specifi č- nim delovanjem na dolo čene tar če, ki so mo čneje izražene pri malignih celi- cah. Nahajajo se lahko na njihovi površini (npr. VEGF, EGFR) ali pa znotraj celic – znotrajceli čne tirozin kinaze (npr. BRAF, MEK). Monoklonska pro- titelesa delujejo na zunajceli čni del receptorja, manjše zdravilne u činkovine pa lahko preidejo celi čno membrano in delujejo tudi na znotrajceli čnih tar- čah. Med tar čna zdravila tako spadajo tudi u činkovine, pridobljene s kemij- sko sintezo – zaviralci (inhibitorji) tirozin kinaz. Slika 1 prikazuje razliko v kompleksnosti in velikosti inhibitorjev tirozin kinaz in bioloških zdravil. RA VNANJE S TAR ČNIMI ZDRA VILI Uporaba tar čnih zdravil v onkologiji strmo naraš ča. Toksi čnost klasi čnih protitumornih zdravil je dobro poznana, o škodljivosti tar čnih zdravil pa je zaenkrat na voljo manj podatkov. Ameriški Nacionalni inštitut za varnost in zdravje pri delu (National Institute of Occupational Safety and Health [ NIO- SH]) je sprejel kriterije za opredelitev nevarnih zdravil (kancerogenost, ge- notoksi čnost, reprodukcijska toksi čnost, teratogenost, toksi čnost za organe pri nizkih odmerkih pri ljudeh, podobnost nevarnim zdravilom po strukturi ali toksi čnosti); s pomo čjo teh lastnosti u činkovin lahko ocenimo tveganje, ki ga predstavlja dana snov pri delu za zdravstveno osebje. Za monoklonska protitelesa v grobem velja, da zaradi svoje velikosti predstavljajo nizko tve- ganje za sistemsko izpostavljenost, izjema so le konjugati protiteles s cito- statiki (trastuzumab emtanzin, brentuksimab vedotin) (Connor, MacKenzie, 2011; Halsen, Krämer, 2011). Peroralna tar čna zdravila kljub specifi čnemu mehanizmu delovanja pred- stavljajo tveganje za zdravstvene delavce, bolnike in njihove svojce. Krajši razpolovni čas teh u činkovin zahteva dnevno odmerjanje, kar pomeni pogo- stejši stik z zdravilom ter pove čano možnost za neželeno izpostavljenost ob nepravilnem ravnanju. Izobraževanje o varni uporabi v doma čem okolju je zato zelo pomembno. 41 Gefi tinib Rastni hormon Monoklonsko protitelo 55 atomov 3,000 atomov 25,000 atomov Slika 1: Primerjava velikosti gefi tiniba (inhibitor tirozin kinaze) z velikostjo bioloških zdravilnih u činkovin. (Wikipedia, 2015) Fizikalno-kemi čne lastnosti bioloških protitumornih u činkovin zahtevajo pri pripravi in ravnanju dodatno skrb. Po zgradbi so biološka zdravila proteinske učinkovine s kompleksno tridimenzionalno strukturo, njihova konformacija pa je odvisna tudi od medija, v katerem je protein suspendiran. Med izde- lavo pripravkov za intravensko aplikacijo moramo s pravilnim ravnanjem zmanjšati možnost za povzro čitev kemijske ali fi zikalne nestabilnosti, saj ti pojavi lahko znižajo u činkovitost zdravila. Pri pripravi zdravila na lastno- sti u činkovine vplivajo slede či procesi: temperaturne spremembe, izposta- vljenost snovi kisiku, hitrost dodajanja topila, mešanje raztopine, prisotnost kovinskih ionov ter prisotnost ne čisto č, ki jih lahko vnesemo z brizgami, zamaški, primarno ovojnino. Ti procesi lahko povzro čijo neželene kemijske ali fi zikalne spremembe zdravilne u činkovine in se jim zdravstveni delavci zato želimo izogniti (Astier, 2007; Lahlou et al., 2009). Priporo čila za ravnanje s peroralnimi tar čnimi zdravili (Lester, 2012) Shranjevanje  Zdravilo hranimo v originalni ovojnini, stran od dosega otrok.  Pri shranjevanju zdravilo ne sme biti izpostavljeno son čni svetlobi, vlagi in povišani temperaturi (nad 25 °C). Ravnanje z zdravilom  Pred delom s peroralnimi tar čnimi zdravili in po tem si roke temeljito umijemo ali razkužimo.  Izogibamo se delu z zdravilom brez uporabe zaš čitnih rokavic. 42  Tablet ni dovoljeno drobiti, žve čiti, deliti ali raztapljati, razen če je to navedeno v povzetku glavnih zna čilnosti zdravila (angl. Summary of Product Characteristics; SmPC). Pri bolnikih, ki ne morejo požirati, lahko raztopino vnesemo skozi nazogastri čno sondo. V tem primeru moramo tableto predhodno celo raztopiti v vodi.  Tablet se nikoli ne dotikamo z rokami, ampak za to uporabljamo čisto žlico in pladenj, namenjen odmerjanju protitumornih zdravil. Po uporabi pribor temeljito umijemo. Priporo čila za pripravo razred čenih pripravkov bioloških zdravil za aplikacijo (Astier, 2007; Lahlou et al.., 2009)  Izogibamo se nenadnim temperaturnim spremembam, saj te lahko povzro čijo agregacijo ali obarjanje zdravilne u činkovine.  Raztopine za red čenje ne dodajamo s pomo čjo kovinskih igel, saj te lahko sproščajo kovinske ione. To povzro či oksidacijo, agregacijo in hitrejši razpad pripravljenega zdravila.  Pri pripravi kon čne raztopine biološkega zdravila za aplikacijo te ne izpostavljamo sunkovitim premikom ali tresenju, saj to lahko povzro či denaturacijo, agregacijo, oksidacijo ali hidrolizo zdravilne učinkovine.  Pripravkov z biološkimi protitumornimi u činkovinami za intravensko uporabo ne združujemo z ostalimi citostatiki v en vsebnik, ampak jih vedno apliciramo posami čno. Stabilnost in u činkovitost bioloških protitumornih zdravil Stabilnost pripravkov bioloških zdravil je pogojena s fi zikalno-kemijsko stabilnostjo u činkovine ter mikrobiološko neopore čnostjo. Če je priprava potekala v nekontroliranih pogojih, je treba pripravek uporabiti nemudoma po red čenju, saj mikrobiološka neopore čnost ni zagotovljena. Priprava pod veljavnimi asepti čnimi pogoji pa omogo ča podaljšanje časa uporabe kon čne raztopine - v tem primeru je stabilnost pripravka pogojena le s fi zikalno-ke- mijsko stabilnostjo u činkovine (Astier, 2007). Dejavniki, ki vplivajo na fi zikalno-kemijsko stabilnost bioloških zdravil,:  temperaturne spremembe,  tresenje,  izpostavljenost kisiku, 43  izpostavljenost kovinam,  adsorpcija molekul biološkega zdravila na površino vsebnika,  sproš čanje sestavin ovojnine v vsebino vsebnika, pri tem lahko pride tudi do sproščanja kovinskih ionov iz kovinskih igel,  agregacija molekul biološkega zdravila – te lahko tvorijo dimere, tetramere ali ve čje agregate, kar pomeni izgubo aktivnosti pripravka, hkrati pa se lahko pove ča tudi imunogenost. Transport tarčnih zdravil Kon čni pripravki tar čnih zdravil (intravenska ali peroralna oblika) morajo biti primerno ozna čeni ter pripravljeni za transport. Čeprav je tveganje za izpostavljenost višje pri pripravi in aplikaciji zdravil, je zagotavljanje varno- sti pomembno tudi pri transportu. Zaš čititi želimo neopore čnost pripravka, osebje, ki z njim dela, ter hkrati prepre čiti onesnaženje prostorov ob more- bitnem razlitju oz. razsutju zdravila. Osebje, ki prenaša zdravila, mora biti prav tako ustrezno pou čeno o nevarnosti teh pripravkov. Za prenos zdravil znotraj bolnišnice je priporo čena uporaba zabojnikov iz trde plastike, ki va- rujejo pripravek pred padci in poškodbami. Vsa tar čna zdravila prenašamo lo čeno od ostalih necitotoksi čnih zdravil, peroralna tar čna zdravila, ki jih bolniki odnesejo domov, pa pustimo v originalni ovojnini in opremimo z varnostnimi opozorili (SHPA, 2007; Lester, 2012). Priporo čila za prenos zdravil iz lekarne na oddelke (SHPA, 2007; Lester, 2012)  Transportno sredstvo (vozi ček, kaseta, torba) mora biti zasnovano tako, da prepre čuje morebitno krajo pripravkov. V ta namen uporabljamo klju čavnice in druge varnostne sisteme.  Zdravila morajo biti pakirana in shranjena tako, da se med transportom ne morejo fi zi čno poškodovati ali onesnažiti.  Transportni zabojniki ali vre čke morajo biti čim bolj neprepustni za zrak in morajo omogo čiti nadaljevanje hladne verige, če je to potrebno.  Transportni zabojniki morajo biti obloženi s peno, da prepre čimo nepotrebno tresenje/mešanje zdravila.  Necitotoksi čna zdravila moramo transportirati lo čeno od protitumornih pripravkov. 44 ZAKLJU ČEK Kljub pomanjkljivim podatkom o toksi čnosti tar čnih zdravil z njimi ravnamo previdno. Pri delu z biološkimi zdravili, ki so po svoji naravi beljakovine, moramo upoštevati vse dejavnike, ki vplivajo na njihovo fi zikalno-kemijsko stabilnost. Z upoštevanjem priporo čil varnega ravnanja z biološkimi zdravili skozi celoten življenjski ciklus uporabe zdravila zagotavljamo u činkovito in varno zdravljenje, z minimalnim vplivom na zdravstveno osebje. Z novimi pristopi ciljane dostave protitumornih u činkovin se lahko monoklonska pro- titelesa konjugirajo s citotoksi čno učinkovino, kar dodatno pove čuje tvegan- je za izpostavljenost zdravstvenega osebja. Pri peroralnih tar čnih zdravilih upoštevamo splošna navodila za shranjevanje zdravil ter navodila o jeman- ju, ki so navedena v povzetku zna čilnosti zdravila. LITERATURA Astier A. The stability of anticancer drugs. Eur J Hosp Pharm Pract. 2007; 13(2): 90-2. Connor TH, MacKenzie BM. Should monoclonal antibodies and their conju- gates be considered occupational hazards. Saf Considerations Oncol Pharm 2011; 13-6. Halsen G, Krämer I. Assessing the risk to health care staff from long-term exposure to anticancer drugs-the case of monoclonal antibodies. J Oncol Pharm Pract. 2011; 17(1): 68-80. Lahlou A, Blanchet B, Carvalho M, et al. Mechanically-induced aggregati- on of the monoclonal antibody cetuximab. Ann Pharm Fr 2009; 67: 340-52. Lester J. Safe Handling and Administration Considerations of Oral Antican- cer Agents in the Clinical and Home Setting. Clin J Oncol Nursing. 2012; 16(6): 192-7. SHPA Commitee of Specialty Practice in Cancer Services. SHPA Standards of Practice for the Transportation of Cytotoxic Drugs from Pharmacy De- partments. J Pharm Pract Res 2007; 37(3): 234-5. 45 Wikipedia. 2015. URL: http://en.wikipedia.org/wiki/gefi tinib (citirano 28.1.2015)