Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 66 Uvod Samo štiri leta po odkritju BRCA1 in BRCA2 genov, ko so dodatni dokazi potrdili, da so za večino de- dnih rakov dojk in jajčnikov odgovorne mutacije v teh genih, smo tudi na Onkološkem inštitutu Lju- bljana že leta 1999 začeli z raziskovalnim projek- tom, katerega cilj je bil vzpostavitev učinkovitega sistema za odkrivanje nosilcev mutacij in ustrezno svetovanje glede preventivnih ukrepov. Naše izkušnje in izkušnje drugih držav so pokazale, da ima pravočasno odkrivanje nosilcev mutacij v BRCA1 in 2 genih velik pomen za preprečevanje in zgodnje odkrivanje dednih oblik raka dojk in jajč- nikov ter prostate pri moških. Zato je bilo gensko testiranje in svetovanje leta 2008 uvrščeno med redne dejavnosti Onkološkega inštituta Ljubljana. Dejavnost od začetka vključuje multidisciplinarni pristop k obravnavi bolnikov, kar zagotavlja pri- merno in kakovostno obravnavo pacientov. Naše strokovno delo na tem področju smo zaokrožili z izdelavo in objavo klinične poti. V ambulanti poleg družin, kjer se pojavlja rak dojk in jajčnikov, obravnavamo tudi družine s su- mom na dedni rak debelega črevesa, dedni mali- gni melanom, dedni rak ščitnice, dedne polipoze, Peutz-Jeghers sindrom, Muir-Torre sindrom, Li- Fraumeni sindrom in ostale, redkejše dedne sin- drome v smislu raka. Paciente, ki so visoko ogroženi spremljamo v naši ustanovi. Temu imamo namenjeno ambulanto že od septembra 2010. Smo ena redkih inštitucij, ki pacientom omogoča celovito gensko testiranje in svetovanje, spremljanje (follow-up) in preventivne posege, in ne le opravljanje genskega testa. Indikacije za onkološko genetsko svetovanje Na genetsko svetovanje so napoteni posamezni- ki iz družin, kjer je postavljen sum, da se rak v družini pojavlja zaradi dedovanja genske okvare. V teh družinah se rak pojavlja bolj pogosto, posa- mezniki pa zbolevajo mlajši, lahko tudi za večimi raki hkrati. Na dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov po- mislimo vedno, kadar je vsaj ena ženska od dveh Onkološko genetsko svetovanje in testiranje na onkološkem inštitutu – dedni rak dojk, jajčnikov in debelega črevesa Mateja Krajc Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana bolnih v družini po isti krvni veji zbolela za rakom dojk pred 50. letom starosti. Za test na mutacije na BRCA1/2 genih in genih, ki so tudi povezani s tem dednim sindromom, se lahko odloči vsak, ki je opravil temeljit pogovor v okviru genetskega sve- tovanja in ustreza kriterijem za gensko testiranje. Sum na dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke pa je postavljen, kadar vsaj trije sorodniki v družini zbolijo za rakom debelega črevesa ali raki, ki so povezani s tem dednim sindromom, kjer je en od treh bolnih sorodnik v prvem kolenu od drugih dveh, med njimi pa je vsaj en zbolel za rakom pred 50. letom starosti. Indikacije za napotitev na posvet za dedni rak dojk in/ali jajčnikov: • znana mutacija na BRCA genih (ali drugih ge- nih, ki so povezani z večjo ogroženostjo za raka dojk) v družini, • rak dojk pred 40. letom, • obojestranski rak dojk, • rak dojk in jajčnikov, • rak jajčnikov, • moški z rakom dojk, • trojno negativni rak dojk, • pozitivna družinska anamneza: – sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 40. letom, – sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk, – sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk, – dve sorodnici v prvem in drugem kolenu (po isti krvni veji) z rakom dojk pred 60. letom ali z rakom jajčnikov, ne glede na starost, – tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk ali jajčnikov (po isti krvni veji). Indikacije za napotitev na posvet za dedni ne- polipozni rak debelega črevesa in danke: • znana mutacija v družini, • vsaj trije sorodniki z rakom debelega črevesa (RDČ), od teh je eden zbolel pred 50. letom, eden je sorodnik v prvem kolenu od drugih dveh, • osebe, ki so zbolele za dvema rakoma, pove- zanima s HNPCC (to pa so kolorektalni rak, rak endometrija, rak jajčnikov, rak želodca, rak tre- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 67 bušne slinavke, rak tankega črevesa in rak uri- narnega trakta), • osebe z RDČ in sorodnikom v prvem kolenu z RDČ in/ali s povezanim rakom in/ali kolorektal- nim adenomom, vsaj eden od rakov je bil odkrit pred 45. letom in adenom odkrit pred 40. Le- tom, • osebe z RDČ ali karcinomom endometrija, zbo- lele pred 45. Letom, • osebe z adenomi, mlajše od 45 let. Dedni rak dojk in/ali jajčnikov Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah v razvi- tih državah, tudi v Sloveniji. Največkrat se pojavlja sporadično, kar pomeni, da zbolita ena ali dve so- rodnici iz iste družine. Pri jemanju družinske anamneze v smislu raka lah- ko pri 25–30 % na novo odkritih rakov dojk izvemo, da je v isti družini za to vrsto raka zbolelo več posa- meznikov v več generacijah. Takim rakom pravimo »družinski raki dojk.« Za to obliko raka dojk običaj- no zbolijo bolnice v podobni starosti kot bolnice s sporadičnim rakom. Pri 3–5 % bolnic z rakom dojk pa zasledimo obse- žno družinsko anamnezo. V teh družinah najdemo več sorodnic v več generacijah – po isti krvni veji, ki so zbolele za rakom dojk. Velikokrat navedejo tudi podatek, da se v družini pojavlja rak jajčnikov. Te bolnice so pogosto mlajše od petdeset let in zbole- vajo od deset do dvajset let prej, kot je to običajno v populaciji. Pri njih lahko najdemo prirojeno gen- sko okvaro. Tem rakom dojk pravimo »dedni raki dojk.« Nekatere bolnice z ugotovljeno dedno okva- ro lahko zbolijo tudi za več kot enim rakom. Verjetnost, da se rak dojk pojavi pri ženski, ki po- deduje gensko okvaro, je torej večja v primerjavi s splošno populacijo, ni pa nujno, da se rak dojk in/ ali jajčnika tudi razvije. Vse nosilke genskih okvar namreč za rakom ne zbolijo. Pri nosilkah okvarjenega BRCA1 gena je tako ver- jetnost, da bo ženska v svojem življenju zbolela za rakom dojk, 60–85 % (pri ženskah brez genet- ske okvare okoli 10 %) in za rakom jajčnikov 20– 40 % (pri ženskah brez genetske okvare 1–2 %). Tudi pri nosilkah mutiranega BRCA2 gena opaža- mo povečano zbolevanje za rakom dojk (ogrože- nost je nekoliko nižja kot pri BRCA1) in jajčnikov; pri slednjem je ogroženost tudi nekoliko nižja kot pri nosilkah BRCA1 in znaša 10–20 %. Je pa ge- netska okvara BRCA2 gena povezana s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk pri moških in za raka prostate. Na podlagi ocene ogroženosti lahko posameznik vsekakor bolj informirano odloča o svojem zdravju, prav tako jim lahko na podlagi teh izvidov njiho- vi zdravniki priporočajo njim primerne presejalne ukrepe. Zadnje raziskave poročajo, da ženske, ki so redno pod nadzorom in se odločajo za preventivne ukrepe živijo dlje od vrstnic z BRCA okvaro, ki se za strogo presejanje ne odločijo (tudi umirajo zaradi drugih vzrokov). Ženska z opravljeno preventivno mastektomijo, na primer, za 95 % zmanjša ogrože- nost, da bo zbolela za rakom dojk, kot ženska, ki tega posega ne opravi. Kadar pri posameznici odkrijemo gensko okvaro na BRCA1/2 genu, ji to informacijo predamo na ge- netskem svetovanju. Na posvetu se prav tako po- govorimo o možnih ukrepih v smislu preventive. V okviru delovanja ambulante za spremljanje visoko ogroženih omogočamo in priporočamo ukrepe, predstavljene v nadaljevanju, zdravnik, ki spre- mlja posameznike, pa se glede na zadnje izvide lahko odloči za njihove morebitne spremembe. S presejalnimi pregledi (nadzorom) začnemo pri 25. letih starosti, sledimo mednarodnim smernicam, preglede pripravimo individualizirano za vsakega obravnavanega posameznika: • mesečno samo-pregledovanje dojk, • polletni klinični pregled dojk s pričetkom pri 25. letih starosti, • letna mamografija (po 30. letu starosti) v kom- binaciji z ultrazvočno preiskavo dojk in letni MRI-dojk (po 25. letu starosti), izmenjaje na šest mesecev, • možnost preventivne mastektomije z ali brez rekonstrukcije, • polletni ginekološki pregled s transvaginalnim ultrazvokom, • spremljanje tumorskega markerja CA 125, • možnost preventivne kirurške odstranitve jajč- nikov in jajcevodov po končanem rodnem ob- dobju. Ženske se lahko spremljajo v okviru ambulantnih pregledov na Onkološkem inštitutu. Prav tako vse, ki bi rade opravile preventivne operacije, napotimo k ustreznim specialistom na obravnavo za dogovor o operacijah. Vključena je tudi obravnava pri psiho- logu. Dedni nepolipozni rak debelega črevesa in dan- ke Podobno kot pri dednem raku dojk in/ali jajčnikov, tudi pri raku debelega črevesa in danke najdemo družine, kjer se ta rak pojavlja bolj pogosto. Rak de- belega črevesa in danke se pojavlja pri ženskah in moških ter je tretji najpogostejši rak pri obeh spolih. Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 68 Največkrat se rak debelega črevesa pojavlja spora- dično, zbolita le eden ali dva člana iste družine. Pri teh bolnikih veljajo splošni dejavniki tveganja za ra- zvoj raka na debelem črevesu, kot so starost, telesna teža, vrsta prehrane, kajenje in telesna dejavnost. Pri 25 % novo odkritih rakov debelega črevesa ugo- tavljamo, da je v isti družini v več generacijah nekaj posameznikov zbolelo za tem rakom. Takim rakom pravimo »družinski raki debelega črevesa.« Člani take družine imajo nekoliko večjo verjetnost, da bodo zboleli za rakom. Za to vrsto raka debelega črevesa navadno zbolijo bolniki v podobni starosti kot bolniki s sporadičnim rakom. Pri petih do desetih odstotkih bolnikov z rakom debelega črevesa pa zasledimo obsežno družin- sko anamnezo, saj bolniki navajajo več sorodnikov v več generacijah po eni strani družine (materi ali očetu), ki so prav tako zboleli za rakom debelega črevesa in/ali raki, povezanimi z njim. Ti bolniki so pogosto mlajši in zbolevajo pred petdesetim le- tom. Takim rakom pravimo »dedni raki debelega črevesa«. Nekateri bolniki z dednim rakom debe- lega črevesa lahko zbolijo tudi za več kot enim ra- kom. Znanih je več genov, ki so lahko odgovorni za bolj pogosto pojavljanje raka debelega črevesa in danke ter rakov, ki so povezani s tem dednim sindromom (rak endometrija, rak jajčnikov, rak že- lodca, rak trebušne slinavke, rak tankega črevesa in rak urinarnega trakta). Največkrat gre za okvare na MLH1, MSH2 ali MSH6 genih (MMR geni), ki povzro- čajo dedni nepolipozni sindrom raka debelega čre- vesa in danke. Kljub imenu »nepolipozni« pri tem sindromu najdemo adenomatozne polipe, vendar jih je malo. Ta oblika raka debelega črevesa se po- gosteje pojavlja v desnem delu črevesa. Nosilci mutacije na genih, ki so odgovorni za dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in dan- ke imajo 50 % verjetnost, da mutacijo prenesejo na svoje potomce. Posamezniki s podedovanimi mu- tacijami na teh genih imajo do 80 % verjetnost, da bodo zboleli za rakom debelega črevesa in danke v povprečni starosti 44 let. Ženske, ki so nosilke mutacij pa se soočajo tudi z večjo ogrože- nostjo za raka jajčnikov in maternice. Nosilci mutacij zbolevajo 10 do 20 let prej, kot se sicer ti raki pojavljajo v populaciji, zato se pri njih redni pregledi pričnejo izvajati prej, kot to velja za splošno populacijo. Običajno jih že po 20. letu starosti pričnemo spre- mljati s kolonoskopijami. Program preventivnih pregledov sestavimo individualizirano za vsakega posameznika v okviru konzilija za onkološko ge- netsko svetovanje in testiranje. Prednost tega programa spremljanja je, da lahko raka debelega črevesa in danke preprečujemo že z odstranjevanjem polipov, ki jih najdemo med pregledom. Rak jajčnika in dedni sindromi Rak jajčnika se lahko pojavlja v okviru obeh opisa- nih dednih sindromov, zato je pomembno pri vseh bolnicah natančno preveriti družinsko anamnezo in aktivno iskati nosilke mutacij. Zdravim nosilkam mutacij na BRCA in MMR genih svetujemo redne preglede na 6 mesecev z ginekološkim UZ in kon- trolo CA-125 (s pričetkom med 30 – 35. letom staro- sti), po 40. letu starosti oziroma po zaključku rodne dobe pa svetujemo preventivno kirurgijo (tubekto- mijo in ovariektomijo). Na populacijskem nivoju je prav tako pomemb- no glede preventive raka jajčnikov omeniti mne- nje ACOGC (American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Gynecologic Practice) iz 2015, kjer svetujejo, da resekcija jajcevodov lah- ko pomaga pri preprečevanju raka jajčnikov tudi v populaciji žensk, ki nimajo dokazane genetske obremenitve. Pri načrtovanju kirurškega posega v medenici zaradi benignih vzrokov se zato priporoča po- svet o tveganju in pričakovani dobrobiti sočasne preventivne odstranitve jajcevodov. Zaenkrat svetujejo, naj se stopnja invazivnosti operativnega posega zaradi tega ne zviša, oziroma naj operaterji ostanejo pri načrtovanem minimalno invazivnem pristopu; dodatna odstranitev jajcevodov tako ne bo zvišala tveganja za zaplete oziroma bo poseg enako varen. Laparoskopska odstranitev jajcevo- dov je glede kontraceptivnega učinka enako učin- kovita kot laparoskopska sterilizacija, vendar v tem primeru ni možna rekanalizacija. Za ocenjevanje učinka odstranitve jajcevodov pri preprečevanju raka jajčnikov so potrebne kontrolirane randomi- zirane študije. Pravni in etični vidik genskega testiranja Za posameznike, ki so nosilci genskih okvar in vedo za visoko ogroženost, je ta informacija lahko veli- ko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Pri sorodnikih, kjer genske okvare nismo odkrili, pa velikokrat opažamo obču- tek krivde. Za gensko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v niče- mer vplivati na obravnavo pacienta. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 69 zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati. Zaključek Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za raka in vedo, da so nosilci genske okvare, lahko lažje in bolj informirano soodločajo pri programu kontrol in rednih pregledov. Po drugi strani pa lah- ko posamezniki, ki niso nosilci genske okvare, opu- stijo pogoste programe kontrol. Negativen izid te- sta lahko predstavlja olajšanje tako za preiskovano osebo kot za njene sorodnike. Zavedati se moramo, da populacijska ogroženost za raka tudi pri teh posameznikih ostaja in da je po- membno, da se vključujejo v presejalne programe, ki jih država omogoča splošni populaciji (DORA, ZORA in SVIT). Literatura 1. Onkološki inštitut Ljubljana: Genetsko svetovanje [internet] [citirano 2015 24 Sept] Dosegljivo na http://www.onko-i.si/si/dejavnosti/zdravstvena_ dejavnost/skupne_zdravstvene_dejavnosti/genet- sko_svetovanje/ 2. Smernice zdravljenja raka dojk, Ljubljana, Onkolo- ški inštitut Ljubljana, 2014 http://www.onko-i.si/ uploads/media/Smernice_diagnostike_in_zdravlje- nja_raka_dojk_2014.pdf 3. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian, V.I.2015, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology. 4. Genetic/familial high risk assessment: Colorectal, V.I.2015, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncol- ogy. 5. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer [internet] Society of Gynecologic Oncology [citirano 2015 24 Sept] Dosegljivo na https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/ genetic-testing-for-ovarian-cancer/ 6. Salpingectomy for ovarian cancer prevention. Com- mittee Opinion No. 620. American College of Obste- tricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015; 125: 279–81. 7. Klinična pot onkološkega genetskega svetovanja za dedni rak dojk in/ali jajčnikov, http://www.onko-i. si/uploads/media/Svetovanje_in_testiranje_za_de- dni_rak_dojk_in_ali_jajcnikov.pdf 8. Klinična pot onkološkega genetskega svetovanja za dedni nepolipozni rak debelega črevesa, http:// www.onko-i.si/uploads/media/Svetovanje_in_testi- ranje_za_dedni_nepolipozni_rak_debelega_creve- sa_in_danke.pdf 9. Informacijska zgibanka za bolnike, ki so napoteni v ambulanto za onkološko genetsko svetovanje – Dedni rak dojk in/ali jajčnikov, Onkolološki inštitut Ljubljana, 2013