ArmandDominikŠkapin1,JurijJanež2 Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo – predstavitev primera in pregled literature Resistance to Rocuronium in a Propionic Acidemia Patient – Case Report and Literature Review IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:propionskaacidemija,nedepolarizirajočimišičnirelaksanti,rokuronij,vnetjeslepiča, anestezija,kirurgija Propionska acidemija je redka presnovna bolezen, ki jo povzroča pomanjkanje mitohon- drijskega encima propionil-koencim A karboksilaze. Ta encim katalizira razgradnjo števil- nih aminokislin, maščobnih kislin z lihim številom C-atomov in stranskih verig holesterola. Bolezen lahko prizadene različne organske sisteme, klinično pa se najpogosteje izrazi s pre- snovno ketoacidozo, zvišano koncentracijo amonijaka in laktata v krvi, nevrološko dis- funkcijo in zaostankom v razvoju. Ključnega pomena pri zdravljenju propionske acidemije oz. pri preprečevanju akutnih poslabšanj sta nizkobeljakovinska dieta in izogibanje dejav- nikom, ki povečujejo hitrost kataboličnih procesov, kataliziranih z manjkajočim encimom. V članku je predstavljen neobičajen primer bolnice s propionsko acidemijo, ki je bila med operacijo vnetega slepiča odporna na nedepolarizirajoč mišični relaksant (rokuronij). V lite- raturi so že poročali o več primerih odpornosti na rokuronij in kot vzrok navajali razli- čna patološka stanja ali zdravila, vendar pa taka odpornost še ni bila opisana v povezavi s propionsko acidemijo. Pri predstavljeni bolnici je bila odpornost na rokuronij verjetno posledica vzporednega delovanja več potencialnih etioloških dejavnikov; to so okužba, uporaba natrijevega valproata in okvara zgornjega motoričnega nevrona kot posledica kronično napredovale propionske acidemije. aBSTRaCT KEYWORDS:propionicacademia,non-depolarizingmusclerelaxants,rocuronium,appendicitis,anesthesia, surgery Propionic acidemia is a rare metabolic disorder caused by a deficiency of the mitochondrial enzyme, propionyl coenzyme A carboxylase. This enzyme catalyzes the breakdown of seve- ral amino acids, odd-chain fatty acids and the side chains of cholesterol. Propionic aci- demia can affect multiple organ systems and usually presents with metabolic ketoacidosis, 1 ArmandDominikŠkapin,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; armand.skapin@gmail.com 2 Doc.dr.JurijJanež,dr.med.,Kliničnioddelekzaabdominalnokirurgijo,Kirurškaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana 339MedRazgl.2020;59(3):339–45 • Pregledni članek bovala urgentno operacijo zaradi akutnega vnetja slepiča in je bila med operacijo odporna na nedepolarizirajoči mišični relak- sant (rokuronij). PREDSTavITEv PRIMERa Bolnica z diagnosticirano propionsko aci- demijo in epilepsijo je bila napotena na Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana zaradi akutnega vnetja slepiča, ki je bil pred- hodno potrjen z UZ trebuha. Bolnica je zaostajala v razvoju, imela pa je tudi hipo- tirozo. V preteklosti je bila operirana le pri vstavitvi gastrostome, narejene za lažje hranjenje in lažji vnos zdravil. V redni terapiji je prejemala L-karnitin, natrijev benzoat, metronidazol (po shemi: 2 tedna prejema, nato 3 tedne premora), natrijev valproat, levotiroksin in pantoprazol. Pred- pisano je imela tudi nizkobeljakovinsko dieto z dodatkom nepropionskih aminoki- slin in koencimom Q10. Ob prihodu v bolnišnico sta bili njeni glavni težavi krčevite bolečine v desnem spodnjem delu trebuha in bruhanje. Najprej je bila sprejeta na Pediatrično kliniko Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, kjer so jo zdravili konzervativno. Na dan sprejema je opravila CT-slikanje trebuha, ki ni pokazalo nobenih patoloških sprememb (premer slepiča je znašal 7 mm). Naslednji 340 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … hyperammonemia, hyperlactatemia, neurological dysfunction and developmental delay. The basic principles of treatment and prevention of acute exacerbations are protein restric- ted diet and avoidance of factors that potentiate catabolic pathways, catalyzed by the mis- sing enzyme. In the following article, we present an unusual case of a female patient with propionic acidemia who was resistant to a non-depolarizing muscle relaxant (rocuronium) during an appendectomy for an acute appendicitis. In literature, other authors have alrea- dy reported some cases of resistance to rocuronium in association with various patho- logic conditions or medications. However, such resistance has not yet been described in the context of propionic acidemia. Rocuronium resistance in the presented patient was probably the result of multiple potential etiologic factors summed together. Namely infec- tion, the use of valproic acid, and upper motor neuron damage as a consequence of chro- nically progressed propionic acidemia. UvOD Propionska acidemija je dedna avtosomno recesivna bolezen, ki jo povzroča pomanj- kanje mitohondrijskega encima propionil- CoA karboksilaze (angl. propionyl coenzyme A carboxylase, PCC). Pomanjkanje te prive- de do kopičenja različnih strupenih pres- novkov, med drugim tudi propanojske kisli- ne (angl. propionic acid) (1). Najpogosteje se izrazi s presnovno acidozo, zvišano koncen- tracijo amonijaka v krvi, podhranjenostjo, letargijo, bruhanjem, osteoporozo, nevro- loško disfunkcijo, supresijo kostnega mozga, razvojnim zaostankom in kardiomiopatijo (2). Skupna svetovna prevalenca je ocenje- na na 1/100.000 otrok, v določenih popu- lacijah pa je pojavnost bistveno večja (npr. v Savdski Arabiji) (3). Bolnike s propionsko acidemijo, ki potrebujejo splošno anestezijo, moramo obravnavati v skladu s posebnim predoperativnim načrtom (4). Bolniki tako predstavljajo svojevrsten izziv za celotno kirurško ekipo, zlasti za anesteziologe. Pri- poročljivo je, da se vsi nenujni posegi pri njih izvajajo v terciarnih ustanovah z dosto- pom do multidisciplinarne ekipe in oddel- ka za intenzivno terapijo. V strokovni lite- raturi je objavljenih le nekaj prispevkov o propionski acidemiji, še manj pa o urgen- tnih operacijah pri bolnikih s to boleznijo. V prispevku predstavljamo primer 18-letne bolnice s propionsko acidemijo, ki je potre- dan se je klinična slika poslabšala, prišlo je do pomembnega zvišanja vrednosti C-rea- ktivnega proteina in levkocitov. Zato je bil opravljen urgentni UZ trebuha, ki je poka- zal vnetje slepiča. Za nadaljnjo obravnavo so jo premestili na Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo. Pred prihodom v operacijsko dvorano je bolnica prejela bolus L-karnitina. V opera- cijski dvorani je dobila iv. perioperativno antibiotično profilakso, med celotno ope- racijo pa je prejemala 15-odstotno raztopi- no glukoze z majhno količino dodanega inzulina. Intubacija je bila otežena, a sča- soma je bila bolnica endotrahealno intubi- rana. Indukcija anestezije je bila izvedena s sevofluranom, propofolom in sufentani- lom. Za mišično sprostitev je anesteziolog uporabil rokuronij (skupno 70mg; 30mg na začetku in 40 mg v manjših odmerkih med operacijo). Ostala uporabljena anestetična zdravila so bila: midazolam, sugamadeks, metamizolat in droperidol. Med operacijo je bolnica ležala na hrbtu. Operacijo smo začeli s prečnim rezom kože nad popkom. V trebušno votlino smo vsto- pili po odprti metodi po Hassonu in vanjo vstavili laparoskopski trokar (5). Poskus vzpostavitve pnevmoperitoneja ni bil uspe- šen; takoj po priključitvi plinovoda na tro- kar se je tlak v trebušni votlini dvignil nad 10 mmHg. Skozi trokar smo kljub temu vstavili kamero, a je bila vidljivost v trebušni votlini slaba. Čeprav je bolnica prejela zače- tni odmerek mišičnega relaksanta, rokuro- nija, je bila njena trebušna stena še vedno čvrsta in napeta. Anesteziolog je zato pacientki injiciral dodaten odmerek miši- čnega relaksanta, a je njena trebušna stena ostala napeta. Ker je v takih pogojih opera- cijo nemogoče izvesti laparoskopsko, smo se odločili za konverzijo. Naredili smo spodnjo mediano laparotomijo in vstopili v trebušno votlino. Za prečni rez se nismo odločili, saj spodnja mediana laparotomija omogoča boljšo preglednost, po potrebi pa se lahko tudi podaljša. Pacientka še vedno ni bila sproščena, zato so njene črevesne viju- ge silile iz trebušne votline, preglednost pa je bila zelo slaba. S težavo smo našli retro- cekalno ležeč gangrenozen slepič in ga odstra- nili. Mezoapendiks in krn slepiča smo ligirali, vendar zaradi slabe vidljivosti krna nismo uspeli pogrezniti v cekum s tobačnim šivom. Malo medenico smo izprali s fiziološko raz- topino in vanjo z desne strani vstavili abdo- minalni dren. Laparotomijo smo zaprli s posa- meznimi šivi, kožo pa s sponkami. Po operaciji je bolnica dva dneva ostala na opazovanju na Kliničnem oddelku za abdo- minalno kirurgijo. Zdravljena je bila v skla- du s smernicami za zdravljenje propionske aci- demije. Tri dni po operaciji smo z UZ trebuha našli 6×3cm velik absces v desnem spodnjem delu trebuha. V naslednjih dveh tednih se je ob zdravljenju z antibiotiki abscesna kolekcija postopno manjšala. Bolničino postoperativno okrevanje na Kliničnem oddelku za abdomi- nalno kirurgijo je minilo brez dodatnih res- nejših zapletov, zato smo jo premestili nazaj na Pediatrično kliniko. RaZPRava Propionska acidemija je redka prirojena presnovna bolezen, ki se pojavi zaradi pomanjkanja mitohondrijskega encima PCC. Ta encim katalizira od biotina odvisno pre- tvorbo propionil-CoA v metilmalonil-CoA, ki preko nadaljnje pretvorbe v sukcinil- CoA vstopa v Krebsov cikel. Propionat (pred- stopnja propionil-CoA) nastaja pri razgrad- nji aminokislin z razvejano verigo (levcin, izolevcin, valin, treonin in metionin), maš- čobnih kislin z lihim številom C-atomov in stranskih verig holesterola (3, 6). PCC je torej bistven encim za popoln katabolizem teh presnovkov. Pri ljudeh s pomanjkanjem PCC se v telesu kopiči propionil-CoA in posledično tudi 3-OH-propanojska kislina, metilcitrat, propionil-glicin in drugi pres- novki (3, 6). Kopičenje teh potencialno škod- ljivih presnovkov v telesu lahko povzroči hudo klinično sliko in predstavlja glavno težavo propionske acidemije. 341MedRazgl.2020;59(3): Za propionsko acidemijo so značilna ponavljajoča se poslabšanja, ki se pojavijo pri pospešenem katabolizmu (npr. ob okuž- bi, čezmernem uživanju beljakovin, zaprtju, telesni vadbi in jemanju nekaterih zdravil). Zaradi pomanjkanja presnovnega encima namreč pospešen katabolizem povzroči hitro nastajanje in kopičenje strupenih presnovkov. Poslabšanja se klinično izrazijo s presnovno ketoacidozo in zvišanima kon- centracijama amonijaka ter laktata v krvi (2–4, 7). Do ketoacidoze in zvišane kon- centracije laktata v krvi pride, ker propa- nojska kislina zavira delovanje encimov Krebsovega cikla, do zvišane koncentraci- je amonijaka pa, ker propanojska kislina zavira sintezo N-acetilglutamata, ki je eden izmed encimov ciklusa sečnine (2, 4, 7). Pri bolnikih s popolnim pomanjkanjem encima PCC se klinična slika razvije v prvih dnevih do nekaj tednih življenja z akutnim poslabšanjem, zvišano koncentracijo amoni- jaka v krvi in presnovno acidozo. Brez pri- mernega zdravljenja vodi v komo in smrt. Ob delnem pomanjkanju encima PCC pa lahko pacienti zbolijo pri katerikoli starosti in z bolj raznoliko klinično sliko (1, 3, 7). Propionska acidemija lahko prizadene različne organske sisteme, njeni klinični znaki in simptomi pa so praviloma nespecifični. Akutna bolezen se kaže s klinično sliko podobno sepsi, tempe- raturno nestabilnostjo, dihalno stisko, bru- hanjem, spremenjeno ravnjo zavesti, mot- njami gibanja in pancitopenijo. Kronično napredovala bolezen lahko povzroči zaosta- nek v razvoju, motnje gibanja, hipotonijo, epi- zode bruhanja s ketoacidozo, anoreksijo, pan- citopenijo in kardiomiopatijo (3). Za diagnosticiranje propionske acide- mije najpogosteje uporabljamo teste za določanje organskih kislin v urinu in ana- lizo profila acil-karnitina v krvi. Bolezen dokončno potrdimo z encimskim testom na gojenih kožnih fibroblastih ali z moleku- larno genetsko analizo (1, 3, 4). Zdravljenje propionske acidemije lahko razdelimo na akutno in kronično zdravlje- nje. Cilja akutnega zdravljenja sta odpraviti akutno nastalo presnovno acidozo in znižati koncentracijo amonijaka v krvi. To dose- žemo s prekinitvijo katabolizma in z odstra- nitvijo strupenih presnovkov iz telesa. Dekompenzirane bolnike najprej stabilizi- ramo, nato popolno omejimo vnos belja- kovin in začnemo z iv. infuzijo raztopine glukoze. Priporočljivo je tudi dodajanje L- karnitina (konjugira se s propionatom in spodbuja njegovo izplavljanje iz celic ter posledično izločanje z urinom), natrijeve- ga benzoata (lovilec dušika), natrijevega bikarbonata, peroralnega antibiotika, ki se ne absorbira v prebavilih (npr. metronida- zola; veliko propionata namreč proizvede- jo črevesne bakterije) in biotina (PCC je od biotina odvisen encim). Pri zdravljenju si lahko pomagamo tudi z inzulinom, L-argi- ninom (spodbuja izločanje amonijaka skozi cikel sečnine), hemodializo in proti- mikrobnimi zdravili. Z omejitvijo vnosa beljakovin je priporočljivo prenehati v 24–36 urah po uvedbi nizkobeljakovinske diete (1, 3). Cilja kroničnega zdravljenja pa sta nor- malen razvoj bolnikov in preprečitev pona- vljajočih se poslabšanj. Pri tem je ključna nizkobeljakovinska dieta z dodano nepro- pionsko aminokislinsko mešanico, ki jo lahko po potrebi vnašamo z nazogastrično sondo ali gastrostomo. Poleg ustrezne diete je priporočeno redno jemanje L-karnitina, natrijevega bikarbonata in peroralnega antibiotika, ki se ne absorbira v prebavilih (1, 3). Glavno mesto delovanja encima PCC so jetra, zato se pri zdravljenju bolnikov s pogostimi poslabšanji lahko odločimo tudi za presaditev jeter (2, 3, 8). Uporaba splošne anestezije pri bolnikih s propionsko acidemijo zahteva dodatno previdnost. Med izvajanjem anestezije mora- mo paziti, da ne pride do stanj ali dogod- kov, ki bi lahko povzročili presnovno acidozo (izogibati se moramo pospešitvi katabo- lizma, hipoksiji, dehidraciji, hipotenziji in uporabi neprimernih anestetikov) (2, 4, 7). Za zaviranje katabolizma pred operacijo, ko 342 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … morajo biti bolniki tešči, uporabimo iv. infuzijo raztopine glukoze. Nekateri bolniki s propionsko acidemijo so lahko nagnjeni k bruhanju zaradi močnega žrelnega ref- leksa, zato je priporočena izvedba hitro- sekvenčne intubacije. Odsvetuje se uporaba Ringerjeve laktatne raztopine, saj lahko dodatno vnešeni laktat povzroči ali poslab- ša acidozo (2, 7). Prav tako se odsvetuje upo- raba zdravil, ki se presnavljajo v maščobne kisline z lihim številom C-atomov, v alko- hole z lihim številom C-atomov in v akril- no kislino. Te molekule se namreč nadalje presnavljajo v propanojsko kislino in lahko povzročijo presnovno acidozo. Med taka zdravila sodijo nekateri mišični relaksanti (sukcinilholin, atrakurium, cisatrakurium in mivakurij), propofolna emulzija, ki vsebuje sojino olje, bogato s polinenasičenimi mašč- obnimi kislinami, in nekateri analgetiki (ibuprofen, naproksen in ketoprofen) (2, 4). Dosedanje zdravljenje predstavljene bolnice je bilo dokaj uspešno z redkimi poslabšanji. Njena glavna zapleta kronično napredovale propionske acidemije sta bila razvojni zaostanek in epilepsija, oba zaple- ta se pri tej bolezni pojavljata pogosto (3). Bolničina terapija je bila v skladu s stan- dardnimi priporočili in je vključevala niz- kobeljakovinsko dieto, ki jo je večinoma prejemala skozi gastrostomo. Poleg stan- dardne terapije za propionsko acidemijo je prejemala tudi natrijev valproat za zdra- vljenje epilepsije in levotiroksin za zdra- vljenje hipotiroidizma. Natrijev valproat je sicer kontraindiciran pri bolnikih s pro- pionsko acidemijo, saj niža plazemsko kon- centracijo L-karnitina, zato ga pri teh bolnikih uporabljamo le, kadar ni primer- nih alternativnih antiepileptičnih zdravil (3). V obravnavanem primeru je bilo težko postaviti pravilno diagnozo, saj bolničini simptomi niso bili specifični in bi lahko bili posledica poslabšanja primarne bolezni. Poleg tega prvo diagnostično slikanje (CT trebuha) ni pokazalo patoloških sprememb. Pacientka je kmalu po sprejemu v bolniš- nico začela prejemati iv. infuzijo raztopine glukoze in tudi infuzijo inzulina kot pre- ventivni ukrep, da ne bi prišlo do poslab- šanja primarne bolezni. Anesteziolog je za indukcijo anestezije uporabil propofol, ki je sicer zelo pogosto uporabljen anestetik, a se ga pri bolnikih s propionsko acidemi- jo ne priporoča. Propofol v raztopini namreč vsebuje tudi sojino olje, ki je bogato s poli- nenasičenimi maščobnimi kislinami, del teh pa se lahko presnovi v propanojsko kislino (2, 4). Zaradi njegove uporabe nismo opa- zili hujših posledic, kar pripisujemo apli- kaciji L-karnitina pacientki že pred operacijo in ker se le majhna količina polinenasiče- nih maščobnih kislin presnavlja v propa- nojsko kislino. Ostala zdravila, ki so bila uporabljena med anestezijo, niso kontra- indicirana pri propionski acidemiji in so varna za uporabo. Intubacija pacientke je bila otežena zaradi nenormalnega žrelnega refleksa, ki se pogosto pojavlja pri tej bole- zni (3, 7). Nenormalni žrelni refleks bi lahko bil tudi posledica neučinkovanja mišične- ga relaksanta. Pri predstavitvi tega primera bi radi izpostavili pridruženo odpornost na roku- ronij. To zdravilo spada med aminosteroid- ne nedepolarizirajoče mišične relaksante in je sicer varno za uporabo pri bolnikih s pro- pionsko acidemijo (2, 7). Anesteziolog je med indukcijo anestezije uporabil 30 mg rokuronija, v nadaljnjem poteku operacije pa še dodatnih 40 mg v več manjših odmer- kih. Priporočen indukcijski odmerek roku- ronija za predstavljeno 62 kg težko bolnico je 37 mg (0,6 mg/kg). Med indukcijo ane- stezije je prejela nekoliko manjši odmerek od priporočenega, vendar bi moral tudi nekoliko manjši odmerek imeti zadovoljiv učinek (9). Vzdrževalno odmerjanje roku- ronija temelji predvsem na času trajanja kli- ničnega učinka prejšnjega odmerka (induk- cijski ali predhodni vzdrževalni odmerek) in ga ne dajemo, dokler ne pride do jasne povrnitve živčno-mišične funkcije. Frekvenca vzdrževalnih odmerkov je torej individualna. 343MedRazgl.2020;59(3): Količina vzdrževalnega odmerka se giblje med 0,1 in 0,2 mg/kg, kar pomeni 6–12 mg za obravnavano pacientko. Dodatnih 40 mg vzdrževalnih odmerkov bi moralo zadosto- vati za 70-minutno operacijo. Sklepamo lahko, da je bila uporabljena količina miši- čnega relaksanta ustrezna in da je bila bol- nica odporna na to zdravilo. Predvidevamo, da je bila odpornost na mišični relaksant pri predstavljeni bolnici lahko posledica primarne bolezni – pro- pionske acidemije. Poškodba zgornjih moto- ričnih nevronov s posledično spastičnostjo je eden izmed redkih zapletov propion- ske acidemije, s tem pa bi lahko pojasni- li opaženo odpornost (3). Poškodba zgornjih motoričnih nevronov namreč vodi do nižje inhibicije spodnjih motoričnih nevronov s posledično hiperaktivnostjo. Bolniki s tako okvaro imajo povečano odpornost na učin- ke nedepolarizirajočih mišičnih relaksan- tov (vključno z rokuronijem) (10). Iz tega sledi, da standardni odmerek mišičnega relaksanta pri bolnikih z okvaro zgornjih motoričnih nevronov ni nujno zadosten, da izniči povečano aktivnost spodnjih moto- ričnih nevronov. Stanje predstavljene bol- nice je povezano s povečanim tveganjem za okvaro zgornjega motoričnega nevrona, ki je bila verjetno prisotna, čeprav ni bila kli- nično očitna. Takšna subklinična okvara lahko zmanjša moč delovanja mišičnega relaksanta. Dodaten dejavnik, ki je bil pri- soten pri predstavljeni bolnici in prav tako zmanjšuje moč delovanja mišičnega relak- santa, je okužba (11). Poleg tega je bolnica v svoji redni terapiji prejemala natrijev valproat, ki zaradi interakcije z rokuronijem zmanjšuje njegove učinke (12). Z ozirom na zgornje ugotovitve smo sklepali, da je bila neučinkovitost mišičnega relaksanta pri predstavljeni bolnici najverjetneje posledica skupnega učinka več dejavnikov, ki zmanj- šujejo njegove farmakodinamične učinke. Glede na to, da je bila to bolničina prva ope- racijo pod splošno anestezijo, nimamo pred- hodnih podatkov o učinkovitosti mišičnih relaksantov v drugačnih kliničnih okolišči- nah. ZaKLJUČEK Propionska acidemija povzroča različne zaplete in potrebuje specifično akutno in kronično zdravljenje. Zaradi njene redkosti je številni zdravniki v kliničnem okolju ne prepoznajo in niso seznanjeni s pravilnim vodenjem takšnih pacientov. Priporočljivo je, da so zdravniki, še posebej pa aneste- ziologi, čim bolj seznanjeni s to boleznijo in posledično bolj pazljivi pri zdravljenju pacientov. Predstavljen primer je bil edin- stven za našo ekipo, po pregledu literatu- re pa ugotavljamo, da gre verjetno za prvi opisan primer odpornosti na nedepolarizi- rajoč mišični relaksant pri bolniku s pro- pionsko acidemijo. Predvidevamo, da je bila odpornost najverjetneje posledica skup- nega učinka več različnih dejavnikov, med katerimi je bil tudi zaplet kronično napre- dovale propionske acidemije. 344 ArmandDominikŠkapin,JurijJanež Odpornost na rokuronij pri pacientki s propionsko acidemijo … LITERaTURa 1. RafiqueM.Emergingtrendsinmanagementofpropionicacidemia.ArqBrasEndocrinolMetabol.2014;58 (3):237–42. 2. RyuJ,ShinYH,KoJS,etal.Intractablemetabolicacidosisina childwithpropionicacidemiaundergoingliver transplantation –a casereport.KoreanJAnesthesiol.2013;65(3):257–61. 3. BaumgartnerMR,HörsterF,Dionisi-ViciC,etal.Proposedguidelinesforthediagnosisandmanagementof methylmalonicandpropionicacidemia.OrphanetJRareDis.2014;9:130. 4. HarkerHE,EmhardtJD,HainlineBE.Propionicacidemiaina four-month-oldmale:a casestudyandanes- theticimplications.AnesthAnalg.2000;91(2):309–11. 5. VilosGA,TernamianA,DempsterJ,etal.No.193-laparoscopicentry:a reviewoftechniques,technologies, andcomplications.JObstetGynaecolCan.2017;39(7):e69–e84. 6. SoberónJR,ElliottCE,BlandKS,etal.Peripheralnerveblockina patientwithpropionicacidemia.RegAnesth PainMed.2014;39(6):560–1. 7. SebensEL.A childwithpropionicacidemiaundergoingdentalrestorations:a casereport.AANAJ2011;79 (4):295–99. 8. SilvaHM,NassogneMC,SmetsF,etal.Livertransplantationforpropionicacidemia.JPediatrGastroenterol Nutr.2017;64(3):e73–e76. 9. Fuchs-BuderT,SchlaichN,ZiegenfussT.Rocuroniumforanesthesiainductioninelectiveprocedures.Time courseofmuscularblockadeandintubationafteradministrationof2-compartmentED95(0.6mg/kg)and dosereduction(0.4mg/kg).Anaesthesist.1999;48(3):164–8. 10. CapuanoA,SulloMG,RafanielloC,etal.Completeresistanceaftermaximaldoseofrocuronium.JPharmacol Pharmacother.2015;6(3):175–8. 11. MørkEL,KristensenML,StokholmJB,etal.Resistancetowardsnondepolarisingmusclerelaxants:prolonged onsettime:a systematicreview.EurJAnaesthesiol.2019;36(7):477–85. 12. KimMH,HwangJW,JeonYT,etal.Effectsofvalproicacidandmagnesiumsulphateonrocuroniumrequire- mentinpatientsundergoingcraniotomyforcerebrovascularsurgery.BrJAnaesth.2012;109(3):407–12. Prispelo25. 3. 2020 345MedRazgl.2020;59(3):