Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-111 PreglednI članek/reVIew Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij The use of biologic therapies for the treatment of ocular inflammation nataša Vidovič Valentinčič, aleksandra kraut Izvleček Izhodišča: V prispevku predstavljamo študije o uporabi, učinkovitosti in varnosti bioloških zdravil pri zdravljenju očesnih vnetij. Metode: Pregledali smo biološka zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje očesnih vnetij, s po- sebnim poudarkom na naših izkušnjah. Rezultati: Biološka zdravila smo v zadnjih petih letih uporabili pri 12 bolnikih, ki se zdravijo za- radi neinfekcijskega uveitisa/skleritisa. Pri 11 bol- nikih je bila očesna vnetna bolezen del sistemske avtoimunske bolezni, pri eni bolnici pa sistemske bolezni nismo odkrili. Terapevtski odgovor je bil pri vseh bolnikih dober, v vseh primerih je prišlo do zmanjšanja pogostosti zagonov in stabilizaci- je vidne ostrine. Pri enem bolniku je prišlo do ponovnega aktiviranja pljučne tuberkuloze, pri enem do herpetičnega uveitisa. Zaključek: Biološka zdravila, zlasti zaviralci TNF-α, v zadnjem času pa tudi interferoni, so učinkoviti pri zdravljenju neinfekcijskega uvei- tisa in skleritisa, ki sta odporna na standardno imunosupresivno zdravljenje. Naše izkušnje z zdravljenjem so dobre, vendar pa visoka cena in pomanjkanje izkušenj glede dolgoletnega slede- nja predvsem stranskih učinkov močno omeju- jejo njihovo uporabo. Abstract Purpose of review: The paper summarizes the available studies on the use, efficacy, and safety of biologic agents in the treatment of ocular in- flammation. Methods: Presentation of the use of biologic agents for the treatment of ocular inflammation, with special emphasis on our experience. Results: Biologic agents were used in 12 patients treated for noninfectious uveitis/scleritis in the last 5 years. Ocular inflammatory disease was part of systemic autoimmune disease in 11 pa- tients, in one the systemic disease was not estab- lished. The efficacy of biologics was good in all patients, there were less relapses of ocular disease and visual acuity was stable. The reactivation of pulmonary tuberculosis and herpetic uveitis oc- curred in one patient each. Summary: Biologic therapies, especially anti- TNF-α factor agents in the last years and inter- ferons show a high efficacy in controlling nonin- fectious uveitis and scleritis, resistant to standard immunosuppressants. So far, our experiences with the use of biologics in our patients are good, but high costs and limited long-term experience restrict their use. Očesna klinika, Univerzitetni Klinični Center, Grablovičeva 46, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: asist. dr. nataša Vidovič Valentinčič, dr. med. Očesna klinika grablovičeva 46, ljubljana e-mail: vid_val@t-2.net Ključne besede: uveitis, skleritis, imunosupresivno zdravljenje, biološka zdravila, zaviralci TnF-α Key words: uveitis, scleritis, immunosuppression, biologic agents, anti- TnF-α factor Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2012; 81: I-111–21 Prispelo: 17. feb. 2012, Sprejeto: 14. apr. 2012 I-112 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew omejujejo predvsem stranski učinki, včasih pa tudi premalo učinkovita imunosupresija. Biološko zdravljenje opredelimo kot zdravljenje z agonistom ali antagonistom, ki specifično spodbudi ali zavre protein, ki se pojavi v naravnem procesu in s tem vpliva na potek bolezni. Med agoniste uvrščamo številne citokine in rastne dejavnike, med antagoniste monokonalna protitelesa in druge agense, ki so sposobni vezave na topni ali na membrano vezani protein.7 V zadnjih letih so objavili večje število študij o uporabi bioloških zdravil pri zdravljenju neinfekcij- skega uveitisa, predvsem intermediarnega in posteriornega.5,8 Med biološkimi zdravili prevladujejo zaviralci TNF-α (angl. tumor necrosis factor), malo pa je poročil o zdra- vljenju z monoklonalnimi protitelesi proti interlevkinom (Il-2, IL-6, IL-1b).5 V oftal- mološki rabi sta IL-2 receptorski antagonist daclizumab in IL-1 receptorski antagonist anakinra, pa tudi himerno monoklonsko protielo proti CD20+ limfocitom rituximab. 2 Biološka zdravila, ki jih uporabljamo v oftalmologiji 2.1 Zaviralci TNF-α TNF-α je najpomembnejši citokin v vnetnem procesu, preko katerega se pri av- toimunskih reakcijah inducira in vzdržuje vnetje. 9,10 Odkritje njegove osrednje vlo- ge je vodilo k razvoju učinkovitih selektiv- nih načinov zdravljenja. TNF-α je ključni provnetni citokin tudi pri uveitisu. Zvišana koncentracija TNF-α je prisotna pri ekspe- rimentalnem avtoimunskem uveitisu,11 prav tako je zvišana koncentracija v prekatni vod- ki uveitičnih bolnikov.5 Pri zvišanem TNF-α v serumu je relaps bolezni pogostejši.12 Zvišano koncentracijo TNF-α lahko ugotovimo v serumu bolnikov z interme- diarnim uveitisom, pri aktivni Behçetovi bolezni in očesni sarkoidozi.13-15 Do sedaj TNF-α zaviralce nismo namenjali vnetnim boleznim oči. Mnogi t. i. “off-label” pozitiv- ni učinki so se pokazali pri bolnikih s sis- temsko vnetno boleznijo, ki je povezana z uveitisom (npr. ankilozirajoči spondilitis) in pri katerem je zdravljenje z zaviralci TNF-α odobreno.16,17 Tako se je npr. zmanjšalo šte- 1 Uvod Biološka zdravila uporabljamo za zdra- vljenje znotrajočesnih vnetij, ki ogrožajo vid in jih s standardnimi imunospresivnimi zdravili ne moremo uspešno zdraviti. V naj- več primerih gre za uveitis. Uveitis je vnetje, ki zajema šarenico, ciliarnik in žilnico. Etio- logija je pogosto nejasna. Vzroki uveitisa so lahko infekcijski, idiopatski, avtoimunski ali maškaradni. V sklopu avtoimunske etiolo- gije ga povezujemo s sarkoidozo, seronega- tivnimi spondiloartropatijami, z juvenilnim idiopatskim artristisom, vnetno črevesno boleznijo, Wegenerjevo granulomatozo in Behçetovo boleznijo.1 Uveitis je eden izmed glavnih vzrokov slabovidnosti in slepote; zaradi uveitisa je slepih 10–15 % vseh slepih v ZDA.2 5 % do 20 % bolnikov z uveitisom oslepi. Prevalenca uveitisa je 38 primerov bolezni na 100.000 v splošni populaciji, le- tna incidenca pa 17 primerov bolezni na 100.000 prebivalcev.3,4 70–90 % primerov uveitisa se pojavi med 20. in 60. letom sta- rosti in tako predstavlja tudi veliko ekonom- sko obremenitev za družbo.4 V zadnjih letih so se možnosti zdra- vljenja neinfekcijskega uveitisa močno iz- boljšala; poleg standardnega zdravljenja s kortikosteroidi uporabljamo tudi druga imunomodulatorna zdravila. Prvo zdravilo za zdravljenje neinfekcijskega posteriornega in intermediarnega uveitisa, redko anterior- nega, so še vedno kortikosteroidi. Za doda- tno imunosupresivno zdravljenje se odlo- čamo, ko vnetja ne moremo nadzorovati z manj kot 10 mg prednizolona na dan.5 Na ta način povečamo možnosti za ohranitev vidne ostrine, zmanjšamo pa tudi sistemske stranske učinke steroidov. Nesteroidna imu- nosupresivna zdravila, ki pridejo v poštev pri zdravljenju uveitisa, pa lahko v grobem razdelimo na standardna in biološka zdra- vila.5 Standardna zdravila so antimetaboliti (metotreksat, mikofenolat mofetil, azatio- prin), T-celični zaviralci (takrolimus, ciklo- sporin) in alkilirajoči agensi (ciklofosfamid, klorambucil). Nesteroidna standardna imu- nosupresivna zdravila uspešno nadomeščajo steroidna zdravila ali pa jih z njimi uspešno kombiniramo.6 Kljub temu pa klinično upo- rabo večine imunomodulatornih zdravil Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-113 PreglednI članek/reVIew postavljamo takrat, ko bolezen ogroža vid in predhodno zdravljenje s klasičnimi imu- nomodulatorji ni uspešno.24 Infliksimab za zdravljenje uveitisa (v sklopu sistemskih bo- lezni ali brez njih) so v zadnjih desetih letih preučevali v 106 člankih, ki so vključevali več kot 500 bolnikov z različnimi vrstami oz. vzroki uveitisa. Vrste vključenih člankov so različne (retrospektivne študije, sponzo- rirane študije, manjše študije o uporabi t. i. ‘off label’ zaviralcev TNF-α). Infliksimab največkrat uporabljamo pri posteriornem ali panuveitisu v sklopu Behçetove bolezni (Tabela 1), opisani pa so tudi posamezni bolniki, ki so se zdravili za- radi idiopatskega uveitisa, sarkoidoze, uvei- tisa ‘birdshot’ VKH ter večžariščnega horio- iditisa.25-30 Uporabo adalimumaba so preučevali v 35 člankih v zadnjih sedmih letih, ki so obrav- navali več kot 1500 bolnikov. Najpomemb- nejše ugotovitve prikazujemo v Tabeli 2. Največja in najpomembnejša študija do se- daj glede zdravljenja uveitisa z adalimuma- bom31 je zajela 1250 bolnikov z anteriornim uveitisom v sklopu ankilozirajočega spondi- litisa. V njej so avtorji spremljali pogostost vilo in jakost zagonov uveitisa pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom17,18 in pri bolnikih z JIA.19 Farmakološko inhibicijo TNF-α je trenu- tno mogoče doseči s petimi TNF-α zaviral- ci, tri izmed njih (etanercept, infliksimab in adalimumab) uporabljamo pogosteje. Etanercept (Enbrel, Whieth Pharmaceu- ticals Inc.) je dimerni rekombinantni prote- in, sestavljen iz dveh zunajceličnih področij, humanega receptorja p75 TNF-α, vezanega na področje Fc humanega IgG.20 Za zdra- vljenje vnetnih bolezni, povezanih z uveiti- som, ga ne uporabljamo več, ker lahko pov- zoči poslabšanje uveitisa ali ga celo na novo sproži.21,22 Infliksimab (Remicade, Schering–Plou- gh Pharma Inc.) je prvi zaviralec TNF-α, ki se je pojavil na tržišču. Je himerni imunoglo- bulin G (IgG) 1, monoklonalno protitelo, ki vsebuje humane in murine dele.23 Adalimumab (Humira, Abbott Pharma- ceuticals Inc.) je rekombinantno humani- zirano monoklonalno protitelo IgG1 proti TNF-α. Indikacije za uvedbo zaviralcev TNF-α v eksperimentalnih in kliničnih študijah Tabela 1: Zdravljenje z infliksimabom pri uveitisu v sklopu Behçetove bolezni. Avtor Št. bolnikov Sledenje (m) Rezultat Stranski učinki Indikacija Sfikakis, 2001 5 1 hitra remisija vnetja 0 akutno ukrepanje Ohno, 2004 13 6 64 % boljša vidna ostrina 70 % zmanjšanje pogostosti ponovitev TBC relaps 1 neodzivnost na druga IM Sfikakis, 2004 15 8 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev 0 neodzivnost na druga IM Tutgal Turkun, 2005 13 12 69 % stabilna vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev okužba dihal neodzivnost na druga IM lindstedt, 2005 6 > 24 80 % boljša vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev kožna reakcija 1 neodzivnost na druga IM accorinti, 2007 12 17 87 % stabilna vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev TBC 1 herpes 2 neodzivnost na druga IM Tognon, 2007 7 23 69 % stabilna vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev kožna reakcija 1 ana+ 2 neodzivnost na druga IM Tabbara, 2008 10 36 69 % stabilna vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev reakcija na infuzijo 2 neodzivnost na druga IM Yamada, 2010 17 6 97 % stabilna vidna ostrina 100 % zmanjšanje pogostosti ponovitev reakcija na infuzijo, levkopenija 1 neodzivnost na druga IM Legenda: IM – imunomodulatorna zdravila I-114 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Slika 1: Fluoresceinska angiografija in OCT pri 28-letnem bolniku z Behçetovo boleznijo, ki se je najprej zdravil s kortikosteroidi, nato dodatno z mikofenolat mofetilom in nato z infliksimabom. edem makule je povsem izginil, vnetni znaki na vidnem živcu in na venah mrežnice so se umirili. psoriatičnega artritisa.34 Dajemo ga subku- tano, kar je prednost pred infliksimabom, ki ga vbrizgavamo intravensko. Zdravljenje z adalimumabom uporabljamo, ko stan- dardno imunomodulatorno zdravljenje ni učinkovito, pa tudi ob neučinkovitem zdra- vljenju z infliksimabom ali etanerceptom. Himerni zaviralci TNF-α so namreč lahko premalo učinkoviti zaradi t. i. primarne od- povedi (slab odgovor že ob začetku zdra- zagonov uveitisa, ki se je zmanjšala pri 51 % bolnikov, prav tako se je zmanjšala intenziv- nost zagonov bolezni. Ker pa študija ni kon- trolirana, v njej niso primerjali učinkovitosti in varnosti uporabe adalimumaba glede na druga zdravila. Adalimumab je učinkovito zdravilo pri zdravljenju vnetnih artropatij različne eti- ologije, npr. za zdravljenje revmatoidnega artritisa,32 ankilozirajočega spondilitisa33 in Tabela 2: Zdravljenje uveitisa z adalimumabom (prirejeno po neri P et al33). Avtor Tip uveitis Št. bolnikov Sledenje Rezultat rudwaleit, 2009 anteriorni uveitis pri aS 1240 pogostost zagonov na 100 bolnikov na leto na zdravljenju, primerjano z 12 m pred zdravljenjem ponovitev manjkrat pri 51 % Takashe, 2011 Behçetova bolezen 1 ponovitev uveitisa brez ponovitev diaz-llopis, 2008 refraktarni anteriorni uveitis 19 vidna ostrina 31 % izboljšanje diaz-llopis, 2008 refraktarni anteriorni uveitis 19 cistoidni makularni edem 54 % popolni umik cistoidnega makularnega edema Tynjala, 2008 anteriorni uveitis pri JIa 20 umiritev vnetja (SUn) 35 % remisija Mustaq, 2007 Behçetova bolezen 3 ponovitev uveitisa brez ponovitev Biester, 2007 anteriorni uveitis pri JIa 18 ponovitev uveitisa 16/18 učinkovit Legenda/Legend: SUN – Group for Standardization of Uveitis Nomenclature Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-115 PreglednI članek/reVIew Slika 2: 34-letni bolnik z reaktivnim artritisom, s panuveitisom in hipopionom, z belo katarakto in visokim makularnim edemom, pred uvedbo adalimumaba in po njej, po operaciji katarakte. itisa (predvsem IFN-a-2a)42-47 in predvsem za zdravljenje Behçetove bolezni.46,48 2.4 B-celični zaviralci Rituksimab je B-celično specifično mo- noklonalno protitelo, usmerjeno proti povr- šinskemu antigenu celice CD20. Uporablja- mo ga pri zdravljenju B-celičnega limfoma, v zadnjem času pa so ga odobrili tudi za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Izkušenj z zdravljenjem uveitisa je malo,48,49 učinko- vit pa je pri zdravljenju skleritisa in orbitalne vnetne bolezni.50,51 Uporabljamo ga tudi in- travitrealno za zdravljenje B-celičnega lim- foma.52 3 Najpogostejše vnetne bolezni, povezane z uveitisom, pri katerih uporabljamo biološka zdravila 3.1 Behçetova bolezen Anteriorni uveitis je najpogostejši znak Behçetove bolezni; hipopion se razvije pri 25 %. Najhujše manifestacije so ponavljajoči se vazokluzivni uveitis, nekroza in odstop mrežnice in nevroftalmološke manifestacije (pareza MŽ, ishemična optična nevropatija). Bolezen poteka v obliki remisij in relapsov. vljenja) ali zaradi t. i. sekundarne odpovedi (nastajanje bolnikovih protiteles proti nehu- maniziranemu delu himerne molekule zavi- ralca anti-TNF-α).35 Zamenjava enega zaviralca TNF-α z dru- gim se je izkazala za uspešno pri bolnikih z revmatoidnim artritisom,36 pa tudi pri bol- nikih z Behçetovo boleznijo.37,38 2.2 Protiinterlevkinska zdravila Daclizumab je humanizirano monoklo- nalno protitelo proti receptorju IL-2. Opi- sujejo njegovo učinkovitost pri zdravljenju intermediarnega in posteriornega uveitisa pri manjši seriji bolnikov.39 S podkožnim vbrizganjem so uspeli stabilizirati vidno ostrino pri 67 % bolnikov z neinfekcijskim intermediarnim uveitisom, posteriornim uveitisom ali panuveitisom.40 Anakinra je rekombinantna različica humaniziranega receptorskega antagonista IL-1. Opisano je učinkovito zdravljenje pri uveitisu v sklopu sindroma CINCA, ki je odporen na zdravlje- nje z zaviralci TNF-α.41 2.3 Interferoni Rekombinantne humane IFN-a-2a in IFN-a-2b že nekaj časa uspešno uporablja- mo pri zdravljenju zlasti posteriornega uve- I-116 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Ta be la 3 : B ol ni ki , z dr av lje ni z b io lo šk im i z dr av ili , n a O če sn i k lin ik i, U kC , l ju bl ja na . Bo ln ik TN F- α za vi ra lc i Tr aj an je (L ) u ve it is / ar tr it is D ia gn oz a Pr ej šn je zd ra vl je nj e Tr aj an je zd r. z bi ol oš ki m i zd r. (M ) St ra n. u či nk i U či nk i n a U ve it is Zu na jo če sn i po ja vi Re zu lt at 1. F . S ., 19 80 ifx 6l /> 10 l aU JI a M ed ro l, n Sa r 60 TB C po sl ab ša nj e um ir je no et an 7 uv ei tis (h er pe s? ) um ir je no uv ei tis (h er pe s? ) ad a 39 ? sl ab še m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s 2. S . M ., 19 83 ifx 3l IU Be hç et ov a bo le ze n su bT Ta ,M ed ro l, aZ a, n Sa r 16 0 um ik C M e, ed em a pa pi le um ir je no , ž e po aZ a m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s 3. V . M ., 19 69 ifx 15 l/ 25 l an te ri or ni p an uv ei tis JI a su bT Ta , M ed ro l, aZ a ? ? iz bo ljš an je vz tr aj aj oč e vn et je , de st ru kc ija sk le po v uv ei tis u m ir je n, Vi s sl ab , s ek un d. gl av ko m 4. I. B ., 19 70 ifx 14 l/ 3l po st er io rn i ( to ks op l) , se ro ng S pa sp ec ifi čn o, M ed ro l, M TX 20 n er ed no 0 0 um ir je no za šč ita z a zi tr o – to ks o? 5. O . a ., 19 44 ifx 10 l/ > 10 l ne kr ot iz ira jo či sk le ro uv ei tis r a M ed ro l, su lfa sa la zi n, Vi ox x, M TX 5, 5 le t 0 iz bo ljš an je um ir je no br ez z ag on ov , st ab ile n Vi s 6. č . I ., 19 49 et an aU aS M ed ro l, M TX 28 0 iz bo ljš an je um ir je no br ez z ag on ov , st ab ile n Vi s 7. č . M ., 19 77 ad a l3 l/ > 10 l re ak tiv ni a rt ri tis ? pa nU , s hi po pi on om M TX , s ub TT a, T a in tr av itr ea ln o, M ed ro l, n Sa r 24 iz bo ljš an je um ir je no m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s 8. M . a . B ., 19 75 ad a 10 l/ > 10 l aU aS su bT Ta , C ya , su lfa d 31 0 iz bo ljš an je br ez z ag on ov , st ab ile n Vi s Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-117 PreglednI članek/reVIew Bo ln ik TN F- α za vi ra lc i Tr aj an je (L ) u ve it is / ar tr it is D ia gn oz a Pr ej šn je zd ra vl je nj e Tr aj an je zd r. z bi ol oš ki m i zd r. (M ) St ra n. u či nk i U či nk i n a U ve it is Zu na jo če sn i po ja vi Re zu lt at 9. P . Z ., 19 70 ad a 10 l IU su bT Ta , M ed ro l, aZ a, M TX , M M 2 pe ri or bi ta ln e ot ek lin e? iz bo ljš an je , re so lu ci ja C M e m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s 10 . H . B ., 19 77 ? 6l /6 l an te ri or ni s kl er iti s, re la ps p ol ih on dr . M ed ro l, n Sa r < 1l ? iz bo ljš an je br ez z ag on ov , st ab ile n Vi s 11 . n . d ., 19 60 In te rf e- ro n al fa 12 l pa nU Be hç et ov a bo le ze n M ed ro l, ci kl os po ri n 8l 0 iz bo ljš an je , n i no vi h ok lu zi j m re žn ič ni h ži l um ir je no m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s 12 . Z . d ., 19 58 in te rf e- ro n al fa 14 l pa nU Be hç et ov a bo le ze n M ed ro l, ci kl os po ri n 5l 0 iz bo ljš an je , n i no vi h ok lu zi j m re žn ič ni h ži l um ir je no m an j z ag on ov , st ab ile n Vi s le ge nd a: a U – a nt er io rn i u ve iti s; IU – in te rm ed ia rn i u ve iti s; p an U – p an uv ei tis ; i fx – in fl ik si m ab ; e ta n – et an er ce pt ; a da – a da lim um ab ; s ub TT a – su bt en on ia ln i t ri am ci no lo n; a Za – az at io pr in ; M TX – m et ot re ks at ; n Sa r – n es te ro id ni a nt ir ev m at ik i; Vi s – vi dn a os tr in a I-118 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew niso ugotovili. Uveitis je značilno anteriorni, obojestranski, negranulomatozni in asimp- tomatski, oko je bledo in mirno.56,57 Bole- zen poteka kronično, 22–38 % bolnikov je funkcionalno slepih, ena četrtina otrok pa je slepih na eno oko. Slabi napovedni dejavniki so: mlajši otroci, oligoartikularna oblika bo- lezni, kronični potek, uveitis pred artritisom, ANA+, RF- .58 Infliksimab, ki je bil v zadnjih nekaj letih najpogosteje preiskušano zdravilo za zdra- vljenje uveitisa v sklopu JIA, se je izkazal za učinkovitejše zdravilo kot etanercept.58-60 Zaradi večjega števila hujših stranskih učinkov infliksimaba58 pa v zadnjem času pogosteje uporabljamo adalimumab; zdra- vilo je učinkovitejše in otroci ga lažje pre- našajo.61,62 3.2.3 Seronegativne spondiloartropatije (SA) Med SA uvrščamo ankilozirajoči spon- dilitis, psoriatični artritis, vnetno črevesno bolezen in reaktivni artritis. To skupino bo- lezni povezujejo klinične, genetske in pato- loške značilnosti. Povezane so s prisotnostjo HLA B27, odsotnostjo revmatoidnega fak- torja (seronegativne) in zunajsklepno priza- detostjo (oči, koža in genitourinarni trakt)55 3.2.3.1 Ankilozirajoči spondilitis (AS) Najpogostejši zunanji odraz AS je an- teriorni uveitis (30 %), ki se ponavlja in je negranulomatozni. V 80 % se pojavlja obo- jestransko. Polovica bolnikov z akutnim negranulomatoznim anteriornim uveitisom ima AS ali ga bo še dobila.1 Zdravljenje z zaviralci TNF- α je pri an- kilozirajočem spondilitisu (tudi pri drugih seronegativnih spondiloartropatijah) učin- kovito. Adalimumab, etanercept in infliksi- mab lahko učinkovito zmanjšajo pogostost in moč zagonov uveitisa pri bolnikih z anki- lozirajočim spondilitisom.17,18,31 3.2.3.2 Reaktivni artritis Klasični trias znakov obsega: artritis, ne- gonokokni uretritis in konjunktivitis. V 30– 60 % se pojavi mukopurulentni konjunktivi- tis s subepitelnimi infiltrati roženice, v 20 % pa negranulomatozni uveitis.1 Do sedaj je objavljenih le nekaj posameznih primerov Napoved izida bolezni je slaba, v 25 % bolni- ki oslepijo v 5 letih.53 Zdravljenje Behçetove bolezni zahteva hitro in agresivno imunosu- presivno zdravljenje. Več študij je potrdilo učinkovitost zaviralcev TNF-α, predvsem infliksimaba, za zdravljenje Behçetove bo- lezni (Tabela 1). V vseh naštetih študijah so infliksimab uvedli zaradi slabega odgovora na standardna imunomodulatorna zdravila v smislu pogostih zagonov vnetja, ohranja- nja vidne ostrine in zmanjševanja stranskih učinkov uporabljanih imunomodulatornih zdravil. Dolgoročni in kratkoročni učinki infliksimaba so hitri in dobri; pogostost za- gonov vnetja se je zmanjšala pri 70–100 %, stabilno vidno ostrino pa smo dosegli v 69–100 %. Naši bolniki so zdravljenje dobro prenašali, do resnih stranski učinkov je pri- šlo pri 2 bolnikih (reaktivacija tuberkuloze), pri dveh se je pojavila luskavica, v enem pa protitelesa ANA. Upoštevati moramo, da je remisija le začasna, zato so potrebne številne infuzije, ki jih ponavljamo na 4–8 tednov; pogostost in odmerek lahko prilagajamo glede na klinični odgovor. Ob neučinkovitem zdravljenju z infliksi- mabom lahko zdravilo zamenjamo z adali- mumabom.37 Da bi zmanjšali tveganje, ob zdravljenju z infliksimabom predpišemo tudi metotreksat.5 3.2 Revmatske bolezni Očesne bolezni, ki so vezane z revmatski- mi boleznimi, so zelo raznovrstne. Lahko se pojavljajo kot sindrom suhega očesa, kerati- tis, akutni in kronični anteriorni uveitis, pa- nuveitis, vaskulitis mrežnice ter ishemična optična nevropatija.54 3.2.1 Revmatoidni artritis Značilni očesni znaki revmatoidnega ar- tritisa so keratokonjunktivitis sicca, skleritis in tudi episkleritis. Skleritis, ki se ne odziva učinkovito na standarno zdravljenje z imu- nomodulatornimi zdravili, se lahko dobro odzove na zdravljenje z zaviralci TNF-α.55 3.2.2 Juvenilni idiopatski artritis Pojavi se pri mlajših od 16 let in traja več kot 3 mesece. Pogosteje prizadene deklice (štirikrat pogosteje). Povezanosti med ak- tivnostjo sklepne in očesne bolezni za zdaj Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-119 PreglednI članek/reVIew 5 Stranski učinki Pri vseh bioloških zdravilih se srečujemo s stranskimi učinki ob dajanju zdravila, ki je reakcija na infuzijo. Sega od blagih alergij- skih reakcij do anafilaksije. Pri zdravljenju z zaviralci TNF-α se naj- pogosteje pojavljajo bakterijske okužbe – sepsa, pljučnica, invazivne glivične okužbe in druge oportunistične okužbe. Lahko pri- de do ponovnega aktiviranja tuberkuloze, na kar moramo biti še posebej pozorni. Pozor- nost je potrebno nameniti tudi bolnikom s kongestivno srčno odpovedjo, opisujejo pa tudi bolezni, kot so demielinizacija, aplastič- na anemija, pancitopenija in lupus.69 6 Zaključek Očesno vnetje, v našem primeru uveitis in skleritis, je lahko kronično vnetje s hudim potekom bolezni in težkimi posledicami. Prizadene večinoma mlajše ljudi. Pogosto je avtoimunske narave in zato zahteva agresiv- no imunosupresivno/imunomodulatorno zdravljenje, ki je lahko povezano s hudimi stranskimi učinki. Izbira zdravljenja je odvi- sna od resnosti bolezni in stranskih učinkov. K težavnosti odločanja pri izbiri zdravila prispevata tudi kronični potek bolezni in starost bolnikov. Biološka zdravila predsta- vljajo bolj usmerjeni način zdravljenja, saj ciljajo na posamezne najbolj izpostavljene molekule v specifičnem vnetnem procesu. Z vse večjo izbiro bioloških zdravil lahko zdravljenje prilagodimo vsakemu bolniku posebej. Ker do sedaj ni bilo objavljenih kontroliranih primerjalnih študij o učinko- vitosti bioloških zdravil v primerjavi s stan- dardnimi imunomodulatornimi zdravili, je zaradi potencialno hudih stranskih učinkov, pri čemer dolgoročnih niti ne poznamo, pri odločitvi za zdravljenje potrebna previ- dnost. Uporabljamo jih le v primeru uveiti- sa/skleritisa, pri katerem je standardno imu- nomodulatorno zdravljenje neučinkovito ali povzroča prehude stranske učinke. uspešnega zdravljenja reaktivnega artritisa z zaviralci TNF-α.62,63 3.2.3.3 Psoriatični artritis V sklopu psoriatičnega atritisa se v 20 % pojavijo tudi konjunktivitis, periferni rože- nični infiltrati, v 5 % anteriorni uveitis, tudi z mrežničnim vaskulitisom ter s cistoidnim makularnim edemom.64 Izmed zaviralcev TNF- α se je za najuspešnejšega izkazal in- fliksimab.65 3.2.3.4 Vnetna črevesna bolezen V sklopu ulceroznega kolitisa se lahko v 5–12 % primerov pojavi anteriorni uveitis, v sklopu Chronove bolezni pa se pojavi v 2,4 %. Včasih ugotavljamo tudi skleritis ali keratitis, vendar redko.66 Pri zdravljenju je učinkovit infliksimab.66 3.3 Relapsirajoči polihondritis 95 % bolnikov z relapsirajočim polihon- dritisom ima očesne znake bolezni, ki se ka- žejo predvsem kot skleritis (41 %) in uveitis (25 %).67 Infliksimab se je izkazal kot učin- kovito zdravilo.68 4 Naše izkušnje zdravljenja z zaviralci TNF-α Bolnike predstavljamo v Tabeli 3. Pri vseh predstavljenih bolnikih, razen pri eni bolni- ci, so zaviralce TNF- α uvedli revmatologi, tudi na podlagi oftalmoloških indikacij. Pri eni bolnici smo zaradi kroničnega uveitisa po posvetu z revmatologi uvedli adalimu- mab, sistemske bolezni pa do sedaj še nismo odkrili. Gre za mlajšo bolnico z dolgoletnim intermediarnim uveitisom in cistoidnim makularnim edemom, ki je odporen na vsa standardna imunomodulatorna zdravila. Po uvedbi adalimumaba je prišlo do resolucije cistoidnega makularnega edema. Pri vseh naših bolnikih se je vnetje umirilo, vidna ostrina pa se je izboljšala ali vsaj stabilizirala. Zmanjšala se je tudi pogostost zagonov bo- lezni. Pri eni bolnici je ob zdravljenju z infli- ksimabom prišlo do ponovnega aktiviranja pljučne tuberkuloze. I-120 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew 19. Kahn P. Juvenile idiopathic arthritis–an update on pharmacotherapy. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011; 69: 264–76. 20. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bul- pitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheu- matoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253–9. 21. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tu- mor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthr Rheum 2007; 3248–52. 22. Fouache D, Goëb V, Massy-Guillemant N, Avenel G, Bacquet-Deschryver H, Kozyreff-Meurice M, et al. Paradoxical adverse events of anti-tumour necrosis factor therapy for spondyloarthropathi- es: a retrospective study. Rheumatology 2009; 48: 761–4. 23. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–405. 24. Pleyer U, Mackensen F, Winterhalter S, Stübiger N. Anti-TNF-alpha -Therapie bei Uveitis. Ophthal- mologe 2011; 108: 13–20. 25. Lindtstedt EW, Baarsma GS, Kujipers RW, van Ha- gen PM. Anti TNF-alpha therapy for sight threate- ning uveitis. Br J Ophthalmol 2005; 89: 533–6. 26. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, Lauer AK, Kurz DE, Pickard TD et al. A prospective trial of infliximab therapy for refractory uveitis: prelimi- nary safety and efficacy outcomes. Arch Ophthal- mol 2005; 123: 903–12. 27. Rajaraman RT, Kimura Y, Li S, Heines k, Chu DS. Retrospective case review of pediatric patients with uveitis treated with infliximab. Ophthalmo- logy 2006; 113: 308–314. 28. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, Parker S, Rabinovitch T, Tyrrell PN et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of child- hood uveitis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 982–989. 29. Kahn P, Weiss M, Imundo LF, Levy DM. Favora- ble response to high-dose infliximab for refrac- tory childhood uveitis. Ophthalmology 2006; 113: 864–8. 30. Galor A, Perez VL, Hammel JP, Lowder CJ. Diffe- rential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthal- mology 2006; 113: 2317–23. 31. Rudwaleit M, Rødevand E, Holck P, Vanhoof J, Kron M, Kary S, et al. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in pati- ents with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 696–701. 32. Yue C, You X, Zhao L, Wang H, Tang F, Zhang F et al. The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid arthritis patients. Rheu- matol Int 2010; 30: 1553–7. 33. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cor- tina CE, Sieper H, Kron M et al Effectiveness, safe- ty, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active an- kylosing spondylitis. J Rheumatol 2009; 36: 801–8. 34. van den Bosch F, Manger B, Goupille P, McHugh N, Rødevand E, Holck P et al. Effectiveness of ada- Literatura 1. Nussenblatt RB, Whitcup SM in Uveitis: Funda- mentals and Clinical Practice: Expert Consult– Online and Print, 4e 2010. 2. Nussenblatt RB. The natural history of uveitis. Int Ophthalmol 1990; 14: 303–8. 3. Rothova A, Suttorp-van Schulten MS, Treffers FW, Kijlstra A. Causes and frequency of blindness in patients with intraocular inflammatory disease. Br J Ophthalmol 1996; 80; 332–336. 4. Vadot E, Barth E, Billet P. Epidemiology of uveitis – preliminary results of a prospective study in Sa- voy. In: Saari KM, ed. Uveitis update. Amsterdam: Elsevier, 1984: 13–6. 5. Imrie FR, Dick AD. Nonsteroidal drugs for the tre- atment of noninfectious posterior and intermedi- ate uveitis. Curr Opin Ophthalmol 2007; 18: 212–9. 6. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, Holland GN, Jaffe GJ, Louie JS at al. Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders: recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol 2000; 130: 492–513. 7. Okada AA. The dream of biologics in uveitis. Arch Ophthalmol 2010; 8: 632–5. 8. Lim l, Suhler EB, Smith JR. Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Experiment Ophthalmolo 2006; 34: 365–74. 9. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol 1992; 10: 411–52. 10. Suhler EB, Smith JR, Giles TR, Lauer AK, Wertheim MS, Kurz DE, et al. Infliximab therapy for refracto- ry uveitis: 2-year results of a prospective trial. Arch Ophthalmol 2009; 127: 819–22 11. De Vos AF, Hoekzema R, Kijlstra A. Cytokines and uveitis, a review. Curr Eye Res 1992; 11: 581–97. 12. Santos Lacomba M, Marcos Martín C, Santos La- comba M, Marcos Martín C, Gallardo Galera JM, Gómez Vidal MA, et al. Aqueous humor and se- rum tumor necrosis factor-alpha in clinical uvei- tis. Ophthalmic Res 2001; 33: 251–5. 13. Vidovic-Valentincic N, Kraut A, Hawlina M, Stunf S, Rothova A. Intermediate uveitis: long-term co- urse and visual outcome. Br J Ophthalmol 2009; 93: 477–80. 14. Murphy CC, Duncan L, Forrester JV, Dick AD. Systemic CD4(+) T cell phenotype and activati- on status in intermediate uveitis. Br J Ophthalmol 2004; 88: 412–6. 15. Akdeniz N, Esrefoglu M. Keleş MS, Karakuzu A, Atasoy M. Serum interleukin-2, interleukin-6, tu- mour necrosis factor- alpha and nitric oxide levels in patients with Behçet’s disease. Ann Acad Med Singapore 2004; 33: 596–9. 16. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2006; 355: 704–12. 17. Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with an- kylosing spondylitis treated with the anti- tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2005; 52: 2447–51. 18. Guignard S, Gossec L, Salliot C, Ruyssen-Witrand A, Luc M, Duclos M, et al. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares inpatients with spondylarthropathy: a retrospecti- ve study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1631–4. Zdrav Vestn Supl | Uporaba bioloških zdravil za zdravljenje očesnih vnetij I-121 PreglednI članek/reVIew a series of four cases. Br J Ophthalmol 2009; 93: 546–8. 51. Taylor SR, Salama AD, Joshi L, Pusey CD, Light- man SL. et al. Rituximab is effective in the treat- ment of refractory ophthalmic Wegener’s granulo- matosis. Arthritis Rheum 2009; 60: 1540–7. 52. Giuliari GP, Hinkle DM, Foster CS. Local treat- ment for lymphoid malignancies of the eye. Anti- cancer Agents Med Chem 2009; 9: 1123–8. 53. Evereklioglu C. Ocular Behçet disease: current therapeutic approaches. Curr Opin Ophthalmol. 2011; 22: 508–16. 54. Kraus CL, Culican SM, Courtney CL. Use of Biolo- gic Agents in Ocular Manifestations of Rheumatic Disease. International Journal of Rheumatology 2012; 2012: 203819. 55. Doctor P, Sultan A, Syed S, Christen W, Bhat P, Fo- ster CS. Infliximab for the treatment of refractory scleritis. Br J Ophthalmol. 2010; 94: 579–83. 56. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2011; 377: 2138–49. 57. Kanski JJ. Uveitis in juvenile chronic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1990; 8: 499–503. 58. Foeldvari I, Nielsen S, Kümmerle-Deschner J, Espada G, Horneff G, Bica B, et al. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idio- pathic arthritis-associated uveitis refractory to se- cond-line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 2007; 34: 1146–50. 59. Tynjälä P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the tre- atment of chronic uveitis associated with refrac- tory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 548–50. 60. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, Parker S, Ra- binovitch T, Tyrrell PN, et al. Tumour necrosis fac- tor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology 2006; 45: 982–9. 61. Biester S, Deuter C, Michels H. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood Br J Ophthalmol 2007; 91: 319–324. 62. Schafranski MD. Infliximab for reactive arthritis secondary to Chlamydia trachomatis infection. Rheumat Int 2010; 30: 679–680. 63. Edrees A. Successful use of etanercept for the tre- atment of Reiter’s syndrome: a case report and re- view of the literature. Rheumatol Int 2012; 32: 1–3. 64. Durrani K, Foster CS. Psoriatic uveitis: a distinct clinical entity? Am J Ophthalmol 2005; 139: 106–11. 65. Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Lagana B. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and ada- limumab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common compara- tor. Clin Rheumatol 2012; 31: 133–7. 66. Ally MR, Veerappan GR, Koff JM. Treatment of recurrent Crohn’s uveitis with infliximab. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 2150–1. 67. Hamideh F, Prete PE. Ophthalmologic manifesta- tions of rheumatic diseases. Sem in Arth and Rhe- um 2001; 30: 217–241. 68. Jabbarvand M, Fard MA. Infliximab in a patient with refractory necrotizing scleritis associated with relapsing polychondritis. Ocular Immunol Inflamm 2010; 18: 216–7. 69. Tak PP, Kalden JR. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthritis Research & Therapy 2011; 13(Suppl 1):S5. limumab in treating patients with active psoriatic arthritis (PsA) and predictors of good clinical re- sponses for arthritis, skin, and nail lesions. Ann Rheum Dis 2010; 69: 394–9. 35. Neri P, Zucchi M, Allegri P, Lettieri M, Mariotti C, Giovannini A. Adalimumab (Humira™): a promi- sing monoclonal anti-tumor necrosis factor alpha in ophthalmology. Int Ophthalmol 2011; 31: 165–73. 36. van Vollenhoven RF. Switching between anti- tu- mour necrosis factors: trying to get a handle on a com- plex issue. Ann Rheum Dis 2007; 66: 849–51. 37. Mushtaq B, Saeed T, Situnayake RD, Murray PI. Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behçet’s disease. Eye 2007; 21: 824–5. 38. Takase K, Ohno S, Ideguchi H, Uchio E, Takeno M, Ishigatsubo Y. Successful switching to adalimu- mab in an infliximab-allergic patient with severe Behçet disease-related uveitis. Rheumatol Int 2011; 31: 243–5. 39. Nussenblatt RB, Fortin E, Schiffman R, Rizzo L, Smith J, Van Veldhuisen P et al. Treatment of no- ninfectious intermediate and posterior uveitis with the humanized anti-Tac mAb: a phase I/ II clinical trial. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 7462–7466. 40. Nussenblatt RB, Peterson JS, Foster CS, Rao NA, See RF, Letko E. et al. Initial evaluation of subcu- taneous daclizumab treatments for noninfectious uveitis: a multicenter noncomparative interventio- nal case series. Ophthalmology 2005; 112: 764–770. 41. Teoh S, Sharma S, Hogan A, Lee R, Ramanan AV, Dick AD. Tailoring biologic therapy: anakinra tre- atment of CINCA-associated posterior uveitis. Br J Ophthalmol 2007; 91: 263–4. 42. lskova J, Greiner K, Muckersie E, et al. Interferon- -alpha: a key factor in autoimmune disease? Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 3946–50. 43. Palucka AK, Blanck JP, Bennett L, Pascual V, Ban- chereau J. Cross-regulation of TNFalpha and IFN- -alpha in autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 3372–7. 44. Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK, Vonthein R, Ness T, Günaydin I, et al. Human recombinant interfe- ron alfa-2a for the treatment of Behçet’s disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol. 2003; 87: 423–31. 45. Tugal-Tutkun I, Guney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of interferon-alfa therapy in patients with Behcet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006; 244: 1692–5. 46. Sobaci G, Bayraktar Z, Bayer A. Interferon alpha- -2a treatment for serpiginous choroiditis. Ocul Immunol Inflamm 2005; 13: 59–66. 47. Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, Terrada C, Cassoux N, Huong du LT et al. Efficacy of interfe- ron alpha in the treatment of refractory and sight- -threatening uveitis: a retrospective mono- centric study of 45 patients. Br J Ophthalmol 2007; 91: 335–9. 48. Tappeiner C, Heinz C, Specker C, Heiligenhaus A. Rituximab as a treatment option for refractory en- dogenous anterior uveitis. Ophthalmic Res 2007; 39: 184–6. 49. Sadreddini S, Noshad H, Molaeefard M, Noshad R. Treatment of retinal vas- culitis in Behçet’s disease with rituximab. Mod Rheumatol 2008; 18: 306–308 50. Kurz P, Suhler EB, Choi D, Rosenbaum JT. Rituxi- mab for treatment of ocular inflammatory disease: