Slovenska pediatrija 2021 | 43 Raziskovalni Ëlanek / Case report IzvleËek V prispevku prikazujemo primer nepojasnjeno povišane aktivnosti aspartat aminotransferaze (AST). AST je encim, ki se nahaja v številnih tkivih, zato je serumska aktivnost tega encima lahko povišana pri razliËnih boleznih. Pri izoliranem povišanju AST smo zato postavljeni pred diagnostiËni izziv, ki zahteva, da izkljuËimo številne bolezni. »e jih z veliko verjetnostjo izkljuËimo, govorimo o nepojasnjenem poviša- nju aktivnosti AST. Izsledki nekaterih raziskav so pokazali, da lahko del povišanja pojasnimo z makroencimi, toËneje z makro AST. Tudi v prikazanem primeru smo postavili sum, da je povišana aktivnost AST posledica makro AST. Ker v laboratoriju Univerzitetnega kliniËnega centra Ljubljana doloËitev makro AST ni mogoËa, diagnoze nismo niti potr- dili niti ovrgli. KljuËne besede: aspartat aminotransferaza (AST), makro- encimi, purpura, trombocitopenija. Abstract we present a case of cryptogenic elevation of aspartate aminotransferase (AST) activity. AST is an enzyme found in many tissues, so the serum activity of this enzyme may be elevated in various diseases. If there is an isolated increase in AST, we are therefore faced with a diagnostic challenge and many diseases must be ruled out. w hen most diseases have been ruled out with a high probability, it is referred to as a cryptogenic increase in AST activity. Some studies have shown that part of this increase can be explained by macroenzymes, more specifically by macro - AST. In the case presented, we also suspected that the increased AST activ- ity was due to macro - AST. As the determination of macro - AST is not possible in the laboratory of the University c lin- ical c entre Ljubljana, it has not been possible to confirm or refute the diagnosis. Key words: aspartate aminotransferase (AST), macroen- zymes, purpura, thrombocytopaenia. Nepojasnjeno povišanje aktivnosti aspartat aminotransferaze: prikaz primera Cryptogenic Increased Activity of Aspartate Aminotransferase: a Case Report Tjaša žagar, Rok Orel Slovenska pediatrija 1/2021.indd 43 17/03/2021 09:30 44 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) Uvod TolmaËenje zvišane ravni jetrnih enci- mov pri brezsimptomnih otrocih je težavno. Posebej težko pojasnimo izo- lirano zvišanje aktivnosti aspartat ami- notransferze (AST) (1). AST je encim, ki se nahaja v številnih tkivih, v kliniËno pomembnih koliËinah pa je prisoten v jetrih, srcu, skeletnih mišicah ter v manjši meri v eritrocitih in ledvicah (2, 3). Tako je lahko zvišana vrednost AST posledica bolezni jeter, srca, skeletnih mišic, hemolitiËnih bolezni, bolezni ledvic ali celo jemanja zdravil (eritro- micin) (1,3). Poznamo dva izoencima AST: citosolni AST (cAST) in mitohon- drijski AST (mAST). c elotno serumska aktivnost AST odraža predvsem aktiv- nost citosolnega izoencima, mitohon- drijski izoencim pa prispeva k celotni serumski aktivnosti AST le pri hudih poškodbah tkiva. Zato je analiza izo- encimov pomembna, saj si z doloËitvijo mAST lahko na primer pomagamo pri oceni stopnje poškodbe jeter in srËne mišice (4,5). Od leta 1964 poznamo pojem mak- roencimi (6). To so kompleksi plazem- skih encimov z imunoglobulini ali pa nastanejo s samo polimerizacijo (1,6). Zaradi velikosti se težko izloËajo preko glomerulov in ostajajo v krvi, s tem pa poveËajo celotno serumsko aktivnost doloËenega encima (1). Domnevajo, da so makroencimi specifiËni komple- ksi protiteles z antigeni (4). Makroen- cime najdemo v serumu pri zdravih ljudeh, pogosto pa tudi pri nekaterih imunsko pogojenih, neoplastiËnih in drugih boleznih (2,7,8). Patogeneza makroencimov še ni pojasnjena. Neka- teri viri omenjajo možnost, da gre za genetsko nagnjenost, nenormalen odziv imunskega sistema ali motnjo imunske tolerance (6,8). Poznamo raz- liËne makroencime, kot so makro ami- laza, makro laktat dehidrogenaza, makro alkalna fosfataza, makro krea- tin kinaza, makro lipaza, makro gama glutamil transferaza in tudi makro AST (1). Ti encimski kompleksi so biološko neaktivni (7). Makro AST je prvi opisal Konttinen s sodelavci leta 1978 (1,5). Za dokaz makro encimov uporabljamo razliËne laboratorijske metode. Pogos- to za presejalno testiranje uporablja- mo precipitacijo v polietilen glikolu (PEG) (3,8). Kot cenejšo in enostavnej- šo alternativo Davidson in w atson ter c astiella s sodelavci opisujejo znaËilno zmanjšanje serumske aktivnosti makro AST, Ëe serum en teden shranjujemo pri temperaturi 4 °c . Kot vzrok zni- žanja aktivnosti AST navajajo nesta- bilnost kompleksa imunoglobulina in AST (9,10). Standardna metoda za doloËanje makro AST je gelska filtra- cijska kromatografija (11). Zaradi redkosti makro AST laboratorij- skega doloËanja ne opravljamo rutin- sko. Ob povišanih vrednostih encima pogosto opravljamo številne drage in za bolnika celo nevarne diagnostiËne preiskave (9). RazliËni viri predlagajo, da ob izolirani povišani aktivnosti AST poleg obiËajne anamneze, kliniËne- ga statusa in osnovnih laboratorijskih preiskav bolnika natanËno izprašamo o jemanju zdravil in pitju alkohola. Z jetrnimi testi izkljuËimo jetrne bolezni. Z doloËanjem aldolaze in kreatin kina- ze izkljuËimo bolezen mišic. hemoli- tiËno bolezen izkljuËimo z doloËanjem laktat dehidrogenaze. Ob negativ- ni anamnezi in statusu ter normalnih laboratorijskih izvidih pomislimo na možnost makro AST v serumu (1,3,7). Predstavitev primera Predstavljamo primer 7-letnega deËka, pri katerem smo v laboratorijskih izvi- dih veË kot eno leto opažali povišano aktivnost AST v serumu. DeËek je bil približno eno leto pred pregledom v naši ambulanti sprejet v podroËno bolnišnico zaradi povišane telesne temperature, boleËine v des- nem kolenu ter generaliziranega pete- hialnega izpušËaja in purpure po udih in glutealno. V sklopu diagnostiËnih preiskav so opravili laboratorijske preiskave krvi in urina. V krvi so opažali zmanjšano število levkocitov (3,9 x 10 9 /l) in trom- bocitov (114 x 10 9 /l) ter zvišano vred- nost AST (1,44 µkat/l). Izvid osnovnih urinskih preiskav je bil v mejah normal - nih vrednosti. Med petdnevno hospi- talizacijo so laboratorijske preiskave ponavljali, rezultati pa so bili podobni (Tabela 1). Test doloËanja krvi v blatu je bil negativen. Opravili so tudi ren- tgensko slikanje (RTG) prsnega koša, ki je bil v mejah normale. Zaradi povi- šane telesne temperature so opravili bris nazofarinksa na virus influence A in virus influence B, ki je bil negativen. Na dan odpusta je bilo število levkoci- tov in trombocitov še vedno zmanjša- no, vrednost AST pa še vedno zvišana (Tabela 1). ZakljuËili so, da je znižano število lev- kocitov in trombocitov najverjetneje posledica prebolevanja viroze. Zaradi petehialnega izpušËaja in purpure so postavili sum na henoch-Schönleinovo purpuro (hSP). Zaradi povišane vrednosti AST so sve- tovali redne kontrole jetrnih testov, zaradi suma na hSP pa spremlja- nje osnovnih urinskih parametrov (predvsem z namenom izkljuËevanja mikrohematurije in proteinurije) in krvnega tlaka enkrat meseËno. Ob kontrolnih pregledih pri osebnem pediatru je bil krvni tlak primeren, število levkocitov in trombocitov pa znotraj referenËnih vrednosti. Le ko je fant ponovno preboleval okužbo, je bilo število levkocitov in trombocitov zmanjšano. Vrednost AST je bila povi- šana ob vsakem kontrolnem pregledu (Tabela 1). Ker je povišana aktivnost AST vztrajala veË kot eno leto, je deËka osebna pedi - atrinja napotila v gastroenterološko ambulanto. Pred pregledom pri nas je deËek že imel opravljen ultrazvok (UZ) trebuha, ki ni pokazal pomembnejših odstopanj od normalnih vrednosti. Ob pregledu v naši ambulanti je bil deËek dobrega poËutja, v kliniËnem statusu pa ni bilo odstopanj. Pregledali smo dokumentacijo, ki so jo prinesli s seboj. Iz vsega zapisanega ter že opravljenih Slovenska pediatrija 1/2021.indd 44 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 45 preiskav smo posumili, da bi lahko šlo za benigno povišanje AST. OdloËili smo se za ponovno kontrolo jetrnih enci- mov. Za izkljuËitev bolezni skeletnih mišic in hemolitiËne bolezni, ob kate- rih je prav tako možno povišanje AST, smo kontrolirali vrednosti LDh, c K in aldolaze (Tabela 1). Vse vrednosti, razen AST, so bile znotraj referenËnih. Tako smo zakljuËili, da gre najverjetne - je za benigno povišanje AST, verjetno makro AST. V laboratoriju Univerzi- tetnega kliniËnega centra v Ljubljani smo se pozanimali, ali obstaja mož- nost laboratorijskega diagnosticiranja, a so nam povedali, da testa rutinsko ne izvajajo. Zato smo svetovali redne kontrole kliniËnega statusa in jetrnih testov pri osebnem zdravniku. Razpravljanje Prikazali smo primer 7-letnega deËka, pri katerem so ob hospitalizaciji v podroËni bolnišnici zaradi suma na hSP prviË ugotavljali povišane vred- nosti AST. Ker laboratorijske analize jetrnih testov niso bile opravljene, ne vemo, ali se je povišanje AST pojavilo ob prebolevanju hSP oziroma okužbe, ali je bila vrednost tega encima morda povišana že prej in so jo ob razširjenih laboratorijskih preiskavah med hospi- talizacijo le nakljuËno odkrili. hSP je najbolj pogost vaskulitis otroške dobe, za katerega je znaËilna tetrada znakov in simptomov: purpura, artritis ali artralgija, boleËina v trebuhu in led - viËne bolezni. Za postavitev diagnoze hSP je nujno dokazati prisotnost pete- hij ali purpur brez trombocitopeni- je in še vsaj enega od simptomov ali znakov: (i) artritis ali artralgija, (ii) pri- zadetost ledvic, (iii) boleËina v trebu- hu in (iv) levkocitoklastiËni vaskulitis ali proliferativni glumerulonefritis s prevladujoËimi IgA-depoziti na pato- histološkem preparatu (13,14). Pri deËku sta bili prisotni purpura in artralgija, zato so v podroËni bolnišnici postavili sum na hSP. V laboratorijskih izvidih so ugotavljali tudi blago trom- bocitopenijo, ki so jo pojasnili v sklopu prebolevanja okužbe. Trombocitopeni- ja je pogosta pri prebolevanju virusnih okužb (15,16). Ob prebolevanju okuž- be Ëez približno eno leto je imel deËek ponovno znižane vrednosti levkocitov in trombocitov, petehialni izpušËaj pa se ni pojavil. V opisanem primeru nismo opredeli- li jasnega vzroka povišane aktivnosti AST v serumu. AST je namreË priso - tna v številnih tkivih in je tako lahko povišana pri razliËnih boleznih (npr. pri boleznih jeter, srca in skeletnih mišic, hemolitiËnih boleznih, boleznih ledvic), prav tako je lahko povišana ob jemanju zdravila eritromicin (1,3). Z natanËno anamnezo ter laboratorijskimi in dru- gimi preiskavami (UZ trebuha, RTG prsnega koša) smo navedena stanja z veliko verjetnostjo izkljuËili. Postavi- li smo sum, da je pri deËku serumska aktivnost AST povišana zaradi mak- ro AST. Ker rutinsko doloËanje mak- ro AST pri nas ni mogoËe, suma nismo mogli niti potrditi niti ovreËi 1 . Tako je 1 Lahko bi opravili presejalni test, ki ga opisujejo Davidson in Watson ter Castiella s sodelavci (9, 10), a zaradi epidemije covid-19 deËka nismo klicali na ponovni odvzem krvi. Preiskave AST µkat/l ALT µkat/l GGT µkat/l c K µkat/l LDh µkat/l trombociti x10 9 /l levkociti x10 9 /l eritrociti x10 12 /l pË-INR aldolaza nkat/l referenËne vrednosti za starost 7 let (12) < 0,69 < 0,43 0,06−0,37 < 2,50 < 5,62 150−350 4,5−14,5 4,0−5,2 0,87−1,20 < 250 v podroËni bolnišnici 04.02.19 1,44 0,21 0,15 114 3,9 4,79 1,02 07.02.19 1,16 0,18 0,15 0,63 3,94 92 3,4 4,69 09.02.19 1,26 3,63 110 3,3 4,96 ob kontrolah pri osebnem pediatru 15.02.19 1,49 0,31 0,15 247 6,0 13.09.19 1,47 0,22 259 6,9 07.02.20 1,66 0,24 0,23 126 2,3 13.02.20 302 6,2 v gastroentero- loški ambulanti 03.03.20 1,34 0,25 0,17 1,91 4,19 88 TABELA 1. LABORATORIJSKE VREDNOSTI PRI BOLNIKU. TABLE 1. PATIENT‘S LABORATORy VALUES. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 45 17/03/2021 09:30 46 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) mogoËe, da je v ozadju nek drug vzrok povišanja aktivnosti AST. V raziskavi na vzorcu 44 otrok z nepojasnjeno povi- šano aktivnostjo AST so le pri 17 potr- dili, da gre za makro AST, pri ostalih pa povišane aktivnosti AST niso uspeli pojasniti (8). Obstaja tudi manjša ver- jetnost, da bi bile vrednosti AST za deËka normalne. ReferenËni intervali laboratorijskih preiskav imajo veËino- ma 95-odstotni interval zaupanja, kar pomeni, da ima 2,5 % zdrave populaci- je nižje, 2,5 % pa višje vrednosti od mej referenËnega intervala (17). ZakljuËek S prikazanim primerom smo želeli opo- zoriti na možnost benignega povišanja aktivnosti AST. Trenutno lahko posta- vimo sum na makro AST, in sicer po izkljuËitvi vseh nevarnejših vzrokov povišane aktivnosti transaminaze. Ker diagnoze ne moremo potrditi, svetuje- mo redno spremljanje kliniËne slike in laboratorijskih izvidov. Literatura 1. Rohani P, Imanzadeh F, Sayyari A, Kaze- mi Aghdam M, Shiari R. Persistent elevation of aspartet aminotransferase in a child after incomplete Kawasaki disease: a case report and literature review. BMC Pediatr 2020; 20(1): 73. 2. Sass A D, Chadalavada R. Clinical commu- nication to the editor: Unexplained isolated ele- vation in serum aspatrat aminotransferase: think macro! Am J Med 2007; 120(9): e5-6. 3. Lord R, Fahie-Wilson M, Suri S. A pediatric case of macro aspartate aminotransferase: Case report. Ann Clin Biochem 2008; 45: 323−4. 4. Moriyama T, Tamura S, Nakano K, Otsuka K, Shigemura M, Honma N. Laboratory and clinical features of abnormal macroenzymes found in human sera. Biochim Biophys Acta 2015; 1854(6): 658−67. 5. Konttinen A, Murros J, Ojala K, Salaspuro M, Somer H, Rasanen J. A new cause of increased serum aspartate aminotransferase activity. Clinica Chemica Acta 1978; 84: 145−7. 6. Chtioui H, Mauerhofer O, Günther B, Dufour JF. Macro-AST in an asymptomatic yung patient. Ann Hepatol 2010; 9(1): 93−5. 7. Mbagaya W, Foo J, Luvai A, King C, Mapple- beck S, Gough A, Jassam N. Persistently raised aspartate aminotransferase (AST) due to macro -AST in rheumatology clinic. Diagnosis 2015; 2(2): 137−40. 8. Caropreso M, Fortunato G, Lenta S, Pal- mieri D, Esposito M, Vitale DF et al. Prevalence and long-term course of macro-aspartate ami- notransferase in children. J Pediatr 2009; 154(5): 744−8. 9. Davidson DF, Watson DJ. Macroenzyme detection by polyethylene glycol precipitation. Ann Clin Biochem 2003; 40: 514−20. 10. Castiella A, Aguayo FJ, Rueda M, Fernandez J, Zapata E. Macro-aspartate aminotransferase (Macro-AST) a rare cause of hyper-transaminase- mia: Another way to diagnosis? J Clin Gastroen- terol 2006; 40: 655. 11. Raya GA, Zúñiga RC, Salido EM. Isolated ele- vation of aspartat aminotransferase (AST) in an asymptomatic patient due to macro-AST. J Clin Lab Anal 2019; 33(2): e22690. 12. Vincek K, Mramor M. Bolj ali manj nujna stanja v pediatriji. Ljubljana: Društvo za pomoË otrokom s presnovnimi motnjami; 2017. 13. Trnka P. Henoch-Schönlein purpura in children. J Paediatr Child Health 2013; 49(12): 995−1003. 14. Hetland LE, Susrud KS, Lindahl KH, Bygum A. Henoch-Schönlein purpura: a literature review. Acta Derm Venereol 2017; 97: 1160−6. 15. Assinger A. Review Article: Platelets and infection − an emerging role of platelets in viral infection. Front Immunol 2014; 5: 649. 16. Franchini M, Veneri D, Lippi G. Throm- bocytopenia and infections. Expert Rev Hematol 2014; 123(18): 2759−67. 17. Katayev A, Balciza C, Seccombe DW. Esta- blishing reference intervals for clinical laborato- ry test results: is there a better way? Am J Clin Pathol 2010; 133(2): 180−6. Tjaša žagar, dr. med. (kontaktna oseba/contact person) KliniËni oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana BohoriËeva 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: tjasa.zagar0@gmail.com prof. dr. Rok Orel, dr. med. KliniËni oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija in Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 24. 9. 2020 sprejeto / accepted: 7. 12. 2020 Žagar T, Orel R. Nepojasnjeno povišanje aktiv- nosti aspartat aminotransferaze: prikaz primera. Slov Pediatr 2021; 28(1): 43−46. https://doi. org/10.38031/slovpediatr-2021-1-07. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 46 17/03/2021 09:30