SODOBNA DERMATOLOGIJA
VSEBINA
UVODNIK
Naša dermatovenerologija skuša ujeti korak s časom, M. Penko	II-1
ČLANKI
Novosti v procesu keratinizacije, A. Kansky	II-3
Sodobni pogledi na onihomikoze, M. Dolenc-Voljč	II-7
Dolgoročni uspehi zdravljenja onihomikoze nohtov nog, C. De Cuyper	11-13
Zdravljenje atopijskega dermatitisa s ciklosporinom, G. Weilguny	11-17
Etiopatogeneza rozacee, N. Kecelj	11-21
Epidemiologija, etiopatogenetski vplivi in možnosti preprečevanja malignih tumorjev
kože, A. Benedičič-Pilih, I. Bartenjev	11-25
Pemphigus paraneoplasticus, A. Benedičič-Pilih, M. Dolenc-Voljč, M. Berčič, A. Vizjak,
V.	Jurčič, A. Kansky	11-29
Pomen Društva psoriatikov pri razreševanju psihosocialnih težav bolnikov z luskavico,
N.	Koser-Kolar, J. Arzenšek	H_35
V tej številki so sodelovali
II-2
Zdravniški vestnik
Glavni urednik/Editor-in-Chlef:
J. Drinovec
Odgovorni urednik/Responsible Editor:
M. Janko
Urednika/Editors:
M. Cevc, P. Dolenc
Sourednik/ Co-editor:
A. Kansky
Izdaj atelj/Publisher:
© Slovensko zdravniško društvo
Uredniški svet/Editorial Council:
P. Kapš (predsednik/president),
I. Švab - Ljubljana (namestnik predsednika/vice-president),
J. Bedernjak - Murska Sobota, F. Dolšek - Novo mesto, J. Drinovec - Ljubljana,
M. Janko - Ljubljana, M. Jereb - Ljubljana I. Kapelj - Ljubljana, I. Kariž - Koper, V. Kostevc-Zorko - Brežice,
F. Košir - Ljubljana, M. F. Kenda - Ljubljana, S. Levak-Hozjan - Velenje, V. Petrič - Kranj, A. Prijatelj - Nova Gorica, P. Rode - Ljubljana, Z. Turk - Maribor, F. Urlep - Gornji Grad, T. Vahtar - Trbovlje,
F. Verovnik - Slovenj Gradec, G. Voga - Celje, M. Žargi - Ljubljana
Uredniški odbor/Editoral Board:
B. R. Binder, Dunaj - Avstrija, B. Brinkmann, Münster - Nemčija, V. Dolenc,
D. Ferluga, S. Herman, S. Julius, Ann Arbor - ZDA, M. Jung, Zürich - Švica,
P. Kapš, D. Keber, M. Kordaš, I. Krajnc, G. J. Krejs, Graz - Avstrija, G. Lešničar, M. Likar, J. Manfreda, Winnipeg - Kanada, J. Milič, Montreal - Kanada, A. P. Monaco, Harvard - ZDA, D. Pokom, S. Primožič, M. Rode, E. Stžlberg, Uppsala - Švedska,
J. Šorli, J. Trontelj, B. Vrhovac, Zagreb - Hrvaška, B. Žekš
Poslovna tajnica uredništva/Secretary of the Editorial Office:
K. Jovanovič
E-mail: katarinaJovanovič@guest.arnes.si
Lektorja za slovenščino/Readers for Slovenian:
J. Faganel, T. Korošec
Lektor za angleščino/Reader for English:
A. Snedec
Naslov uredništva in uprave/
Address of the Editorial Office and Administration:
1000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (061) 317-868
Domača stran na Internetu/ Internet Home Page:
http://vestnik.szd.si/
Tekoči račun pri/Current Account with
LB 50101-678-48620
UDK 6l+6l4.258(06l.l)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347
To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo:
Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica, BIOSIS, Medlars Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec.
Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino.
To številko so financirali:
Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo, Zavod za zdravstveno zavarovanje R Slovenije,
Po mnenju Urada vlade RS za informiranje št. 4/3-12-1388/95-23/294 šteje Zdravniški vestnik med proizvode, za katere se plačuje 6,5% davek od prometa proizvodov.
- Tisk Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d.d., Ljubljana - Naklada 4100 izvodov The Journal appears regulary every month.
Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting.
The issue is subsidized by Ministry for Science and Technology, Ministry for Health - Printed by Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d.d., Ljubljana - Printed in 4100 copies
Uvodnik/Leading article
NAŠA DERMATOVENEROLOGIJA SKUŠA UJETI
KORAK S ČASOM
V	zadnjih 30 letih je medicinska znanost izredno hitro napredovala in vse kaže, da bo v prihodnje še hitreje. Tudi v dermatologiji se skoraj vsakodnevno srečujemo z novimi spoznanji o mehanizmih bolezni, o njihovem prepoznavanju in zdravljenju. Omenjeni napredek je povezan z velikimi finančnimi sredstvi, kar predstavlja breme tudi za bogatejše države.
V	večini evropskih držav menijo, da spada zdravstvo med najpomembnejše socialne kategorije. To velja tudi za Slovenijo. Povečujejo se predvsem stroški za strokovno in materialno zahtevne storitve, medtem pa se v bolnišnicah število bolniških postelj in bolniških dni zmanjšuje. Za kakovostno delo je bistveno stalno izpopoljnjevanje zaposlenih. Ni dvoma, da je to še posebej odgovorno za ustanove Kliničnega centra - tako v organizacijsekm smislu za druge kot tudi za vrhunske strokovnjake v svojih vrstah.
V	dermatovenerologiji se zato postopno spreminja organizacija dela in vrsta storitev. Zmanjšuje se število bolniških postelj, zmanjšujejo se oddelki, povečuje pa se kakovost ambulantnih pregledov, laboratorijskih preiskav in drugih diagnostičnih posegov, uvaja se dnevna bolnišnica, organizacija se racionalizira tudi z uvajanjem računalnikov. Na Dermatološki kliniki poteka že vrsto let postopno organizacijsko preoblikovanje, ki mora biti v soglasju med potrebami bolnikov oziroma javnosti ter interesi zdravstvenih delavcev in plačnikov.
Za preoblikovanje je bistvena spremenjena miselnost - inovativno iskanje takšnih organizacijskih modelov, ki kar najbolj zadovoljujejo potrebe ljudi. Podpiramo načelo, da denar sledi bolniku, načelo kakovosti, konkurenčnosti ter prijaznejšega zdravljenja ob hkratnem obvladovanju stroškov.
Na Dermatološki kliniki že štiri leta zapored organiziramo sistematično strokovno izpopolnjevanje v obliki domačih in tujih strokovnih srečanj:
Leto 1996
Leto 1998
1.	Podiplomsko izobraževanje zdravnikov: »IV. Kogojevi dnevi«
- gradivo je bilo zbrano v zborniku
2.	»Mednarodni simpozij o dednih boleznih keratinizacije« - gradivo objavljeno
1.	»Simpozij o glivičnih in parazitarnih kožnih boleznih«
2.	Podiplomsko izobraževanje zdravnikov: »Nove izkušnje pri zdravljenju kožnih bolezni«
Leto 1999
1.	Podiplomsko izobraževanje zdravnikov: »Dermatološki simpozij«
2.	»Mednarodni simpozij o malignem melanomu in kožnem raku«
- gradivo je bilo zbrano v zborniku
Na kliniki je tudi sedež uredništva strokovne dermatološke revije Acta Dermatológica Alpina, Pannonica et Adriatica (ACTA Dermatoven APA), ki izhaja v angleškem jeziku ob sodelovanju zelo uglednih dermatologov iz Avstrije in Italije. Revija izhaja štirikrat letno in vstopa v svoje deveto leto. Dva od kolegov končujeta doktorski disertaciji, dva sta obranila magisterij, šest pa jih magisterij pripravlja.
Marta Penko
Predstojnica Dermatovenerološke klinike
»
V suplementu II so sodelovali:
prim. spec. akad. st. Jože Arzenšek, dr. med., specialist dermatovener-olog, Dermatovenerološki oddelek, SB Celje asist. mag. IgorBartenjev, dr. med., specialist dermatovenerolog, Der-matovenerološka klinika, KC Ljubljana
Ana Benedičič-Pilih, dr. med., specialistka dermatovenerologinja, Dermatovenerološki oddelek SB Celje
dr. Marija Berčič, dr. med., specialistka dermatovenerologinja, Dermatovenerološki oddelek, SB Maribor
Christa De Cuyper, dr. med., specialistka dermatovenerologinja, Department of Dermatology, AZ Sint-Jan, Brugge, Belgija asist. Mateja Dolenc-Voljč, dr. med., specialistka dermatovenerologinja, Dermatovenerološka klinika, KC Ljubljana
Vesna Jurčič, dr. med., Inštitut za patologijo, MF Ljubljana
prof. dr. Aleksej Kansky, dr. med., specialist dermatovenerolog, Ljubljana
asist. Nada Kecelj, dr. med., specialistka dermatoverologinja, Dermatovenerološka klinika, KC Ljubljana
Nataša Koser-Kolar, dr. med., specializantka dermatovenerologije, Dermatovenerološki oddelek, SB Celje
Marta Penko, dr. med., specialistka dermatovenerologinja, Dermatovenerološka klinika, KC Ljubljana
prof. dr. Alenka Vizjak, dipl. biol., Inštitut za patologijo, MF Ljubljana
prim. Gustav Weilguny, dr. med., specialist dermatovenerolog, Koper
Pregledni prispevek/Review article
NOVOSTI V PROCESU KERATINIZACIJE
NOVELTYES IN PROCESS OF KERATINIZATION
Aleksej Kansky
Dermatološka klinika, Klinični center, Zaloška 2,1525 Ljubljana
Prispelo 1999-03-01, sprejeto 1999-11-08; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: 11-3-6
Ključne besede: keratini; keratinizacija; dezmosomi; membrane korneocitov; pregradna funkcija; lipidi epidermisa; diferenciacija keratinocitov; korneociti; pregled
Izvleček - Izhodišča. Diferenciacija epidermalnih celic (keratinocitov) v širšem pomenu obsega več sistemskih procesov, ki vključujejo obnovo 1. keratinov in 2. dezmosomov, 3• nastanek beljakovinske membrane korneocitov ter 4. presnovo epidermalnih lipidov. Naštete procese uravnavajo 5. zapleteni signalni sistemi.
Zaključki. Keratini, ki predstavljajo skelet epidermalnih celic, spreminjajo svojo strukturo od bazalne do rožene plasti. Znanih jevečmutacijgenovzakeratineKl, K2e, K5, K6a, K9, K10, KI 4, K16 ter KI 7, kipovročajo nastanek nekaterih dednih bolezni.
Dezmosomi, kijih sicer sestavljajo druge beljakovine, so tako tesno povezani s procesom keratinizacije, da jih je tudi potrebno obravnavati v tem sklopu. Nekatere bolezni, ki nastanejo zaradi okvarjenih dezmosomov, vsaj v kliničnem smislu prištevamo med bolezni keratinizacije.
Membrane korneocitov so pomembne za tako imenovano pregradno funkcijo rožene plasti. Znano je tudi, da mutacije nekaterih sestavin povzročajo nekatere dedne bolezni. Epidermalni lipidi sodelujejo tako pri procesu keratinizacije kot tudi pri pregradnem delovanju rožene plasti. Podobno kot velja za keratine, se tudi sestava lipidov spreminja od bazalne do rožene plasti.
Signalni sistem. Receptorji na površini celic sprejemajo razne signale iz okolice ter jih posredujejo v citoplazmo, od koder se nato prevajajo v jedra celic.
Uvod
V nasprotju s starimi predstavami, da je koža razmeroma inerten organ, ki zagotavlja organizmu stalnost notranjega okolja, vemo danes, da se v koži odigravajo številni presnovni procesi. Okvirni izraz diferenciacija epidermalnih celic (keratinocitov) zajema vsa molekularna oziroma biokemična dogajanja pri preobrazbi celic bazalne v celice rožene plasti (korneocite). Pri tem je zelo pomembna diferenciacija kera-tinskih molekul (keratinizacija v ožjem smislu).
Sodobnejši je širši koncept keratinizacije, ki vključuje naslednje biološke substrate: 1. keratine; 2. dezmosome; 3- membrano keratinocitov; 4. lipide rožene plasti. Presnovne procese, ki sodelujejo pri sintezi omenjenih substratov, uravnavajo na molekularni ravni zelo zapleteni procesi, ki vključujejo sprejem signalov na celičnih membranah, posredovanje le-teh
Key words: keratins; keratinization; desmosomes; cornified cell envelope; barrier function; epidermal lipids; kératinocyte differentiation; review
Abstract - Background. Differentiation of human epidermal cells (kératinocytes) is a very complex process which includes 1. keratins, 2. desmosomes, 3- cornified cell envelop, 4. epidermal lipids as well as 5. the signaling system.
Conclusions. Keratins are the main component of the cytoske-leton of kératinocyte, their structure is however altering from the basal up to cornified layer. A number of mutations affecting keratins Kl, K2e, K5, K6a, K9, K10 and K14 have been recognized as causes of various hereditary disorders ofkerati-nization.
Desmosomes are in a broader sense coinvolved in the keratinization process. A normal structure and a normal process of breakdown are essential in the formation the cornified layer. Certain disorders due to deficient desmosomes are included into hereditary disorders of keratinization.
Cornified cell envelopes (CE) are essen tial for an appropriate function of the cornified layer. Mutations ofloricrin, one of the components of CE are responsible for the development of Vohwinkel’s syndrome.
Epidermal lipids are involved in the process of keratinization and are also essentialfor the barrier function. Similar to keratins the lipids are also changingfrompolar to non-polar in the outer-most cornified layer.
Signaling system is responsible for reception of signals at the cell-surface and for the transmission through cytoplasm to the nucleus.
genom v jedrih ter prenos končnih navodil za sintezo beljakovin. V pričujočem sestavku bomo skušali na kratko prikazati dogajanja v epidermisu v normalnih ter nekaterih patoloških pogojih.
Keratini
Ogrodje človeških in živalskih epidermalnih celic (citoskelet) tvorijo mikrotubuli iz globularne beljakovine tubulina in mik-rofilamenti (aktin) ter predvsem intermediarni filamenti (IF). IF so vlaknate beljakovine, ki prepredajo osnovno citoplazmo epidermalnih celic in segajo od površine jedra do dezmosomov. Njihova najpomembnejša sestavina so keratini. Keratine sestavljajo polipeptidne molekule, ki jih po njihovi velikosti, zgradbi in pH predvsem z dvodimenzionalno
E1
VI
H1
L1,2
a

2B
H2
V2
Stranski predel N		Središčni predel		Stranski predel C
N terminal lateral		Central rod domain		C terminal lateral
domain		310-315 amino acids		domain
1A, 1B, 2A, 2B: funkcionalno pomembni odseki - main parts L1, L1,2, L2: vezni odseki - linkers
Sl. 1. Poenostavljena upodobitev molekule keratina. Fig. 1. Simplified presentation of a keratine molecule.
elektroforezo ločimo v keratine razreda I in II. Keratini razreda I so manjši (40-56,5 kD) in nekoliko kislega značaja, označujemo jih z oznakami K9 do K19, medtem ko so keratini razreda II večji (53-68 kD) in bazični, označujemo jih s KI do K8
(D-
Molekule keratinov so si po svoji zgradbi precej podobne: razlikujemo dva stranska, variabilna, ter srednji del, sestavljen iz 310 aminskih kislin, ki je pri različnih keratinih precej konstanten. Pri N končnem delu razlikujemo odseke in H1( pri C končnem delu pa V, in H2. Srednji del (central rod domain) sestavljajo odseki ÍA, IB, 2A in 2B iz polipeptidov v obliki vijačnice ter vmesni vezni predeli (linkers) LI, L12 in L2, ki nimajo konfiguracije heliksa (2). Končna predela se po svoji sestavi pri različnih keratinih precej razlikujeta. Pri dednih boleznih keratinizacije se doslej ugotovljene mutacije keratinov najpogosteje nahajajo v odseku 1A (hot spots), redkeje v odseku 2B, še redkeje v končnih delih keratinske molekule (sl. 1).
Osnovna strukturna enota keratinov, ki sestavljajo IF, so dipep-tidi, pari z enim peptidom I. in enim II. razreda. Peptidi obeh razredov se med seboj povezujejo po določenem sistemu v skladu z diferenciacijo epidermalnih celic. V celicah bazalne plasti sestavljajo dipeptide po ena molekula keratina 5 (K5) in ena K14, v celicah spinoznega sloja se med seboj povezujeta molekuli KI in K10, na dlaneh in podplatih je možno dokazati tudi K9, pri procesih pospešene proliferacije epidermisa (celjenje ran, psoriaza) pa tudi K6 in Kl6.
Sintezo in tipe keratinov določajo keratinski geni. Geni, ki določajo ekspresijo keratinov razreda I, so na kromosomu 17, medtem ko so geni za keratine razreda II na kromosomu 12. Doslej so že ugotovili precejšnje število mutacij genov za keratine, ki povzročajo take spremembe strukture keratinskih molekul, da nastopijo klinični simptomi bolezni.
Mutacije K5 ali K14 povzročajo epidermolysis bullosa simplex, kar so že leta 1991 dokazali Coulombe in sod. (4), Bonifas in sod. (5) ter Ishida-Yamamoto (6). Že naslednje leto so bile ugotovljene mutacije KI (7) in K10 (8, 9), ki so vzrok kožnih sprememb pri bulozni obliki ihtioziformne eritrodermije. V kratkem času so sledile nove ugotovitve: pri difuzni, epider-molitični palmoplantarni keratodermiji tipa Voerner so bile dokazane mutacije K9 (10,11) ter K2e pri bulozni ihtiozi Siemensovega tipa (12). Pri dedni pahionihiji so leta 1995 našli mutacije Kl6 in K17 Maclean in sod. (13), K6a pa Bowden (14).
Dezmosomi
Dezmosomi, ki omogočajo medcelično povezovanje, so, kakor nam kažejo imunoelektronske raziskave, zelo zapletene strukture. Na notranji strani celične membrane je pritrdilna plošča (attachment plaque), na katero se pritrjujejo IF; ta je sestavljena iz beljakovin, kakor so plakoglobin, plakofilin, dez-
Vezne beljakovine-Transmembrane proteins: desmocolline
desmoglein I—IV
Sl. 2. Poenostavljena predstavitev desmosoma: pritrdilna plošča, intermediarnifilamenti (IF), vezne beljakovine.
Fig. 2. Simplified presentation of the desmosome: attachment plaque, intermediate filaments (IF), transmembrane proteins.
moplakin, endoplakin, envoplakin, periplakin in druge (15, 16). Stik med sosednjima celičnima membranama omogočajo transmembranske beljakovine, kot so dezmokolin, dezmo-glein 1 in 3 ter druge (sl. 2).
Novejši izsledki kažejo, da keratini sicer niso vzročno soudeleženi pri patoloških dogajanjih v dezmosomih, vendar je za normalno poroženevanje potrebno sodelovanje intaktnih dezmosomov. Iz tega vzroka velja vsaj folikularno diskerato-zo (Darierjeva bolezen) in benigni familiarni pemfigus (Hailey-Haileyjeva bolezen) prištevati med dedne bolezni keratinizacije. Pri Darierjevi bolezni so avtorji poročali o spremenjenem transmembranskem proteinu dezmogleinu (17), o spremenjenih sestavinah pritrdilne plošče, dezmoplakinu I in II ter drugih (18,19).
Beljakovinske membrane korneocitov
Raziskave zadnjih let kažejo, da so za normalno delovanje rožene plasti, vključno z njeno pregradno funkcijo (barrier function), zelo pomembne beljakovinske membrane korneocitov (cornified cell envelope, CE) in epidermalni lipidi. Kor-neocitna membrana je približno 15 nm debela beljakovinska plast na notranji strani citoplazmatske membrane. Izoblikuje se iz številnih sestavin, od katerih so najvažnejše lorikrin, in-volukrin, male prolin vsebujoče beljakovine (SPR), profilagrin in druge (20). Pri tem nastanejo kovalentne navzkrižne pep-tidne vezi predvsem med glutaminom in lizinom (e-lizin-y-glutamil). Pomembno vlogo imata encim membranska trans-glutaminaza (TGM1) in koncentracija kalcijevih ionov (21). V tem procesu epidermalne diferenciacije sodelujejo geni, ki se nahajajo na kromosomu lq21 in jih označujejo z izrazom kompleks epidermalne diferenciacije (epidermal differentiation complex, EDC). Izgleda, da je potrebno tudi sodelovanje nekaterih sestavin dezmosomov, kot so dezmoplakin, plakofilin, dezmoglein, in še drugih (22). Genetske mutacije TGM so lahko vzrok za lamelarno ihtiozo (23), mutacije lorikrina pa za Vohwinklov sindrom (21) (sl. 3).
Pravilno delovanje pregrade ščiti pred prevelikim izhlapevanjem in pred prodorom snovi iz okolice skozi kožo.
SC
SG - stratum granulosum KC - korneocit / corneocyte CE - ovojnica korneocitov / corneocyte’s envelope FL - fllaggrin
KH - keratohialinsko zrno (profilagrin) / keratohyaline granule (profilaggrin) IF - tesno zbiti intermediarni filamenti / densely aggregated intermediate filaments
LB - lamelarno telesce / lamellar body EL - epldermalni lipidi / epidermal lipids Inv - involucrin Lor - loricrln
SI. 3. Shematski prikaz rožene plasti človeškega epidermisa. Fig. 3. Schematic presentation of human horny layer.
Epidermalni lipidi
Glavni izvor epidermalnih lipidov so maščobe iz membran keratinocitov. Analogno diferenciaciji keratinov se od bazalne do rožene plasti spreminja tudi sestava maščob (24). V zrnati plasti in spodnjem delu rožene plasti prevladujejo polarni lipidi, kot so fosfolipidi ter glikozilni ceramidi, v zunanjem delu pa nepolarni kot ceramidi in holesterol. Že 20 let je znano, da sodeluje pri fiziološkem luščenju rožene plasti encim ste-roidna sulfataza, ki cepi holesterolove estre na holesterol in kislino. Pomanjkljivo delovanje tega encima je vzrok x-rece-sivne dedne ihtioze (25). V zadnjem času raziskovalci poudarjajo pomen glukozilnih ceramidov, ki sodelujejo tako pri nastanku CE kakor tudi lipidnih dvoslojev v roženi plasti. Epidermalni lipidi obdajajo namreč korneocite v obliki dvojnih plasti in skupaj z njimi omogočajo delovanje pregrade (26-28). Delovanje pregrade je začasno moteno, če je koža izpostavljena delovanju topil ali detergentov kakor tudi po poškodbah. Trajne okvare so ugotovljene pri atopičnem dermatitisu, ih-tiozah in še nekaterih drugih dermatozah. Po vsaki okvari pregradne funkcije se v koži pospeši sinteza holesterola, mastnih kislin in glukozilnih ceramidov (29, 30).
Za zdravnike so zlasti zanimivi klinični poskusi, ki so dokazali, da je mogoče pospešiti obnavljanje pregradne funkcije s predpisovanjem mazil, ki vsebujejo določene koncentracije nekaterih maščob, predvsem holesterola, nenasičenih mastnih kislin in ceramidov (30).
Uravnavanje presnovnih procesov v epidermisu
Molekularno biološka dogajanja v epidermisu je mogoče ločiti na diferenciacijo in aktivacijo epidermalnih celic (keratinocitov). V procesu diferenciacije se spreminjajo celice bazalne plasti v celice trnaste in zrnate plasti in končno rožene plasti. Pri tem prihaja tudi do sprememb v strukturi keratinov, kakor je bilo že omenjeno v poglavju o keratinih. Aktivacija keratinocitov je odgovor na različne dražljaje in okvare, pred-
MEK
1
ERK fosforilacija SAP1 Elk1
Signal reception - sprejem signala. CM - celi membrane - celična membrana; NM - nuclear membrane-jedrna membrana; EGF-epidemial growth factor -epidermalni rastni faktor; EGF-R - EGF receptor; SH2 - SH2 región of an adaptor protein; SH2 - predel adaptorske beljakovine. Signal transduction throughcytoplasm - prevajanjesignalavcitoplamzi. MA- mitogenactivated -z mitogeni aktiviraana; MAPK - mitogen activated protein kinase - z mitogeni aktivirana proteinska kinaza; MAPKKK - MAPK-kinase-kinase - MAPK-kinaza-kinaza; Ras - atransducing molecule - molekula soudeležena pri prevajanju; Raf1 - Ras activated factor 1 - faktor 1, ki ga aktivira Ras; MEK - MA ERK kinase - z mitogenom aktivirana ERK kinaza; ERK - extracellular signal respon-sive ERK kinase (activates ERK) - za ekstracelularne dražljaje dojemljiva ERK kinaza. Transcriptionfactors-faktorji, ki posredujejo transkripcijo. SAP1, Elk1.
Sl. 4. Shematski prikaz aktiviranja transkripcijskihfaktorjev z epidermalnim rastnim faktorjem.
Fig. 4. The activation of transcriptionfactors by the epidermal growth factor (EGF). A simplified presentation.
vsem v smislu vnetja. Pri obeh procesih keratinociti odgovorijo na različne signale oziroma jih sami tvorijo (31).
Začetne signale lahko posredujejo različni polipeptidi kot in-terferon (IFN), epidermalni rastni faktor (EGF) in še drugi. Zelo poenostavljeno je mogoče dogajanja povzeti, kakor sledi. Signale sprejmejo ustrezajoči receptorji na celični membrani, ki nato aktivirajo različne encimske kaskade, pri čemer sodelujejo tako imenovane prevodne molekule (transduc-ing molecules). Temu sledi aktiviranje transkripcijskih faktorjev (transcription factors) v jedrih keratinocitov, ki nato uravnavajo prepis genskih informacij in sintezo beljakovin. Znanih je več poti za prenos omenjenih signalov. Zaradi lažjega razumevanja na kratko povzemamo prenos informacij, ki se začenja z receptorjem za EGF, ki je že dobro preučen. Aktivirani receptor zanj povzroči dimerizacijo samega receptorja ter aktivacijo intracelularne beljakovinske kinaze. Substrat te kinaze je receptor sam, pri tem se fosforilizirata oba mono-mera. Nastali fosfotirozini vežejo nato SH2 predel določenih beljakovin (npr. Grb2 ali SHC) ter reagirajo nato z beljakovinami, ki aktivirajo Ras. Slednji sproži nato kaskado treh beljakovinskih kinaz Rafl, MEK in Erk. Erk se premesti v jedro, kjer se fosforilizira in tako aktivira transkripcijske faktorje, npr. Elk ali SAPI, ki nato začnejo sintetizirati določene beljakovine (31) (sl. 4). Kot primer lahko navedemo aktivacijo transkrip-cijskegafaktorjazagenTGM 1 s holesterolovim sulfatom (32).
Zaključek
Pričujoči sestavek je skromen poskus seznaniti zdravnike in druge strokovnjake na nekoliko poenostavljen način z novejšimi dosežki molekularne biologije epidermisa. Čeprav izgleda na prvi pogled, da so taki podatki zanimivi predvsem za raziskovalce, pa si nekatere ugotovitve že utirajo pot v prak-
tično medicino: nanos holesterola, ceramidov in nenasičenih mastnih kislin v določenih koncentracijah v mazilih lahko pospeši obnavljanje pregrade v roženi plasti epidermisa. Precej izsledkov se že uporablja v diagnostiki dednih bolezni kera-tinizacije, nekaterih avtoimunskih bolezni (pemfigus, buloz-ni pemfigoid) ter še pri drugih. Podatki o mutacijah keratinov in drugih sestavin pri dednih boleznih bodo v doglednem času uporabljeni za gensko zdravljenje.
Zahvala
Za koristne nasvete pri pripravi članka se lepo zahvaljujem gospe profesor dr. sc. Ani Plemenitaš, Inštitut za biokemijo MF Univerze v Ljubljani.
Literatura
1.	Moll R, Franke WW, Schiller DL. The catalogue of human cytokeratins: patterns and expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982;31:11-24.
2.	Bowden PE. Keratins and other epidermal proteins. In: Pristley GC ed. Molecular aspects of dermatology. Woley and Sons, 1993-
3.	Smack DPH, Korge BP, James WD. Keratin and keratinization. J Amer Acad Dermatol 1994; 30: 85-102.
4.	Coulombe PA, Hutton ME, Letai A et al. Point mutations in human keratin 14 genes of epidermolysis bullosa simplex patients. Cell 1991; 66:1301-11.
5.	Bonifas JM, Rothman AL, Epstein EH Jr. Epidermolysis bullosa simplex: evidence in two families for keratin gene abnormalities. Science 1991; 254: 1202-5.
6.	Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, Chapman SJ et al. Epidermolysis simplex (Dowling-Meara Type) is a genetic disease characterized by an abnormal keratin - filament network involving K5 and K14.J Invest Dermatol 1991; 97: 959-68.
7.	Chipev CC, Korge BP, Markova N et al. A leucine->prolin mutation in the H1 subdomain of keratin 1 causes epidermolytic hyperkeratosis. Cell 1992; 70: 821-8.
8.	Fuchs E, Esteves RA, Coulombe PA. Transgenic mice expressing a mutant keratin 10 gene reveal the likely genetic basis for epidermolytic hyperkeratosis. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6906-10.
9.	RothnagelJA, Dominey AM, Dempsey LD et al. Mutations in the rod domains of keratins 1 and 10 in epidermolytic hyperkeratosis. Science 1992; 14:2-4.
10.	Torchard D, Blanchet-Bardon C, Serova O et al. Epidermolytic palmoplantar keratoderma cosegregates with a keratin 9 mutation in a pedigree with brest and ovarian cancer. Nature Genet 1994; 6:106-10.
11.	Reis A, Hennies HChr, Langbein L et al. Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmoplantar keratoderma (EPPK). Nature Genet 1994; 6: 174-9.
12.	McLean WH, Morley SM, Lane EB et al. Ichthyosis bullosa Siemens - a disease involving K2e.J Invest Dermatol 1994; 103: 277-81.
13- McLean WH et al. Keratin 16 and keratin 17 mutations cause pachyonychia congenita. Nature Genet 1995; 9:273-8.
14.	Bowden PE, Haley JL, Kansky A et al. Mutation of a type II keratin gene (K6a) in pachyonychia congenita. Nature Genet 1995; 10: 363-5.
15.	McGrath JA, McMillan JR, Hoeger PH et al. Plakophilin 1: partial genomic organisation and mutations resulting in dysplasia/skin fragility syndrome. J Invest Dermatol 1998;110: IID Abstracts, Abstract No. 3-
16.	Aho S, McLean WHI, Mahoney M et al. Human periplakin: cDNA and genomic cloning, chromosomal mapping, mRNAexpression, and paraneoplastic antigen. J Invest Dermatol 1998; 110: IID Abstracts, Abstract No. 5.
17.	Sotoyama M, Hashimoto K, Tashiro M. Immunolocalization of desmoglein 1 on acantholytic cells in pemphigus vulgaris, Darier’s disease and Hailey-Hailey disease. J Dermatol 1991; 18: 500-5.
18.	Sotoyama M, Choi KC, Hashimoto K et al. Desmoplakin I and II in acantholytic dermatoses: preservation in pemphigus vulgaris and erythematosus, and dissolution in Hailey-Hailey’s disease and Darier’s disease. J Dermatol 1991; 2: 9-17.
19- Hashimoto K, Fujiwara K, Harada M et al. Junctional proteins of kerati-nocytes in Grover’s disease, Hailey-Hailey’s disease and Darier’s disease. J Dermatol 1995; 23:159-70.
20.	Hohl D. Comfied cell envelope. Dermatológica 1990; 180: 201-11.
21.	Maestrini E, Monaco AP, McGrath JA et al. A molecular defect in loricrin, the major component of the cornfield cell envelope, underlies Vohwinkel’s syndrome. Nat Genet 1996; 13:70-7.
22.	Robinson N, Lapic S, Welter JF, Eckert RL. S100A11, S100A10, annexin 1, desmosomal proteins, small proline-rich proteins, plasmogen activator inhibitor 2 and involucrin are components of CE. J Biol Chem 1997; 272: 12035-46.
23.	Permantier L, Blanchet-Bardon C, Nguyen C et al. Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in TGM-1 and evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Genet 1995; 4:1142-52.
24.	MeyerJCh. Metabolism of epidermal lipids. Acta Derm lug 1991; 18:205-16.
25.	Shapiro LJ, Weiss R, Buxman MM et al. Enzymatic basis of typical x-linked ichthyosis. Lancet 1978; II: 756-7.
26.	Elias MP. Stratum corneum architecture, metabolic activity and interactivity with subjacent cell layers. Exp Dermatol 1996; 5:191-201.
27.	Marekov LN, Steinert P. Complex ceramides are bound to involucrin, envoplakin, desmoplakin, periplakin and perhaps other proteins of human foreskin epidermal Cornified cell envelopes. J Invest Dermatol 1998;110: IID Abstracts, Abstract No. 200.
28.	Chujor ChSN, Seki T, Feingold KR et al. Glucosylceramide formation is critical for epidermal permeability barrier homeostasis. J Invest Dermatol 1998; 110: IID Abstracts, Abstract No. 202.
29.	Behne M, Uchida Y, Seki T et al. Direct evidence that omega-hydroxy ceramides are important for epidermal barrier function. J Invest Dermatol 1998; 110: IID Abstracts, Abstract No. 203.
30.	Ottey K, Wood LC, Elias PM et al. Cutaneous permeability barrier increases fatty acids synthetic enzyme activity in the epidermis of hairless mice. J Invest Dermatol 1995; 104: 401-5.
31.	Blumenberg M. Keratinocyte differentiation and activation. Acta Derma-toven APA 1997; 6:127-35.
32.	Kawabe Sh, Ikuta T, Ohba M et al. Cholesterolsulfate activates transcription of transglutaminase 1 gene in normal human keratinocytes. J Invest Dermatol 1998;111:1098-102.
Pregledni prispevek/Review article
SODOBNI POGLEDI NA ONIHOMIKOZE
CURRENT ASPECTS ON ONYCHOMYCOSES
Mateja Dolenc-Voljč
Dermatovenerološka klinika, Klinični center, Zaloška 2,1525 Ljubljana
Prispelo 1999-06-25, sprejeto 1999-11-04; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. IL II-7-11
Ključne besede: onihomikoza; epidemiologija; dermatofiti; kvasovke; antimikotiki; terbinafin; itrakonazol; flukonazol
Izvleček - Izhodišča. Onihomikoze so pogoste glivične bolezni, ki se velikokrat obravnavajo bolj kot kozmetični problem. V zadnjih letih jim ponovno posvečajo več pozornosti, kar je predvsem posledica naraščajočepojavnosti, povezane z imunsko supresijo in okužbo s HIV3, drugačnih pogledov na pomen te bolezni in boljših možnosti zdravljenja.
Zaključki. Vpreglednem članku želim predstaviti medicinski in epidemiološki vidik onihomikoze, njene najpogostejše povzročitelje pri naših bolnikih ter poudariti pomen mikološkega pregleda za pravilno diagnozo in izbiro ustreznega zdravljenja.
Uvod
Onihomikoza je najpogostejša bolezen nohtov, povzroča 30 do 50% vseh patoloških sprememb na nohtih in 30% vseh glivičnih okužb kože (1, 2). Ni le kozmetični problem, ampak pomembna kronična glivična okužba napredujočega poteka (2-4). Če ni zdravljena, lahko povzroči popolno destrukcijo nohtnega keratina. Pogosto jo spremljajo bolečine v predelu nohtov, kar lahko povzroča težave pri hoji in omejuje telesno aktivnost. Pri starejših ljudeh lahko povzroča poslabšanje prej obstoječih težav s stopalom (2).
Nezdravljena onihomikoza predstavlja možen stalen vir okužbe za druge ljudi, z nohtov pa se lahko zanese tudi na sosednjo kožo stopal ali druge dele telesa (5). Predstavlja tudi vstopno mesto za sekundarne bakterijske okužbe - erizipel, pa-ronihijo in celulitis (4, 6). Primarni glivični okužbi nohtov se sčasoma lahko pridruži bakterijska okužba s stafilokoki, Pseudomonasom aeruginosa in drugimi enterobakterijami (4). Onihomikoza in Tinea pedis pogosto spremljata bolnike z diabetičnim stopalom, kjer lahko zaradi možnosti sekundarne bakterijske okužbe pospešita zaplete (4,7). Ocenjujejo, naj bi imela približno tretjina bolnikov z diabetesom tudi onihomiko-zo (8). Nekateri trdijo, da so pri bolnikih z onihomikozo pogostejši recidivantni tromboflebitisi (2). Hematogena disemi-nacija glivičnih antigenov lahko sproži pojav urtikarije (2). Okužbe nohtov s Fusarium oxysporum, ki so sicer redke, so lahko potencialno nevarne za imunsko oslabele bolnike, ker okužba nohtov lahko povzroči nevarno potekajočo sistemsko okužbo (9). Najpogostejši povzročitelj onihomikoze, Trichophyton rubrum, lahko povzroča supresijo celične imunosti in oslabi obrambno sposobnost organizma pred okužbo s tem dermatofitom (10).
Key words: onychomycosis; epidemiology; dermatophytes; yeasts; terbinafine; itraconazole; fluconazole
Abstract - Background. Onychomycosis is a common fungal infection, which is frequently underestimated and often regarded as a cosmetic problem. In recent years more attention is given to this disease because of its increasing incidence and association with immunosuppression and HTV infection. The importance ofonychomycosis has been reconsidered and treatment possibilities are better.
Conclusions. In this article I would like to stress medical and epidemiological significance of onychomycosis, the most frequent causative agents in ourpatients, and the importance of mycological examination for correct diagnosis and appropriate treatment of the disease.
Raziskujejo tudi potencialne alergogene vplive nekaterih der-matofitov. Pri bolnikih, okuženih s Trichophyton rubrum, so v krvi našli specifična trihofitinska IgE protitelesa. Nakazuje se možnost vzročne zveze med onihomikozo, razvojem tri-hofitinske alergije in pojavom bronhialne astme (11,12). Onihomikoza nohtov rok lahko povzroča težave pri opravljanju del, ki zahtevajo večjo ročno spretnost. Spremljajo jo lahko nekatere psihosocialne posledice. Raziskava o vplivu onihomikoze na kakovost življenja, opravljena v ZDA, ugotavlja, da se ljudje z onihomikozo srečujejo s težavami pri zaposlitvi, pogosto navajajo manjvrednostne občutke in zaskrbljenost zaradi nenormalnega izgleda nohtov, strah pred prenosom okužbe na druge ljudi, zato so slabše socialno komunikativni. Vse to lahko pomembno vpliva na kakovost življenja (13).
Pri bolnikih z okužbo HIV se onihomikoza pojavi, ko je število CD4 limfocitov manjše od 450 in je znak progresije osnovne bolezni (2,14,15). Pojavi se lahko tudi pri imunski supresiji iz drugih razlogov.
Ne nazadnje ne smemo spregledati ekonomskega vidika onihomikoze zaradi visokih stroškov zdravljenja in pogostnosti te bolezni (2).
Epidemiologija onihomikoze
Prevalenco onihomikoze je v praksi težko ugotavljati. Doslej je bilo opravljenih le malo epidemioloških študij, med seboj pa se razlikujejo vštevilu in starosti preiskovancev in po načinu diagnosticiranja bolezni - le s kliničnim ali tudi z mikološkim pregledom. ŠtudijavZDAjezajelavečkot20.000 preiskovancev v vseh starostnih obdobj ih in ugotovila prevalenco 2,2% za oni-
homikozo (3,0% za moške in 1,4% za ženske) in 8,1% za tineo pedis (16). Študija v Veliki Britaniji je preiskala 9332 ljudi po 16. letu starosti in ugotovila prevalenco 2,8% za moške in 2,6% za ženske (17). Izsledki novejše finske študije temeljijo na pregledu 800 ljudi, starih od 6 do 80 let. To je doslej edina študija, kjer so preiskovance pregledovali dermatologi, ki so opravili tudi mikološki pregled obolelih nohtov. Ugotovili so mnogo višjo prevalenco, 8,4% za celotno populacijo (13,0% za moške in 4,3% za ženske) (18). Pogostejše obolevanje moških si razlagajo z njihovo aktivnejšo športno dejavnostjo in s tem povezano večjo možnostjo poškodb nohtov in okužb z glivami v športnih objektih. Omenjene epidemiološke študije ugotavljajo naraščanje prevalence onihomikoze s starostjo. Pri otrocih je bolezen redka, pojavlja se v manj kot 0,5% (18), obolevnost pa začne naraščati v srednjem življenjskem obdobju. Po 50. letu starosti se močno poviša, ocenjeni odstotki obolevnosti pa so različni, od 4,7% (17,19), 11% (18) in do 20% (2). Po mnenju nekaterih je obolevnost v višini 15 do 20% za oni-homikozo v starosti od 40 do 60 let celo podcenjena (20). Okoli 70. leta starosti lahko prizadene do 48% ljudi (21). Epidemiološke študije ugotavljajo, da se za onihomikozo zdravi le približno 10% obolelih, medtem ko jih 20-30% išče pomoč pri pedikerjih (17).
Incidenca onihomikoze bo v prihodnosti verjetno še naraščala, kar lahko pripišemo staranju populacije, pandemiji aidsa, povečevanju števila imunsko oslabelih bolnikov in nekaterim spremembam v načinu življenja (2).
Ekologija povzročiteljev
Dermatofiti so najpogostejši povzročitelji onihomikoze, v približno 80% povzročajo onihomikozo na nohtih nog in le v približno 20% na nohtih rok (1). So primarni povzročitelji onihomikoze na prej zdravih nohtih. Njihova prisotnost v na-tivnem izvidu ali kulturi dokazuje njihovo vzročno vlogo pri nastanku onihomikoze. V večini evropskih in severnoameriških držav je najpogostejši povzročitelj Trichophyton rubrum, po pogostnosti pa mu sledi precej redkeje izoliran T. mentagrophytes (19,22-24). Glede na mesto okužbe nohtne plošče povzročajo distalno subungvalno, lateralno, proksimalno in superficialno onihomikozo.
Okužba nohtov nog z dermatofiti je najpogosteje posledica predhodne glivične okužbe stopal. Povzročitelje onihomikoze pogosto osamimo tudi iz sosednjih predelov kože stopala. Predispozicija za okužbo nohtov nog in stopala z dermatofiti so periferne vaskularne bolezni, višja starost, imunska oslabelost in nekatere življenjske navade: nošenje tesne obutve, predhodne poškodbe nohtov, intenzivna športna dejavnost in uporaba skupnih umivalnic (2). Za okužbo s Trichophyton rubrum je najverjetneje potrebna individualna genetska predispozicija, ki naj bi se dedovala avtosomno dominantno (25, 26). Pri bolnikih z distalno subungvalno onihomikozo nohtov nog pogosto opažamo pozitivno družinsko anamnezo s prisotnostjo podobnih sprememb pri najožjih družinskih članih - starših in otrocih.
Ekologija kvasovk na nohtih se razlikuje od ekologije der-matofitov. Prevalenca okužb nohtov s kvasovkami je odvisna od geografske regije. Pogostejše so v toplejšem klimatskem pasu. V zmernem klimatskem pasu je njihov delež pri okužbah nohtov nog v primerjavi z dermatofiti majhen, na nohtih rok pa jih osamijo enako pogosto kot dermatofite (23,24). Mnen-ja o njihovi potencialni patogenosti pri nastanku onihomikoze so še vedno kontroverzna. Nesporno je, da Candida albicans lahko povzroči primarno onihomikozo v sklopu kronične mukokutane kandidoze (27) in pri nekaterih imunsko oslabelih bolnikih. Po mnenju nekaterih kvasovke pri sicer zdravih ljudeh niso primarne povzročiteljice onihomikoze, ampak so na nohtih prisotne kot sekundarni »kolonizatorji« ob nekaterih predispozicijskih dejavnikih (26, 28). Drugi zagovarjajo
stališče, da lahko tudi kvasovke ob nekaterih bolezenskih stanjih primarno povzročijo onihomikozo in da se njihov pomen podcenjuje (23, 29, 30). To stališče podpirajo tudi izsledki novejših imunohistokemičnih raziskav onihomikoze, ki ugotavljajo prisotnost psevdofilamentov v nohtu pri okužbah s kvasovkami Candida spec. (31). Med predispozicijskimi dejavniki se najpogosteje omenjajo diabetes, bolezni ščitnice, hipoparatiroidizem, Adisonova bolezen, malabsorpcija in maligni tumorji (1, 29).
Na nohtih rok najpogosteje opažamo kronične proksimalne in lateralne onihomikoze v sklopu glivične paronihije. Ta oni-homikoza je trikrat pogostejša pri ženskah kot pri moških (1). K njenemu nastanku botruje pogosto močenje rok z vodo, pogost stik z živili, ki vsebujejo sladkor, akroasfiksija, hiper-hidroza in hormonske spremembe v menopavzi (1). Estrogeni delujejo verjetno zaščitno pri razvoju onihomikoze (32). Primarne distalne in lateralne onihomikoze brez pridružene paronihije so zelo redke, opažali so jih pri bolnikih z vasku-larnimi obolenji, Raynaudovim sindromom in Cushingovo boleznijo (29). Totalna distrofična onihomikoza nastane le v sklopu kronične mukokutane kandidoze ali pri imunsko oslabelih bolnikih (23). Naselitev nohtov s kvasovkami sicer pogosto spremlja psoriatično spremenjene nohte in travmatsko ali kemično povzročene oniholize.
Vsekakor izolacija kvasovk iz nohtov ne potrjuje vedno njihove patogenosti. V praksi je težko ločiti klinično manj pomembno kolonizacijo od prave okužbe. Mikološki izvid moramo vedno interpretirati v povezavi z anamnezo in klinično sliko. Pomembna je nar&va nativnega izvida in vrsta izolirane kvasovke. Če je v nativnem preparatu prisoten micelij, je vloga kvasovk pri nastanku onihomikoze verjetna (29, 30). Candida albicans in Candida parapsilosis se obravnavata kot potencialno zelo verjetni primarni povzročiteljici onihomikoze, vloga ostalih kvasovk rodu Candida pa je še vedno nedorečena (22, 24). Večkratna osamitev iste vrste kvasovke iz nohtov rok nakazuje njeno patogenost (29). Za sistemsko zdravljenje onihomikoze, povzročene s kvasovkami, naj bi se tako odločili le tedaj, ko je v anamnezi prisoten predispozicijski dejavnik, pomemben za razvoj onihomikoze, ob ustrezni klinični sliki, ko je v nativnem mikroskopskem preparatu prisoten micelij, v kulturi pa izolirana C. albicans (29).
Plesni redko povzročajo onihomikozo, njihov delež se ocenjuje na 1,5 do 6% vseh onihomikoz, mnogo višji pa je v tropskih in subtropskih deželah (24). Najpogosteje se izolirajo iz nohtov nog. Okužbe z njimi so pogostejše pri starejših ljudeh (1,22). Za razliko od dermatofitov praviloma nikoli ne povzročijo vnetnih sprememb na koži stopala (24). Večinoma so sekundarni povzročitelji onihomikoze na prej poškodovanih ali obolelih nohtih. Neredko se izolirajo v sklopu mešanih glivičnih okužb, ki so jih primarno povzročili dermatofiti. Med številnimi plesnimi, ki so potencialni povzročitelji onihomikoze, se med možna primarna povzročitelja prištevata le Scopulariopsis brevicaulis in Hendersonula toruloidea (22). Plesni povzročajo distalno, lateralno in zelo redko superficialno onihomikozo, ki jo klinično pogosto ni mogoče ločiti od onihomikoze, ki jo povzročajo dermatofiti (1,19). Za potrditev njihove patogenosti jih je potrebno večkratno osamiti v kulturi (1, 19, 24), kar je v praksi težko zagotoviti. Pomembno je, da jih odkrijemo, ker so zelo odporne na zdravljenje.
Pomen laboratorijske diagnoze
Pred uvedbo sistemskega antimikotičnega zdravljenja bi morali onihomikozo vedno potrditi z mikološko preiskavo. Le na ta način se lahko izognemo nevarnosti sistemskega antimikotičnega zdravljenja neglivičnih bolezni nohtov. Takšno predpisovanje antimikotikov je strokovno neupravičeno. Preiskava več kot 2000 obolelih nohtov rok in nog s sumom na oni-
C. species 50% C. albicans 43% Ostale 7%
Dermatofiti
Sl. 1. Izolirane glive na nohtih nog pri bolnikih, zdravljenih na Dermatološki kliniki v Ljubljani med 1995. in 1998. letom.
Fig. 1. Fungi, isolated from toenails in patients, treated at the Department of Dermatology in Ljubljana, from 1995 to 1998.
Si. 2. Izolirane glive na nohtih rok pri bolnikih, zdravljenih na Dermatološki kliniki v Ljubljani med 1995. in 1998. letom.
Fig. 1.Fungi, isolatedfromfingernailsinpatients, treatedatthe Department of Dermatology in Ljubljana, from 1995 to 1998.
homikozo je pokazala v 62% negativen izvid na nohtih rok in v 47% na nohtih nog (23). Podobne klinične spremembe kot onihomikoza povzroča najpogosteje psoriaza nohtov, lahko pa tudi mehanične in trofične okvare nohtov, spremembe na nohtih ob ekcematoidnih dermatitisih, bakterijske paronihije, liehen planus, sindrom rumenih nohtov in tumorji hiponihiu-ma (28, 32).
Zlati standard za potrditev onihomikoze sta še vedno nativni mikroskopski pregled in kultivacija na ustreznem gojišču. Vsaka preiskava sama zase je premalo zanesljiva, le obe skupaj močno povečata senzitivnost in specifičnost mikološkega pregleda. Zanesljivost mikološkega izvida pa je lahko odvisna tudi od narave onihomikoze. Skarifikat moramo odvzeti na meji med bolnim in zdravim delom nohta, kar je pri distalnih onihomikozah s prizadetostjo večje površine nohta pogosto težko. Tako se pri okužbah nohtov nog neredko srečujemo s problemom lažno negativnih kultur ob pozitivnem nativnem izvidu. Take izvide lahko pojasnimo z najdbo nevitalnih gliv na distalnem delu nohta, njihov delež pa naj bi pri okužbah z dermatofiti znašal do 30% (1). Lažno negativen izvid je lahko tudi posledica poprejšnjega antimikotičnega zdravljenja. Pred mikološkim pregledom morajo bolniki vsaj za teden dni opustiti uporabo lokalnih antimikotikov.
V	nejasnih primerih lahko za ugotovitev narave bolezni opravimo histološki pregled nohta. Novejše preiskovalne metode -imunohistokemija, pretočna citometrija in PCR - so visoko specifične in občutljive, za enkrat pa se uporabljajo le v raziskovalne namene (31, 33).
Povzročitelji onihomikoze pri naših bolnikih
V	času od 1995. do 1998. leta smo na Dermatološki kliniki v Ljubljani zaradi onihomikoze zdravili 830 bolnikov v starosti od 5 do 87 let. 59% je bilo žensk in 41% moških. Dve tretjini bolnikov sta bili starejši od 40 let. Onihomikoza je bila v 63% lokalizirana na nohtih nog, v 22% na nohtih rok in v 15% hkrati na nohtih rok in nog. Onihomikozo smo diagnosticirali s kliničnim pregledom in potrdili s pozitivnim nativnim mikroskopskim pregledom in/ali pozitivno kulturo na gojišču (Sab-ouraudov dekstrozni agar).
Na nohtih nog smo v 84% izolirali dermatofite, med njimi v 80% T.rubrum, v 19% T. mentagrophytes in le v 1% druge dermatofite - T. tonsurans, T. violaceum in v treh primerih M. canis. Kvasovke so zavzemale 12%, med njimi 43% C. albicans, 50% druge kvasovke rodu Candida in 7% ostale kvasovke Trichosporon spec. V 4% smo izolirali plesni - Scopular-iopsis brevicaulis in Aspergillus spec. (sl. 1).
Delež izoliranih kvasovk na nohtih rok je visok (77%), v 65% je bila izolirana C. albicans, v 45% druge kvasovke rodu Candida in v 5% ostale kvasovke, pretežno Trichosporon spec. Dermatofite smo na nohtih rok izolirali le v 20%, med njimi v 90% T. rubrum inv 10% T. mentagrophytes. Plesni - Aspergillus spec. in Scopulariopsis brevicaulis - zavzemajo 3% (sl. 2). Bolniki z onihomikozo nohtov nog so se za zdravljenje odločili pozno, povprečen čas trajanja onihomikoze je znašal pet let. Pri bolnikih z onihomikozo nohtov rok je okužba v povprečju trajala eno leto. Pogosto smo opažali pridruženost drugih glivičnih okužb kože. Onihomikozo nohtov nog je v 72% spremljala klinično izražena Tinea pedis, ki je bila v 52% tudi mikološko potrjena. Pet odstotkov bolnikov je omenjalo, da so imeli v preteklosti glivično okužbo stopala. Pri onihomikozah nohtov rok je bila v 66% pridružena paronihija, pri 7% mikodermitis dlani ali stopal in pri 7% okužba dlani ali stopal z dermatofiti.
Zdravljenje onihomikoze
Onihomikoze so dolgo veljale za skoraj neozdravljivo glivično okužbo. Lokalni antimikotiki se uporabljajo že več desetletij, a z majhnimi možnostmi za uspešno ozdravitev. Griseofulvin se je uporabljal dobra tri desetletja, zdravljenje z njim pa je trajalo zelo dolgo, pogosto tudi več kot eno leto, s slabimi uspehi (34). Zaradi slabe učinkovitosti in hepatotoksičnosti tudi ketokona-zola za to indikacijo ne uporabljamo več (32, 34). V zadnjem desetletju so se s sistemskimi antimikotiki nove generacije -terbinafinom, itrakonazolom in flukonazolom - bistveno izboljšale možnosti za uspešno zdravljenje, čas zdravljenja se je skrajšal na le nekaj mesecev, zmanjšala se je tudi pogostnost stranskih učinkov in kasnejših recidivov (32,35). Zaradi teh ugodnosti sistemsko zdravljenje onihomikoze v zadnjih letih vse bolj izpodriva lokalno zdravljenje.
Izbira antimikotičnega zdravljenja je odvisna od vrste onihomikoze, klinične slike, povzročitelja, narave predispozicij-skih dejavnikov in spremljajočih bolezni, prisotnosti morebitnih kontraindikacij za uvedbo sistemskih antimikotikov in želje bolnika. Iz strahu pred stranskimi učinki mnogi odklanjajo sistemsko zdravljenje.
Lokalni antimikotiki v obliki solucij, krem ali mazil so kot monoterapija le malo učinkoviti, z njimi pa lahko ustavimo napredovanje glivične okužbe (36). Uspešni so pri glivičnih paronihijah, ki jih lahko pozdravimo z lokalnim zdravljenjem, če se bolniki redno zdravijo več mesecev (37). Koristni so tudi kot dopolnilo sistemskemu ali kirurškemu zdravljenju onihomikoze (38). Boljše uspehe lokalnega zdravljenja omogoča kemična ablacija nohta s kombinacijo bifonazola in 40%
uree, ki izboljša penetracijo antimikotika. Primerna je predvsem za zadebeljene nohte z onihogripozo (34, 36).
Med lokalnimi antimikotiki je najučinkovitejši amorolfin v obliki laka za nohte. Zaradi širokospektralnosti je primeren za okužbe z dermatofiti in kvasovkami, uspešnejši pa naj bi bil pri okužbah s Candido albicans (39). Izboljšanja z ozdravitvami so opažali pri 78% zdravljenih (39). Tovrstno zdravljenje je primerno za bolnike z blažje izraženimi onihomikozami, ko znaša površina prizadetega nohta manj od tretjine. Izboljšanja lahko pričakujemo po večmesečnem zdravljenju, uspehi pa ne dosegajo uspešnosti sistemskega zdravljenja. Kirurško ablacijo nohta danes le še redkokdaj priporočamo.
V	poštev prihaja v primeru močno zadebeljenih nohtov z onihogripozo, ob prisotnosti okužb s plesnimi, ki so rezistentne na zdravljenje z antimikotiki ali v izbranih primerih, kadar ni mogoče sistemsko zdravljenje (32). Sicer se je raje izogibamo, ker lahko povzroči poškodbo nohtnega matriksa in posledično trajno deformacijo nohta. Sama po sebi ne zagotavlja ozdravitve in ne zmanjša možnosti pojava recidivov (36). Po kirurški odstranitvi nohta moramo zdravljenje vedno nadaljevati z lokalnim ali sistemskim antimikotikom (32).
Terbinafin je učinkovit sistemski antimikotik za zdravljenje onihomikoz, povzročenih z dermatofiti. Številne študije so dokazale visoko učinkovitost že po šestih tednih zdravljenja onihomikoze nohtov rok in po 12 tednih zdravljenja oni-homikoze nohtov nog v dnevnem odmerku 250 mg (40, 41). Odstotki ozdravitev znašajo od 76% (41) do 82% (42) na nohtih nog in do 95% na nohtih rok (42). Visoka učinkovitost terbin-afina s kratkotrajnim zdravljenjem je najverjetneje posledica fungicidnega delovanja na dermatofite (43). Že več let ga za to indikacijo uspešno uporabljamo tudi pri nas (44). Pri okužbah nohtov s kvasovkami je uspeh odvisen od vrste kvasovke. Učinkovit je za zdravljenje okužb s Candidoparapsilosis (45), na katero deluje fungicidno, delovanje na ostale kvasovke pa je slabše od azolnih antimikotikov.
Antimikotik itrakonazol deluje v širokem spektru, fungista-tično. Primeren je za zdravljenje okužb z dermatofiti, kvasovkami in nekaterimi plesnimi. Ugodna farmakokinetika zdravila v nohtu omogoča pulzno doziranje, ki je zaradi številnih ugodnosti in nižje cene zdravljenja že nadomestilo kontinuiran način zdravljenja. Za večino onihomikoz zadoščajo trije pulzi (400 mg dnevno en teden v mesecu) (46). Številne študije so potrdile njegovo učinkovitost pri zdravljenju onihomikoz, povzročenih z dermatofiti (32, 35,47). Mnenja o tem, ali je za zdravljenje teh onihomikoz enako učinkovit kot terbinafin, so deljena. Nekateri ugotavljajo, da je učinkovitost obeh primerljiva (48, 49), drugi pa, da je terbinafin učinkovitejši (50, 51). Rezultate študij je med seboj težko objektivno primerjati zaradi različnih protokolov študij, razlik v doziranju itrakona-zola - kontinuirano ali pulzno in neenotnega načina spremljanja bolnikov po koncu zdravljenja. Itrakonazol je uspešen tudi za okužbe nohtov s kvasovkami, kjer odstotki mikoloških ozdravitev dosegajo 90% (35, 37). Za to indikacijo je zdravilo izbire. Z njim imamo tudi sami dobre izkušnje (52).
Okužbe nohtov s plesnimi veljajo za odporne tudi na zdravljenje z novimi antimikotiki. Pri okužbah s S. brevicaulis so znani posamezni primeri ozdravitev s terbinafinom (45). Dosedanje izkušnje kažejo, da je onihomikoze, povzročene s Scopulariopsis brevicaulis in Aspergillus spec, pogosto možno pozdraviti z itrakonazolom, kjer odstotki mikoloških ozdravitev dosegajo 68% (53).
V	zadnjih letih se na področju zdravljenja onihomikoz vse bolj uveljavlja tudi flukonazol, ki se že vrsto let uporablja za zdravljenje različnih oblik kandidiaze. Prve večje študije so potrdile njegovo učinkovitost tudi pri zdravljenju onihomikoz, povzročenih z dermatofiti (54, 55). Podatki o uspešnosti zdravljenja okužb nohtov s kvasovkami so za enkrat omejeni. Izgleda, da je optimalen odmerek 300 mg enkrat tedensko, zdravljenje pa naj bi trajalo šest mesecev (55).
Stranski učinki novih sistemskih antimikotikov so odvisni od odmerka, časa zdravljenja in spremljajočih bolezni. Podatki o njihovi pogostnosti so različni. Pri vseh je možen pojav blagih gastrointestinalnih težav, prehodnega glavobola in različnih kožnih izpuščajev. Incidenca teh pojavov je nižja od 2% pri flukonazolu in itrakonazolu in nižja od 1% pri terbinafinu (56). Prehodno povišanje transaminaz se pri itrakonazolu in terbinafinu pojavlja v manj kot 1% zdravljenih. Pri flukonazolu so patološki hepatogram opažali v 5%, vendar so bolniki pogosto prejemali tudi druga potencialno hepatotoksična zdravila (57). Rutinske kontrole hepatograma se priporočajo le pri večmesečnem zdravljenju, zlasti s flukonazolom ali če bolniki prejemajo druga hepatotoksična zdravila. Simptomatske okvare jeter ali težje anafilaktične reakcije se pojavijo izjemoma (56, 57). V odmerkih, ki se uporabljajo za dermatološke namene, pri azolnih antimikotikih niso opažali endokrinoloških stranskih učinkov kot posledice inhibicije metabolizma androgenov in kortizola (56).
Vsi sistemski antimikotiki so kontraindicirani v času nosečnosti in dojenja ali pri znani preobčutljivosti. V času zdravljenja so možne interakcije z drugimi zdravili. Terbinafin deluje neodvisno od citokroma P-450, zato ne povzroča klinično pomembnih interakcij z drugimi zdravili (58). Ketokonazol, itrakonazol in flukonazol lahko potencirajo učinke fenitoina, oralnih hipoglikemikov, digoksina, varfarina, terfenadina, astemizola in ciklosporina (56). Hkratna uporaba itrakonazola, flukona-zola ali ketokoriazola s terfenadinom ali astemizolom je kon-traindicirana (58).
Zaključek
Onihomikoze so pomembna kronična glivična okužba, ki zaradi možnih zapletov zahteva več pozornosti predvsem pri imunsko oslabelih bolnikih, bolnikih z diabetesom in pri starejših ljudeh s perifernimi vaskularnimi boleznimi. Povzročitelji onihomikoze, ki smo jih osamili pri naših bolnikih, so podobni kot v drugih evropskih državah. Pojavljanje onihomikoze nohtov nog je tesno povezano z glivičnimi okužbami stopal, najpogostejši povzročitelji pa so dermatofiti. Visok odstotek izoliranih kvasovk z nohtov rok zahteva previdno interpretacijo in upoštevanje možnosti pasivne naselitve kvasovk pri nekaterih drugih boleznih nohtov. Njihova prisotnost na nohtih ne potrjuje vedno tudi patogenosti in ne zahteva takojšnjega uvajanja sistemskega antimikotičnega zdravljenja. Pri zdravljenju onihomikoze in preprečevanju recidivov moramo upoštevati tudi možne predispozicijske dejavnike.
Zaradi podobnosti klinične slike onihomikoze z nekaterimi drugimi boleznimi nohtov je potrebno pred uvedbo sistemskega antimikotičnega zdravljenja opraviti mikološki pregled. Večja varnost novih sistemskih antimikotikov prinaša nevarnost, da bi jih brez poprejšnjega mikološkega pregleda začeli predpisovati tudi za neglivična obolenja nohtov, kar v praksi velikokrat opažamo. Pri antimikotikih širokega spektra bi s tem lahko prispevali k hitrejšemu razvoju rezistence gliv, predvsem kvasovk. Pred sistemsko uvedbo antimikotikov zato priporočamo laboratorijsko potrditev diagnoze ali pa prepustiti odločitev o nadaljnjem zdravljenju specialistu.
Literatura
1.	Andrej, Achten G. Onychomycosis. IntJ Dermatol 1987; 26: 481-90.
2.	Scher RK. Onychomycosis: A significant medical disorder. J Am Acad Dermatol 1996; 35: S2-S5-
3- Scher RK. Onychomycosis is more than a cosmetic problem. Br J Dermatol 1994; 130: Suppl 43:15-5.
4.	Haneke E. The potential risk of not treating onychomycosis. In: Proceedings of the Second International Symposium on Onychomycosis. Florence, Italy: Gardiner-Caldwell Communications, 1995:12-4.
5.	Gruseck E, Abeck D, Ring J. Relapsing severe Trichophyton rubrum infection in an immunocompromised host: evidence of onychomycosis as a source of reinfection based on lectin typing. Mycoses 1993; 36: 275-8.
6.	Leib SL. Recurrent erysipelas - tinea pedis et unguium - chronic venous insufficiency. Schweiz Rundsch Med Prax 1994; 83:1089-90.
7.	Rich P. Special patient populations: Onychomycosis in the diabetic patient. J Am Acad Dermatol 1996; 33: S10-S2.
8.	Gupta AK, Konnikov N, MacDonald P. Prevalence and epidemiology of toenail onychomycosis in diabetic subjects: a multicentre survey. Br J Dermatol 1998; 139: 665-71.
9.	Nelson PE, Dignani MC, Anaisie EJ. Taxonomy, biology and clinical aspects of Fusarium species. Clin Microbiol Rev 1994; 7: 479-504.
10.	Dahl MV. Suppression of immunity and inflammation by products produced by dermatophytes. J Am Acad Dermatol 1993; 28: S19-S23.
11.	Ward PE. Atopy and reaction to nail dust inhalation. Clin Pediat Med Surg 1995; 12: 275-8.
12.	Schwartz HJ, Ward GW. Onychomycosis, trichophyton allergy and asthma - a causal relationship? Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 74: 523-4.
13.	Lübeck DP, Patrick DL, McNulty P, Fifer SK, Birnbaum J. Quality of life of persons with onychomycosis. Qual Life Research 1993; 2: 341-8.
14.	Gregoiy N. Special patient populations: Onychomycosis in the HIV-positive patient. J Am Acad Dermatol 1996; 35: S13-S6.
15.	Conant MA. The AIDS epidemic. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S47-S50.
16.	Editorial. Prevalence, morbidity and cost of dermatological disease. J Invest Dermatol 1979; 73: 395-401.
17.	Roberts DT. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the United Kingdom: results of an omnibus survey. Br J Dermatol 1992; 126: Suppl 39: 23-7.
18.	Heikkilä H, Stubb S. The prevalence of onychomycosis in Finland. Br J Dermatol 1995; 133: 699-703-
19.	Williams HC. The epidemiology of onychomycosis in Britain. Br J Dermatol 1993; 129:101-9.
20.	Zaias N. Onychomycosis. Dermatol Clin 1985; 3: 445-60.
21.	Elewski B, Charif LM. The prevalence of onychomycosis in patients attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions. Arch Dermatol 1997; 133:1172-3.
22.	English MP. Nails and fungi. BJ Dermatol 1976; 94: 697-701.
23.	Clayton YM. Clinical and mycological diagnostic aspects of onychomycoses and dermatophytoses. Clin Exp Dermatol 1992; 17: Suppl 1: 37-40.
24.	Midgley G, Moore MK, CookJC, Phan QG. Mycology of nail disorder. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S68-S74.
25.	Zaias N. Chronic dermatophytosis caused by Trichophyton rubrum. J Am Acad Dermatol 1996; 35: S17-S20.
26.	Zaias N, Tosti A, Rebell G et al. Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 302-4.
27.	Zaias N. Onychomycosis. Arch Dermatol 1972; 105: 263-74.
28.	Scher RK. Advances in the diagnosis and treatment of onychomycosis. Hospital Medicine 1998; 34:11-20.
29- Hay RJ, Baran R, Moore MK, Wilkinson JD. Candida onychomycosis - an evaluation of the role of Candida species in nail disease. Br J Dermatol 1988; 118: 47-58.
30.	FaergemannJ. The role of yeasts in onychomycosis. Mycoses 1996; 39:223-4.
31.	Arrese JE, Pierard-Franchimont C, Greimers R, Pierard GE. Fungi in onychomycosis. A study by immunohistochemistry and dual flow cytometry. J Eur Acad Dermatol 1995; 4:123-30.
32.	Elewski B, Hay RJ. Update on the Management of onychomycosis: Highlights of the Third Annual International Summit on Cutaneous Antifungal Therapy. Clin Infectious Diseases 1996; 23: 305-13-
33- Baeck SC, Chae HJ, Houh D, Byun DG, Cho BK. Detection and differentiation of causative fungi of onychomycosis using PCR amplification and restriction enzyme analysis. Int J Dermatol 1998; 37: 682-6.
34.	Körting HC, Schäfer-Korting M. Is Tinea Unguium Still Widely Incurable? A review three decades after the introduction of griseofulvin. Arch Dermatol 1992; 128: 243-8.
35.	Roseeuw D, De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1993; 29: S45-S50.
36.	Daniel CR. Traditional management of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1996; 35: S21-S5.
37.	Denning DW, Evans EGV, Kibbler CC. Fungal nail diseases: a guide to good practise (report of a Working Group of the British Society for Medical Mycology). Br MedJ 1995; 311:1277-81.
38.	Cohen PR, Scher RK. Topical and surgical treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1994; 31: S74-S7.
39.	Zaug M, Bergstraesser M. Amorolfine in the treatment of onychomycoses and dermatomycoses (an overview). Clin Exp Dermatol 1992; 17: Suppl 1: 61-70.
40.	Hofmann H, Bräutigam M, Wiedinger G et al. Treatment of toenail onychomycosis. A randomized, double-blind study with terbinafin and griseofulvin. Arch Dermatol 1995; 131: 919-22.
41.	Haneke E, Tausch I, Bräutigam M et al. Short-duration treatment of fingernail dermatophytosis: a randomized, double-blind study with terbinafin and griseofulvin. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 72-7.
42.	Goodfield MJD. Short-duration therapy with terbinafine for dermatophyte onychomycosis: multicentre trial. Br J Dermatol 1992; 126: Suppl 39: 33-5.
43- Clayton YM. Relevance of broad-spectrum and fungicidal activity of antifun-gals in the treatment of dermatomycoses. Br J Dermatol 1994; 130: Suppl 43: 7-8.
44.	Lunder M, Podrumac B, Dragoš V, Lunder T. Zdravljenje dermatofitskih okužb s terbinafinom (Lamisil). Zdrav Vestn 1996; 65:17-9-
45.	Nolting S, Bräutigam M, Weidinger G. Terbinafine in onychomycosis with involvement by non-dermatophytic fungi. Br J Dermatol 1994; 130: Suppl 43:16-21.
46.	De Doncker P, Decroix J, Pierard GE. Antifungal pulse therapy for onychomycosis. A pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1-week pulse with itraconazole. Arch Dermatol 1996; 132:34-41.
47.	Havu V, Brandt H, Heikkilä H, Hollmen A. A double-blind, randomized study comparing itraconazole pulse therapy with continuous dosing for the treatment of toe-nail onychomycosis. Br J Dermatol 1997; 136: 230-4.
48.	Tosti A, Piraccini BM, Stinchi C, Venturo N, Bardazzi F, Colombo MD. Treatment of dermatophyte nail infections: An open randomized study comparing intermittent terbinafine therapy with continuous terbinafine treatment and intermittent itraconazole therapy. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 595-600.
49- Arenas R, Dominguez-Cherit J, Fernandez LM. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis. Int J Dermatol 1995; 34:138-43.
50.	De Backer M, De Vroey C, Lesaffre E, Scheys I, De Keyser P. Twelve weeks of continuous oral therapy for toenail onychomycosis caused by dermatophytes: A double-blind comparative trial of terbinafine 250 mg/day versus itraconazole 200 mg/day. J Am Acad Dermatol 1998; 38: S57-S63.
51.	Bräutigam M, Nolting S, Schopf RE, Weidinger G. Randomised double blind comparison of terbinafine and itraconazole for treatment of toenail tinea infection. Br MedJ 1995; 311: 919-22.
52.	Prelog I, Dolenc-Voljč M. Intermittent itraconazole in the treatment of distolateral onychomycosis - our experience. Acta Dermatovenerologica A.P.A1998; 7:153-6.
53.	De Doncker PRG, Scher RK, Baran RL. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some nondermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: A multicenter study with 36 patients. J Am Acad Dermatol 1997; 36; 173-7.
54.	Elewski BE. Once-weekly fluconazole in the treatment of onychomycosis: Introduction. J Am Acad Dermatol 1998; 38: S73-S6.
55.	Scher RK, Breneman D, Rich P et al. Once-weekly fluconazole (150,300, or 450 mg) in the treatment of distolateral subungual onychomycosis of the toenail. J Am Acad Dermatol 1998; 38: S77-S86.
56.	Gupta AK, Sauder DN, Shear NH. Antifungal agents: An overview. Part II. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 911-33.
57.	Hay RJ. Risk/benefit ratio of modern antifungal therapy: Focus on hepatic reactions. J Am Acad Dermatol 1993; 29: S50-S4.
58.	Brodell RT, Elewski BE. Clinical Pearls: Systemic antifungal drugs and drug interactions. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 259-60.
ermatologiji
Od poznavanja kože do umetnosti zdravljenja
Visoko kvalitetni zdravili
Lamisil® (terbinafin) in Neoral® (ciklosporin) zaznamujeta dermatologijo danes.
Inovativne raziskave
stremijo k izboljšanju zdravljenja v prihodnosti.

Informacije in literatura so na voljo pri Novartis Pharma Services Inc. Podružnica v Sloveniji Dunajska 22,1511 Ljubljana telefon (061) 133 04 04, faks (061) 133 96 55
Vaš partner v dermatologiji
trudimo se z vami,
da najdemo rešitev za vsakega bolnika.
lb NOVARTIS
Kvaliteta, inovativnost, sodelovanje v dermatologiji.
Strokovni prispevek/Professional article
DOLGOROČNI USPEHI ZDRAVLJENJA ONIHOMIKOZE NOHTOV NOG
LONG TERM OUTCOMES IN THE TREATMENT OF TOENAIL ONYCHOMYCOSIS
Christa De Cuyper
Department of Dermatology, AZ Sint-Jan, Ruddershove, B8000, Brugge, Belgium
Prispelo 1999-03-01, sprejeto 1999-11-04; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: 11-13-6
Ključne besede: onihomikoza; antimikotiki; terbinafin; itra-konazol; zdravljenje
Izvleček - Izhodišča. Pri bolnikih z onihomikozo nohtov nog je malo znanega o dolgoročnih uspehih zdravljenja z novima antimikotikoma - terbinafinom in itrakonazolom.
Material in metode. Med letoma 1991 in 1994 smo sodelovali v dveh multicentričnih študijah. Prva je primerjala dva dnevna odmerka terbinafina - 250 mg (skupina 1) s500 mg (skupina 2) v 16-tedenskem zdravljenju onihomikoze nohtov nog, druga pa terbinafin 250 mg dnevno z itrakonazolom 200 mg dnevno v 12-tedenskem sistemskem zdravljenju onihomikoze nohtov nog. Pri bolnikih smo izsledke analizirali ločeno in opravili ponovno oceno več kot dve leti po koncu vsake študije.
Rezultati. V prvo študijo smo vključili 45 bolnikov, od njih je 37 izpolnilo protokol študije in bilo ocenjenih v 48. tednu, ob koncu študije. V skupini 1 je bilo 89% klinično ozdravljenih ali so imeli minimalne rezidualne spremembe; 84% je imelo negativen mikološki izvid. V skupini 2 je bilo 94% bolnikov klinično ozdravljenih ali so imeli minimalne rezidualne spremembe; 94% je imelo negativen mikološki izvid. 35 bolnikov smo ponovno pregledali po daljšem času. V skupini 1 je bilo 82% klinično ozdravljenih ali so imeli minimalne spremembe, 82% je imelo negativen mikološki izvid. V skupini 2je bilo 94% klinično ozdravljenih ali so imeli minimalne rezidualne spremembe in 83% z negativnim mikološkim izvidom.
V drugo študijo, kije primerjala terbinafin z itrakonazolom, smo vključili 42 bolnikov, med njimi jih je 37 zaključilo protokol študije, 34 pa se jih je vrnilo na kontrolo po dveh letih. V 48. tednu je bilo v skupini, zdravljeni s terbinafinom, 75%> klinično ozdravljenih ali so imeli minimalne rezidualne spremembe, 90% pa je imelo negativen mikološki izvid. Po dveh letih je imel le eden izmed teh bolnikov klinično in mikološko ugotovljen recidiv onihomikoze. V skupini, zdravljeni z itrakonazolom, so bili le štirje bolniki (23%) v 48. tednu mikološko ozdravljeni, eden izmed njih je bil klinično ozdravljen, trije pa so imeli izražene minimalne rezidualne spremembe. Trije od teh bolnikov so imeli po dveh letih pozitiven mikološki izvid. Sedem bolnikov, ki so imeli v 48. tednu še klinično in mikološko potrjeno onihomikozo, smo naknadno zdravili 12 tednov 5 terbinafinom 250 mg dnevno. Šest izmed njih je imelo negativen mikološki izvid ob kasnejši, dolgoročni oceni.
Zaključki. Izsledki študij potrjujejo, da so odlični uspehi zdravljenja onihomikoze nohtov nog prisotni tudi še po dveh letih. Nizek odstotek recidivov verjetno lahko pojasnimo sfungicid-
Key words: onychomycosis; antifungals; terbinafine; itraconazole; treatment
Abstract - Background. Little is known about the long term outcome of patients treated for toenail onychomycosis with the new antifungals terbinafine and itraconazole.
Material and methods. Between 1991 and 1994 our center participated in two multicenter trials, thefirst comparing two doses of terbinafine 250 mg/day (group I) and 500 mg/day (group II), in a 16-week treatment of toenail onychomycosis, the second comparing terbinafine250 mg daily and itraconazole 200 mg daily in a 12 week oral treatment of toenail onychomycosis. We analyzed the data of our patients separately and performed a long term follow-up of more than two years after the end of each study.
Results. A total of 45 patients were enrolled in the first study, 37 completed the study protocol and were evaluated at week 48 (end of the study). In group I, 89% were clinically cured or had minimal residual lesions; 84% were mycologically negative. In group II, 94% were clinically cured or had minimal residual lesions, 94% were mycologically negative. Thirty five patientsreturnedforlongtermfollow-up. Ingroup 1,82%were clinically healed or had minimal residual lesions and 82% had negative mycology. Ingroup II, 94% were clinically cured or had minimal lesions and83 % were mycologically negative. In the second study comparing terbinafine with itraconazole a total of 42patients were included, 37 completed the study protocol, 34 returned for control two years later. At week 48, 75 % in the terbinafine group were clinically cured or had minimal residual lesions, 90% were mycologically negative. After two years only one of these patients presented with a clinical and mycological relapse of onychomycosis. In the itraconazole group only 23% (4patients) were mycologically cured at week 48, one of them was clinically healed and three presented with minimal residual lesions. Three of these patients had positive mycology two years later. Seven patients with persistent clinical and mycological diagnosis of onychomycosis at week 48, subsequently received a treatment with terbinafine 250 mg/dayfor 12 weeks. Six out of seven were mycologically negative at long term evaluation.
Conclusions. These results indicate that the excellent therapeutic response to terbinafine in toenail onychomycosis is maintained after two years. The low relapse rate can probably be explained by the fungicidal effect of the molecule. In contrast we observed a much higher failure and relapse rate
tlim delovanjem terbinafina. Nasprotno smo ugotavljali slabše klinične uspehe in visok odstotek recidivov pri bolnikih, zdravljenih z itrakonazolom. Pri teh bolnikih se ponuja kot dobra rešitev ponovno zdravljenje s terbinafinom.
Uvod
Splošno znano je, da so uspehi zdravljenja onihomikoz z grizeofulvinom slabi in recidivi pogosti. Z novima antimiko-tikoma - terbinafinom in itrakonazolom - lahko dosežemo boljše uspehe zdravljenja. Pri večini študij o onihomikozah so učinkovitost ocenjevali v 48. do 52. tednu. Tak protokol je lahko udoben, vendar lahko tudi preceni delež uspešnih zdravljenj s preiskovanim zdravilom zaradi pomanjkljivega upoštevanj a fiziologij e rasti nohtov. Nohti na nogah izrastej ona novo v 12-18 mesecih, zato lahko s prezgodnjim zaključkom spremljanja bolnika spregledamo še neozdravljene okužbe. Za ustrezno oceno uspešnosti zdravljenja onihomikoze je potrebno bolnike spremljati vsaj dve leti po začetku študije. Zato ni presenetljivo, da je tako malo podatkov o recidivih in dolgoročnih izidih zdravljenja pri bolnikih z onihomikozo nohtov nog.
Med 1991- in 1994. letom smo sodelovali v dveh multicen-tričnih študijah sistemskega zdravljenja onihomikoze nohtov nog, povzročene z dermatofiti. Prva je preučevala odmerek terbinafina (Lamisil), druga pa je bila primerjalna študija med terbinafinom in itrakonazolom. Da bi bolje ocenili dolgoročno učinkovitost zdravljenja z obema antimikotikoma, smo populaciji bolnikov, ki smo jih prispevali v študijah, ponovno ocenili dve leti po koncu vsake študije.
Prva študija
Prva študija je bila randomizirana, dvojno slepa, primerjalna, multicentrična, preiskovala je učinkovitost terbinafina v dnevnem odmerku 250 mg/dan (skupina 1) z dnevnim odmerkom 500 mg/dan (skupina 2). Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Prvotno je bilo vključenih 125 oseb, od teh jih je bilo v 48. tednu ocenjenih 100. V skupini 1 (n = 49) je bila mikološka ozdravitev dosežena pri 84,4%, klinična ozdravitev ali prisotnost minimalnih rezidualnih sprememb (MRL) na nohtih pa pri 89,6% preiskovancev. V skupini 2 (n = 51) je bila mikološka ozdravitev prisotna pri 89,6% in klinična ozdravitev pri 88,3% preiskovancev.
V	študiji smo sodelovali s 45 osebami, med njimi je bilo v 48. tednu ocenjenih 37,19 v skupini 1 in 18 v skupini 2. V skupini 1 je bila mikološka ozdravitev prisotna pri 84%, klinična ozdravitev ali prisotnost MRL pa pri 89% preiskovancev.
V	skupini 2 je bila mikološka ozdravitev prisotna v 94% in v enakem odstotku tudi klinična ozdravitev ali prisotnost MRL. Naši podatki so primerljivi z že znanimi podatki iz literature. Po daljšem času, več kot 104 tedne po koncu študije, smo ponovno ocenili 35 oseb, 17 v skupini 1 in 18 v skupini 2. V skupini 1 je bilo še vedno 82% bolnikov (n = 14) mikološko negativnih in enak odstotek je imel tudi klinično zdrave nohte ali prisotne MRL. V skupini 2 je bilo 83% (n = 15) bolnikov mikološko in 94% (n = 17) klinično ozdravljenih. Samo po ena oseba v vsaki skupini je imela recidiv.
V	tej študiji je bilo število bolnikov, ki smo jih ocenili po dveh letih, majhno. Ne glede na to se zdi, da se visoki odstotki miko-loških in kliničnih ozdravitev s terbinafinom v 48. tednu obdržijo tudi do drugega leta in dlje. Nizek odstotek recidivov je verjetno posledica fungicidnega delovanja terbinafina.
in the patients treated ivith itraconazole. In these patients a second treatment with terbinafine offers a good solution.
Druga študija
Druga študija je bila randomizirana, dvojno slepa, paralelna in multicentrična, primerjala je dolgoročno učinkovitost terbinafina v odmerku 250 mg/dan z itrakonazolom 200 mg/dan pri bolnikih z onihomikozo nohtov nog, povzročeno z dermatofiti. Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Vključenih je bilo 372 bolnikov, od tega jih je bilo v 48. tednu ocenjenih 331. V skupini bolnikov, ki so prejemali terbinafin (n = 163), je bila mikološka ozdravitev prisotna v 73% (n = 119), v skupini bolnikov, ki je prejemala itrakonazol (n - 168) pa 48% (n = 77). Razlika je bila statistično pomembna (p < 0,0001) v prid ter-binafinu. Klinična ozdravitev ali prisotnost MRL je bila v skupini, ki je prejemala terbinafin, prisotna v 76,3%, v primerjavi z 58,1% v skupini, ki je prejemala itrakonazol. Razlika je bila statistično pomembna (p < 0,001) v prid terbinafinu.
Pri preiskovancih v tej študiji smo ocenjevali klinične znake in simptome in mikološke izvide (z direktno mikroskopijo in pozitivno kulturo z dermatofitom v centralnem laboratoriju) v 4., 8., 12., 24., 36. in 48. tednu. V 48. tednu je bila opravljena globalna klinična'ocena, glede na katero smo preiskovance razdelili v štiri skupine: v skupino s popolno ozdravitvijo, s prisotnostjo MRL (minimalna distalna hiperkeratoza in/ali oniholiza), z zmernim izboljšanjem ali neuspešnim zdravljenjem. Redno smo opravili rutinske laboratorijske preiskave krvne slike in teste jetrne in ledvične funkcije.
V	študiji smo sodelovali z 42 osebami, med njimi jih je bilo 37 ocenjenih v 48. tednu (20 v skupini, ki je prejemala terbinafin, in 17 v skupini, ki je prejemala itrakonazol). Po daljšem času, več kot dve leti po zaključku študije, smo 34 od njih ponovno pregledali, 18 v skupini, ki je prejemala terbinafin, in 16 v skupini, ki je prejemala itrakonazol. Klinični in mikološki rezultati v 48. tednu in po 2 letih so za obe skupini prikazani v tabelah 1 in 2.
V	skupini oseb, ki smo jih zdravili s terbinafinom, je bilo v 48. tednu 15 oseb (75%) klinično zdravih ali s prisotnostjo MRL in negativnim mikološkim izvidom, eden je imel MRL, pozitiven nativni izvid in negativno kulturo, trije zmerno klinično izboljšanje in negativni mikološki izvid, pri enem preiskovancu nismo opažali izboljšanja. Po več kot dveh letih je 16 oseb imelo klinično ozdravitev ali MRL in negativni mikološki izvid, pri enem smo opažali zmerno izboljšanje in negativni mikološki izvid, pri enem se je pojavil recidiv, dva bolnika pa se nista vrnila na pregled. Bolnike, pri katerih nismo opažali izboljšanja v 48. tednu, smo ponovno zdravili s terbinafinom. Pri njih smo ob koncu spremljanja ugotavljali klinično in mikološko ozdravitev.
V	primerjavi z impresivnimi rezultati zdravljenja s terbinafinom pa so bili uspehi pri osebah, zdravljenih z itrakonazolom, slabši (tab. 2). V 48. tednu smo le pri štirih preiskovancih (23,5%) opažali klinično ozdravitev ali prisotnost MRL in negativni mikološki izvid, 8 jih je imelo MRL in pozitiven nativni izvid in/ali kulturo, pri petih je bilo zdravljenje klinično in mikološko opredeljeno kot neuspešno. Po daljšem času smo pri sedmih od 13 preiskovancev, pri katerih zdravljenje ni bilo uspešno ali so imeli še pozitiven mikološki izvid, ponovili zdravljenje s terbinafinom, kar prikazuje tabela 2, in pri oceni podatkov v njej je potrebno to dejstvo upoštevati. Med preiskovanci, ki niso prejeli dodatnega zdravljenja, je bil eden klinično ozdravljen, vendar je imel pozitiven mikološki izvid kulture, pri petih seje pojavil recidiv ob pozitivni kulturi, pri enem
Tab. 1. Klinični in mikološki status v 48. tednu in po več kot dveh letih pri Osebah (n = 20) z onihomikozo nohtov nog, zdravljenih s terbinafinom250mg/dan 12 tednov. C - ozdravitev / cured; MRL - minimalne rezidualne spremembe/ minimal residual lesions; MI - zmerno izboljšanje/ moderate improvement; F - neuspeh zdravljenja /failure; LFU - izgubljeni med spremljanjem / lost for follow up; R - recidiv / relapse; N/A - podatki neznani / unknown data; poz. - pozitivno / positive; neg. - negativno/negative. Osebe, označene z zvezdico, so po končni oceni v študiji v 48. tednu prejele ponovno zdravljenje s terbinafinom, glej besedilo.
Tab. 1. Study period (double-blind): terbinafine 250 mg daily for 12 weeks with end evaluation at week 48. Long-term (open) evaluation at more than 2 years after the end of the study.
48. teden	Več kot 2 leti
Week 48	More than 2 years
Oseba	Mikološki status	Mikološki status
Patient	Klinični status Clinic	Mycology		Klinični status Clinic	Mycology	
		Nativni izvid Microsc.	Kultura Culture		Nativni izvid Microsc.	Kultura Culture
1	C	neg.	neg.	c	neg.	neg.
2	c	neg.	neg.	c	neg.	neg.
3	C	neg.	neg.	c	neg.	neg.
4	MRL	neg.	neg.	c	neg.	neg.
5	MRL	neg.	neg.	c	neg.	neg.
6	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
/	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
8	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
9	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
10	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
11	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
12	MRL	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
13	MRL	neg.	neg.	R	poz.	poz.
14	MI	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
15	MI	neg.	neg.	MRL	neg.	neg.
16	MI	neg.	neg.	MI	neg.	neg.
17	MRL	poz.	neg.	MRL	neg.	neg.
18*	F	poz.	poz.	c	neg.	neg.
19	MRL	neg.	neg.	LFU	N/A	N/A
20	MRL	neg.	neg.	LFU	N/A	N/A
Izključena oseba Drop out 21* MRL		poz.	poz.	MRL	neg.	neg.
smo opažali recidiv in negativen izvid kulture, pri dveh zdravljenje ni bilo uspešno, eden pa se ni vrnil na pregled.
Skupno je deset oseb prejelo zdravljenje s terbinafinom po končani študiji: sedem, pri katerih je bilo zdravljenje z itrako-nazolom neuspešno v 48. tednu (tab. 2), eden, pri katerem je bilo neuspešno zdravljenje s terbinafinom (tab. 1), in dva (po eden iz vsake skupine), ki sta bila izključena zaradi nenormalnih jetrnih testov, vendar sta kasneje sprejela ponovno odprto zdravljenje. To podskupino bolnikov bi lahko upravičeno obravnavali kot posebej težavno (odporno na zdravljenje). Pri sedmih od njih smo dosegli klinično ozdravitev ali prisotnost MRL ter negativni mikološki izvid, v ostalih treh primerih zmerno izboljšanje, pri dveh negativni mikološki izvid.
Število preiskovancev je tudi v tej študiji majhno, vendar pa je jasno razvidno, da so bili odlični uspehi zdravljenja s terbinafinom, doseženi v 48. tednu, prisotni tudi še po dveh in več letih. Neuspešno zdravljenje in recidivi so bili pri itrakona-zolu precej pogostejši. Preiskovanci, pri katerih zdravljenje z itrakonazolom ni bilo uspešno, so bili kasneje uspešno zdravljeni s terbinafinom.
Druge študije
V avstralski dvodelni klinični študiji (3) so bili preiskovanci z onihomikozo nohtov nog naključno razporejeni bodisi v skupino, zdravljeno s terbinafinom z odmerkom 250 mg dnevno,
Tab. 2. Klinični in mikološki status v 48. tednu in po več kot dveh letih pri osebah (n = 17) z onihomikozo nohtov nog, zdravljenih z itrakonazolom 200 mg/dan 12 tednov. C -ozdravitev/cured; MRL - minimalne rezidualne spremembe / minimal residual lesions; MI - zmerno izboljšanje / moderate improvement; F - neuspeh zdravljenja /failure; LFU -izgubljeni med spremljanjem / lost for follow up; R - recidiv/ relapse; N/A - podatki neznani/ unknown data;poz. - pozitivno / positive; neg. - negativno / negative. Osebe, označene z zvezdico, so po končni oceni v študiji v 48. tednu tudi prejele ponovno zdravljenje s terbinafinom, glej besedilo. Oseba 16je po končanem protokolu študije z itrakonazolom v 48. tednu prejela lokalno zdravljenje.
Tab. 2. Study period (double blind): itraconazole 200 mg daily for 12 weeks with end evaluation at week 48. Long-term (open) evaluation at more than 2 years after the end of the
study.
		48. teden		Več kot 2 leti		
		Week 48		More than 2 years		
Oseba		Mikološki status			Mikološki status	
Patient	Klinični	Mycology		Klinični	Mycology	
		Nativni izvid	Kultura		Nativni izvid	Kultura
	Clinic	Microsc.	Culture	Clinic	Microsc.	Culture
1	c	neg.	neg.	c	neg.	poz.
2	MRL	neg.	neg.	R	poz.	poz.
3	MRL	neg.	neg.	R	neg.	poz.
4	MRL	poz.	neg.	R	poz.	poz.
5	MRL	poz.	neg.	R	poz.	poz.
6	MRL	poz.	neg.	R	neg.	poz.
7*	MRL	poz.	poz.	MRL	neg.	neg.
8*	MRL	poz.	poz.	MRL	neg.	neg.
9*	MRL	neg.	poz.	MI	poz.	poz.
10*	MRL	poz.	poz.	MRL	neg.	neg.
11*	F	poz.	poz.	MRL	neg.	neg.
12*	F	poz.	poz.	MI	neg.	neg.
13*	F	poz.	poz.	c	neg.	neg.
14	F	poz.	poz.	F	poz.	poz.
15	F	poz.	neg.	F	poz.	poz.
16	MRL	neg.	poz.	R	neg.	neg.
17	MRL	neg.	neg.	LFU	N/A	N/A
Izključen;	a oseba					
Drop out						
18	MI	poz.	neg.	MI	neg.	neg.
19	F	poz.	neg.	F	neg.	neg.
ali v skupino, zdravljeno s			placebom. Zdravljenje je trajalo 12			
tednov, sledilo pa je še 12-tedensko spremljanje bolnikov. V 24. tednu so bile mikološke kulture negativne pri 88% preiskovancev, zdravljenih s terbinafinom, v primerjavi z le 29% v skupini s placebom (p < 0,001). Neuspešno zdravljenim bolnikom so ponudili nadaljnje odprto zdravljenje s terbinafinom v enakem odmerku za nadaljnjih 12 tednov (od 28. tedna dalje). Vsi preiskovanci (n = 111) so bili ocenjeni v 48. tednu, ko je bila skupna mikološka ozdravitev prisotna v 94%. V poznejši študiji (4) so bili vsi razpoložljivi preiskovanci (n = 77) ponovno ocenjeni povprečno (mediana) 138 tednov po vstopu v študijo. V tem času je bilo 72,7% (n = 56) še vedno opredeljenih kot dobro odzivnih (negativna kultura in prisotnost vsaj 3 mm rasti novega, zdravega nohta). Ti dobri uspehi zdravljenja so v nasprotju s tistimi pri 65 preiskovancih v finski študiji, zdravljenih bodisi pulzno ali kontinuirano z itrakonazolom (5): klinični in mikološki uspehi zdravljenja so bili v 36. tednu 45% in 95%, vendar so se v 104. tednu znižali na 37% in 55%. V drugi študiji je Havu s sodelavci (6) primerjal učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja s terbinafinom v odmerku 250 mg dnevno (n = 46) s flukonazolom v odmerku 150 mg dnevno 12 tednov (n = 43) ali 24 tednov (n = 41). V 60. tednu je bil nativni izvid v skupini, zdravljeni s terbinafinom, negativen v 89%, v skupinah, zdravljenih s flukonazolom, pa v 51% in 46%. Ustrezne vrednosti za negativen izvid kulture so 96%, 72% in 76%. V skupini, zdravljeni s terbinafinom, je
bila v 12. tednu klinična učinkovitost prisotna v 60%, v 60. tednu pa se je povečala na 85%. Nasprotno pa se je v skupinah preiskovancev, zdravljenih s flukonazolom, klinična učinkovitost od 12. do 60. tedna znižala s 35% na 23% in z 48% na 44% v vsaki skupini.
V randomizirani, dvojno slepi študiji (7) pri preiskovancih z onihomikozo nohtov nog se je terbinafin izkazal kot signifikantno učinkovitejši od itrakonazola tako glede mikološke ozdravitve kot kliničnega izboljšanja. Po približno treh letih (2,8 do 3,5 leta) so ponovno pregledali skupno 47 oseb, ki so bile ozdravljene z enim ali drugim antimikotikom (8). V tem času je šest oseb v skupini, zdravljeni s terbinafinom (n = 26), in š^st v skupini, zdravljeni z itrakonazolom (n = 21), imelo recidiv, vendar je ocena vseh nohtov pokazala signifikantno bolj prizadete nohte v skupini, zdravljeni z itrakonazolom. Terbinafin tako lahko zagotavlja boljšo zaščito nohtov pred ponovno glivično okužbo še več let po koncu zdravljenja. Odprta, multicentrična študija (9) je preučevala učinkovitost terbinafina v zdravljenju onihomikoze nohtov nog in nohtov rok. Osebe z onihomikozo nohtov rok (n = 32) so prejemale terbinafin v odmerku 250 mg dnevno osem tednov, tisti z onihomikozo nohtov nog (n = 20) pa v enakem odmerku 12 tednov. Bolnike so kratkoročno spremljali v 24. in 48. tednu, dolgoročno pa še dvakrat, 24 in 48 mesecev po koncu zdravljenja. Pri bolnikih z onihomikozo nohtov rok je bila mikolo-ška ozdravitev v 24. mesecu 100% (n - 32), v 48. mesecu pa 91% (pri 20 od 22 razpoložljivih preiskovancev). Klinična ozdravitev je bila v 24. mesecu 88% in v 48. mesecu 91%. Pri preiskovancih z onihomikozo nohtov nog je bila mikološka ozdravitev v 24. mesecu 90% (n = 20) in v 48. mesecu 86% (n = 12 od 14 razpoložljivih bolnikov); klinična ozdravitev je bila v 24. mesecu 95% in v 48. mesecu 71%. Ti podatki kažejo na vztrajanje odličnih uspehov zdravljenja s terbinafinom tudi še po štirih letih.
Končno je bil v severnoameriški študiji (10), ki je primerjala učinkovitost terbinafina v odmerku 250 mg dnevno, 12 ali 24 tednov pri 358 osebah z onihomikozo nohtov nog, klinični uspeh - definiran kot negativni nativni izvid in kultura in rast vsaj 5 mm novega, neprizadetega nohta v 48. tednu - ocenjen v 48., 72. in 96. tednu, kot tudi pri kasnejših ocenah. V 96. tednu sta obe vrednosti presegli 80%. Delež recidivov in neuspešno zdravljenih je bil nizek (6%), kar potrjuje zmožnost terbinafina, da doseže in obdrži visoko terapevtsko učinkovitost po kratkem času zdravljenja.
Razpravljanje
Navedene študije potrjujejo, da odlični klinični in mikološki uspehi zdravljenja s terbinafinom, ki smo jih opažali v času od 48. do 60. tedna, vztrajajo tudi še po dveh letih in kasneje. Lastne izkušnje z itrakonazolom so nas razočarale zaradi slabše uspešnosti zdravljenja in pogostejših recidivov.
Pri onihomikozi nohtov nog se uspehi zdravljenja verjetno precenjujejo. Prvi razlog za to, omenjen že uvodoma, je prekratko spremljanje bolnikov po končanem uživanju zdravil, če upoštevamo čas, potreben za popolno prerast nohta. Če bolnike prenehamo spremljati v 48. do 52. tednu, bomo spregledali kasne recidive.
Pomembno je tudi, da opravimo dolgoročno ponovno oceno kliničnega stanja. Na primer: bolnika 4 in 5 v tabeli 1 sta imela v 48. tednu MRL, po 2 letih pa sta bila klinično ozdravljena. Bolnika 14 in 15 sta imela zmerno izboljšanje v 48. tednu, po 2 letih pa MRL. Nagnjenja k dolgoročnemu izboljševanju klinič-
nih sprememb po zdravljenju s terbinafinom pa nismo opažali pri bolnikih, zdravljenih z itrakonazolom (tab. 2). Nasprotno je imelo šest oseb z MRL v 48. tednu celo recidiv. Te ugotovitve narekujejo potrebo po pogostejšem spremljanju oseb, zdravljenih z itrakonazolom, medtem ko se zdi možnost recidiva po zdravljenju s terbinafinom precej manjša. To razliko lahko pripišemo fungicidnemu delovanju terbinafina, v primerjavi z njim pa deluje itrakonazol le fungistatično.
Drugi razlog za precenjevanje uspešnosti zdravljenja je pojavljanje lažno negativnih mikoloških izvidov zaradi tehnično neustreznega odvzema vzorca obolelega nohta. Kužnino z nohta pogosto odvzamemo z distalnega dela, ki vsebuje le malo gliv in zato lahko dobimo lažno negativen izvid. Temu problemu bi morali posvetiti več pozornosti predvsem pri distalni in lateralni subungvalni onihomikozi (DLSO), kjer bi morali rezultate ovrednotiti na kužnini, odvzeti s proksimal-nega in subungvalnega dela prizadetega nohta, kjer so še lahko prisotne vitalne glive. Pri naših preiskovancih smo kužnino odvzeli predvsem iz subungvalnega dela obolelih nohtov. Prisotnost micelija v nativnem preparatu ob koncu študije nakazuje možnost kasnejšega recidiva in narekuje potrebo po skrb-nejšem in pogostejšem spremljanju takih bolnikov. Ključ za ustrezen odvzem kužnine pri onihomikozi je »odvzemi proksi-malno in globoko«.
Zaključki
Prikazali smo, da so klinični in mikološki uspehi zdravljenja s terbinafinom pri onihomikozi nohtov nog, doseženi v 48. tednu, vztrajali tudi še po dveh in več letih. Ta ugodnost je najverjetneje posledica njegovega fungicidnega delovanja. Klinične študije bi morale vključiti dolgoročno oceno po približno dveh letih. Več pozornosti bi morali posvetiti tudi pravilnemu odvzemu kužnine za mikološki pregled.
Literatura
1.	De Cuyper C. Long-term evaluation of terbinafine 250 and 500 mg daily in a 16-week oral treatment of toenail onychomycosis. BrJDermatol 1996; 135: 156-7.
2.	De Backer M, de Keyser P, de Vroey C, Lesaffre E. A 12-week treatment for dermatophyte toe onychomycosis: terbinafine 250 mg/day vs. itraconazole 200 mg/day: a double blind comparative trial. BrJ Dermatol 1996; 134: Suppl 46:16-7.
3.	Watson AB, Marley JE, Ellis DH et al. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: a novel treatment protocol. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 775-9.
4.	Watson AB, Marley JE, Ellis DH et al. Long-term follow up of patients with toenail onychomycosis after treatment with terbinafine. Australasian J Dermatol 1998; 39: 29-30.
5.	Heikkila H, Stubb S. Long-term results of patients with onychomycosis treated with itraconazole. Acta Derm Venereol (Stockh) 1997; 77: 70-1.
6.	Havu V, Heikkila H, Kuokkanen K et al. A study to compare the efficacy of terbinafine and fluconazole in patients with onychomycosis. Abstracts of European Academy of Dermatology and Venerology. Lisbon: October, 1996.
7.	Brautigam M, Nolting S, Schopf RE et al. for the Seventh Lamisil German Onychomycosis Study Group. Randomised double blind comparison of terbinafine and itraconazole for treatment of toenail tinea infection. Br Med J 1995; 311: 919-22.
8.	Brautigam M. Lonf-term follow up after cure of toenail mycosis by terbinafine and itraconazole. Abstract 361,19* World Congress of Dermatology, Sydney, Australia, June 1997. Abstract book, p. 122 (Blackwell Science).
9.	Torok I, Simon G, Dobozy A et al. Long-term post-treatment follow up of onychomycosis treated with terbinafine: a multicentre trial. Mycoses 1998; 41:63-5.
10.	Drake LA, Shear NH, Arlette JP et al. Oral terbinafine in the treatment of toenail onychomycosis. North American multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 740-5.
Strokovni prispevek/Professional article
ZDRAVLJENJE ATOPIJSKEGA DERMATITISA
S CIKLOSPORINOM
THERAPY OF ATOPIC DERMATITIS WITH CYCLOSPORINE
Gustav Weilguny
Dermatološka dejavnost, Splošna bolnišnica Izola, Polje 35A, 6310 Izola
Prispelo 1999-03-01, sprejeto 1999-09-17; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. IL II-17-9
Ključne besede: lokalna terapija; sistemska terapija; antihistaminiki; kortikosteroidi; imunosupresivi; ciklosporin
Izvleček - Izhodišča. Atopijski dermatitis je kronična derma-toza, ki se pojavlja že v dobi dojenčka in vztraja nekaj let, nato pa postopoma izgublja na svoji klinični sliki. Pri nekaterih pa se nadaljuje tudi čez obdobje odraščanja, v skrajnih primerih traja vse življenje. Vprimerih težkih kliničnih oblik atopijskega dermatitisa se uporablja kot alternativna metoda zdravljenja tudi imunosupresija s ciklosporinom.
Metode. Po klinični obdelavi in anamnezi smo zdravili osem bolnic s težjo obliko atopijskega dermatitisa, ko pri bolnicah ni bilo uspeha s konvencionalnimi načini zdravljenja.
Rezultati. Atopijski dermatitis seje pri štirih bolnicah bistveno izboljšal, pri treh pa je bolezenska slika v celoti izginila. Pri eni bolnici zdravljenje ni bilo uspešno. Najdaljši čas remisije je bil dve leti.
Razpravljanje. Kot alternativa konvencionalnemu zdravljenju z antihistaminiki in kortikosteroidi tako lokalno kot sistemsko lahko uporabljamo tudi ciklosporin kot imunosupresivno sredstvo, ki je zlasti pri mlajših osebah varno zdravilo.
Zaključek. Sicer majhno število zdravljenih bolnikov s težjo obliko atopijskega dermatitisa je pokazalo zelo spodbudne rezultate ne samo zaradi kliničnega izboljšanja, marveč tudi zaradi izboljšanja kakovosti življenja. To pa je odsotnost zunanjih znakov bolezni in prenehanje zelo utrujajočega srbenja.
Uvod
Atopijski dermatitis prištevamo med kronične dermatoze alergijske etiologije, ki nastopa že v prvih mesecih življenja. Klinični potek v naslednjih letih kaže spontana izboljšanja vse do zaključenega tretjega leta starosti (1). Določen odstotek bolnikov pa ima to bolezen dolga leta ali vse življenje. Značilne bolezenske spremembe zajemajo večje ali manjše površine kože, spremljajoči pojav pa je vedno zelo močno srbenje. Zaradi tega je razumljivo, da so v otroštvu starši s svojimi malimi bolniki pogosti obiskovalci ambulant tako v osnovni zdravstveni službi kot v dermatoloških ambulantah. Pri odraslih bolnikih so znane kombinacije atopijskega dermatitisa z drugimi alergijskimi boleznimi, kot npr. astma in nahod.
Keywords: local therapy; systemic therapy; antihistaminics; corticosteroids; immunosuppressive agents; cyclosporine
Abstract - Background. Atopic dermatitis is a chronic dermatosis which manifests already in the infantile period of life, and then prolongs for years just to lose later its typical signs in the clinical picture. In some patients it lasts over the age of growing up, and it persists all life. In cases of severe forms of atopic dermatitis immunosuppressive treatment with cyclosporine is used as an alternative method.
Methods. Considering the patients ’past medical history as well as thorough clinical evaluation we treated with cyclosporine 8 patients having a more serious degree of atopic dermatitis not responding to conventional treatment.
Results. 4patients showed considerable improvement while 3 were completelly cured. In one patient the treatment with cyclosporine was not successful. The longest time of remission was 2 years.
Discussion. The immunosuppressive cyclosporine can be successfully used as an alternative to conventional treatment with antihistaminic and corticosteroids topically and systematically. It seems to be safe in younger patients.
Conclusion. Our small number of treated patients having a more severe form of atopic dermatitis showed wery impressive results not only in the clinical picture but also in the quality of the patients’life: better personal outlook, and disappearing of the disturbing and tiresome itch.
To pa za te bolnike ob poslabšanjih pomeni odsotnosti z dela in v skrajnih primerih prekvalifikacijo.
Pristop k zdravljenju se je v zadnjih nekaj desetletjih spreminjal, a danes ostaja v določenih okvirih, ki jih lahko označujemo kot doktrinarne. Cilj zdravljenja atopijskega dermatitisa je dvotiren: bolniku hitro pomiriti srbež in kožne spremembe. Na prvem mestu se uporabljajo antihistaminiki iz skupine zaviralcev H-l, ki nekoliko zmanjšujejo srbež. Bolniki jih imajo na razpolago v obliki tablet, manjše število tudi v obliki injekcij. Na drugem mestu so kortikosteroidi, ki jih uporabljamo tako v lokalnih pripravkih kot sistemsko. Njihovo delovanje je učinkovito in naglo, vendar spremljano s stranskimi učinki, ki so premosorazmerni z dolžino trajanja zdravljenja in višino odmerka. Naštetima skupinama zdravil sledi vrsta
drugih, ki so se v zadnjih nekaj desetletjih menjavala, ker njihovo delovanje ni bilo zanesljivo ali spremljano z neželenimi učinki. Največ jih zasledimo v skupini za lokalno zdravljenje. Tako najdemo pripravke, ki ščitijo mastocite (kromoglikat, ketotifen) in pripravke, ki naj bi delovali imunosupresivno (takrolimus) (2, 3). V zadnjih nekaj letih se je na tržišču pojavilo več pripravkov za lokalno in peroralno rabo, ki vsebujejo gamalinolno in linolensko kislino. Poročila o učinkovitosti si niso enotna in njih raba ni splošno razširjena.
Preteklih nekaj let se je pričel pri zdravljenju atopijskega dermatitisa uporabljati ciklosporin A, že dolgo znano imunosupresivno sredstvo (4, 5). Naše poročilo prikazuje zdravljenje osmih bolnic s tem zdravilom.
Material in metode
V	času od leta 1995 do prve polovice leta 1998 smo zdravili osem bolnic z dolgotrajnim atopijskim dermatitisom s težko klinično sliko. Odločitev za takšno diferentno zdravljenje so bila naslednja merila:
-	dolžina trajanja bolezni,
-	obseg prizadetih površin,
-	slaba odzivnost na sistemske kortikosteroide ali hiter nastanek stranskih pojavov (facies lunaris, obesitas),
-	sočasnost drugih alergijskih bolezni,
-	resnejše okvare kože zaradi dolgoletnega lokalnega zdravljenja s kortikosteroidi.
Ciklosporin A je imunosupresivno zdravilo, v rabi že mnogo let, tako da so znana številna poročila o njegovih lastnostih. Proizvajalec sam navaja za primarno indikacijo profilakso zavračanja presajenih organov, endogeni uveitis in nefrotični sindrom. Sekundarne indikacije obsegajo težke oblike psori-aze in . revmatoidnega artritisa ter težke oblike atopijskega dermatitisa.
Po proizvajalčevi specifikaciji in nekaterih objavljenih poročilih je priporočen odmerek zdravila 2,5-5 mg/kg telesne teže razdeljen v dva dela na 24 ur (3, 5).
Ciklosporin A kot imunosupresivno sredstvo ima razumljivo močan vpliv na dogajanja v organizmu. V jetrih se metaboli-zira v 93% in se izloča z žolčem, le 6% pa v urinu. Presnova se izvrši s pomočjo znane citokromoksidaze P-450 (6). To dejstvo je treba pri zdravljenju upoštevati zaradi medsebojnega delovanja s številnimi zdravili, ki bi jih bolnik sočasno prejemal. K temu je treba dodati še spoznanje, da sadež in sok grenivke močno zavirata presnovo ciklosporina tako, da inhibirá encim CYP3A4. V sadežu se nahaja med ostalim flavonoid naringin, ki se v prebavilih hidrolizira v narigenin in naringe-nin glukoronid. Slednji je močan inhibitor imenovanega encima in mnogih drugih, to pa povzroča zaviranje presnove ciklosporina (7).
Metode
Pri vseh osmih bolnicah, ki smo jih zdravili s ciklosporinom, smo zbrali natančne anamnestične podatke. Sledile so laboratorijske preiskave, ki so obsegale hemogram, sečnino in krea-tinin v serumu, ionogram in serumske transaminaze. Obveščene so bile, da bo zdravljenje trajalo dalj časa in da bodo v začetku potrebne pogostejše laboratorijske in ambulantne kontrole.
V	tabeli 1 so prikazani osnovni podatki naših bolnic.
Zaradi dolžine trajanja bolezni in večinoma generalizirane klinične slike je razumljivo, da so vse pred prihodom k nam že prešle skozi različne vrste zdravljenja. Vse so prejemale antihistaminike per os in različno dolgo tudi sistemsko kortikosteroide. Lokalno zdravljenje je bilo pri vseh s kortikosteroid-nimi pripravki. Pri bolnici Ko. Ki. so bile zelo močno izraženč strije in atrofije na koži zaradi nekontrolirane rabe teh priprav-
Tab. 1. Prikaz osnovnih podatkov zdravljenih bolnic. Tab. 1. Display of basic data of treated pacients.
Bolnik	Starost	Druž. nagnjenost	Začetek bolezni	Diagnoza
Patient	Age	Familiar disposition	Apparence of disease	Diagnosis
Ko. KI.	17	da	od rojstva	difuzni atop, dermatitis
		yes	from birth	generalized atopic dermatitis
Ko. Ma.	24	da	1993	atop, dermatitis obraza
		yes		atopic dermatitis of face
Ko. An.	56	ne	1994	difuzni atop, dermatitis
Pe. Št.		no		generalized atopic dermatitis
	21	da	od rojstva	multicentr. atop, dermatitis,
				astma
		yes	from birth	multicentric atop, dermatitis, asthma
Sm. Mi.	20	ne	od rojstva	multicentricni atop, dermatitis
Šk. Me.		no	from birth	multicentric atop, dermatitis
	25	da v ranem otroštvu		multicentricni atop, dermatitis
		yes from early infancy multicentric atop, dermatitis		
Ur. Po.	16	ne	1995	multicentricni atop, dermatitis
		no		multicentric atop, dermatitis
Vo. Al.	22	da	1988	multicent. atop, dermatitis, astma
		yes		multicentric atop, dermatitis,
asthma
kov. Obe bolnici, ki sta imeli astmo, sta uporabljali tudi korti-kosteroidna zdravila za vpihavanje, dve pa sta različno dolgo uživali tudi pripravke z gamalinolensko kislino.
Potek zdravljenja
Začetni odmerek pri vseh bolnicah je bil ca. 2,5 mg/kg telesne teže, v teku zdravljenja pa smo nekaterim odmerek tudi povišali glede na klinično sliko. Vse so zdravilo dobro prenašale, od stranskih pojavov se je v prvem mesecu bolnici Ko. Ma. pojavila rast dlačic pod nosom, ki so v naslednjih mesecih izginile. Pri 56-letni bolnici Ko. An. se je po polletnem zdravljenju pojavil povišan krvni tlak z glavoboli, zato smo z zdravljenjem prenehali.
Tab. 2. Odmerki ciklosporina pri naših bolnicah. Tab. 2. Doses of cyclosporine in ourpatients.
Ime Name	Odmerek (mg/kg telesne teže) Dose (mg/kg of body weight)			Trajanje zdravljenja v mesecih Duration of therapy in months
	začetni starting	vzdrževalni maintenance	kumulativni (g) cumulative (g)	
Ko. Kl.	2,5	3	20	12
Ko. Ma.	5	3	25	24
Ko. An.	5	3	18	16
Pe. Št.	3	3	20	17
Sm. Mi.	3	2,5	28	12
Šk. Me.	5	2,5	5	5
Ur. Po.	3	3	21	13
Vo. AI.	5	3	44	24
Pri skoraj vseh zdravljenih bolnicah so se občasno pojavljala poslabšanja, vzročno povezana z interkurentnimi infekti in psihičnimi napetostmi. Tedaj smo vključili kratkotrajno peroralno terapij o s kortikosteroidi v odmerkih do 30 mg dnevno in sistemske antihistaminike. Lokalna terapija je bila indiferentna negovalna krema, le ob poslabšanjih so uporabljale nekaj dni kortikosteroidne pripravke.
Pri vseh bolnicah so bile laboratorijske vrednosti ves čas zdravljenja s ciklosporinom v mejah normale, razen pri eni, ki je na začetku imela povišane vrednosti kalija zaradi povečanega uživanja banan.
Pri nekaterih bolnicah, ki so imele pred pričetkom zdravljenja izjemno visoke vrednosti celokupnih IgE, se je pojavilo zni-
žanje tudi do 50% začetne vrednosti v prvih mesecih zdravljenja. V kasnejšem obdobju pa nadaljnjega padca nismo opazili.
Rezultati
Pri vseh bolnicah je zdravljenje najprej vplivalo na srbenje, ki je ponehalo v prvih 3-4 tednih. V nadaljevanju zdravljenja so se postopoma zmanjševali klinični znaki, vendar ne hkrati na vseh prizadetih mestih. Ni bilo opaziti pravila, da so se določene regije izboljšale pred ostalimi. Pri interkurentnih ponovitvah je prihajalo do poslabšanja na mestih, kjer so tudi pred zdravljenjem pogosteje nastopala poslabšanja. Pri bolnici, pri kateri je v teku zdravljenja nastopil povišan krvni tlak, se je po ukinitvi ciklosporina v dveh tednih vrnil v izhodiščne vrednosti. Ledvični izvidi so bili v mejah normalnih vrednosti.
Razpravljanje
Naše izkušnje na sicer manjšem številu bolnikov s težjo obliko atopijskega dermatitisa so potrdile že doslej objavljene rezultate. Tako srbenje kot kožne spremembe se v relativno kratkem času umirijo. Prekine se začaran krog vnetnih sprememb in srbenja s spremljajočim praskanjem. Bolniku prihaja počasi v zavest, da nima tovrstnih vsakdanjih nadlog in da bo potreboval le občasno kratkotrajno kortikosteroidno zdravljenje.
Pomisleki zaradi nefrotoksičnosti so upravičeni, vendar se množica poročil o tovrstnih nezaželenih učinkih nanaša na kategorijo bolnikov s presajenimi organi. V teh primerih je potrebno vseživljenjsko zdravljenje z višjimi odmerki zdravila kot pri atopijskem dermatitisu (8).
Zaključek
Zdravljenje hujših oblik atopijskega dermatitisa s ciklospori-nom je zlasti pri mlajših bolnikih dobrodošla dopolnitev in varno zdravljenje (9). Dolžina zdravljenja in višina odmerka se ravna po kliničnih rezultatih. Mladim ljudem, ki so večinoma na začetku svojih poklicnih moči, vliva pogum in povečuje vztrajnost pri zdravljenju. Obdobja zdravljenja s kortikostero-idi so kratka in jih redko spremljajo stranski učinki. Kakovost življenja se zelo izboljša (10).
Treba pa je poudariti, da zdravljenje atopijskega dermatitisa s ciklosporinom po našem mnenju ni in nikoli ne bo množično
(8). Dobrodošlo pa je pri tistih, kjer klasično zdravljenje ne daje želenih rezultatov ob morebitnih stranskih pojavih.
Literatura
1.	Mygind N, Dahl R. Allergic rhinitis in Jackson WF. London: Mirror International Publishers Ltd., 1997:1-2.
2.	Boguniewicz M. Advances in the understanding and treatment of topic dermatitis. Curr Opin Ped 1997; 9: 577-81.
3.	Stütz A, Meingassner JG, Schatz F, Schmook F. Topical cyclosporine. AJ Derm Treatment 1994; 5: Suppl 1:19-22.
4.	Gaig P, Alijotas J, Lopez A, Valencia M. Cyclosporine A in atopic dermatitis. Allergol Immunopathol (Madr) 1993; 21:169-72.
5.	Meinardi MMHM, Zonneveld I. Cyclosporine A: a new therapeutic modality in the treatment of severe atopic dermatitis J Derm T reatment 1994; 5: Suppl 1: 5-7.
6.	Novartis. Sandimun Neoral. Basel: Novartis, 1997:1-18.
7.	Rodvold KA, Meyer J. Drug-food interactions with grapefruit juice. Infect Med 1996; 13: 868-8.
8.	Zachariae H. Long-term use of cyclosporine in dermatology. Arch Dermatol 1996; 132:692-4.
9.	Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, Tan B et al. Cyclosporine A in severe childhood atopic dermatitis: A multicenter study. J Am Acad Dermatol 1996; 6:1016-21.
10.	Finlay AY. Quality of life impairment in atopic dermatitis and psoriasis. London. Clin Exp Perspectives Cyclosporine Therapy 1993; Suppl 1: 1-3-
Predstavljamo vam j novo obliko Lamisila za zdravljenje glivičnih infekcij na večjih površinah kože
terbinafin
dermalno pršilo
za zdravljenje tinee corporis in pityriasis versicolor zlahka nanašamo na večjo površino ne pušča madežev na obleki, se hitro suši, ne masti
uporaba je enostavna in prikladna
pršilnik deluje tudi v obrnjenem položaju

B B g*
92 03*2 "o

2 "o Ô3 Lf2
'J5 ° 'E*’-.. £= ca c\j
B & «‘«m
! § | g
|!l°
=: er .
‘O OJ :=> a ffl'U c Ob«®
CD DĆ >M >
' ca o
Q_ C\J i— —
.. _ -a c/D
ïro o >
.= bi
re E ca c *3 CD ~
o
^ ca ‘j- — d <= °-oo
= g Eco
lili
i-ç ca _cz r—
.2 'C o 2? O 0) ^ ^
.y e^o
.ffi-S-Ke ■ ja’2 g o |
jj? o -p a’>
g"-g
čE E .2, N
| lil.IS
21= ô E E c/? ~ > o
î ES.S
: ca o c
5 jQ C 03
: j= Q-a
- -cs ¡a o
2^
2	.92,—
3	.a c
a)
3 !q B O- 'u
- ° > C C 2 o -g o 5
Iflïî o--tl
= -e °i-g
-2 g Q. 9 CT
CD •= -, -E oi
to”cd 'Ô’ Ri
1J= 9f
>U
'92 “-a
¿0:3 >8=5
: c . .o o ® o d rvi c« =^■55 .o .. -2Ć
Hiti
° 1 §t|
5 TO E
%**
ca t/5 75
E E >
■a -a o.
e 03	■
^ C O .52 C3-TJ g o 0
Pregledni prispevek/Review article
ETIOPATOGENEZA ROZACEE
ETHIOPATHOGENESIS OF ROSACEA
Nada Kecelj
Dermatovenerološka klinika, Klinični center, Zaloška 2,1525 Ljubljana
Prispelo 1999-05-30, sprejeto 1999-11-15; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: II-21-3
Ključne besede: rozacea; rinofima; gastritis; Helicobacter pylori; Demodexfolliculorum
Izvleček - Izhodišča. Rozacea je pogosta kronična dermato-za nepojasnjenega vzroka. Izraža se z eritemom, papulami in pustulami, redkeje z rinofimo, predvsem po koži obraza. Bolniki z rozaceo so nagnjeni k pogostejšem u fiziološkemu zardevanju, kije morda posledica dedne nagnjenosti, psihosomatskih, lahko pa tudigastrointestinalnih vzrokov. Ti bolniki so običajno čezmerno, skozi daljši čas izpostavljeni sončnim žarkom, ali vročini. Le-ti lahko povzročijo perivaskularno degeneracijo kolagena in elastičnih vlaken s posledičnim nastankom teleangiektazij.
Zaključki. Domnevajo, da nekateri antigeni, kot so antigeni pršice Demodex folliculorum, in spremenjeni kolagen sprožijo imunski odgovor s posledičnimi vnetnimi spremembami -papulami in pustulami. Razpadle beljakovine v dermisu pa bi lahko spodbudilefibroplazijo in posledični nastanek rinofime.
Uvod
Rozacea je sorazmerno pogosta kronična dermatoza nepojasnjenega vzroka. Vidimo jo pri približno 1% dermatoloških bolnikov (1). Izraža se z eritemom, papulami in pustulami, redkeje z rinofimo, predvsem po koži obraza (1-4). Prizadeti so ženske in moški po 35. letu starosti (3, 4). Nekateri avtorji menijo, da obolevajo predvsem ženske (3), drugi pa so mnenja, da sta prizadeta oba spola približno enako pogosto (4). Menijo, da ženske obiščejo dermatologa pogosteje in tudi v zgodnejši razvojni fazi bolezni. Moški se za pomoč dermatologa odločajo redkeje, običajno v napredovalih stadijih bolezni. Tu so morda vzroki, da statistični podatki govorijo o pogostejši obolevnosti pri ženskah. Prizadeti so predvsem belci (3, 4).
Rozacea je primarno bolezen žilic v zgornjem delu dermisa. Sprva se le-te razširijo pogosteje, kasneje pa ostanejo trajno razširjene. Zato nastane v zgornjem delu dermisa edem s posledično razširitvijo in okvaro limfnih poti (1, 2).
Etiopatogeneza in klinična slika
Etiopatogeneza rozacee ni popolnoma pojasnjena. Verjetno j e vpletenih več vzrokov. Poznamo številne sprožilne dej avni-ke, ki rozaceo poslabšajo. Natančna razmejitev med vzročnimi in sprožilnimi dejavniki ni vedno mogoča. Glede nastanka rozacee poznamo več teorij.
Klinično sliko rozacee razdelimo na štiri stadije. V prvem stadiju ali prerozacei vidimo na koži obraza pogostejše zardevanje
Key words: rosacea; rhinophyma; gastritis; Helicobacter pylori; Demodexfolliculorum
Abstract - Background. Rosacea is a common chronic dermatosis of unknown etiology. It appears as erythema, papules, pustules, less common as rhinophyma, especially on face. Patients with rosacea flush more often, perhaps because of genetic predisposition, psychosomatic or gastrointestinal stimuli. Tlte patients are usually overexposed to sun or to heat over long period of time with consequently perivascular degeneration of collagen and elastic fibers and development of teleangiectases.
Conclusions. Some antigens, e.g. an tigens of the mite Demodex folliculorum and altered collagen, could trigger immune reactions leading to inflammatory changes that clinically appear as papules andpustules. Denaturatedproteins in dermis could be responsible forfibroplasia and rhinophyma.
oz. reverzibilni eritem. To zardevanje se kvalitativno ne razlikuje od drugih oblik zardevanja (2). Avtorji navajajo številne vzroke, ki bi morda lahko povzročili nastanek prerozacee. V 30% nam bolniki z rozaceo povedo, da imajo podobne težave tudi sorodniki (1). Verjetno obstaja pri bolnikih z rozaceo določena dedna nagnjenost. Način dedovanja ni znan.
Ljudje z določenimi fenotipskimi značilnostmi naj bi pogosteje obolevali za rozaceo (2). Govorimo o konstitucijskih vzrokih. Običajno so to nezrele osebnosti z občutkom krivde, lahko tudi anksiozne, nevrotične osebnosti, ki se na nekatere zunanje dražljaje odzovejo z zardevanjem. To so neprijetni zunanji dražljaji, lahko tudi stresne situacije - govorimo o psihogenih vzrokih (1).
Pri bolnikih z rozaceo so opazili pogostejše prebavne težave v smislu obstipacije pa tudi vnetje želodčne sluznice oz. gastritis (1, 3, 4). Opravljenih je bilo nekaj študij, ki so primerjale pogostost okužbe želodčne sluznice s Helicobactrom pylori pri osebah z rozaceo in v ostali populaciji. Videti je bilo, da bi lahko imela okužba s Helicobactrom pylori pomembno vlogo pri nastanku rozacee (5-8), medtem ko druge raziskave niso mogle dokazati statistično pomembne razlike glede okužbe s Helicobactrom pylori med bolniki z rozaceo in ostalo populacijo. Dokazali pa so, da imajo bolniki z rozaceo statistično značilno pogostejše težave s prebavo in da bolj pogosto uporabljajo antacide (9)..
Klimatski vzroki, kot so vročina in sončni žarki, po eni strani neposredno vplivajo na reverzibilno razširitev krvnih žilic, obstaja pa tudi hipoteza, da ultravioletni (UV) in infrardeči (IR) žarki povzročajo elastozo oz. spremenjena elastična in
Sl. 1 .Rinofima. Fig. 1 .Rhinophyma.
kolagena vlakna v dermisu (1,2). Zato naj bi prišlo do ireverzibilne razširitve krvnih žilic. UV in IR žarki naj bi vplivali na fibroblaste v dermisu, ki naj bi potem sintetizirali in izločali spremenjen kolagen in elastična vlakna. Ker so le-ta tudi v žilni steni in njeni okolici, je žilna stena zaradi spremenjenega kolagena oslabljena, elastična vlakna v njeni okolici pa ji ne dajejo dovolj opore. Pride do trajne vazodilatacije. Posledica vazodilatacije je povečana prepustnost kapilar za serum in beljakovine. Nastane sterilno vnetje v zgornji polovici dermisa oz. sterilni površinski dermalni celulitis. Retrogradno se poveča tudi pritisk v limfnih žilah, ki se razširijo. Zaradi motene limfne drenaže pride do edema. V tej razvojni fazi bolezni govorimo že o drugem stadiju bolezni oz. o vaskularni roza-cei. Klinično se kaže s teleangiektazijami oz. eritrozo, lahko tudi edemom, predvsem po licih, čelu, nosu in bradi (1-4). Zanimiva je tudi študija, ki je bila opravljena pri delavcih, zaposlenih v tovarni elektrolitske ekstrakcije aluminija. Ugotovili so, da imajo delavci, ki so bili neustrezno zaščiteni in zato bolj izpostavljeni fluoridom, statistično značilno bolj pogosto te-leangiektazije kot delavci, ki so bili fluoridom manj izpostavljeni. Fluoridi naj bi toksično delovali na krvno steno žil in okolno tkivo (5).
Pri približno polovici bolnikov spremljajo rozaceo tudi spremembe na očeh (4). Govorimo o okularni rozacei, ki je tudi primarno žilna bolezen in praviloma sovpada s težo bolezni. Najpogosteje se kaže kot blefaritis in konjunktivitis, redkeje kot keratitis (1-4, 11). Teleangiektazije nastanejo zaradi an-gioneogeneze, ki je odvisna od prostora, kije na voljo za razrast novih žilic. Edem kornee zmanjša njeno čvrstost in tako omogoča razrast novih žilic. Na angioneogenezo pa vplivajo še nekateri drugi dejavniki, ki so posledica povrhnjega dermal-nega sterilnega vnetja pri rozacei. Tukaj omenjajo predvsem proteaze in angiogenetske dejavnike, ki sproščajo makrofage (2,12). Podobni mehanizmi so vpleteni tudi pri nastanku tele-angiektazij na koži obraza.
V tretji razvojni fazi rozacee, imenovani tudi vnetna rozacea, vidimo po koži obraza poleg teleangiektazij in eritema še pa-pule in pustule (2). Dolgo časa so iskali vzrok za nastanek teh vnetnih sprememb v okužbi. Pršica Demodex folliculorum, ki je lahko normalno prisotna na koži človeka, je pri teh vnetnih spremembah močno namnožena. Nekateri avtorji ji skušajo pripisati vzročno vlogo v razvoju vnetne rozacee (13), drugi pa so mnenja, da se pršica namnoži zaradi spremenjenih mikro-klimatskih razmer v kožnih spremembah pri rozacei. Torej naj bi bila posledica in ne vzrok rozacee (3,4).
Nastanek vnetnega dermalnega celulitisa, ki se razvije v vnetni fazi rozacee, razlagajo tudi z imunološkimi vzroki. Hipote-
Sl. 2. Teleangiektazije oz. eritroza na licih, bradi in čelu.
Fig. 2. Teleangiectases or erythrosis on cheeks, chin and forehead.
za domneva, da se na določene antigene v dermisu vežejo protitelesa in tako tvorijo imunske komplekse. Dokazali so prisotnost protiteles IgM razreda proti spremenjenemu kolagenu na dermo-epidermalni meji, protitelesa IgG razreda proti pršici Demodex folliculorum v koži in protitelesa IgM in IgE razreda proti različnim jedrnim antigenom v serumu. Poleg humoralne imunosti je vpletena tudi celična imunost, predvsem celice T pomagalke. Vpleteni bi naj bili torej avtoimuni mehanizmi (1,3, 4).
Četrti ali pozni stadij rozacee se klinično kaže z rinofimo ali gomoljasto zadebelitvijo konice nosu in nosnih kril. Ta stadij rozacee se ne razvije vedno. Zelo redko ga vidimo pri ženskah, pogosteje pa pri moških (1-3). Vzroki nastanka niso popolnoma znani. Nekateri avtorji domnevajo, da se pogosteje pojavlja pri alkoholikih, vendar ta domneva ni potrjena (4). Pred pojavom rinofime je pogostejše zardevanje v nos in kronični edem kože na nosu. Šele pri popolno razviti klinični sliki je na konici nosu in nosnih krilih poleg eritema in edema vidna še gomoljasta zadebelitev kože. Histološko najdemo hiperplazi-jo in hipertrofijo veziva, krvnih žilic in lojnic z razširjenimi izvodili (3,4). Zanimiva je hipoteza, ki domneva, da fibroplazijo spodbujajo denaturirani proteini v intersticiju. Le-ti se kopičijo, ker je motena limfna drenaža zaradi okvare limfnih poti v dermisu. Nakopičeni plazemski proteini v intersticiju, ki se počasi denaturirajo, naj bi delovali kot dejavniki vnetja, ki povzročijo vnetje in fibroplazijo v dermisu (2).
Poleg značilne lokalizacije na obrazu, kot so lica, čelo, nos, brada, vrat, lahko kožne spremembe v sklopu rozacee opažamo tudi na neznačilnih mestih. Spremembe so lahko na vratnem izrezu, ramenskem obroču, hrbtu, v lasišču, na zapestjih... (1,2,4).
Poznamo tudi številne zunanje vzroke, ki lahko poslabšajo klinično sliko rozacee. Med alimentarne vzroke prištevamo vročo hrano in pijačo, močno začinjeno hrano, prekajeno meso, čokolado, lešnike, alkohol, pravo kavo... (3,4). Med kli-
matskimi vzroki sta pomembnejša veter in nenadna sprememba temperature (2-4). Ne nazadnje in tudi ne najmanj pomembni so kozmetski preparati in zdravilni pripravki v obliki krem in mazil. Le-ti lahko povzročijo dodatno vnetje že tako občutljive kože, bodisi zaradi kontaktne toksične ali alergijske reakcije (2,14,15).
Zaključek
Bolniki z rozaceo so nagnjeni k pogostejšemu fiziološkemu zardevanju, kije posledica dedne nagnjenosti, psihosomatskih, lahko pa tudi gastrointestinalnih vzrokov. Ti bolniki so običajno čezmerno, skozi daljši čas izpostavljeni sončnim žarkom ali vročini. Le-ti lahko povzročijo perivaskularno degeneracijo kolagena in elastičnih vlaken s posledičnim nastankom te-leangiektazij. Nekateri antigeni, kot so Demodex folliculorum in spremenjeni kolagen, naj bi sprožili imunski odgovor s posledičnimi vnetnimi spremembami, kot so papule in pus-tule. Razpadle beljakovine v dermisu pa bi lahko spodbudile fibroplazijo, kar ima za posledico nastanek rinofime (1, 2). Rozacea je kronična bolezen z relapsi. Spontane remisije so redke (2).
Zahvala
Pri nastajanju tega prispevka sta mi pomagala prof. dr. Aleksej Kansky in asist. mag. Tomaž Lunder. Obema se iskreno zahvaljujem.
Literatura
1.	Rebora A. Rosacea. J Invest Dermatol 1987; 88: 56s-60s.
2.	Wilkin JK. Rosacea. Arch Dermatol 1994; 130: 359-62.
3.	Strauss JS. Sebaceous glands. In: Fitzpatrick TB, Eisn AZ, Wolff K eds. Dermatology in general medicine. 3th ed. New York: McGraw-Hill, 1987: 679-85.
4.	Marks R. Rosacea, flushing and perioral dermatitis. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG eds. Textbook of dermatology. 5th ed. Oxford: Black-well Scientific Publications, 1992:1851-63-
5.	Balic J, Kansky A. Skin teleangiectasia in workers of an aluminium processing plant. Dermatosen 1988; 36: 20-2.
6.	Kolibasova K, Tothova I, Baumgartner J et al.‘ Eradication of Helicobacter pylori as the only successful treatment in rosacea. Arch Dermatol 1996; 132: 1393-3.
7.	Tebbe B, Geilen CC, Orfanos CE. Detection of Helicobacter pylori in dermatoses. Clinical incidental finding or pathogenetic association? Hautarzt 1996; 47: 587-90.
8.	Rebora A, Drago F, Parodi A. May Helicobacter pylori be important for dermatologists? Dermatol 1995; 191: 6-8.
9.	Wisniewski RM, Peura DA. Helicobacter pylori: beyond peptic ulcer disease. Gastroenterol 1998; 5: 295-305.
10.	Sharma VK, Lynn A, Kaminski M et al. A study of the prevalence of Helicobacter pylori infection and other markers of upper gastrointestinal tract disease in patients with rosacea. Am J Gastroenterol 1998; 93: 220-2.
11.	Chen DM, Crosby DL. Periorbital edema as an initial presentation of rosacea. J Am Ac Dermatol 1997; 37: 346-8.
12.	Neumann E, Frithz A. Capillaropathy and capillaroneogenesis in the pathogenesis of rosacea. Int J Dermatol 1998; 37: 263-6.
13- Erbagci Z, Ozgoztasi O. The significance of Demodex folliculorum density in rosacea. Int J Dermatol 1998; 37: 421-5.
14.	Nichols K, Desai N, Lebwohl MG. Effective sunscreen ingredients and cutaneous irritation in patients with rosacea. Cutisl998; 6l: 344-6.
15.	Corazza M, la Malfa W, Lombardi A et al. Role of allergic contact dermatitis in rosacea. Contact Dermatitis 1997; 37: 40-1.
lahko izboljša nadomestno hormonsko zdravljenje z
Estradermom TTS.
Je kombinirano zdravilo, ki ga sestavljata transdermalni obliž Estraderm TTS® 50 in transdermalni obliž Estragest TTS® 0,25/50
omogoča neprekinjeno zdravljenje z estrogenom in sekvenčno zdravljenje s progestagenom
•
izognemo se peroralnemu dajanju progestagena je prvo zdravilo za povsem transdermalno nadomestno hormonsko zdravljenje
blaži simptome in znake pomanjkanja spolnih hormonov v pomenopavzi učinkovit je že v odmerkih, ki so manjši kot pri peroralnem zdravljenju
Oblika: Transdermalni terapevtični sistem Estracomb TTS sestavljata Estraderm TTS 50 iz katerega se sprošča 0,05 mg estradiola na dan in Estragest TTS 0,25/50 iz katerega se sprošča 0,05 mg estradiola in 0,25 mg noretisteronaceta-ta na dan. Na voljo je v obliki samolepljivega transdermalnega obliža, ki ga namestimo na nepoškodovani del kože.
Indikacije: Zdravljenje simptomov in znakov pomanjkanja estrogena v pomenopavzi, pri ženskah, ki imajo ohranjeno maternico oz. niso his-terektomirane. Preprečevanje povečane izgube kostne mase v pomenopavzi.
Odmerjanje: En cikel zdravljenja z Estracombom TTS sestoji iz 4 transdermalnih obližev Estraderm TTS 50 in 4 transdermalnih obližev Estragest TTS
0,25/50. Zdravljenje začnemo z Estradermom TTS 50. Transdermalni obliž namestimo dvakrat na teden, kar pomeni, da ga zamenjamo na 3 do 4 dni.
Kontraindikacije: Rak dojke ali endometrija, endo-metrioza, krvavitev iz nožnice neznanega vzroka, hude okvare jeter, akutna tromboembolična bolezen, akutna globoka venska tromboza: nosečnost, dojenje; znana preobčutljivosta za
estradiol, noretisteronacetat ali katerokoli sestavino zdravila.
Stranski učinki: Na mestu, kjer pričvrstimo obliž, koža lahko prehodno pordeči in se vzdraži. Močna krvavitev in sokrvični izcedek iz spolovila, spremembe pri menstruacijskih krvavitvah, dis-
menoreja, sindrom podoben predmenstruacijske-mu, hiperplazija endometrija: občutek nelagodja v dojkah, glavobol in migrena. Poročajo o posameznih primerih tromboembolične bolezni, poslabšanja kronične venske insuficience, povečanja krvnega tlaka, zlatenice, anafilaktoidne reakcije.
Previdnostni ukrepi: Leiomiom ali vezivni tumor maternice, endometrioza; srčno popuščanje, povečan krvni tlak, oslabljeno ‘delovanje ledvic, moteno delovanje jeter, epilepsija ali migrena, pozitivna družinska anamneza za rak dojke ali za nastanek tromboflebitisa ali tromboembolične bolezni. Previdnost priporočamo pri bolnicah, ki so prebolele zlatenico, ki je povezana z estrogeni, ali hepatitis, zastoj žolča, žolčni kamni ali tumor v
jetrih. Motnje sluha, ki so povezane z estrogeni; sladkorna bolezen.
Način izdajanja: Samo na zdravniški recept. Oprema, odločba: Zloženka s 4 obliži Estraderm TTS 50 in 4 obliži Estragest TTS 0,25/50 (4 x 1 obliž v pretisnem omotu); odločba z dne 3.11.1998.
Izdelovalec: N0VARTIS PHARMA AG, Basel, Švica Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: NOVARTIS PHARMA SERVICES INC., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22,1511 Ljubljana Pred uporabo, prosimo preberite celotno navodilo.
th NOVARTIS
Pregledni prispevek/Review article
EPIDEMIOLOGIJA, ETIOPATOGENETSKI VPLIVI IN MOŽNOSTI PREPREČEVANJA MALIGNIH
TUMORJEV KOŽE
EPIDEMIOLOGY, ETHIOPATHOGENETIC INFLUENCES AND POSSIBILITIES OF PREVENTION OF MALIGNANT SKIN TUMORS
Ana Benedičič-Pilih1, Igor Bartenjev2
1 Dermatovenerološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, 3000 Celje 2 Dermatovenerološka klinika, Klinični center, Zaloška 2,1102 Ljubljana
Prispelo 1999-12-15, sprejeto 2000-01-05; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: II-25-8
Ključne besede: maligni tumorji kože; maligni melanom kože; nemelanomski rak kože; epidemiologija;preventiva
Izvleček - Izhodišča. Incidenca malignih tumorjev kože narašča v svetu in pri nas. Z zvišano incidenco malignega melanoma kože je povezano tudi povečanje umrljivosti. Maligni tumorji kože so tako prešli v skupino tistih novotvorb, ki imajo precejšen medicinski pomen. Vprispevku je predstavljeno sedanje epidemiološko stanje malignega melanoma kože in vodilnih dveh zvrsti nemelanomskega raka kože - ploščato-celičnega in bazalnoceličnega karcinoma kože. Poleg tega navajava ugotovitve novejših raziskav glede aktualnih vprašanj etiopatogenetskih vplivov na posamezne pogostejše vrste malignih tumorjev kože in razpravljava o pomenu in možnostih preventivnih ukrepov.
Zaključki. Uspehi sekundarne preventive se ponekod v svetu že kažejo v znižanju umrljivosti zaradi malignega melanoma kože. Desetletja raziskav so razširila razumevanje epidemiologije, dejavnikov tveganja in etiopatogenetskih vplivov na razvoj malignih tumorjev kože in spodbudila prizadevanja za uveljavitev njihove preventive. Dolgoročni preventivni pristop temelji na predpostavki, da je izpostavljanje sončni svetlobi glavni spremenljivi dejavnik tveganja za vse vrste kožnega raka. Primarni preventivni program, ki ima cilj znižanja incidence malignih tumorjev kože, skuša spremeniti znanje, stališča in prepričanja ljudi o sončni svetlobi, da bi spremenili vedenje in zmanjšali izpostavljanje sončni svetlobi.
Uvod
Epidemiologijo kožnega raka so v zadnjih desetletjih intenzivno preučevali. Vzrok za to je bila rastoča incidenca3 epi-telijskih vrst kožnega raka in malignega melanoma kože (MMK). Naraščajoči stroški oskrbe bolnikov z rakom kože so v svetu vodili v razvoj preventivnih programov s ciljem zgod-
Key words: malignant skin tumors; cutaneous malignant melanoma; non melanoma skin cancer; epidemiology;prevention
Abstract - Background. The incidence of malignant skin tumors is increasing in the world as well as in our country. With raised incidence of cutaneous malignant melanoma also the increased mortality is connected. So the malignant skin tumors have gone into the group of the malignancy with considerable health importance. In this article the current epidemiological state of cutaneous malignant melanoma and of leading nonmelanoma skin cancers - basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma - is presented. Beside of this we introduce the results of some newer research of actual questions ofethiopathogenetic influences on malignant skin tumors and we discuss about prevention possibilities.
Conclusions. There are successes of secondary prevention in some places of the world expressing with the reduction of mortality because of the cutaneous malignant melanoma. Decades of research have increased the understanding of the epidemiology, risk factors and ethiopathogenetic influences to development of malignant skin tumors and stimulated efforts to promote theirs prevention. Long-term preventive approach is based on the assumption that exposure to sunlight is the major changeable risk factorfor all skin cancers. A primary prevention program, with the aim of a reduction in the incidence of malignant skin tumors, attempts to change population knowledge, attitudes and beliefs about sunlight, leading to changes in behavior with reducing sunlight exposure.
nejšega odkrivanja in zdravljenja malignih tumorjev kože (MTK) ter omejevanja dejavnikov tveganja. Čeprav so inci-denčne stopnje4 teh tumorjev pri nas bistveno nižje kot v najbolj ogroženih predelih sveta, pa je rast incidence zlasti MMK tudi v Sloveniji sprožila potrebo po bolj intenzivnem opozarjanju na možnosti preventive.
3	Incidenca = število novih primerov v letu
4	Incidenčna stopnja = število novih primerov, preračunano na 100.000 moških oz. žensk v enem letu
Maligni melanom kože
Incidenca
Incidenčne stopnje MMK so v različnih delih sveta zelo različne - najnižje so v Afriki in Aziji, najvišje v Avstraliji, visoke pa so tudi v ZDA (1, 2). Ljudje z močno pigmentiranim tipom kože, kot npr. avtohtono prebivalstvo Afrike ali Azije, 10 do 100-krat redkeje obolevajo za MMK. Tam sodi MMK med izredno redke tumorje in se pojavlja skoraj izključno na slabše pig-mentiranih delih kože, zlasti na podplatih. Zanimivo je, da je incidenca MMK na podplatih pri belcih in črncih v ZDA skorajda identična, medtem ko je na drugih delih telesa pri belcih najmanj 10-krat večja. Tudi pri belcih opažajo precejšnje razlike v tveganju za MMK glede na tip kože - čim svetlejša je pigmentacija kože, tem večja je pogostnost MMK. Zato ni presenetljivo, da v skandinavskih državah beležijo višje incidenčne stopnje MMK kot v srednjeevropskih (3).
Zaskrbljenost povzroča nagla rast incidence MMK pri svetlopolti populaciji, ki jo v deželah najvišjih incidenčnih stopenj beležijo v zadnjih 50 letih. V ZDA so v letu 1992 napovedovali okrog 32.000 novih primerov MMK (4), v letu 1998 pa že okrog 41.600 (5). Skoraj polovica teh melanomov se razvije pri osebah, ki so mlajše od 40 let (4).
Od začetka 70. let opažaj o rast incidence tudi v primarno manj ogroženih področjih, npr. v zvezni deželi Posarje (Saarland) v Nemčiji, kjer se je do začetka 90. let incidenčna stopnja dvignila s 3 na 7-8 primerov (3).
V	Sloveniji je MMK do pričetka 80. let sodil med redkejše oblike raka, incidenca skorajda ni naraščala. Povprečna letna incidenca je bila v drugi polovici 60. let 13 moških in 20 žensk z MMK. Od leta 1980 dalje incidenca strmo narašča. V drugi polovici 80. let beležimo letno 45 moških in 60 žensk, v letih 1994-1996 pa že povprečno 82 moških in 93 žensk z MMK. Leta 1994 se je MMK uvrstil med različnimi vrstami raka pri človeku po pogostnosti na 11. mesto pri moških in na 10. pri ženskah. Tudi v Sloveniji je MMK j5red 15. letom starosti izjemno redek pojav, potem pa verjetnost obolevanja narašča do 75. leta starosti (6). Čeprav je MMK še vedno redek tumor, se zdi, da bomo tudi v Sloveniji priče zastrašujoče rasti življenjskega tveganja za MMK pri svetlopolti populaciji, ki jo opisujejo vsvetu: 1935(1:1500), 1960(1:600), 1980(1:250), 1990(1:105), z verjetnostnim izračunom za leto 2000 pa napovedujejo celo razmerje 1:75 (7,8).
Umrljivost in preživetje
Kljub hitro rastoči incidenci MMK v obdobju 1940-1980 pa so v ZDA opažali postopno povečanje v petletnem preživetju iz 41% na 83%. Ker je napredovali MMK težko uspešno zdraviti, ta uspeh pripisujejo zgodnjemu odkrivanju in kirurški eksci-ziji zgodnjih primarnih MMK (4). Kljub temu so ob velikem porastu incidence beležili tudi porast umrljivosti, ki pa je vendarle nižja kot v Avstraliji in se umirja, medtem ko naraščanju umrljivosti v Avstraliji doslej ni videti konca (3). Za Slovenijo je po podatkih Registra raka za Slovenijo značilen izjemno velik delež bolezni, odkrite v napredovalih stadijih, še posebej pri moških. V tem je vzrok, da se je v primerjavi 45 registrov raka iz 17 izbranih, pretežno razvitejših držav Evrope, Slovenija po petletnem preživetju zbolelih v letih 1985-1989 uvrstila na predzadnje mesto pri moških in predpredzadnje pri ženskah, čeprav v obdobju 1973-1993 beležimo postopno izboljševanje pet- in desetletnega preživetja (6).
Nemelanomski rak kože
Incidenca, umrljivost in preživetje
V	zadnjih letih v ZDA ugotovijo letno okrog milijon novih primerov nemelanomskega kožnega raka, ki tam velja za naj-
pogostejšo obliko raka pri človeku (9,10). Izmed epitelijskih vrst malignih tumorjev kože, ki jih poleg kožnih limfomov, Kaposijevega sarkoma in dermatofibrosarkoma uvrščamo v obsežno skupino nemelanomskega raka kože, sta najpogostejši obliki bazalnocelični (BCK) in ploščatocelični karcinom (PCK) kože (3). Prvi predstavlja s 65-80% novih primerov v ZDA vodilni, PCK pa z 10-25% drugi najpogostejši MTK (11).
V	srednji Evropi je incidenca epitelijskih kožnih karcinomov okrog 10-krat nižja kot v ZDA in Avstraliji in se praviloma uvršča na drugo mesto med najpogostejšimi malignimi novotvorbami, pri moških takoj za pljučnim rakom in pri ženskah takoj za rakom dojk (3). Takšno uvrstitev opažamo tudi v Sloveniji.
V	letu 1996 je bilo registriranih v skupini nemelanomskega raka kože skupno 748 novih primerov (12).
Pri obeh najpogostejših vrstah epitelijskih MTK opažajo v zadnjem stoletju izrazit porast incidence, ki je najvišji v sončnih deželah s svetlopoltim prebivalstvom, ki ležijo bliže ekvatorju
(3,10), vendar je visok tudi v nekaterih predelih Evrope (3). Čeprav je nemelanomski rak kože v skoraj 99% mogoče pozdraviti in le nizek odstotek teh MTK metastazira ali vodi v smrt, ti tumorji vendarle predstavljajo pomemben del obolevnosti in stroškov zdravljenja (10).
Etiopatogenetski vplivi na razvoj malignih tumorjev kože
Pri obeh pogostejših oblikah nemelanomskega raka kože je znanih več dejavnikov, ki se pojavljajo v etiopatogenezi. Izpostavljenost ionizirajočemu sevanju in nekaterim kemičnim snovem; kronična vnetna in degenerativna stanja, vključno z brazgotinami, razjedami in fistulami; okužba z nekaterimi tipi humanih papiloma virusov ter nekatere dermatoze in stanja imunske pomanjkljivosti povečajo možnost razvoja PCK (13). Nekatere naštetih kancerogenov povezujejo tudi z razvojem BCK (7). Izpostavljanje polikloriranim bifenilom naj bi bilo povezano s pojavljanjem MMK (14).
Odločilno etiopatogenetsko vlogo v razvoju tako nemelanomskega raka kože kakor tudi malignega melanoma pa v zadnjih desetletjih pripisujejo izpostavljanju sončni svetlobi. Dokaze, ki povezujejo navedene oblike raka kože s sončnim obsevanjem, ki ga je leta 1992 Mednarodna agencija za raziskavo raka v Lyonu (IARC) uvrstila med kancerogene dejavnike (Skupina 1), povzemamo v skrajšani obliki (15):
1.	Rak kože se pojavlja predvsem pri svetlopolti populaciji in je redek pri populaciji z zaščitno melaninsko pigmentacijo kože.
2.	Pogosteje se pojavlja pri osebah izrazito svetle polti, ki se nagibajo k razvoju sončnih peg in sončnim opeklinam.
3.	Pojavlja se zlasti na predelih, izpostavljenih soncu, pri čemer je ta anatomski vzorec najbolj očiten pri PCK, manj pri BCK in najmanj izražen pri MMK.
4.	Incidenca raka kože je v obratnem sorazmerju z zemljepisno širino in v sorazmerju z ocenjenimi ali izmerjenimi stopnjami ultravioletnega (UV)5 sevanja.
5.	Za delavce na prostem, ki so kronično izpostavljeni sončni svetlobi, obstaja večje tveganje za razvoj nemelanomskih tipov kožnega raka, medtem ko se delavci v zaprtih prostorih, ki se občasno izpostavljajo močnemu soncu, bolj nagibajo k razvoju MMK.
6.	Tveganje za razvoj raka kože je v povezavi z znamenji ak-tinične okvare kože, vključno aktiničnimi keratozami in solarno elastozo.
5	Ultravioletno sevanje, ki obsega človeku nevidni neionizirajoči del spektra elektromagnetnega valovanja sonca v območju valovnih dolžin 100-400nm, delimo glede na fotobiološke učinke dogovorno na več delov: UVC (100-280nm), UVB (280-320 oz. 330nm) in UVA (320 oz. 330-400nm). UVA delijo še na UVA 1 (340-400nm) in UVA 2 (320-340nm).
7.	Posamezniki z genetskimi obolenji kože, kot sta Xeroderma pigmentosum in albinizem, se nagibajo k razvoju kožnega raka zaradi izrazite občutljivosti za UV sevanje.
8.	Poskusne živali razvijejo kožnega raka ob ponavljajočem se izpostavljanju UV sevanju, zlasti UVB spektra, ki povzroči zapozneli eritem na koži človeka.
9.	Pri večini PCK lahko dokažemo visoko specifične mutacije tumor-supresorskega gena p53, ki so značilne za UV-induci-rane spremembe v modelnih sistemih.
Čeprav natančni mehanizmi kancerogenega delovanja sončne svedobe niso povsem znani, menijo, da ima vpliv tako ultravioletni B (UVB) kot tudi ultravioletni A (UVA) spekter sončne svetlobe (11). Poizkusi z različnimi valovnimi dolžinami UV sevanja so pri miših pokazali najintenzivnejše karcinogeno delovanje pri 293 nm (UVB) in po postopnem upadanju učinka v območju 300-340 nm ponoven, vendar v celoti nižji porast karcinogenosti pri daljših valovnih dolžinah (UVA 1). V območju UVB naj bi bila karcinogenost posledica neposredne okvare DNK v globoko ležečih epidermalnih celicah, v območju UVA 1 pa posredne okvare DNK z radikali, ki nastajajo pri absorpciji UV v drugih molekulah, npr. melaninu ali prekur-zorskih molekulah. Raziskave kažejo, da je v etiopatogenezi nemelanomskega raka kože pomemben UVB akcijski spekter, pri MMK pa vloga UV sevanja še ni jasna, vendar se zdi, da UVA lahko pomembno prispeva k iniciaciji potencialnega ali latentnega MMK (v mladosti), kasneje pa opekline delujejo kot promotor razvoja. Ker je pri nastanku sončnih opeklin praviloma dominantna vloga UVB sevanja, se zdi, da so v različnih razvojnih stadijih MMK pomembni različni akcijski spektri sončnega sevanja (16).
Rezultati epidemioloških študij kažejo, da je tveganje za razvoj nemelanomskega raka kože povezano s skupno življenjsko dozo UV sevanja. Učinki kroničnega, ponavljajočega se izpostavljanja UV sevanju so najbolj očitni pri PCK (10). Na povečano tveganje za razvoj PCK poleg kumulativne življenjske doze UV sevanja vpliva predvsem kronično (poklicno) izpostavljanje soncu 10 let pred postavitvijo diagnoze (17). Pojavljanje BCK povezujejo z občasnim (rekreativnim) izpostavljanjem soncu ter s sončenjem v otroštvu in adolescenci (10, 18). Intermitentno intenzivno izpostavljanje soncu, združeno s sončnimi opeklinami, je povezano tudi s pojavljanjem MMK (10), čeprav verjetno ne pri vseh osebah na povsem enak način: (a) zdi se, da se pri osebah z bolj občutljivim tipom kože, ki slabo porjavi, tveganje za MMK povečuje z naraščanjem skupne izpostavljenosti soncu, ne glede na raven in vzorec izpostavljanja; (b) pri osebah, ki zlahka in dobro porjavijo, tveganje za MMK pade, če je izpostavljanje bolj ali manj stalno, oziroma naraste pri vzorcu občasnega izpostavljanja, (c) vendar pa naraste tudi pri kontinuiranem izpostavljanju, kadar le-to preseže kritično raven. Ob upoštevanju različnih razmerij podedovanih tipov kože glede odzivnosti na sončno svetlobo v populaciji, različnih ravni UV sevanja v okolju ter poleg tega tudi različnih vzorcev izpostavljanja soncu pri preživljanju prostega časa, ukvarjanju z vodnimi športi, potovanjih v vroče kraje, so razumljive velike razlike v pojavljanju MTK (1).
Možnosti preventive malignih tumorjev kože
V nekaterih najbolj ogroženih predelih sveta so v zadnjih desetletjih s širokimi preventivnimi programi skušali zbuditi pozornost ljudi za začetne znake MMK in nemelanomskega raka kože ter jih opozoriti na škodljive posledice izpostavljanja soncu (19-21). Izobraževalne programe s področja sekundarne preventive (zgodnja detekcija, diagnostika in zdravljenje) in primarne preventive (omejevanje dejavnikov tveganja) izvajajo med zaposlenimi v zdravstvu in med prebival-
stvom. Hkrati uvajajo ustrezne spremembe, ki niso odvisne od posameznika, vendar nanj posredno vplivajo, npr. zakonska prepoved proizvodnje, distribucije in uporabe ter sproščanja snovi, ki uničujejo ozonsko plast; zakonsko znižanje davčnih stopenj za odobrena zaščitna sredstva za sončenje; varnostni ukrepi pred škodljivimi vplivi sonca pri zaposlenih na prostem in pri šolskih otrocih (20). Poročanje o dnevnih ravneh UV sevanja v obliki UV-indeksa je za posamezna področja že del vsakodnevnih novic v različnih medijih (19, 22).
Na podlagi rezultatov uspešnih projektov trdijo, da je mogoče z zdravstveno vzgojo na področju sekundarne preventive kratkoročno znižati smrtnost zaradi MMK (21).
Učinki programov s področja primarne preventive se izražajo počasneje, sprva na kognitivnem področju in šele po spremembi stališč tudi v spremembi vedenjskih vzorcev (20, 22). Ker ocenjujejo, da se učinki primarne preventive lahko začno kazati z znižanjem incidenčnih stopenj MTK zaradi današnjih vedenjskih sprememb šele po 20-30 letih, je v praksi potrebna uravnovešena kombinacija obeh pristopov (20).
Zaključek
Na zgodnje odkrivanje MTK vplivajo znanje in izkušenost, obremenjenost in opremljenost posameznih zdravnikov, pa tudi dostopnost zdravstvene službe in predvsem stopnja ozaveščenosti in zaskrbljenosti posameznika, ki ga motivirata, da prične iskati pomoč. Opisujejo, da do 60% primerov MMK opazijo bolniki sami (23), žal pa se dogaja, da odlašajo z iskanjem pomoči in tako zamudijo najugodnejši čas za zdravljenje. Seznanjanje prebivalstva z značilnostmi začetnih sprememb MTK in možnostmi za njihovo uspešno zdravljenje v začetnih razvojnih stopnjah ter z možnostmi zaščite pred škodljivimi učinki našega vsakdanjega okolja je eden od načinov, ki lahko prispevajo k zgodnejši detekciji in obravnavi ter preprečevanju teh bolezni, zato želiva v nadaljevanjih predstaviti nekatera stališča in priporočila s področja sekundarne in primarne preventive MTK, ki jih je mogoče uporabiti ali posredovati ob delu s svojimi varovanci.
Literatura
1.	Armstrong BK, English DR. Cutaneous malignant melanoma. In: Schotten-feld D, Fraumeni JF eds. Cancer epidemiology and prevention. 2nd ed. New York: Oxford university press, 1996:1282-312.
2.	Muir CS, Nectoux J. International patterns of cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF eds. Cancer epidemiology and prevention. 2nd ed. New York: Oxford university press, 1996:14-67.
3.	Garbe C. Epidemiologija kožnega raka. In: Bartenjev I, Rudolf Z eds. Simpozij o malignem melanomu in kožnem raku. Radiol Oncol 1999; 33: Suppl 1: S1-S13-
4.	Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL et al. Guidelines of care for malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 638-41.
5.	Richert SM, D’Amico F, Rhodes AR. Cutaneous melanoma: Patient surveillance and tumor progression. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 571-7.
6.	Pompe-Kirn V. Epidemiološke značilnosti kožnega malignega melanoma v Sloveniji. In: Bartenjev I, Rudolf Z eds. Simpozij o malignem melanomu in kožnem raku. Radiol Oncol 1999; 33: Suppl 1: S14-S9-
7.	Sterry W, Paus R. Checkliste Dermatologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1999: 451-1.
8.	Hall HI, Miller DR, Rogers JD, Bewerse B. Update on incidence and mortality from melanoma in the United States. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 35-42.
9.	Bergfeld WF, Farris PK, Wyatt SW, Reilley B, Bewerse BA, Koh HK. Executive summary of the national partners in prevention skin cancer conference: American Academy of Dermatology and Centers for Disease Control and Prevention. J Am Acad Dermatol 1997; 36:798-801.
10.	Scotto J, Fears TH, Kraemer KH, Fraumeni JF. Nonmelanoma skin cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF eds. Cancer epidemiology and prevention. 2nd ed. New York: Oxford university press, 1996: 1313-30.
11.	Arndt KA. Manual of dermatologic therapeutics. 5Ih ed. Boston: Lithe, Brown and Company; 1995: 182-2.
12.	Pompe-Kirn V, Golouh R, Lindtner J et al. Incidenca raka v Sloveniji 1996, poročilo RR št. 38. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1998:14-28.
13.	Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL et al. Guidelines of care for cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 628-31-
14.	Modic-Sočan S, Modic S, Samu J. Kancerogeni dejavniki - seznam kancerogenih snovi. In: Us J ed. Zbornik 4. Onkološki vikend, 1993; Šmarješke Toplice. Ljublj ana: Kancerološka sekcij a Slovenskega zdravniškega društva, 1993:31-9.
15.	Scotto J, Fears TR, Fraumeni JF. Solar radiation. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF eds. Cancer epidemiology and prevention. 2nd ed. New York: Oxford university press, 1996: 355-72.
16.	De Gruijl FR. Artificial light sources and skin cancer: definition of carcinogenic action spectrum. In: Altmeyer P, Hoffmann K, Stuecker M eds. Skin cancer and UV radiation. Berlin: Springer Verlag, 1997: 611-20.
17.	Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD et al. Sunlight exposure, pigmentation factors and risk of nonmelanocytic skin cancer: II. Squamous cell carcinoma. Arch Dermatol 1995; 131: 164-9.
18.	Gallagher RP, Hill GB, Bajdik CD et al. Sunlight exposure, pigmentation factors and risk of nonmelanocytic skin cancer: I. Basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1995; 131:157-163.
19- Robinson JK, Rigel DS, Amonette RA. Trends in sun exposure knowledge, attitudes and behaviors: 1986-1996. J Am Acad Dermatol 1997; 37:179-86.
20.	Marks R. Skin cancer control in Australia: the balance between primary prevention and early detection. Arch Dermatol 1995; 131: 474-8.
21.	Howell JB. The power of prevention. J Am Acad Dermatol 1999; 40:623-5.
22.	Koh HK, Geller AC, Miller DR, Grossbart TA, Lew RA. Prevention and early detection strategies for melanoma and skin cancer. Arch Dermatol 1996; 132:436-42.
23.	Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL et al. Guidelines of care for nevi I. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 629-31.

Strokovni prispevek/Professional article
PEMPHIGUS PARANEOPLASTICUS
PARANEOPLASTIC PEMPHIGUS
Ana Benedičič-Pilih1, Mateja Dolenc-Voljč2, Marija Berčič3, Alenka Vizjak4, Vesna Jurčič4,
Aleksej Kansky2
1 Dermatovenerološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5,3000 Celje 2 Dermatološka klinika, Klinični center, Zaloška 2,1105 Ljubljana 3 Oddelek za kožne in spolne bolezni, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor 4 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2,1105 Ljubljana
Prispelo 1999-03-01, sprejeto 1999-12-28; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: 11-29-33
Ključne besede: Pemphigusparaneoplasticus;paraneoplas-tični kožni sindromi; kazuističniprikaz
Izvleček - Izhodišča. Paraneoplastičnipemfigus je v zadnjem desetletju opredeljena nova vrstaparaneoplastičnega sindroma kože, ki se pojavlja pretežno v povezavi s kroničnimi lim-fatičnimi levkemijami in limfami,pa tudi timomi, Castlemano-vim tumorjem, sarkomi, Waldenstroemovo makroglobuline-mijo in karcinomi. Zaradi raznolike klinične slike je ob dejstvu, da gre za paraneoplastični sindrom, pomembna dodatna diagnostika.
Metode. Predstavljamo 75-letno bolnico, pri kateri se je ob razvoju zasevkov leto dni po operativni odstranitvi rektalnega adenokarcinoma razvila bulozna dermatoza kože, ustne sluznice in veznic s kliničnimi značilnostmi vulgarnegapem-figusa in multifarmnega eritema.
Rezultati. Pri naši bolnici smo z direktno imunojluorescenco perilezionalne kože dokazali za paraneoplastični pemfigus tipičen vzorec imunskih depozitov.
S simptomatskim zdravljenjem sparenteralno aplikacijo me-tilprednizolona v visoki začetni dnevni dozi, ki smo jo postopno zniževali, smo dosegli dobro remisijo sprememb na koži in delno na sluznicah.
Zaključki. Predstavljamo pet diagnostičnih meril, ki z upoštevanjem klinične slike in laboratorijskih izvidov olajšajo postavljanje diagnoze paraneoplastičnega pemfigusa.
Uvod
Paraneoplastični kožni sindromi se pojavljajo v povezavi z malignimi obolenji notranjih organov, vendar ne predstavljajo tumorskih zasevkov v koži, temveč so z njimi povezani na druge načine: lahko so izraz reakcij preobčutljivosti kože na tumorske antigene ali pa so posledica delovanja mediatorjev, peptidov ali hormonov, ki jih izloča tumor. Neoplazma in spremembe na koži se lahko pojavijo hkrati ali pa eden za drugim v sorazmerno kratkem časovnem intervalu, nakar skupaj vztrajajo. Ni neobičajno, da se določen tip malignega tumorja povezuje s specifičnimi spremembami na koži, npr. adenokarci-nom z Acanthosis nigricans ali s Syndroma Gammel. Glede na pogostnost pojavljanja določenih sprememb na koži v po-
Key words: paraneoplastic pemphigus; paraneoplastic skin syndromes; case report
Abstract - Background. Paraneoplastic pemphigus was defined during the last decade as a newform of the paraneoplastic skin syndrome. It may be observed in association with chronic lymphatic leucoses and lymphomas, with thymomas, Castle-man’s tumor, sarcomas, Waldenstroem’smacroglobulinemias as well as with carcinomas. Clinical presentation is not uniform, therefore additional diagnostic procedures are necessary.
Methods. A 75-year oldfemale patient with bullous lesions of skin, oral mucosa and conjunctiva that mimicked Pemphigus vulgaris and Erythema multiforme is presented. The skin disease appeared with development of métastasés one year after the surgical removal of a rectal adenocarcinoma.
Results. Direct immunofluorescence revealed a pattern of immune deposits characteristic for Paraneoplastic pemphigus. By symptomatic treatment with parenteral application of methylprednisolon in high doses, which were gradually decreased, a remission of skin lesions and a partial remission of mucous lesions was achieved.
Conclusions. Five diagnostic criteria for Paraneoplastic pemphigus, including clinical appearance and laboratory findings, are listed. .
vezavi z malignimi obolenji notranjih organov Braun-Falco s sodelavci (1) razlikuje nekaj obligatnih od številnih fakultativnih paraneoplastičnih sindromov, med katerimi je znano občasno pojavljanje Pemphigus vulgarisa (PV) in Pemphigus foliaceusa (PF) v povezavi s timomi, limfomi in redkeje karcinomi. V začetku tega desetletja je Anhalt s sodelavci (2) na osnovi nekaj primerov bolnikov s polimorfno klinično sliko, ki je vključevala znake vulgarnega pemfigusa, buloznega pem-figoida in multiformnega eritema, a z značilnim odlaganjem imunskih reaktantov v direktni imunofluorescenčni preiskavi prizadete kože ter dokazom specifičnih protiteles na ugotovljene antigene, opredelil nov paraneoplastični sindrom kože z imenom Pemphigus paraneoplasticus (PNP).
Sl. 1. Srednja povečava prizadete kože pokaže glavne histopa-tološke značilnosti: akantoliza in suprabazalna lega vezikule.
Fig. 1. Involved skin as seen by middle light microscope magnification. Main histopathologic characteristics are shown: acan-tolysis and suprabasal location of the vesicle.
Prikaz primera
Pri 75-letni bolnici je bila v marcu 1997 opravljena resekcija terminalnega dela debelega črevesa dolžine 34 cm zaradi tik nad anusom ležečega rektalnega tumorja velikosti 5,5 x 3,5 cm. Histopatološko je bil tumor opredeljen kot Adenocarcinoma invasivum recti, gradus I, z invazijo v perirektalno maščevje, vendar z resekcijskimi robovi v zdravem tkivu in brez zasevkov v pregledanih lokalnih bezgavkah (0/3). Glede na histopatološki izvid in starost bolnice se za adjuvant-no zdravljenje niso odločili.
Bolnica je z izpeljanim debelim črevesom dobro leto živela brez večjih težav. Aprila 1998 pašo se pojavile bolečine v trebuhu, občasno odvajanje tekočega blata skozi anus praeter in v juniju 1998 še bolečine v desnem spodnjem udu, ki so jih pripisali razsoju osnovne bolezni. Ob analgetičnem zdravljenju s tabletami morfinijevega sulfata so bile bolečine znosnejše. Bolnica je navajala otekanje desnega spodnjega uda. V sredini junija 1998 so ugotovili paket bezgavk v predelu desnega dimeljskega pregiba. V istem času so se pojavljale tudi pekoče bolečine v ustih, zaradi česar je postala bolnica neješča in je pričela hujšati - v nekaj mesecih je na teži izgubila 15 kg. Zaradi nezmožnosti uživanja vsakršne hrane ob številnih trdovratnih razjedah na ustni sluznici in zaradi pojava številnih mehurjev na koži je bila bolnica v začetku septembra 1998 iz področne bolnišnice premeščena na Dermatološko kliniko v Ljubljani.
Ob sprejemu so izstopale raznolike spremembe na koži: poleg obsežnih eritematoznih in erodiranih površin na trupu, ki so na številnih
mestih kazale klinične znake sekundarne piodermizacije, so bile prisotne na koži udov še številne manjše erozije z ostanki mehurjev ob robovih ter začetna preležanim sakralno. Na bukalni sluznici in na sluznici trdega neba so bile prisotne globoke ulceracije ter na ustnicah in veznici desnega očesa krvaveče erozije.
Laboratorijske preiskave krvi so pokazale zvišane vrednosti kazalcev vnetja (hitrost sedimentacije eritrocitov 50 mm/h, C-reaktivni protein 220 mg/L), blaga odstopanja v rdeči krvni sliki (eritrociti 4,15 * 1012/L, hemoglobin 115 g/L, trombociti 573 x 10VL) in koncentracijah posameznih elektrolitov in ionov (Na 134mmol/L, Ca 2,07 mmol/ L), blago zvišani sta bili vrednosti glukoze (6,8 mmol/L) in alkalne fosfataze (1,69 jikat/L), znižana je bila vrednost serumskega železa (3,6 gmol/L), močno pa sta bili zvišani vrednosti karcinoembrional-nega antigena (314,6 gg/L) in karbohidratnega antigena 19-9 (1580 kU/L). V urinu so bili ob sprejemu pozitivni nitriti in v sedimentu prisotni sveži eritrociti, kasneje je bil v poteku hospitalizacije iz kvantitativne urinokulture po Sanfordu dvakrat izoliran Pseudomonas aeruginosa; zato je bolnica glede na izvid antibiograma prejemala v začetku oktobra najprej 7 dni piperacilin, konec oktobra pa 12 dni še ceftazidim.
Ultrazvočna preiskava trebuha ni pokazala posebnosti, razen razširjenega votlega sistema leve ledvice in začetnega dela sečevoda, a brez prikazanega vzroka obstrukcije. V spodnjem delu trebuha je bila vidna močna zaplinjenost.
Ultrazvočni pregled ven spodnjih udov (duplex) je potrdil zastarano globoko vensko trombozo v veni femoralis superficialis in veni pop-litei desnega spodnjega uda z delno rekanalizacijo v poplitealnem delu, zaradi česar je bilo uvedeno antikoagulantno zdravljenje z var-farinom.
Na rentgenogramu pljuč je izstopala zastrtost frenikokostalnega sinusa levostransko ter prisotnost več okroglih zgostitev premera do enega cm obojestransko v pljučih, kar je kazalo na razsoj primarne bolezni.
Iz brisa erozij na koži je bil izoliran v začetnem delu hospitalizacije občutljivi sev Staphylococcusa aureusa, v začetku oktobra 1998 pa na meticilin rezistenten sev Staphylococcusa aureusa, zaradi česar je bila bolnica zdravljena z antibiotikom po izvidu antibiograma.
V serumu, odvzetem ob sprejemu na Dermatološko kliniko, z metodo indirektne imunofluorescence (IIF), na substratu človeške kože nismo ugotovili pozitivnih pemfigusnih in pemfigoidnih protiteles. Serum bolnice smo ponovno preiskali dva meseca kasneje. Ugotovljena so bila diskretno pozitivna pemfigusna protitelesa na normalni koži, medtem ko je bila IIF na epiteliju človeškega sečnega mehurja negativna.
Opravljena je bila ekscizija kože v predelu manjšega mehurja na levem boku. En del tkivnega vzorca je bil fiksiran v formalinu za histološko preiskavo, drugi del pa zamrznjen za preiskavo z metodo direktne imunofluorescence (DIF), ki je omogočila ugotavljanje vzorca odlaganja imunskih reaktantov.
Na osnovi histološkega pregleda rezin, obarvanih s hematoksilinom in eozinom, je bila postavljena diagnoza PV: ugotovljena je bila neprekinjena ločitev bazalnega sloja epidermisa z intraepidermalno vezi-kulo, nastalo zaradi akantolize, pri čemer so dno vezikule tvorili kera-tinociti, razporejeni v strnjeni vrsti, in pokrov vezikule preostali pretežno nespremenjeni epidermis, vsebino vezikule pa serum s posameznimi akantolitičnimi celicami ter posameznimi nevtrofili in eozino-fili. Na obeh straneh vezikule je bila prisotna akantoliza tudi v višjih plasteh epidermisa. Prisoten je bil še edem dermalnih papil in zmeren perivaskularni limfocitni infiltrat s posameznimi nevtrofili (sl. 1).
Z DIF kože ob mehurčku je bil ugotovljen značilen mrežast vzorec difuzne vezave IgG (sl. 2) in sestavine komplementa C3 na antigene na površini keratinocitov z večjo intenzivnostjo reakcije v bazalnem in spinoznem sloju epidermisa. Poleg tega so bili izraženi tudi delno linearni, delno pa zrnčasti depoziti C3 v področju epidermalne bazalne membrane (sl. 3). Imunohistološki izvid je z veliko verjetnostjo potrjeval klinično diagnozo PNP.
Kožne spremembe smo zdravili lokalno z razredčenimi kortikoste-roidnimi pripravki in sistemsko z metilprednizolonom v začetni dozi 80 mg dnevno štirinajst dni, nakar smo dozo postopno v času dveh mesecev hospitalizacije zniževali do 24 mg metilprednizolona dnevno. Opažali smo dobro epitelizacijo erozij na koži in očesni veznici, v nekoliko manj izraženi obliki pa so vztrajale razjede na ustni sluznici. Zaradi tega smo po mesecu in pol dodatno uvedli še azatioprin v dozi 100 mg dnevno. Ob doseženi zadovoljivi epitelizaciji erozij na koži pred odpustom je ob kontrolah predvideno zniževanje doze metilprednizolona za 4 mg vsakih 10 dni do najnižje vzdrževalne doze.
Sl. 2. Direktna imunofluorescenca kože prikaže zmerno intenzivno depozicijo IgG na površini keratinocitov predvsem v bazalnem in spinoznem sloju. Povečava 125-krat.
Fig. 2. Direct immunofluorescence of the skin shows deposition of IgG on the surface of kératinocytes particularly in basal and spinous layers. Magnification 125 x.
Razpravljanje
Neoplazme lahko vplivajo na oddaljena tkiva gostiteljevega organizma, pri tem pa so vpleteni različni mehanizmi. Para-neoplastični sindromi odražajo povezavo med tumorskimi celicami in celicami organizma. Lahko so odraz čezmerne sekrecije tumorskih mediatorjev, ki imajo lahko avtokrino, parakrino ali endokrino delovanje. Neoplazme pa lahko sprožijo tudi celične in protitelesne avtoimunske procese, kadar tumorski antigeni s prehajanjem krvno-možganske pregrade ali bazalne membrane povzroče stik ektodermalnih in mezodermalnih tkiv in tako omogočijo izražanje »prepovedanih avtoantigenov« (3). Glede na izvid tumorskih označevalcev in izvid rentgenograma pljuč menimo, da je pri naši bolnici leto dni po kirurški resekciji adenokarcinoma danke prišlo do razvoja zasevkov, ki so sprožili spremembe na koži in sluznicah v smislu paraneoplastičnega sindroma iz skupine pemfigusnih bolezni kože. Mehurji in erozije pri teh boleznih nastajajo zaradi popuščanja adhezijskih struktur med epidermalnimi celicami (keratinociti). Z elektronsko mikroskopijo so dokazali spremembe dezmosomov pri zgodnjih razvojnih stopnjah mehurjev, z imunofluorescenčnimi preiskavami pa so potrdili, da so avtoprotitelesa, ki jih ugotavljamo pri obolelih, usmerjena proti antigenom na celični površini keratinocitov. Pri doslej najbolje raziskanem PV so avtoanti-geni transmembranske beljakovine dezmosoma, predvsem 130-kD polipeptid dezmoglein 3, ki se povezuje z disulfidni-mi in nekovalentnimi vezmi s 85-kD peptidom, poimenovanim plakoglobin (4).
PV in PF se klinično razlikujeta od nove bolezenske entitete PNP, za katero so značilne boleče, za zdravljenje trdovratne erozije sluznic (5), predvsem ustne sluznice ter veznic pri bolnikih z znano ali še neodkrito neoplazmo. V klinični sliki PNP izstopa še polimorfnost začetnih sprememb na koži, ki sé pogosto kažejo kot srbeče papuloskvamozne erupcije s kasnejšo tvorbo mehurjev (6), pa tudi kot zlivajoči se eritemi z erozijami in Erythema multiforme podobnimi eflorescencami s centralnimi mehurji. Opisujejo tudi anogenitalne spremembe ter spremembe na nohtih rok in nog. Navadno najdemo na koži spremembe na zgornjem delu trupa, zgornjih in spodnjih udih tudi na dlaneh in podplatih (7). Glede na anamnestične podatke, klinični videz sprememb na koži in sluznicah ter labo-
Sl. 3. Direktna imunofluorescenca prikaže odlaganje sestavine komplementa C3 z delno linearnim, delno pa zrnčastim vzorcem v področju bazalne membrane epidermisa. Povečava 125-krat.
Fig. 3- Direct immunofluorescence reveals deposition of complement component C3 with linear and partly granular pattern in the epidermal basement membrane zone. Magnification 125 x.
ratorijske izvide smo pri naši bolnici bolezensko dogajanje na koži opredelili z delovno diagnozo PNP.
Doslej znani primeri PNP so se pretežno pojavljali v povezavi z Nehodgkinovimi limfomi, kroničnimi limfatičnimi levkemijami, timomi in slabo diferenciranimi sarkomi (4,8), opisano pa je tudi pojavljanje PNP z Waldenstromovo makroglobu-linemijo, Castlemanovim tumorjem, bronhialnim karcinomom
(9,10)	pa tudi nekaterimi drugimi karcinomi (11,12).
Enako, kot je klinična diferencialna diagnoza odvisna od prevladujočega tipa eflorescenc na koži, so tudi histopatološke spremembe lahko različne (6,7,13). Diagnostične značilnosti PNP se izražajo v predelih kliničnih sprememb z elementi ve-zikulacije, kjer histopatološko lahko potrdimo epidermalno akantolizo, nastanek suprabazalnih mehurjev, diskeratotične keratinocite, vakuolizacijo celic bazalne plasti in migracijo vnetnih celic v epidermis. Suprabazalne akantolize in tvorbe mehurja pri PNP same po sebi ni mogoče razlikovati od istovrstnih sprememb pri PV (13), kar nazorno kaže tudi izvid histopatoloških sprememb prizadete kože pri naši bolnici. Ker s histopatološko preiskavo pri naši bolnici nismo potrdili drugih značilnosti PNP, kot je prisotnost diskeratotičnih keratinocitov in vakuolarne degeneracije celic bazalne plasti, smo histopatološke spremembe pri prvem pregledu opredelili kot PV, kar pa ne izključuje PNP. Višina akantolize pri PNP nikoli ne dosega granuloznega sloja, kar omogoča jasno razmejevanje PNP od PF. Od drugih bolezni, za katere je značilna akan-toliza, v diferencialni diagnostiki upoštevamo še Mb. Hailey-Hailey, kjer se pojavlja širše območje epidermalne akantolize, manjkajo pa tudi diskeratotični keratinociti, ki so značilni za PNP. »Corps ronds«, ki so značilni za Mb. Darier in Mb. Grover, predstavljajo diskeratotične keratinocite, vendar se v nasprotju s PNP pojavljajo v višjih plasteh in ne v celotnem epider-misu. Bolezni, ki ju označuje hkratna prisotnost mehurjev in diskeratotičnih keratinocitov, sta še vezikulozni stadij Incon-tinentiae pigmenti in Herpes gestationis, vendar pri prvi ni dovolj izražena akantoliza, za drugo pa je značilna subepider-malna lega mehurja, pri čemer se obe bolezni jasno razlikujeta od PNP tudi v klinični in imunohistološki sliki. Virusna obolenja s tvorbo mehurjev razlikujemo od PNP po odsotnosti citopatogenih učinkov pri slednjem. Včasih pa je zgolj na osnovi histopatoloških sprememb nemogoče razlikovati PNP od eksudativnega multiformnega eritema in toksične epider-
malne nekrolize, pri čemer tudi klinična slika PNP lahko posnema kokardam podobne spremembe, ki so značilne za multi-formni eritem. V takih primerih je pravilna diagnoza odvisna od izvida DIF in IIF (13).
V skupino bolezni kože, pri katerih so imunohistopatološke značilnosti odločujoče za diagnozo, uvrščamo poleg buloz-nega pemfigoida, pemfigoida v nosečnosti, cikatrielnega pem-figoida, herpetiformnega dermatitisa, linearne IgA bulozne dermatoze, bulozne oblike sistemskega lupusa eritematozusa tudi tri oblike pemfigusa: PV, PF in PNP. Z DIF pregledom lahko v vzorcu kože bolnika s PV ali PF, izrezanem tik ob mehurčku, dokažemo IgG protitelesa in sestavine komplementa v medceličnini epidermisa (tako imenovani intercelularni ali pemfigusni tip imunofluorescence). Danes vemo, da gre pri PV za avtoprotitelesa, ki so se vezala na transmembranske beljakovine dezmosoma, predvsem na dezmoglein 3 (4). Imunohistološke značilnosti PNP se jasno razlikujejo od ostalih oblik pemfigusa. DIF perilezionalno odvzetega vzorca kože ali sluznice prikaže odlaganje IgG v medceličnini s podobnim vzorcem, kot ga opažamo pri PV in PF, toda odlaganje pri PNP je lahko slabotno in/ali žariščno. Pomembna značilnost PNP pa je kombinacij a intercelularnega vzorca imunofluorescence z linearnimi in deloma zrnčastimi depoziti sestavin komplementa vzdolž bazalne membrane epidermisa (14), kakor smo jih dokazali z DIF kože pri naši bolnici.
Za bolnike s PNP je značilen kompleksen avtoimunski odgovor s tvorbo protiteles proti beljakovinam dezmosomov ter nekaterim drugim beljakovinskim antigenom epitelijskih celic (14,15). V strokovni literaturi se je uveljavil izraz»kompleks antigenov pri paraneoplastičnem pemfigusm (16), kamor uvrščajo predvsem sestavine pritrdilne plošče dezmosoma (dezmoplakin I, dezmoplakin II oziroma envoplakin, peri-plakin in 230-kD antigen buloznega pemfigoida), kakor tudi dezmoglein 3, ki je sestavina veznega dela dezmosoma (17, 18). Različni antigeni, ki so vpleteni pri avtoimunskem dogajanju v sklopu PNP, pojasnjujejo posebne značilnosti PNP v imunofluorescenčni sliki, ki omogočajo z veliko verjetnostjo razločevanje PNP od PV in PF. Številne imunoelektronske, imunobiokemične in druge raziskave so v teku, zato se tekoče pojavljajo novi podatki. V tem prispevku navajamo le nekatere podatke o doslej znanih antigenih PNP, ki so prikazani v tabeli 1.
Tab. 1. Prikaz najpomembnejših sestavin dezmosoma in pritrdilne plošče, ki sodelujejo kot antigeni pri nastajanju avto-protiteles, značilnih za paraneoplastičnipemfigus.
Tab. 1. Most important components ofdesmosome and attachment plaque, which are involved as antigens in autoimmune response, characteristic for Paraneoplastic pemphigus, are presented.
Oznaka Name	Kilodaltoni (kD) Kilodaltons (kD)	Poreklo Origin	Vir Reference
Dezmoplakin I	250	pritrdilna plošča	(7,8,9,19)
Dezmoplakin II	210	pritrdilna plošča	(8,9)
(- envoplakin?)	210	pritrdilna plošča	(18)
BP 230 Ag	230	pritrdilna plošča	(7,8,9,19)
Periplakin	190	pritrdilna plošča	(18, 20)
Dezmoglein 3	130	vezni del dezmosoma	(4,17)
V večini primerov PNP lahko z IIF v bolnikovem serumu dokažemo avtoprotitelesa razreda IgG, usmerjena proti antigenom na celični površini poroženevajočih vrst epitelija (npr. epitelij človeške kože ali sluznice požiralnika opice). Vzorec vezave je podoben vzorcu, ki ga opazujemo pri vezavi serumskih protiteles bolnikov s PV ali PF in le pri redkih primerih bomo dokazali serumska protitelesa, ki se dodatno vežejo vzdolž epitelijske bazalne membrane. Zato zgolj s to tehniko ni vedno mogoče razločevati PNP od ostalih oblik
pemfigusa. Ključ za razlikovanje PNP od PV in PF je v specifičnosti avtoprotiteles, ki se vežejo na določene antigene pritrdilne plošče dezmosoma. Pri PV in PF sta antigena dezmoglein 1 in 3, ki ju izražajo le večplastne poroženevajoče vrste epitelijev, za PNP pa so poleg protiteles proti dezmo-gleinu 3 značilna avtoprotitelesa proti plakinom, ki jih izražajo večplastne poroženevajoče vrste epitelija, kakor tudi druge vrste epitelija (npr. epitelij sečnega mehurja). Z IIF dokazana vezava serumskih protiteles le na celični površini epitelija opičjega požiralnika ali človeške kože govori za PV ali PF. Ce poleg tega dokažemo vezavo serumskih protiteles tudi na epitelijskih celicah sečnega mehurja, takšen izvid potrjuje PNP. Problem indirektne imunofluorescence kot presejalne metode pri ugotavljanju PNP predstavlja nezadostna občutljivost, saj do 25% primerov ni mogoče potrditi samo z uporabo te metode (14).
Potrditev diagnoze PNP omogoča serološki dokaz zanj značilnih avtoprotiteles z imunoprecipitacijo s C14 - označenimi keratinociti. Toda metoda je tako zahtevna, da jo izvajajo le v laboratorijih, ki se raziskovalno ukvarjajo s tem področjem (14). Doslej so dokazali serumska imunoprecipitirajoča avtoprotitelesa za kompleks več beljakovin na keratinocitih: 250-kD glikoprotein potuje skupno z dezmoplakinom I; 230-kD protein z antigenom 1 buloznega pemfigoida; 210-kD antigen so sprva opredeljevali kot dezmoplakin II (9), vendar novejši rezultati kažejo, da se od njega razlikuje (19). Poimenovali so ga envoplakin; ki je y tesni povezavi s 190-kD periplakinom (18, 20); 170-kD antigen še ni opredeljen.
Zaključek
PNP opisujejo v zadnjem desedetju kot novo spoznano obliko kožnega paraneoplastičnega sindroma.
Opredelitev diagnoze PNP olajša pet meril, ki upoštevajo klinične in laboratorijske značilnosti: 1 - boleče erozije na sluznicah in raznolika klinična slika sprememb na koži s papuloznimi spremembami, ki se razvijajo v smeri mehurjev in erozij na trupu, udih in dlaneh ter podplatih, ob okultni ali potrjeni neo-plazmi; 2 - v histopatološki sliki prisotnost intraepidermalne akantolize, nekroz keratinocitov in vakuolarne degeneracije celic bazalnega sloja; 3 - odlaganje IgG in komplementa v medceličnini epidermisa ter hkratno granularno-linearno odlaganj e komplementa vzdolž epidermalne bazalne membrane v direktni imunofluorescenci; 4 - dokaz serumskih avtoprotiteles, ki se vežejo na površino keratinocitov, poleg tega pa tudi na celice drugih vrst neporoženevajočega epitelija; 5 -dokaz specifičnih precipitirajočih protiteles na antigene molekulske mase 250, 230, 210,190 in 170-kD.
Glede na redno povezanost PNP z neoplazmami je pomembno razločevati to obliko pemfigusa od PV in PF, ki se kot paraneoplastični sindrom pojavljata le občasno.
Literatura
1.	Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK. Dermatology. 3rcled. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1991: 1124-6.
2.	Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR et al. Paraneoplastic pemphigus: an autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med 1990; 323:1729-35.
3.	Hall TC. Paraneoplastic syndromes: mechanisms. Semin Oncol 1997; 24: 269-75.
4.	Stanley JR. Cell adhesion molecules as targets of autoantibodies in Pemphigus and Pemphigoid, Bullous diseases due to defective epidermal cell adhesion. Advances in Immunology 1993; 53: 291-325.
5.	Sendino R, Del Čampo I, Herreros F et al. Paraneoplastic pemphigus and chronic lymphocytic leukemia. Thalidomide therapy for oral mucositis. JEADV 1996; 7: Suppl 2: SI 13.
6.	Gately III. LE, Nesbitt LT. Update on immunofluorescent testing in bullous diseases and Lupus erythematosus. Dermatol Clin 1994; 12:133-42.
7.	Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. 4th ed. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1996: 613-51.
8.	Orfanos CE, Garbe C. Therapie der Hautkrankheiten. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1995: 425-6.
9.	Wolff K. Pathogenese bulloeser Autoimmunkrankheiten. In: Plewig G, Körting HC. 14. Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1995: 73-7.
10.	Lam S, Stone MS, Goeken JA et al. Paraneoplastic pemphigus, Cicatrial conjunctivitis and Acanthosis nigricans with Bronchogenic squamous cell carcinoma. Ophthalmology 1992; 99:108-13.
11.	Matz H, Milner Y, Frusic-Zlotkin M, Brenner S. Paraneoplastic pemphigus associated with Pancreatic carcinoma. Acta Derm Venereol 1997; 77: 289-91.
12.	Chemberland M. Paraneoplastic pemphigus and Adenocarcinoma of the colon. Union Med Can 1993; 122: 201-3.
13.	Horn TD, Anhalt GJ. Histologic features of Paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 1992; 128:1091-5.
14.	Nousari HC, Anhalt GJ. Skin diseases. In: Rose NR, Conway de Macario E, Folds JD, Lane HC, Nakamura RM. Manual of clinical laboratory immunology. 5th ed. Washington: ASM, 1997:997-1002.
15.	Oursler JR, Labib RS, Ariss-Abdo L, Burke T, O’Keefe EJ, Anhalt GJ. Human autoantibodies against desmoplakins in Paraneoplastic pemphigus. J Clin Invest 1992; 89:1775-82.
16.	Nousari H, Orlow S, Gharia M, Diaz LA, Anhalt GJ. An acantholytic mucocutaneous disease associated with antibodies against desmoplakins. J Invest Dermatol 1998; 110: 512-2.
17.	Amagai M, NishikawaT, Anhalt GJ, HashimotoT. Desmoglein 3 (Pemphigus vulgaris antigen) as a major autoimmune target in Paraneoplastic pemphigus and its role in pathogenesis. J Invest Dermatol 1998; 110:482-2.
18.	Kiyokawa C, KarashimaT, Mori O, HashimotoT,NishikawaT. Envoplakin and periplakin are components of Paraneoplastic pemphigus antigen complex. J Invest Dermatol 1998; 110: 508-8.
19.	HashimotoT, Amagai M, Watanabe K et al. Characterization of Paraneoplastic pemphigus autoantigens by immunoblot analysis. J Invest Dermatol 1995; 104:829-34.
20.	Aho S, Irwin McLean WH, Mahoney M, Stanley JR, UittoJ. Human periplakin: cDNA and genomic cloning, chromosal mapping, mRNA expression and a paraneoplastic antigen. J Invest Dermatol 1998; 110:47-7.
f DIOVAN
VALSARIAN
ODLIČNO ZDRAVLJENJE HIPERTENZIJE ZA DALJŠE ŽIVLJENJE
IZKORISTITE
VSE
_________________PREDNOSTI,
KI JIH PRINAŠA
NOVO ZDRAVILO________________
DIOVAN®
DlOS/m je močan, vžsokoselektiven antagonist _jangiotenzina 11, ki uravnava krvni tlak 24 ur,
____z_Qdlično prenosljivostjo, saj ga bolniki
_____prenašajo enako dobro kot placebo.
f DIOVAN
VALSARIAN
korak bliže k idealnemu antihipertenzivu
S g jdäe af
*3 r- 'S ° 53 = 03 3	.E	^	to	.2,
03	■—	2	—*
■o ^ M	Q- -r— _
C	"C	O	03	LO
ffl	03	C	C	W	r-
Q3 ¿5 > >C-3 >o '
Au> § S S3 g cm'
03	.	e-i ^ c M
03	2	2	<
to
O
CZ 7r¡
03
¡ 03 ‘Ñ °>CM" O «I L CM
2 O o m £ M i- w
«	'č?
C Ž ^ ® 3 O O =	03¿
o ra > E
'O) E "5. O :=>
§ * > ® S
Ö Ü g O
03 ~ ^ 'g W
_ra >
tn n m
> s. S
.£2. S >5
3 kž5 .2, m 2 )'co ffl r i ra ra -j q
j E g 53 Z
3 v; § >N¡
; iu O ° CO ■ ^ C N LÜ r .£2 O ..O
I O o|l
isi'Sa
j c; 'O -s
: :i > ° S
J-to g. g CC
iS«ig
S O C0
: c r .
i 5 CL'S.5
: _o o 03 ^
! ^ Ž ^ O
; i5 z ; o _ Iü: ..
c > >c/3 e
> »o o e
!S N
Pregledni prispevek/Review article
POMEN DRUŠTVA PSORIATIKOV PRI RAZREŠEVANJU PSIHOSOCIALNIH TEŽAV BOLNIKOV 2 LUSKAVICO
THE SIGNIFICANCE OF THE PSORIASIS SOCIETY IN SOLVING PSYCHO-SOCIAL DIFFICULTIES OF PATIENTS WITH PSORIASIS
Nataša Koser-Kolar, Jože Arzenšek
Dermatovenerološki oddelek, SB Celje, Oblakova 5, 3000 Celje
Prispelo 1999-12-15, sprejeto 2000-01-04; ZDRAV VESTN 1999; 68: Supl. II: II-35-7
Ključne besede: psoriaza; psoriatik; kvaliteta življenja; Društvo psoriatikov Slovenije
Izvleček - Izhodišča. Luskavica je dedno pogojena, kronična, vnetna kožna bolezen. Najpogosteje se kaže z značilnimi, dobro omejenimi, različno velikimi in oblikovanimi eritema-toznimi žarišči, prekritimi s srebrno-sivimi luskami. V klinično manifestni ali prikriti (latentni) obliki spremlja psoriatika vse življenje. Vpliva na bolnikovo telesno počutje, kot tudi na njegovo psihično in socialno stanje ter vsakodnevno življenje. Kljub številnim znanstvenim raziskavam psoriaza ni dokončno ozdravljiva bolezen.
Zaključki. Psoriatik potrebuje razen organizirane zdravstvene oskrbe tudi dodatno pomoč pri premagovanju psihičnih ovir in pri vključevanju v socialno okolje. To nalogo lahko med drugimi opravi društvo psoriatikov kot vezni člen med bolnikom in usposobljenimi strokovnjaki s področja zdravstva, psihologije, sociologije, dietetike itd.
Uvod
Luskavica je kronična, vnetna, dedno pogojena kožna bolezen. Značilna so različno velika in oblikovana eritematozna žarišča, prekrita s srebrno-sivimi luskami (1). Predilekcijska mesta za pojav psoriatičnih sprememb so predvsem: komolci, kolena, predel križa, lasišče in nohti. Vulgarna psoriaza predstavlja 85 % vseh oblik luskavice (2).
Manj pogoste klinične slike so:
-	inverzna psoriaza,
-	pustulozna psoriaza,
-	psoriatična eritrodermija,
-	artropatska psoriaza.
Epidemiologi j a
Prevalenca psoriaze je odvisna od geografskih in etničnih dejavnikov. V Evropi se giba v povprečju od 1-2 % (1). Najvišja je s 5-10% v severnih predelih Rusije in na Norveškem (3). Epidemioloških podatkov za celotno Slovenijo ni. Študija iz leta 1984, kije zajela 280.000 prebivalcev celjske regije, je pokazala prevalenco 1,18% za to področje (4). Prvi izbruh bolezni se največkrat pojavi med 15. in 40. letom starosti. Moški in ženske obolevajo enako pogosto (1).
Keywords: psoriasis; psoriasis-affectedpatient; quality of life; Slovene Psoriasis Society
Abstract - Background. Psoriasis is a genetically conditioned, chronic inflammatory skin disease. It is most often characterized by well-limited erythematous foci of various size and shape, covered with silver-grey scales. Psoriasis pursues the patient all his life, either in a clinically manifested or hidden (latent) form. It affects the patient’s physical health as well as his mental and social state, not to mention the effect on the everyday life. Despite diligent scientific research focused on psoriasis, this disease still cannot be considered completely curable.
Conclusions. Besides organized medical care the person suf-feringfrompsoriasis needs additional assistance in overcomingpsychic barriers and taking part in the social environment. Such aid can be provided by a psoriasis society which forms a link between the patient and the specialists in medicine, psychology, sociology, dietetics etc.
Etiopatogeneza
Mehanizmi, ki vodijo v razvoj psoriatičnih žarišč na koži, še vedno niso povsem razjasnjeni. Znana dejstva so, da je luskavica dedno predisponirana kožna bolezen. Deduje se nagnjenje za bolezen in ne bolezen sama. Dedovanje je poligensko. Z genetskimi raziskavami so odkrili lokuse na kromosomih 6p21,17q in 4q, ki so povezani z dedovanjem psoriaze (2). Provokacijske dejavnike, ki pri dedno predisponirani osebi povzročijo izbruh psoriatičnih žarišč, delimo na eksogene in endogene (1).
Iz patohistološkega vidika se v samem psoriatičnem žarišču odvijajo trije osnovni patološki procesi (2):
-	hiperproliferacija in motena diferenciacija epidermalnih celic,
-	vaskularna proliferacija v stratum papilare dermisa,
-	kopičenje vnetnih celic, predvsem limfocitov T in nevtrofil-cev tako v epidermisu kot dermisu.
Zdravljenje
Zdravljenje luskavice je simptomatsko, kar izhaja že iz samega dejstva, da gre za genodermatozo. Način zdravljenja je odvisen predvsem od klinične slike bolezni in bolnikovega psihofizičnega stanja (1,2).
Tab. 1. Tabela eksogenih in endogenih provokacijskih dejavnikov.
Tab. 1. The chart of exogenic and endogenic provocative factors.
Eksogeni dejavniki	Endogeni dejavniki
Fizikalni: mehanične poškodbe kože, opekline, oparine, ugriznine, RTG žarki, UV žarki, mesta vbodov (injekcijskih igel, insektov)«. Kemični: kisline, lugi, razmastitev kože... Vnetna kožna obolenja: okužbe z mikroorganizmi, dishidroza, Pityriasis rosea, Miliaria rubra, idne reakcije, kontaktne alergije...	Okužbe: streptokokne okužbe žrela, gripa, ošpice, vodene koze Stres Zdravila: (3-blokatorji, antimalariki, litij Alkohol Nosečnost Hipokalcemija Debelost
Terapija prvega izbora so sredstva za lokalno uporabo:
-	indiferentna mazila (emoliensi),
-	keratolitiki,
-	antipsoriatična zdravila:
-	dithranol,
-	katrani,
-	kortikosteroidi,
-	calcipotriol,
-	tazaroten.
Terapija drugega izbora:
-	fototerapija (SUP),
-	fotokemoterapija (PUVA),
-	sistemska terapija s citostatiki, retinoidi, kortikosteroidi,
-	kombinirana terapija (Re-PUVA, Re-SUP, calcipotriol-SUP...),
-	klimaterapija.
Vpliv luskavice na psihosocialno stanje psoriatika
Luskavica kot kronična, neozdravljiva kožna bolezen znatno spremeni bolnikovo kakovost življenja. V zadnjih desetih letih so bile v svetu opravljene številne študije, ki so skušale opredeliti kakovost življenja kroničnih bolnikov. Temeljijo na obširno izdelanih vprašalnikih, ki jih izpolnijo bolniki (5-8). Vključujejo predvsem bolnikovo oceno:
1.	fizičnega počutja,
2.	psihičnega počutja,
3.	socialnega stanja,
4.	vsakodnevnega življenja.
Presenetljivo je dejstvo, da kakovost življenja psoriatika ni vedno v sorazmerju s težo klinične slike psoriaze. Zlasti predstavnice ženskega spola s klinično blagimi do zmerno hudimi oblikami bolezni občutijo nesorazmerno velike, negativne spremembe v kakovosti življenja (9). Večina psoriatikov težko sprejme dejstvo, da je luskavica neozdravljiva kožna bolezen, ki jih bo z izboljšanji in poslabšanji spremljala najverjetneje vse življenje. Velike težave jim povzroča sam videz bolezni. Bolnikovim družinskim članom, sodelavcem, znancem in naključnim opazovalcem se zdijo kožne spremembe neobičajne, nelepe, bojijo se okužbe in zato tudi stikov s psoriatiki. Raziskave kažejo, da 68% psoriatikov meni, da je luskavica vzrok za številne neugodne posledice v njihovem življenju
(9)	. Zlasti so prepričani, da se spremeni odnos drugih ljudi do njih (9). Občutek popačenosti, zaznamovanosti, sramu in krivice vodi v številne psihiatrične simptome. Več kot 50% obolelih za luskavico kaže zmerno do močno stopnjo depresivnosti in anksioznosti (10, 11). Pri tretjini psoriatikov se pojavljajo osebnostne motnje in v 6% psihoze z značilnostmi shizofrenije
(10)	. Depresivna stanja pri bolnikih s hudimi oblikami psoriaze vodijo pri 5,5% teh bolnikih v aktivno razmišljanje o samomoru in v prepričanje, da je smrt najboljša rešitev problemov,
ki jih prinaša bolezen (12). Psoriatiki imajo težave pri vključevanju v socialne aktivnosti na delovnem mestu, v prostem času, kot tudi pri ustvarjanju družine in intimnih odnosov (10,13). Stresne situacije, katerim so sicer izpostavljeni v enakem obsegu kot zdrava populacija, rešujejo pogosto s čezmernim uživanjem alkohola, hrane ali postanejo delaholiki (14). Ti poskusi vodijo vše večje razočaranje in osamitev. Zaradi omenjenih razlogov potrebujejo psoriatiki razen zdravljenja telesnih sprememb (psoriatičnih plakov, psoriatično spremenjenih nohtov, deformacij sklepov) in spremljajočih simptomov (srbež, bolečine) širšo obravnavo in podporo zlasti na psihičnem in socialnem področju. Bolnikova družina, prijatelji, sodelavci, centri za socialno pomoč, sociologi, psihologi, strokovnjaki za prehrano in ne nazadnje tudi društvo kot organizirana oblika združevanja in pomoči psoriatikom predstavljajo udeležence v celoviti oskrbi psoriatika.
Sl. 1. Udeleženci pri celoviti obravnavi psoriatika.
Fig. 1. Participants at global treatment of a psoriasis-affected patient.
Vloga društva pri celoviti obravnavi psoriatika
Društva, ki združujejo ljudi s skupnim problemom (boleznijo), so se izkazala kot pomemben člen v izboljšanju kakovosti življ enj a kroničnih bolnikov. Omogočaj o povezavo med bolnikom, ki pomoč potrebuje, in strokami, ki skušajo probleme reševati. Korist je obojestranska, saj tudi zdravstveno osebje lahko opazi prednosti in boljše rezultate zdravljenja kroničnih bolnikov, ki so organizirani v društvih. Društvo psoriatikov Slovenije (DPS) deluje že dvajset let kot prostovoljna, humanitarna organizacija, ki združuje bolnike, obolele za luskavico (15,16). V osmih podružnicah je vključeno več kot 2000 bolnikov iz vse Slovenije. Psoriatiki prek društva organizirano nastopajo v družbi.
Društvo psoriatikov Slovenije ima raznoliko dejavnost
1. Poučevanje psoriatikov o njihovi bolezni, njenih vzrokih, klinični sliki in možnostih zdravlj enj a. Pri bolniku se skuša spod-buditi čut lastne odgovornosti za zdravje. Velik poudarek je na seznanjanju psoriatikov s provokacijskimi dejavniki, ki lahko vodijo do poslabšanja stanja na koži. Predstavi se jim potrebna nega obolele kože in izvajanje lokalnega zdravljenja.
2.	Skupinsko delo s psihologi in sociologi omogoča psoria-tikom reševati težave, ki jih imajo zaradi bolezni na psihičnem področju, kot tudi pri vključevanju v šolsko okolje, delovno okolje, preživljanje prostega časa in pri ustvarjanju družine.
3.	2 boleznijo in njenih značilnostih se seznanijo tudi bolnikovi sorodniki, znanci, sodelavci in pri otrocih-psoriatikih vzgojitelji in učitelji. Društvo psoriatikov Slovenije sodeluje s sredstvi javnega obveščanja, prek katerih se skuša bolezen predstaviti širokemu krogu ljudi. Namen slednjega je predvsem omogočiti psoriatikom, da stopijo iz anonimnosti. Prispevek k boljši informiranosti ljudi o luskavici je knjižica »Psoriaza«. Izšla je letos ob 20. obletnici delovanja društva. Napisana je poljudno in tako namenjena vsem, ki želijo spoznati to bolezen.
4.	Društvo psoriatikov Slovenije organizira letno 130 do 150 psoriatikom zdraviliško oz. klimatsko zdravljenje v Moravskih toplicah, Atomskih toplicah ali na Debelem Rtiču. Bolnike izbira strokovna komisija DPS. Sredstva za tovrstno zdravljenje prejema društvo s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). Društvo psoriatikov Slovenije s svojim programom in dejavnostjo izpolnjuje zahteve ZZZS, zato je upravičeno do omenjenih sredstev in organiziranja zdraviliškega zdravljenja za bolnike, pri katerih je le-to indicirano.
5.	Psoriatiki v posameznih podružnicah izvajajo redno tedensko razgibavanje pod vodstvom fizioterapevtov. Cilj je spodbuditi psoriatike k vzdrževanju dobre fizične kondicije. Specifični programi telesnih vaj so namenjeni bolnikom s psori-atičnim artritisom.
6.	Strokovnjaki s področja prehrane približajo bolnikom osnovne smernice zdrave prehrane in pomen vzdrževanja idealne telesne teže. Kalorično bogata hrana in posledično čezmerna telesna teža je znan sprožilec, ki vodi v poslabšanje kožne simptomatike pri psoriatiku.
7.	Društvo psoriatikov Slovenije izdaja nekajkrat letno časopis Za prostor pod soncem. Prispevke bi lahko razdelili v tri skupine:
a)	poljudno-strokovni prispevki, s katerimi se bolnikom na laični način osvetli luskavica z vseh vidikov,
b)	prispevki bolnikov o življenju z luskavico,
c)	prispevki o društveni aktivnosti.
8.	Socialni program Društva psoriatikov Slovenije je namenjen najtežje prizadetim bolnikom v posameznih podružnicah. Cilj je olajšati življenje z luskavico tem bolnikom in dvigniti kvaliteto njihovega življenja. Solidarnostna pomoč bolnika -bolniku, kot tudi samega društva zajema široko paleto dejavnosti:
-	pomoč pri izvajanju nege in lokalne terapije
-	pomoč pri vsakodnevnih opravilih,
-	finančna pomoč,
-	omogočanje zdraviliškega zdravljenja,
-	spremstvo sorodnika med zdraviliškim zdravljenjem.
9.	Društvo psoriatikov Slovenije je povezano in sodeluje z društvi psoriatikov iz drugih držav kot tudi z drugimi društvi bolnikov v Sloveniji.
10.	Družabna srečanj a psoriatikov iz vseh podružnic Slovenij e so pomemben kamen v mozaiku aktivnosti društva. Pripadnost skupini, izmenjava izkušenj, osvoboditev pečata zaznamovanosti in druženje med sebi enakimi pomagajo psoriatikom iz osame in psihičnih stisk.
Zaključek
Psoriaza kot kronična, vnetna kožna bolezen ne bremeni pso-riatika le telesno, temveč mu povzroča tudi številne psihične in socialne težave. Društvo psoriatikov Slovenije je organizacija, ki skuša psoriatika in njegovo bolezen obravnavati iz vseh vidikov. Nudi mu pomoč pri reševanju problemov, ki so neizogibni del psoriatikovega življenja, in mu pomaga poiskati prostor pod soncem.
Literatura
1.	Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. - 4., vollst. überarb. und erw. Aufl. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1997: 541-70.
2.	Barker J. Psoriasis. JR Coli Physicians Lond 1997; 31: 238-40.
3.	Bhalerao J, Bowcock AM. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. Hum Mol Genet 1998; 7:1537-45.
4.	Arzenšek J. Razširjenost luskavice - epidemiološki pogledi nanjo. Kogojevi dnevi, zbornik predavanj. Ljubljana: Univerzitetna dermatološka klinika UKC, 1985: 27-31.
5.	Morgan M, McCreedy R, Simpson J, Hay RJ. Dermatology quality oflife scales - a measure of the impact of skin diseases. Br J Dermatol 1997;136: 202-6.
6.	Fortune DG, Main CJ, O’Sullivan TM, Griffiths CEM. Quality oflife in patients with psoriasis: the contribution of clinical variables and psoriasis-specific stress. Br J Dermatol 1997; 137:755-60.
7.	Kurwa HA, Finlay AY. Dermatology in-patient management greatly improves life quality. Br J Dermatol 1995; 133: 575-8.
8.	Augustin M, Zschocke I, Lange S, Seidenglanz K, Amon U. Lebensqualität bei Hauterkrankungen: Vergleich verschiedener Lebensqualitäts- Fragebögen bei Psoriasis und atopischer Dermatitis. Hautartz 1999; 50:715-22.
9.	Fortune DG, Richards HL, Main CJ, Griffiths CEM. What patients with psoriasis believe about their condition. J Am Acad Dermatol 1998; 39:196-201.
10.	Wahl A. The impact of psoriasis on psychosocial life domains. Scand J Caring Sei 1997; 11: 243-9-
11.	Harvima RJ, Viinamäki H, Harvima IT et al. Association of psychic stress with clinical severity and symptoms of psoriatic patients. Acta Derm Venerol (Stockh) 1996; 76:467-71.
12.	Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 1998; 139:846-50.
13.	Finlay AY, Coles EC. The effect of sever psoriasis on the quality of life of 369 patiens. Br J Dermatol 1995; 132: 236-244.
14.	Harrison PV, Moore-Fitzgerald L. Psoriasis, stressful life events and coping skills. Br J Dermatol Correspondence 1994; 130:789-9.
15.	Za prostor pod soncem.Glasila Društva psoriatikov Slovenije, številke 1-17.
16.	Arzenšek J. Psoriaza. Ljubljana: Narodna in univerzitetna knjižnica, 1999: 65-72.
Kaj je LCAS?
LCAS - The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study je prva angiografska raziskava s fluvastatinom, ki je pokazala, da z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola in koronarno srčno boleznijo koristno, če se zdravijo s hipolipemikom.
Ugotovili so, da zdravljenje s fluvastatinom pomembno upočasni napredovanje aterosklerotičnih sprememb na koronarnih arterijah.1
"Do sedaj so bila mnenja strokovnjakov o agresivnem zdravljenju bolnikov z blago do zmerno povečano koncentracijo holesterola deljena. Vendar je tudi blago ali zmerno povečana koncentracija holesterola previsoka za bolnika, pri katerem se razvije koronarna srčna bolezen."
Fluvastatin je registriran v Sloveniji pod imenom LESCOL® in je razvrščen na pozitivno listo.
Na voljo je 28 kapsul po 20 mg in 40 mg.
LESCOL
FLUVASTATIN nadzorovano uravnavanje holesterola
1. Herd JA et al. Effects of Fluvastatin on Coronary Atherosclerosis in Patients With Mild to Moderate Cholesterol Elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study /LCAS/). American Journal of Cardiology 1997; Vol. 80. No. 3: 278 - 286
(!) NOVARTIS
Prof. dr. Antonio M. Gotto, Cornell University, New York
Informacije in literatura so na voljo pri Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22, 1511 Ljubljana.
dokazano
z raziskavo PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures)1 Petletna raziskava zdravljenja 1255 pomenopavzalnih bolnic z 200 i.e. Miacalcica na dan.
Vmesni rezultat, po treh letih, je pokazal, da
• Miacalcic poveča gostoto kostne mase • ublaži bolečino in omogoči gibanje • dokazano varno zdravilo tudi pri dolgotrajnem zdravljenju • Miacalcic zmanjša tveganje za nastanek novih zlomov vretenc za 36 %
Zdravilo za zdravljenje osteoporoze, ki mu lahko zaupate
Pršilo za nos 200 I.e.
Miacalcic
Sestava: Zdravilna učinkovina je sintezni lososov kalcitonin. Indikacije: Osteoporoza, bolečine v kosteh povezane z osteolizo in/ali osteopenijo, Pagetova kostna bolezen, hiperkalcemična kriza, nevrodistrofične motnje (Sudeckova bolezen). Glej celotno navodilo.
Odmerjanje: Odvisno od indikacije, do 400 i. e. na dan v dveh odmerkih po 200 i. e. Glej celotno navodilo.
Kontraindikacije: Preobčutljivost za Miacalcic.
Interakcije: Ne poročajo o medsebojnem delovanju zdravil. Previdnostni ukrepi: Nosečnost in dojenje. Uporaba pri otrocih je omejena na nekaj tednov. Intranazalna absorpcija kalcitonina se
pri rinitisu lahko poveča.
Stranski učinki: Slabost in včasih bruhanje, občutek vročine v glavi z rahlo rdečico obraza, poliurija, izpuščaj. V redkih primerih se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki generalizirane kožne reakcije. Glej celotno navodilo.
Način izdajanja: Samo na zdravniški recept.
Oprema, odločba: Zloženka s stekleničko z nosnikom. V steklenički je 2 ml raztopine nosnega pršila Miacalcic 200 i. e.; številka odločbe 512/B-460/98 z dne 4.1.1999.
Izdelovalec: N0VARTIS PHARMA S.A., Huningue, Francija za NOVARTIS PHARMA AG, Basel, Švica.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom:
NOVARTIS PHARMA SERVICES INC., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22,1511 Ljubljana.
Literatura: 1. Stock JL, Avioli LV, Baylink DJ, et al. Three-Year Interim Results of the PROOF Study. Presented at ASBMR 19th Annual Meeting: sept. 1997; Cincinnati, OH. Abstract.
ll) NOVARTIS
NAVODILA SODELAVCEM ZDRAVNIŠKEGA VESTNIKA
Zdravniški vestnik (ZV) je glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Naslov uredništva je: Zdravniški vestnik, Komenskega 4,1000 Ljubljana, telefon (06l) 317 868, telefaks (06l) 301 955.
Splošna načela
ZV objavlja le izvirna, še ne objavljena dela. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če je članek pisalo več soavtorjev, je treba navesti natančen naslov (s telefonsko številko) tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju teksta za objavo ter mu pošiljalo prošnje za odtis.
Če prispevek obravnava raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene skladno z načeli Kodeksa medicinske deontologije in Deklaracije iz Helsinkov/Tokija.
Če delo obravnava poizkuse na živalih, mora biti razvidno, da je bilo opravljeno skladno z etičnimi načeli.
Prispevki bodo razvrščeni v eno od naslednjih rubrik: uvodnik, raziskovalni prispevek, strokovni prispevek, pregledni članek, kakovost v zdravstvu, pisma uredništvu in razgledi.
Raziskovalna poročila morajo biti napisana v angleščini. Dolga naj bodo do 8 tipkanih strani. Slovenski izvleček mora biti razširjen in naj bo dolg do tri tipkane strani. Angleški ne sme biti daljši od 250 besed.
Če besedilo zahteva aktivnejše posege angleškega lektorja, nosi stroške avtor.
Ostali prispevki za objavo morajo biti napisani v slovenščini jedrnato ter strokovno in slogovno neoporečno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino.
Članki so lahko dolgi največ 12 tipkanih strani (po 30 vrstic) s tabelami in literaturo vred.
V	besedilu se uporabljajo le enote SI in tiste, ki jih dovoljuje Zakon o merskih enotah in merilih.
Spremni dopis
Spremno pismo mora vsebovati: 1. izjavo, da poslano besedilo ali katerikoli del besedila (razen abstrakta) ni bilo poslano v objavo nikomur drugemu; 2. da so vsi soavtorji besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami; 3. kdaj je raziskavo odobrila Etična komisija; 4. da so preiskovanci dali pisno soglasje k sodelovanju pri raziskavi; 5. pisno dovoljenje za objavo slik, na katerih bi se morebiti lahko prepoznala identiteta pacienta; 6. pisno dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice, za ponatis slik, shem ali tabel.
Tipkopis
Prispevki morajo biti poslani v trojniku, tipkam na eni strani boljšega belega pisarniškega papirja formata A4. Med vrsticami mora biti dvojni razmik (po 30 vrstic na stran), na vseh straneh pa mora biti rob širok najmanj 30 mm. Avtorji, ki pišejo besedila s pomočjo PC kompatibilnega računalnika, jih lahko pošljejo uredništvu v enem izpisu in na 5.25 ali 3.5 inčni disketi, formatirani na 360 KB ali 1,2 MB, kar bo olajšalo uredniški postopek. Ko je le-ta končan, uredništvo disketo vrne. Besedila naj bodo napisana z urejevalnikom Word for Windows ali z drugim besedilnikom, ki hrani zapise v ASCII kodi.
V	besedilu so dovoljene kratice, ki pa jih je treba pri pivi navedbi razložiti. Že uveljavljenih okrajšav ni treba razlagati (npr. L za liter, mg za miligram itd.).
Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in
akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Če je naslov z avtorjevim imenom in priimkom daljši od 90 znakov, je potrebno navesti še skrajšano verzijo naslova za tekoči naslov. Na naslovni strani naj bo navedenih tudi po pet ključnih besed (uporabljene naj bodo besede, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka in ne nastopajo v naslovu; v slovenščini in angleščini) ter ev. financerji raziskave (s številko pogodbe). Druga stran naj vsebuje slovenski izvleček, ki mora biti strukturiran in naj vsebuje naslednje razdelke in podatke:
Izhodišča (Background): Navesti je treba glavni problem in namen raziskave in glavno hipotezo, ki se preverja.
Metode (Methods): Opisati je treba glavne značilnosti izvedbe raziskave, opisati vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poizkus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (prospektivna, retrospektivna študija).
Navesti je treba način izbora preiskovancev, kriterije vključitve, kriterije izključitve, število preiskovancev, vključenih v raziskavo in koliko jih je vključenih v analizo. Opisati je treba posege, metode, trajanje jemanja posameznega zdravila, kateri preparati se med seboj primerjajo (navesti je treba generično ime preparata in ne tovarniško) itd;
Rezultati (Results): Opisati je treba glavne rezultate študije. Pomembne meritve, ki niso vključene v rezultate študije, je treba omeniti. Pri navedbi rezultatov je treba vedno navesti interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Navedene morajo biti absolutne številke.
Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti ev. klinično uporabnost ugotovitkov. Navesti je treba, kakšne dodatne študije so še potrebne, preden bi se zaključki raziskave klinično uporabili. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugoto vitke.
Ker nekateri prispevki (npr. pregledni članki) nimajo niti običajne strukture članka, naj bo pri teh strukturiranost izvlečka ustrezno prilagojena. Dolg naj bo od 50 do 200 besed; na tretji strani naj bodo: angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka.
Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina podčrtavanja naslova oz. podnaslova, morebitna zahvala in literatura. Odstavki morajo biti označeni s spuščeno vrstico. Tabele, podpisi k slikam in razlaga v tekstu uporabljenih kratic morajo biti napisani na posebnih listih.
Tabele
Natipkane naj bodo na posebnem listu. Vsaka tabela mora biti oštevilčena z zaporedno številko. Tabela mora imeti najmanj dva stolpca. Vsebovati mora: naslov (biti mora dovolj poveden, da razloži, kaj tabela prikazuje, ne da bi bilo treba brati članek; če so v tabeli podatki v odstotkih, je treba v naslovu navesti bazo za računanje odstotka; navesti je treba od kod so podatki iz tabele, ev. mere, če veljajo za celotno tabelo, razložiti podrobnosti glede vsebine v glavi ali čelu tabele), čelo, glavo, morebitni zbirni stolpec in zbirno vrstico ter opombe ali pa legendo uporabljenih kratic v tabeli. Vsa polja tabele morajo biti izpolnjena in mora biti jasno označeno, če morebiti podatki manjkajo.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična tabela.
Slike
Risbe morajo biti risane s črnim tušem na bel trd papir. Pri velikosti je treba upoštevati, da bodo v ZV pomanjšane na širino stolpca (81 mm) ali kvečjemu na dva stolpca (168 mm). Morebitno besedilo na sliki mora biti izpisano z laserskim tiskalnikom. Pri velikosti črk je treba upoštevati, da pri pomanjšanju slike za tisk velikost črke ne sme biti manjša od 2 mm. Grafikoni, diagrami in sheme naj bodo uokvirjeni.
Na hrbtni strani vsake slike naj bo s svinčnikom napisano ime in priimek avtorja, naslov članka in zaporedna številka slike. Če je treba, naj bo označeno kaj je zgoraj in kaj spodaj.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična slika.
Literatura
Vsako trditev, dognanje ali misel drugih je treba potrditi z referenco. Neobjavljeni podatki ali osebno sporočilo ne spada v seznam literature. Navedke v besedilu je treba oštevilčiti po vrstnem redu, v katerem se prvič pojavijo, z arabskimi številkami v oklepaju. Če se pozneje v besedilu znova sklicujemo na že uporabljeni navedek, navedemo številko, ki jo je navedek dobil pri prvi omembi. Navedki, uporabljeni v tabelah in slikah, naj bodo oštevilčeni po vrstnem redu, kakor sodijo tabele in slike v besedilo. Pri citiranju več del istega avtorja dobi vsak navedek svojo številko, starejša dela je treba navesti prej. Vsi navedki iz besedila morajo biti vsebovani v seznamu literature.
Literatura naj bo zbrana na koncu članka po zaporednih številkah navedkov. Če je citirani članek napisalo 6 avtorjev ali manj, jih navedite vse; pri 7 ali več je treba navesti prve tri in dodati et al. Če pisec prispevka v originalni objavi ni imenovan, se namesto njega napiše Anon. Naslove revij, iz katerih je navedek, je treba krajšati kot določa Index Medicus.
Primeri citiranja —primer za knjigo:
1.	Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 182-3.
—primer za poglavje iz knjige:
2.	Garnick MB, Brenner BM. Tumors of the urinary tract. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. llIh ed. Vol 2. New York: McGraw Hill, 1987: 1218-21.
—primer za članek v reviji:
3.	Šmid L, Žargi M. Konikotomija - zakaj ne. Med Razgl 1989; 28: 255-61.
—primer za članek iz revije, kjer avtor ni znan:
4.	Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86: 459-64.
—primer za članek iz revije, kjer je avtor organizacija:
5.	American College of Physicians. Clinical ecology. Ann Int Med 1989; 111; 168-78.
—primer za članek iz suplementa revije:
6.	Miller GJ. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: Suppl 4: 29B-32B.
—primer za članek iz zbornika referatov:
7.	Schneider W. Platelet metabolism and membrane function. In: Ulutin ON, Vinazzer H eds. Proceeding of 4,h international meeting of Danubian league against thrombosis and haemorrhagic diseases. Istanbul: Goezlem Printing and Publishing Co, 1985: 11-5.
Sodelovanje avtorjev z uredništvom
Prispevke oddajte ali pošljite le na naslov: Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana. Za prejete prispevke izda uredništvo potrdilo. V primeru nejasnosti so uredniki na voljo za posvet, najbolje po poprejšnjem telefonskem dogovora (tel. 061 / 317 868).
Vsak članek daje uredništvo v strokovno recenzijo in jezikovno lekturo. Po končanem redakcijskem postopku, strokovni recenziji in lektoriranju vrnemo prispevek avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in oskrbi čistopis, ki ga vrne s popravljenim prvotnim izvirnikom. Med redakcijskim postopkom je zagotovljena tajnost vsebine članka.
Avtor dobi v korekturo prvi krtačni odtis s prošnjo, da ha njem označi vse tiskovne napake. Spreminjanja besedila ob tej priliki uredništvo ne bo upoštevalo. Korekture je treba vrniti v treh dneh, sicer uredništvo meni, da avtor nima pripomb.
Rokopisov in slikovnega materiala uredništvo ne vrača. Dovoljenje za ponatis slik, objavljenih v ZV, je treba zaprositi na Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4, 1000 Ljubljana.
Navodila za delo recenzentov
Če zaprošeni recenzent prispevka ne more sprejeti v oceno, naj rokopis vrne. Hvaležni bomo, če v tem primeru predlaga drugega primernega recenzenta. Če meni, naj bi uredništvo poleg njega prosilo za oceno prispevka še enega recenzenta (multidiscipli-narna ali mejna tema), naj to navede v svoji oceni in predlaga ustreznega strokovnjaka.
Recenzentovo delo je zelo odgovorno in zahtevno, ker njegovo mnenje največkrat vodi odločitev uredništva o usodi prispevka. S svojimi ocenami in sugestijami recenzenti prispevajo k izboljšanju kakovosti našega časopisa. Po ustaljeni praksi ostane recenzent avtorju neznan in obratno.
Če recenzent meni, da delo ni vredno objave v ZV, prosimo, da navede vse razloge, zaradi katerih delo zasluži negativno oceno. Negativno ocenjen članek po ustaljenem postopku skupaj z recenzijo (seveda anonimno) uredništvo pošlje še enemu recenzentu, kar se ne sme razumeti kot izraz nezaupanja prvemu recenzentu. Prispevke pošiljajo tudi mladi avtorji, ki žele svoja zapažanja in izdelke prvič objaviti v ZV; tem je treba pomagati z nasveti, če prispevek le formalno ne ustreza, vsebuje pa pomembna zapažanja in sporočila.
Od recenzenta uredništvo pričakuje, da bo odgovoril na vprašanja na obrazcu ter bo ugotovil, če je avtor upošteval navodila sodelavcem, ki so objavljena v vsaki številki ZV, in da bo preveril, če so podane trditve in misli verodostojne. Recenzent mora oceniti metodologijo in dokumentacijo ter opozoriti uredništvo na ev. pomanjkljivosti, posebej še v rezultatih.
Ni potrebno, da se recenzent ukvarja z lektoriranjem in korigiranjem, čeprav ni napak, če opozori na take pomanjkljivosti. Posebej Vas prosimo, da ste pozorni na to, ali je naslov dela jasen in koncizen ter ali ustreza vsebini; ali izvleček povzema bistvene podatke članka; ali avtor citira najnovejšo literaturo in ali omenja domače avtorje, ki so pisali o isti temi v domačih časopisih ali v ZV; ali se avtor izogiba avtorjem, ki zagovarjajo drugačna mnenja, kot so njegova; ali navaja tuje misli brez citiranja; ali so literaturni citati točni. Preveriti je treba dostopne reference. Prav tako je treba oceniti, če so slike, tabele in grafi točni in da se v tabelah ne ponavlja tisto, kar je že navedeno v tekstu; da ne vsebujejo nepojasnjenih kratic, da so številčni podatki v tabelah ustrezni onim v tekstu ter da ni napak.
Če recenzent meni, da delo potrebuje dopolnilo (komentar) ali da bi ga sam lahko dopolnil (s podatki iz literature ali lastnimi izkušnjami), se lahko dogovori z urednikom, da se tak komentar objavi v isti številki kot ocenjevano delo.
Recenzij ne plačujemo.
H Zdravniški vestnik
JOURNAL OF SLOVENE MEDICAL ASSOCIATION, LJUBLJANA, YEAR 68, December 1999, Page I-1-I-38, Supl. .
CONTEMPORARY DERMATOLOGY
LEADING ARTICLE
Slovenian dermatovenerology is trying to keep pace with the times, M. Penko	II
ARTICLES
Noveltyes in process of keratinization, A. Kansky	II-3
Current aspects on onychomycoses, M. Dolenc-Voljč	II-7
Long-term outcomes in the treatment of toenail onychomycosis, C. De Cuyper	11-13
Therapy of atopic dermatitis with cyclosporine, G. Weilguny	.	11-17
Etiopathogenesis of rosacea, N. Kecelj	II -21
Epidemiology, etiopathogenetic influences and possibilities of prevention of
malignant skin tumors, A. Benedičič-Pilih, I. Bartenjev	11-23
Paraneoplastic pemphigus, A. Benedičič-Pilih, M. Dolenc-Voljč, M. Berčič, A. Vizjak,
V. Jurčič, A. Kansky	11-29
The significance of the Psoriasis society in solving psycho-social difficulties of patients with psoriasis, N. Koser-Kolar, J. Arzenšek	11-33