330 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija Področje medicine: Mikrobiologija in imunologija Stomatologija Nevrobiologija Onkologija Reprodukcija človeka Srce in ožilje Metabolne in hormonske motnje Javno zdravstvo (varstvo pri delu) Psihiatrija Tip članka: Uvodnik Izvirni znanstveni članek Pregledni znanstveni članek Klinični primer Strokovni članek Zdrav Vestn | mesec – mesec 2017 | Letnik 86id 1 Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Maribor 2 Oddelek za nevrološke bolezni, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor Korespondenca/ Correspondence: Martin rakuša, e: ris101@gmail.com Ključne besede: vaskularna demenca; vaskularni kognitivni upad; možganske žilne bolezni; spoznavne sposobnosti Key words: vascular dementia; vascular cognitive impairment; vascular brain lesions; cognitive domains; the elderly Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2017; 86:331–45. Prispelo: 11. 5. 2016 Sprejeto: 1. 6. 2017 NevrobiologijaStrokovni članek Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca Vascular cognitive impairment and vascular dementia Klavdija ovčar Štante,1 jure Potočnik,1 Martin rakuša1,2 Izvleček V razvitem svetu ima 5–10 % prebivalstva nad 65 let demenco, katere pojavnost še vedno narašča. Demence zaradi možganskih žilnih bolezni – vaskularna demenca (VaD) predstavljajo dobro petino vseh vzrokov za demenco. Milejša oblika je vaskularni kognitivni upad (VaKU). Za postavitev dia- gnoze VaD je pomembno, da sta upad spoznavnih sposobnosti in možgansko-žilna bolezen jasno časovno povezana ter ni popravljivih vzrokov za kognitivni upad. Pri postavitvi diagnoze uporabimo nevropsihološko testiranje in slikovne preiskave. Glavni dejavniki tveganja za VaKU in VaD so starost, ateroskleroza, sladkorna bolezen in arterijska hipertenzija, ki sprožijo kaskado dogodkov v patogenezi kognitivne okvare. Ta je zelo raznolika in poteka z ali brez pridruženih nevroloških simptomov. Klinična slika je odvisna od področja in veli- kosti možganske spremembe. Pri zdravljenju VaKU in VaD je najbolj pomembna primarna preventiva. Za zdravljenje simptomov VaKU in VaD se uporabljajo enaka zdravila kot za zdravljenje simptomov Alzheimerjeve bolezni. Pomembni sta še rehabilitacija in sekundarna preventiva ponovne možganske kapi. Abstract In the developed world, five to ten percent of people older than 65 years have dementia. One fifth of dementia etiologies are due to vascular brain lesions (VaD – vascular dementia). A milder form is called vascular cognitive impairment (VCI). The main clinical criteria for VaD are: 1. cognitive decline verified with standardized cognitive test/scale, 2. evidence of the associated vascular brain lesion, 3. excluded reversible causes of cognitive decline. The main risk factors for VaD are age, atherosclerosis, diabetes and hypertension. They play a key role in pathogenesis of the cognitive impairment. Depending on the damaged brain region, different cognitive domains may be affected with or without other neurological signs. These diversities in the clinical picture challenge the correct diagnosis. Unique feature of VaD is its progression, which can be stopped, if patients receive an appropriate treatment. The treatment of VCI and VaD symptoms is similar to that in Alzheimer’s disease. More importantly, VCI may be slowed down or even stopped with proper secondary stroke prevention and good re- habilitation. The most efficient is primary stroke prevention with healthy lifestyle and treatment of acquired risk factors. Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 331 StroKoVNi čLaNeK 1. Uvod Možganske žilne bolezni so hetero- gene in vodijo v različne klinične slike, ki so odvisne od področja prizadetosti. Vaskularne spremembe lahko v večini področij velikih možganov povzročijo upad spoznavnih sposobnosti, ki se mu je pogosto posvečalo manj pozornosti kot pridruženim telesnim zavrtostim (1). V preteklosti so ga označevali s termi- nom aterosklerotična demenca in so jo strogo ločevali od t. i. senilne demen- ce  (2). Kasneje sta se začela uporabljati izraza multi-infarktna ter poinfarktna demenca. Prvi označuje demenco, na- stalo po več zaporednih možganskih ka- peh, drugi upad spoznavnih sposobnosti pri bolniku po posamezni simptomatski možganski kapi (2). Šele pred dvema desetletjema je v uporabo stopil termin vaskularna de- menca (VaD), ki je hetorogeni sindrom s patofiziološko podlago cerebrovasku- larne bolezni in končnim kliničnim iz- idom, demenco. Za še natančnejšo postavitev diagno- ze VaD obstaja več različnih kliničnih meril različnih strokovnih združenj npr. National Institute of Neurological Disor- ders in Stroke-Canadian Stroke Network Working Group (NINDS-AIREN)  (3), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV-R) (4), Inter- national Classification of Diseases (ICD 10)  (5). Za definitivno VaD velja, da je prisoten kognitivni upad v vsaj dveh ko- gnitivnih domenah, ki pred žilnim do- godkom ni bil prisoten (6,7). Kognitivni upad ni odvisen od prizadetosti zaradi motornih ali senzornih primanjkljajev po kapi in vpliva na bolnikove vsako- dnevne aktivnosti (6,7). Ker je upad spoznavnih sposobnosti lahko tudi blažji, se je podobno kot pri blagem kognitivnem upadu ob Alzhei- merjevi bolezni (AB) začel uporablja- ti še izraz vaskularni kognitivni upad (VaKU) (8,9)yet there is little agreement as to what this concept encompasses or how it is defined. A critical review rea- ches the conclusion that the concept of ‚vascular dementia‘ has become obsole- te. ‚Vascular‘ is too generic, and fails to identify specific etiologies which may be subject to current and future pre- ventive measures. ‚Dementia‘ identifi- es patients too late to do much about their problem. An alternate approach is suggested. Identify patients across the whole spectrum of vascular cogni- tive impairment, from high risk with no deficit (‚brain-at-risk stage‘. Defini- ran je kot sindrom slabšanja globalnih ter področno specifičnih kognitivnih funkcij, ki je posledica možganske žilne patologije (7). Za razliko od VaD, so ko- gnitivne funkcije prizadete, vendar ne v tolikšni meri, da bolniki ne bi mogli več funkcionirati v vsakodnevnih aktivno- stih (10). Okvarjeno mora biti najmanj eno kognitivno področje po možgan- skem žilnem dogodku (neodvisno od motornih ali senzornih primanjkljajev po možganski kapi). Področja, ki jih ocenjujemo so spomin, pozornost, iz- vršilne funkcije, jezik in govorno izra- žanje ter vidno-prostorsko procesira- nje (6,7,11,12). Wright s sodelavci (7) je VaKU razde- lil v štiri podskupine: amnestični, amne- stični z okvarjenimi ostalimi domenami, neamnestični z okvaro ene domene in neamnestični z okvaro več področij spo- znavnih sposobnosti. Nastanek VaKU in VaD je lahko aku- ten, neposredno po simptomatski mož- ganski kapi, ali pa napreduje v zagonih (ponavljajoči se infarkti). Lahko je suba- kuten in ob pridruženi nevrodegenera- ciji počasi napreduje. Prisotno je lahko tudi postopno izboljšanje (13-16). 332 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija S preglednim člankom smo žele- li opozoriti na pogostost VaKU in VaD, vzrokih zanju, njunih kliničnih značil- nosti ter možnostih zdravljenja, prepre- čevanja in rehabilitacije. Čeprav je VaD pomemben vzrok invalidnosti bolnikov po možganski kapi  (17), je med sloven- skimi zdravniki še vedno premalo po- znana (18). 2. Epidemiologija VaD in VaKU Rezultati epidemioloških raziskav pojava VaKU in VaD si niso čisto enotni. Razlikujejo se zaradi različnih metod odkrivanja upada spoznavnih sposob- nosti in zaradi razlik med populacijami različnih geografskih področij ter etnič- nih skupin prebivalstva (10,16). Prevalenca vseh demenc različnih etiologij v populaciji nad 65 let je v raz- vitih državah med 5 % in 10 %  (7,10). Med njimi je VaD takoj za AB druga najpogostejša vrsta demence. V raz- vitem svetu ji pripisujejo 20 % vseh oblik demenc in v državah v razvoju 26 % (10,19). Epidemioloških podatkov za Slovenijo nimamo. V naši bližini so ve- čjo epidemiološko študijo ILSA izvedli v Italiji in ugotovili, da je imelo 27 % bolnikov z demenco VaD  (20). Število vseh bolnikov z VaD sčasoma ekspo- nentno narašča in se podvoji vsakih 5,3 let, medtem ko se prevalenca AB pod- voji na vsake 4,3 leta  (7,21). Nekatere projekcije kažejo, da naj bi v prihodno- sti število obolelih za demenco žilne etiologije celo preseglo število obolelih z demenco ob AB. Razlog je v pogosto- sti srčno-žilnih bolezni, ki vodijo v ra- zvoj VaD – kronično srčno popuščanje, ateroskleroza in arterijske hipertenzi- je (AH)  (10). Po drugi strani Korczyn s sodelavci predvideva, da bo zaradi zmanjšanja pojavnosti možganske kapi v razvitem svetu incidenca VaD upa- dla (16). Še višja od VaD naj bi bila prevalen- ca blažjih oblik  (7). V ZDA ima VaKU okrog 3 milijone ljudi  (7). Upad spo- znavnih sposobnosti se pojavi pri pri- bližno eni tretjini bolnikov v roku 3 mesecev po možganski kapi, od tega 8 % zadostuje merilom za postavitev dia- gnoze VaD  (11,22,23). Makin s sodelav- ci je v metaanalizi ugotovil, da je 4 leta po lakunarnem infarktu VaKU prisoten pri 30 % bolnikov, po nelakunarnem pri 23 % (24). Raziskava Douirija s sodelav- ci kaže, da naj bi bil kognitivni upad 5 let po možganski kapi prisoten skoraj pri polovici bolnikov (25). Blažje oblike VaKU same po sebi ne napredujejo, ven- dar je ob neprimernem zdravljenju vzro- kov možnost poslabšanja ali pojava VaD večja, v 5 letih kar za polovico (11,16). Težave pri natančnejših epidemiolo- ških preiskavah predstavlja tudi neeno- tnost diagnostičnih meril za postavitev diagnoze VaKU in VaD ter pomanjkanje izvidov slikovnih preiskav za odkrivanje potencialnih možganskih sprememb, ki se ne izvajajo rutinsko  (16,26). Pendle- buryjeva je s sodelavci opozorila na pro- blem kognitivnega upada pri bolnikih še pred možgansko kapjo, ki je po rezultatih študije prisoten pri 10 % bolnikov  (22). Pri 25–50 % bolnikov po možganski kapi so bile odkrite podobne nevrodegene- rativne spremembe možganov kot pri AB (7). 3. Dejavniki tveganja Najpomembnejši dejavnik tveganja za razvoj kognitivnega upada je sta- rost (10). Po 50. letu pojavnost demence eksponentno narašča. Pri starejših od 70 let je dementnih 10 % in pri starejših od 85 let 20–40 %. VaKU se pogosteje poja- vlja pri moških, mlajših od 75 let za raz- liko od blagega kognitivnega upada pri AB, kjer pogosteje obolevajo ženske (15). Izobrazba sama po sebi ne vpliva na hi- Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 333 StroKoVNi čLaNeK trejši razvoj kognitivnega upada, vendar drži, da bolniki z nižjo izobrazbo dose- gajo slabše rezultate nevropsihološkega testiranja (15,16,19). VaKU je več v populacijah, kjer se po- gosteje pojavlja bolezen malih žil (angl. small-vessels disease) tj. pri Azijcih, te- mnopoltih in Latinoameričanih (14). Pomembno spoznanje je, da so de- javniki tveganja za pojav VaD podobni kot dejavniki tveganja za pojav AB. Zato ne preseneča dejstvo, da se pri komor- bidnih bolnikih patološki mehanizmi upada spoznavnih sposobnosti prekri- vajo  (16). Nastane t. i. demenca mešane etiologije (27). Eden glavnih dejavnikov je ateroskleroza, ki prizadene predvsem velike in srednje velike arterije Willi- sovega kroga  (16). Tromboze teh žil ali tromboembolije manjših po rupturi aterosklerotičnega plaka vodijo do mo- žganske hipoperfuzije in zato VaKU (12). Druga pogosta dejavnika tveganja sta atrijska fibrilacija in bolezen karotidnih arterij (12). Tveganje za pojav demence skoraj podvoji sladkorna bolezen (SB) (12). Po- gostejša je tako demenca Alzheimerjeve- ga kot vaskularnega tipa, vendar slednja predstavlja večje relativno tveganje pri bolnikih z SB tipa 2  (28). Raziskava, ki je temeljila na obdukcijskih preiskavah možganov, je odkrila, da so »nediabetič- ne« demence povezane z višjo stopnjo depozitov Aβ (29), medtem ko je demen- ca pri bolnikih z diabetesom povezana z več mikrovaskularnimi infarkti  (12). Jasna povezava med SB in možgan- sko atrofijo ter lakunarnimi infarkti je bila ugotovljena tudi z nevroslikovnimi preiskavami  (30). SB tipa 1 je povezana predvsem z zmanjšanjem celotnega vo- lumna možganov, medtem ko je SB tipa 2 z globalno atrofijo in lakunarnimi in- farkti (30). Pri sladkornih bolnikih se iz VaKU prej razvije demenca kot pri tistih brez SB (31). Neodvisna dejavnika za po- jav demence sta tudi trajanje diabetesa in obstoj periferne okluzijske arterijske bolezni (12,32). K pojavu VaD pripomore tudi arterij- ska hipertenzija (AH). Njen vpliv je po- vezan z več mehanizmi, ki poškodujejo belo substanco (12,33). Spremembe v beli možganovini pri starajoči se populaciji brez demence so povezane z AH; nezdra- vljena in nekontrolirana AH je povezana s spremembami v beli možganovini in slabša potek VaD  (12,33). Klinične razi- skave kažejo, da se pri bolnikih z zdra- vljeno AH tveganje za pojav demence zmanjša  (34,35). AH v srednjih letih (okoli 54. leta) poveča tveganje za VaD v starosti (približno 25–30 let kasneje), po- sebej če ni zdravljena, in lahko prispeva k atrofiji hipokampusa (12,36–39). Drugi dejavniki tveganja za pojav srč- no-žilnih bolezni in posredno za pojav VaD so še metabolni sindrom, abdomi- nalna debelost, dislipidemija, hiperho- mocisteinemija in kajenje. Depresija je pogost odraz kronične bolezni in je tipično prisotna pri desetini ljudi po 60. letu starosti (31). Poleg osta- lih psihiatričnih simptomov se pogosto kaže z upadom spoznavnih sposobnosti, ki ga je potrebno ločiti od drugih mo- žnih etiologij  (40). Hkrati se pojavi pri polovici bolnikov v 5 letih po možganski kapi in pomembno poslabša izid bole- zni  (16,41). Je tudi dejavnik tveganja za razvoj VaKU (16,41). Genetski dejavniki, ki bi lahko igra- li vlogo v pojavu VaD še niso natančno raziskani. Znani sta vsaj dve dedni bo- lezni, na primer cerebralna avtosomno dominantna (CADASIL) ter avtosomno recesivna arteriopatija s subkortikalni- mi infarkti in levkoencefalopatijo (CA- RASIL), ki povečata možnost nastanka VaD  (15,16,42,43). Tveganje za možgan- sko kap in upad spoznavnih sposobnosti je večje tudi pri mutaciji gena, ki kodira apolipoprotein E ε4 (APOE4)  (16). Isti 334 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija gen igra pomembno vlogo še pri pojavu AH in AB (16). 4. Patogeneza VaKU in VaD Nastanek VaKU/VaD poteka kot ka- skada dogodkov, ki se začne s prisotno- stjo dejavnikov tveganja. Ti vodijo v mo- žganskožilno bolezen in zato hipoksijo prizadetih območij, ki so odgovorna za okvaro spoznavnih sposobnosti (44). Pa- tološko VaKU/VaD delimo na demenco zaradi bolezni velikih žil, bolezni malih žil, demenco zaradi ishemije in hipoper- fuzije ter demenco zaradi možganske kr- vavitve (14). Bolezen velikih žil nastane zara- di tromboz in tromboembolij glavnih možganskih arterij in njihovih vej  (14). Popolna zapora področne arterije pov- zroči nastanek obsežnih možganskih infarktov, ki so simptomatski in večji od 10 mm (16). Deset odstotkov je lociranih v področju med dvema glavnima arteri- jama in jih imenujemo obrobni infarkti ali infarkti prelivne cone  (16). Podobno lahko nastanejo infarkti prelivne cone v primeru dolgotrajne nepopolne zapore možganskih arterij, kar zmanjšana pre- krvavljenosti področij, ki so najbolj od- daljena od glavnih arterijskih vej (12). Infarkti so lahko tudi strateški in prizadenejo možganska območja, ki so odgovorna za področno specifične sin- drome  (16). Najpomembnejša strateška mesta nastanka infarkta so girus angula- ris, medialni frontalni reženj, inferiorno medialni del temporalnega režnja, hipo- kampus in talamus  (13). Pri demencah zaradi multiplih možganskih kapi naj- demo več mikroinfarktnih področij, ki lahko potekajo asimptomatsko (12). Bolezen malih žil prizadene možgan- ske arteriole, kapilare ter venule pred- vsem v subkortikalnih predelih možga- nov in so najpogostejši vzrok za nastanek VaD (14). Patološko nastane zaradi raz- ličnih vzrokov med katerimi sta pogosta AH in amiloidna angiopatija (12,45). Patološke spremembe najdemo v endotelu, bazalni membrani arteriol, v gladkih mišicah žilne steni in pericitih ob žilah kar privede do okvare krvno možganske pregrade in okvare možgan- skega parenhima  (46). Pri sporadičnih subkortikalnih lakunarnih infarktih je pogost vzrok disfunkcija endotela in hi- elinizacija bazalne membrane, medtem ko pri kortikalnih lakunarnih infarktih pogosteje najdemo depozite amiloida v bazalni membrani  (46). Pri nekaterih dednih boleznih (CADASIL) je glav- no mesto okvare mišična plast arteriol, medtem ko pri drugih pride do okvare kolagena. Okvare se kažejo kot mikroinfarkti, nepopolni infarkti, lakune (lakunarni infarkti, lakunarne krvavitve) razširjeni perivaskularni prostori in okvare bele možganovine. Lakunarni infarkti so definirani kot infarkti, veliki do 15 mm. Nekateri raziskovalci menijo, da defini- cija ni ustrezna in predlagajo velikost do 20 mm, če so merjeni na aksialnih rezih na MR slikah možganov  (47). Pogosto so asimptomatski. V primeru številnih infarktov govorimo o lakunarnem sta- tusu ali franc. »état lacunaire« (16). Ne- popolni infarkti bele možganovine se kažejo z ishemično levkoencefalopati- jo (12). VaD povzročajo tudi subduralne kr- vavitve, subarahnoidalne krvavitve in krvavitve v možganski parenhim (27). 5. Klinična slika VaKU in VaD V preteklosti so demence delili na kortikalne in subkortikalne. V prvo sku- pino je sodila predvsem Alzheimerjeva bolezen s primarno okvaro spomina, medtem ko sta v drugo sodila demenca pri Parkinsonovi bolezni in vaskularna demenca z okvarami drugih kognitivnih Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 335 StroKoVNi čLaNeK področji, npr. eksekutivnih funkcij (48). Koncept te delitve je danes nekoliko pre- živet, ker različnih vrst demenc ne mo- remo med seboj strogo ločiti glede na lokacijo s kliničnim pregledom, nevrop- sihološkimi ali nevropatološkimi prei- skavami (48). Nevropsihološki profil VaKU/VaD je odvisen od lokacije in obsega žilne pa- tologije (12,26,45,49). Za klinično delo je pomembno, da ločimo upad spoznavnih sposobnosti glede na velikost prizade- tih žil in na pridružene dedne dejavni- ke (17,50). Zaradi lažje predstave pa lahko deli- tev na (sub)kortikalne demence upora- bljamo v smislu, da med subkortikalne demence štejemo VaD, ki nastanejo za- radi subkortikalnih možganskih kapi in okvare bele možganovine, medtem ko velike infarkte štejemo med kortikalne VaD (51). 5.1. Bolezni velikih žil – kortikalne okvare Za bolezni velikih žil je značilna ne- nadna simptomatika, ki nastane zaradi obsežnega možganskega infarkta celotne poloble možganske skorje ali zaradi stra- teškega infarkta (13,17). Sem štejemo tudi multiple možganske infarkte. Ti za raz- liko od zgornjih dveh etiologij potekajo z zabrisanim začetkom in postopnim napredovanjem okvare spoznavnih spo- sobnosti (17). Okvara spoznavnih sposobnosti je lahko globalna ali pa zajema pretežno spomin, vidno-prostorsko procesiranje in psihomotorno hitrost. V odvisnosti od prizadetega mo- žganskega področja so VaKU lahko pridruženi drugi nevrološki sindromi, ki so značilni za prizadeto območje. Spremembe možganske skorje so odgo- vorne za nastanek parez, afazij in apra- ksij (9,15). Obsežni infarkti so razlog za razvoj epileptičnih napadov in drugih sin- dromov zaradi prizadetosti možganske skorje, ki jim je pridružen kognitivni upad (13,17). Ob infarktu leve hemisfere možganov je pri približno tretjini bolni- kov po možganski kapi prisotna afazi- ja (13,17). Strateški infarkti povzročijo akutno nastalo demenco  (50). Skoraj polovi- ca bolnikov s strateškim infarktom ima prizadeto prefrontalno skorjo, ki se kaže s prizadetostjo izvršilnih funkcij  (29). Bolniki imajo moteno pozornost, načr- tovanje kompleksnejših dejavnosti, ne- organizirane misli, spremenjeno vedenje in čustvovanje  (16,21). Klinična slika je podobna frontotemporalni demen- ce (13,16). Akutno nastala motnja spomina nastane po spremembi v temporal- nem lobusu in hipokampusu. Bolniki imajo podobno klinično sliko kot pri AB (15,16,52). Spremembe v okcipitalnem in pa- rietalnem režnju povzročijo okvare vi- dno-prostorskega procesiranja  (13). Pri okvari angularnega girusa imajo bolniki moteno procesiranje vidno-prostorskih informacij, disfazijo in disgrafijo. Kadar je girus angularis prizadet na dominan- tni strani, govorimo o Gerstmanovem sindromu. Bolniki dodatno ne zmorejo računati (akalkulija), ne prepoznajo pr- stov (agnozija) in zamenjajo levo z desno stranjo (13). Pri multiplih možganskih infarktov je zaradi mnogih manjših ishemičnih sprememb naenkrat prizadetih več po- sameznih področij spoznavnih sposob- nosti (45). Mali infarkti sprva ne povzro- čajo jasnih nevroloških okvar. Prvi znak so ob kognitivnih motnjah, motnje hoje in mokrenja  (13,17). Znaki so podobni kot pri hidrocefalusu. Z napredovanjem bolezni se kognitivni upad stopnjuje in nastane demenca  (29). Pridružene so ji 336 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija lahko hemipareza, afazija, apraksija in agnozija (13). 5.2. Bolezni malih žil – subkortikalne okvare Bolezni malih žil se najpogosteje kli- nično izrazijo pri okvari hipotalamusa, bazalnih ganglijev ter pri subkortikal- ni okvari temporalnega in frontalne- ga režnja  (46). Kognitivni upad nastaja postopoma. Okvarjena je gladkost go- vora in izvršilne funkcije (načrtovanje, organiziranje, menjavanje med naloga- mi)  (50). Bolniki imajo pogoste motnje razpoloženja in vedenja, ki z napredova- njem bolezni lahko vodijo do nastanka depresije (17). Pridružijo se lahko težave z ravnotežjem, hojo in nadzorom sfink- trov (15,16). Ob prizadetosti bazalnih ganglijev je okvarjena predvsem motorična kontrola, podobno kot pri parkinsonizmu (12,16). Motnje spomina s pridruženimi mo- tnjami čustvovanja lahko nastanejo pri okvari povezave med limbičnim siste- mom in hipokampusom. Poleg jasnih infarktov je lahko vzrok za nastanek VaKU hipoperfuzija mož- ganov. Nanjo pomislimo predvsem, ko s slikovnimi preiskavami možganov ne dokažemo področij kapi  (17,50). Okva- ra se kaže kot globalna kognitivna mo- tnja (50). 6. Diagnosticiranje Diagnoza vaskularnega kognitivnega upada ni enostavna, saj pogosto priza- dene različne spoznavne sposobnosti, ki so lahko blago do hudo okvarje- ne (15,16). Za postavitev diagnoze VaKU oz. VaD so klinično najpomembnejše tri lastnosti: prisoten upad spoznavnih sposobnosti, prisotna možgansko žilna bolezen in jasna časovna povezava med njima (21). Slovenske smernice za obravnavo bolnika z demenco, izdane v posebni izdaji glasila Slovenskega psihiatričnega združenja leta 2013  (53), opredeljujejo diagnostična merila za demenco zaradi možgansko žilne bolezni po priporočilih NINDS-AIREN. Bolnik mora imeti ko- gnitivni upad na spominskem in še vsaj enem kognitivnem področju. Kognitiv- na področja so 1. jezik, 2. učenje in spo- min, 3. socialne sposobnosti, 4. komple- ksna pozornost, 5. izvršilne funkcije in 6. zaznavno-motorične funkcije (54). Upad mora biti povezan z možgansko žilno boleznijo, ugotovljeno z nevrološkim pregledom ali s slikovnimi preiskavami. Na slikah lahko vidimo strateški infarkt, več lakunarnih ali večjih infarktov v po- virju velikih možganskih žil ali obsežne periventrikularne lezije bele možganovi- ne. Kognitivni upad lahko nastane nena- doma oziroma v roku treh mesecev po infarktu. V primeru številnih infarktov lahko kognitivni upad stopničasto na- preduje. Demenca zaradi možgansko žilne bo- lezni je verjetna, kadar so izpolnjena vsa prej navedena merila. Če obseg kogni- tivnega upada ni zadosten za pomemb- no izgubo samostojnosti pri vsakodnev- nih aktivnostih, se diagnoza definira kot kognitivni upad zaradi možganskožilne bolezni. Pred postavitvijo diagnoze moramo izključiti druge, reverzibilne vzroke za kognitivni upad in oblike psevdodemenc (npr. depresijo ali druge psihiatrične bolezni). Ob sumu na VaKU je potreb- no opraviti standardne krvne preiskave (krvna slika, sedimentacija eritrocitov, elektroliti, retenti, jetrni testi, testi ščitni- ce, vitamin B12 in folna kislina), radio- loške preiskave možganov (računalniška tomografija (CT), magnetnoresonančna tomografija (MRT) možganov ter po potrebi dodatne preiskave (elektroence- falografija, lumbalna punkcija, pozitron- Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 337 StroKoVNi čLaNeK ska emisijska tomografija, enofotonska emisijska računalniška tomografija, ge- netska testiranja) (6,53). Avtorji priporo- čil NINDS-AIREN predlagajo tudi ob- širno standardizirano nevropsihološko testiranje vseh prej omenjenih kognitiv- nih področij (11). Radiološke metode slikanja glave so sicer zelo občutljive za dokazovanje sprememb na možganskem ožilju, a ne razlikujejo med bolniki, ki so zaradi njih razvili kognitivni upad in med tistimi, ki ga niso  (16). Lakunarne infarkte od- krijemo z MRT. Vidni so kot področne hiperintenzitete na T2-uteženih sekven- cah, ki jim sovpadajo hipointenzitetne spremembe na T1-uteženih in FLAIR se- kvencah (30). Mikrokrvavitve lahko pri- kažemo s T2* sekvenco ali SWI (47). Za slikanje anatomije demenc se uporablja merjenje preseka možganske skorje in hipotalamičnega področja (30). Ta je za- radi atrofije pomembno zmanjšan  (30). Atrofična področja so vidna tako na CT kot MRT slikah (30). Najbolj zanesljivo diagnostično meri- lo za potrditev diagnoze VaKU in VaD je še vedno histopatološka analiza možga- nov po smrti (16). 6.1. Nevropsihološka diagnostika Nevropsihološka obravnava je, ob natančni anamnezi, heteroanamnezi in splošnem pregledu, ena od ključnih diagnostičnih postopkov pri sumu na upad spoznavnih sposobnosti  (53). Po- membna je tako za izključitev nevropsi- hiatričnih bolezni (depresija, afazija), kot za oceno stopnje kognitivnega upada in orientacijsko opredelitev možnega vzro- ka zanj (53). V namen natančnejše nevropsiho- loške obravnave so se začeli uporabljati različni preizkusi za ugotavljanje upa- da globalnih in področno specifičnih spoznavnih sposobnosti  (14,16). Najpo- membnejši lastnosti dobrih nevropsi- holoških testov sta dobra občutljivost za dokaz upada spoznavnih sposobnosti ter zanesljivost za ločevanje VaKU od normalnega procesa staranja in drugih etiologij, ki se kažejo s kognitivnim upa- dom (55,56). Specifičen test za VaKU/VaD je Ha- chinskijeva ishemična lestvica  (57). Vprašalnik zajema 13 trditev. Najvišje število točk, ki jih bolnik lahko doseže, je 18. Če ima bolnik kognitivni upad in doseže manj kot 4 točke, je lahko vzrok AB, če doseže več kot 7 točk, bi to lahko bil posledica vaskularne okvare. Obču- tljivost in specifičnost sta okoli 90 %. Najbolj razširjen nevropsihološki test za opredelitev okvare kognitivnih funk- cij je Mini Mental Status Examination, ki ga pri nas poznamo kot Kratek preizkus spoznavnih sposobnosti (KPSS) (55). Ta vključuje le malo postavk za ovrednote- nje izvršilnih funkcij in VaKU pogosto podcenjuje. V eni od študij so pokazali, da je občutljivost testa večja od 70 % le pri presečni vrednosti 29/30 točk  (56). Za ocenjevanje izvršilnih funkcij se dodatno uporabljata test risanja ure (TRU) (58) in test prerisovanja predme- tov. Nobeden od teh ni dovolj zanesljiv, da bi ločeval VaKU od ostalih vzrokov za upad spoznavnih sposobnosti (15,16). Nekoliko bolj zanesljiva preizkusa za dokazovanje VaKU po možganski kapi sta Montrealska lestvica ocenjevanja kognicije (MoCA)  (59-61) in Vascular Dementia Assessment Scale (VaDAS- -Cog)  (62). Slednja ni prevedena v slo- venščino. V obeh so ob funkciji spomina ovrednotene še izvršilne funkcije, vidno- -prostorsko procesiranje, abstraktno mi- šljenje in pozornost (56,62). Občutljivost in specifičnost MoCA je optimalna pri presečni vrednosti 25/30 točk. Občutlji- vost je 77 % in specifičnost 83 % (56). Pri testiranju kognitivnega upada so preizkusili tudi baterijo frontalnih testov 338 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija (Frontal Assesment Battery)  (63). Pov- prečni rezultati testa se niso pomembno razlikovali med skupino bolnikov z AB in VaD. Pomembne razlike so bile na dveh podtestih. Bolniki z VaD so slab- še izvedli test po Lurii in slabše reševali konfliktne situacije. 7. Primarna in sekundarna preventiva Cilj primarne preventive je z zgodnjim diagnosticiranjem in z optimalnim zdra- vljenjem znanih dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni in kap zmanjšati in- cidenco VaD (64). Dejavniki tveganja za VaD, na katere lahko vplivamo, so AH, srčne bolezni (atrijska fibrilacija), kaje- nje, povišane koncentracije lipidov, SB in povečana raven homocisteina (15,65). Zmanjševanje teh zmanjšuje verjetnost možganske kapi in s tem zniža tveganje za pojav VaD (15,66). S sekundarno pre- ventivo želimo preprečiti ponovno kap in upočasniti napredovanje kognitivne- ga upada  (64). K njej sodi zdravljenje AH, hiperholesterolemije, hitra ugoto- vitev kapi, reperfuzijsko zdravljenje (ob indikacijah) ter dobra rehabilitacija bol- nika po kapi (64). Nezanemarljiv je tudi vpliv hrane. Folati in vitamin B12 igrajo zaščitno vlo- go pri upadu spoznavnih sposobnosti in demenci, prav tako je pri prepreče- vanju kognitivnega upada pomembna uravnotežena kombinacija antioksidan- tov (67,68). Več raziskav je odkrilo pove- zavo med zvišanimi ravnmi homocistei- na in povečanim tveganjem za demenco ali kognitivni upad (67,69). V eni od raz- iskav  (70) so ugotovili zmanjšanje tve- ganja za demenco pri tistih, ki uživajo mediteransko hrano. Uživanje rib bi lah- ko tudi izboljšalo spoznavne sposobno- sti (71). Raziskave so pokazale tudi obratno sorazmerje med stopnjo socialnih sti- kov pri starejših in kognitivnim upa- dom (67). Tveganje za demenco oz. upad spoznavnih sposobnosti zmanjša tudi ukvarjanje s kognitivnimi dejavnostmi v starosti ter telesna dejavnost (15,65,67). Pozitivno naj bi na miselne sposobno- sti vplivale tudi prostočasne dejavnosti, kot se potovanje, vrtnarjenje, kvačka- nje  (15,65,67). Zelo pomembno je tudi svetovanje o zdravem življenjskem slogu. 7.1. Vpliv arterijske hipertenzije Tveganje za demenco se poveča s povišanim sistolnim krvnim priti- skom  (72,73). V raziskavi Syst-Eur so ugotovili, da se incidenca demence zmanjša pri starejših bolnikih, pri kate- rih so zdravili izolirano sistolno hiper- tenzijo  (72). Rezultati kažejo, da bi na vsakih 1.000 posameznikov, zdravljenih 5 let z antihipertenzivnimi zdravili, pre- prečili 19 primerov demence (72). V raz- iskavi Systolic Hypertension in Europe Study je terapija AH z inhibitorjem kal- cijevih kanalov (nifedipinom) zmanjšala tveganje za VaD za 55 % (35). V raziskavi Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PRO- GRESS) je nižanje tlaka s perindoprilom v kombinaciji z indapamidom pri bolni- kih po kapi statistično značilno zmanj- šalo tveganje za demenco (64). Podoben vzorec so ugotovili tudi za kognitivni upad, pri katerem se je v splošni popu- laciji tveganje z aktivnim zdravljenjem zmanjšalo za 19 %, pri bolnikih po kapi pa za 45 % (64). Kombinirano antihiper- tenzivno zdravljenje je bilo bolj učinko- vito v zmanjševanju povišanega krvnega tlaka kot monoterapija  (64). Po 36 me- secih aktivnega zdravljenja s perindopri- lom z ali brez indapamida je bila srednja prostornina spremembe bele možgano- vine značilno zmanjšana  (74). Aktivno zdravljenje povišanega krvnega tlaka lahko torej ustavi ali vsaj upočasni na- Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 339 StroKoVNi čLaNeK predovanje sprememb v beli možgano- vini (74). Sistematski pregled člankov o raz- iskavah učinkov antihipertenzivov na demenco, je pokazal, da slednji koristijo dementnim bolnikom (73). Najpogosteje preučevani antihipertenzivi so bili blo- katorji kalcijev kanalčkov, diuretiki in zaviralci angiotenzin-konvertaze (ACE). Tveganje za pojav in napredovanje de- mence so signifikantno zmanjšali pred- vsem zaviralci ACE in diuretiki (73). 7.2. Vpliv povišanih maščob Druga pomembna skupina zdravil so statini (zaviralci HMGCoA (3 hidroksi- -3metilglutaril-koencim A) reduktaze), ki so se uveljavili v sekundarni preven- tivi možganske kapi in preprečevanju ateroskleroze. Epidemiološka raziskava učinkov sta- tinov (75) je pokazala, da imajo posame- zniki, starejši od 50 let, ki jih uporabljajo, bistveno manjše tveganje za razvoj de- mence. Podobno je dokazal tudi Hajjar s sodelavci (76), ki je raziskoval povezavo med uporabo statinov in prevalenco de- mence ter vpliv statinov na napredova- nje kognitivnega upada. Ugotovil je, da je raba statinov povezana z nižjo preva- lenco demence in upočasnjuje upad spo- znavnih sposobnosti. Rezultati številnih raziskav so torej pokazali, da zdravljenje s statini zmanjša tveganje za razvoj de- mence ali kognitivnega upada, pri čemer večina avtorjev ne razlikuje med AD, VaD in ostalimi oblikami demence (64). Pri tem se postavlja vprašanje, kaj bi bil razlog ugodnega delovanja stati- nov. Poleg njihovih znanih učinkov na znižanje ravni holesterola bi bil lahko razlog tudi nevrogeneza. S poskusi na podganah so namreč ugotovili poveča- no število piramidnih celic, izboljšanje spoznavnih sposobnosti in zmanjšano pojavljanje depresije pri podganah, ki so štiri tedne prejemale 5 mg/kg simvasta- tina (77). 8. Simptomatsko zdravljenje vaskularne demence Zdravila za VaKU ali VaD nimamo. Za zdravljenje simptomov se uporablja- jo ista zdravila kot za zdravljenje simp- tomov Alzheimerjeve demence  (44), zdravila za preprečevanje sekundarne možganske kapi (glej zgoraj) in eksperi- mentalna zdravila (64). 8.1. Kognitivni spodbujevalci V to skupino sodijo zaviralci acetil- holin esteraze (donepezil, rivastigmin, galantamin) ter spodbujevalci glutama- tnih N-metil D-aspartat (NMDA) recep- torjev (memantin). Holinergični deficit pri vaskularni demenci bi lahko bil posledica ishemi- je bazalnega jedra (Meynert) ali motnje v holinergičnem prenosu zaradi žilnih sprememb  (10). Pri zdravljenju z done- zepilom so bolniki dosegli statistično pomembno izboljšanje v spoznavnih sposobnostih, globalnem in vsakodnev- nem funkcioniranju  (12). Do podobnih zaključkov so prišli v dveh velikih kli- ničnih študijah (78,79), v katerih so bol- niki 54 tednov prejemali 5 mg ali 10 mg donepezila. Ugotovili so, da donepezil enostavno prehaja krvno-možgansko pregrado, bolniki so ga dobro prenaša- li in njihove spoznavne funkcije so se izboljšale. Podobno sta ugotovila tudi Malouf in Birks  (80). Pri več kot 1.200 preiskovancih z VaD, zdravljenih z done- pezilom, sta poročala o izboljšanju spo- znavnih sposobnosti. V raziskavi z drugim zaviralcem ace- tilholin esteraze – galantaminom  (81) so ugotovili pomembno izboljšanje ve- denjskih simptomov ter vsakodnevnega funkcioniranja v primerjavi s placebom. 340 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija V skupini bolnikov z verjetno VaD oz. z demenco mešanega tipa so opazili tera- pevtski učinek galantamina na vseh po- dročjih spoznavnih sposobnosti  (81). V drugi raziskavi – GAL-INT-26 s 786 pre- iskovanci so s pomočjo testa ADAS-Cog pri bolnikih z VaD prav tako dokazali izboljšanje spoznavnih sposobnosti (82). Tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z rivastigminom, so ugotovili pomemb- no izboljšanje izvršilnih funkcij in ve- denjskih simptomih. Skrbniki bolnikov so, v primerjavi s skrbniki tistih, ki so prejemali aspirin, poročali o manjšem lastnem stresu zaradi skrbi za obolele- ga (83). Moretti s sodelavci (84) je doka- zal, da terapija z rivastigminom lahko iz- boljša izvršilne funkcije (test risanja ure) in vedenje. Do podobnih rezultatov so prišli pri bolnikih, zdravljenih z memantinom, Rezultati ADAS-Cog in KPSS so se pri bolnikih, ki so prejemali memantin zara- di blago do srednje izražene VaD, izbolj- šali v primerjavi z bolniki, ki so prejema- li placebo (83). Pri blagi do srednje hudi VaD je memantin (10 mg/dan, dvakrat dnevno 28 tednov) izboljšal spoznavne sposobnosti (85). Čeprav posamezne raziskave kažejo na ugodne vplive kognitivnih modula- torjev, tega ni bilo moč potrditi z me- taanalizo. Kavirajan in Schneider  (83) sta analizirala učinkovitost in stranske učinke zaviralcev acetilholinesteraze ter memantima pri bolnikih z VaD. Ugoto- vila sta, da je njihova korist na spoznav- ne sposobnosti majhna. Predlagala sta nadaljnje analize podskupin bolnikov. V splošnem še vedno ni dovolj podatkov, ki bi podprli široko uporabo teh učinkovin pri bolnikih z VaD (83). Pri tem je potrebno še omeniti, da kognitivne vzpodbujevalce priporočajo smernice za obravnavo bolnikov z de- menco, vendar nobeno od zdravil nima odobrene indikacije VaD ali VaKU (53). 8.2. Eksperimentalna zdravila Eksperimentalna zdravila in postop- ki so večinoma v predklični fazi. S tran- splantacijo endotelnih progenitornih celic (86), stromalnih celic kostnega mo- zga (87) ali matičnih celic iz popkovnič- ne krvi (86) poskušajo sprožiti izločanje trofičnih dejavnikov, angiogenezo in ne- vrogenezo po kapi  (12). Na ta način bi remodelirali belo možganovino ter tako izboljšali kognitivne funkcije (12). Druge možnosti zdravljenja so še za- viralci tumor nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-alfa), ki omilijo izražanje vne- tnih dejavnikov in s tem pomembno laj- šajo s hipokampusom povezan spoznav- ni upad  (12,88,89), ali z resveratrolom, ki pri podganah zmanjša oksidativni stres  (90). Na ta način bi delovali pro- tivnetno in antiapoptotično ter izboljšali spoznavne sposobnosti (87,90). 9. Rehabilitacija Med nefarmakološke metode sodita kognitivni trening in kognitivna reha- bilitacija. Fuchs in sodelavci so opravili sistematski pregled dokazov raziskav z namenom evalvacije uspešnosti našte- tih metod (91). V pregled so vključili 11 raziskav. Avtorji povzemajo, da še vedno ni prepričljivih dokazov o pomembnih koristi treningov  (91). Slednje je lahko posledica samih tehničnih značilnosti raziskav (težave z meritvami, neenotnost definicij), slabe kakovosti dokazov ter njihove omejenosti (91). Več obetajo re- zultati raziskave uspešnosti individualne kognitivne rehabilitacije, vendar so pre- liminarni  (91). Neželenih učinkov, npr. slabšanja razpoloženja po vajah, niso beležili  (91). Vsekakor so potrebne na- daljnje, dobro načrtovane ter izvedene raziskave (91). Pri rehabilitaciji kognitivnih funkcij je potrebno posebej poudariti področje Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 341 StroKoVNi čLaNeK jezika. Z logoterapijo smo lahko do do- ločene mere uspešni in zmanjšamo oz. odpravimo afazijo pri bolnikih z vasku- larnimi okvarami (92). 10. Zaključek Upad spoznavnih sposobnosti je pri- soten pri večini možganskih kapi v kate- rem koli področju velikih možganov. Pri vsakem petem bolniku je tako hud, da privede do VaD, ki bolniku onemogoča samostojno življenje. Zdravila za upad spoznavnih sposob- nosti nimamo. Za zdravljenje simpto- mov se uporabljajo ista zdravila kot za zdravljenje simptomov Alzheimerjeve demence. Ker so glavni dejavniki tvega- nja bolezni moderne dobe, ki jih lahko z zdravim življenjskim slogom in zdravili omejimo, so pri preprečevanju VaKU in VaD najpomembnejši primarna in se- kundarna preventiva. Literatura 1. Román GC. Vascular dementia: Changing the Paradigm. Curr Oppinion Psychiatry. 2003;16(6):635–41. 2. Iadecola C. The Pathobiology of Vascular Demen- tia. Neuron. 2013;80(4):844–66. 3. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cum- mings JL, Masdeu JC, Garcia JH, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies: Report of the NINDS-AIREN International Wor- kshop. Neurology. 1993;43(2):250. 4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Di- sorders Source Information [Internet]. U.S. Na- tional Library of Medicine; 2010 [cited 2016 Mar 6]. Available from: https://www.nlm.nih.gov/rese- arch/umls/sourcereleasedocs/current/DSM4/. 5. Organization WH. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders : diagnostic criteria for research [Internet]. Geneva : Wor- ld Health Organization; 1993 [cited 2016 Mar 6]. Available from: http://www.who.int/iris/han- dle/10665/37108. 6. Gauthier S, Rosa-Neto P, editors. Case Studies in Dementia: Common and Uncommon Presentati- ons. 1st ed. Cambridge University Press; 2011. 7. Wright CB, Rincona F. Vascular cognitive impair- ment. Curr Opin Neurol. 2013;26(1):29–36. 8. Hachinski V. Vascular Dementia: A Radical Rede- finition. Dement Geriatr Cogn Disord. 1994;5(3– 4):130–2. 9. Román GC, Sachdev P, Royall DR, Bullock RA, Orgogozo J-M, López-Pousa S, et al. Vascular co- gnitive disorder: a new diagnostic category upda- ting vascular cognitive impairment and vascular dementia. J Neurol Sci. 2004;226(1–2):81–7. 10. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Gree- nberg SM, Iadecola C, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: A state- ment for healthcare professionals from the Ame- rican Heart Association/American Stroke Associ- ation. Stroke. 2011;42(9):2672–713. 11. Edwards JD, Jacova C, Sepehry AA, Pratt B, Be- navente OR. A quantitative systematic review of domain-specific cognitiveimpairment in lacunar stroke. Neurology. 2013;80(3):315–22. 12. Venkat P, Chopp M, Chen J. Models and me- chanisms of vascular dementia. Exp Neurol. 2015;272:97–108. 13. Rodríguez García PL, Rodríguez García D. Dia- gnosis of vascular cognitive impairment and its main categories. Neurol. 2015;30(4):223–39. 14. Paul RH, Cohen R, Ott Br, Salloway S. Vascular Dementia: Cerebrovascular Mechanisms and Cli- nical Management. Vol. 17. Springer Science & Bu- siness Media; 2007. Vol.17, p.3-12. 15. Demarin V. Vascular Dementia: Altering the Pat- tern. In: Tetičkovič E, editor. Sodobni pogledi na možgansko kap. Maribor: Univerzitetni klinični center, Oddelek za nevrološke bolezni; 2011. p. 101–10. 16. Korczyn AD, Vakhapova V, Grinberg LT. Vascular dementia. J Neurol Sci. 2012;322(1–2):2–10. 17. Rakuša M. Vaskularni upad spoznavnih sposob- nosi in vaskularna demenca. In: Rakuša M, Menih M, Magdič J, editors. Sodobni pogledi na mož- gansko kap. Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Združenje nevro- logov Slovenije; 2016. p. 170–7. 18. Rakuša M. Vseživljenjsko učenje – kako naprej? [Continuum Medical Education – how to proce- ed?]. Zdrav Vestn. 2016;85(4):D87–88. 19. Kalaria RN, Arizaga R, Friedland DG, Palasko R, Hall K, Luchsinger JA, et al. Alzheimer’s disease and vascular dementia in developingcountries: prevalence, management, and risk factors. Lancet Neurol. 2008;7(9):812–826. 20. Di Carlo A, Baldereschi M, Amaducci L, Lepore V, Bracco L, Maggi S, et al. Incidence of Demen- tia, Alzheimer’s Disease, and Vascular Demen- tia in Italy. The ILSA Study. J Am Geriatr Soc. 2002;50(1):41–8. 21. Trkanjec Z. Vaskularna demencija. MEDIX. 2014;20(111):179–203. 22. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, inci- dence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8(11):1006–18. 23. Jacquin A, Binquet C, Rouaud O, Graule-Petot A, Daubail B, Osseby G-V, et al. Post-stroke cogniti- 342 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija ve impairment: high prevalence and determining factors in a cohort of mild stroke. J Alzheimers Dis. 2014;40(4):1029–38. 24. Makin SDJ, Turpin S, Dennis MS, Wardlaw JM. Cognitive impairment after lacunar stroke: sys- tematic review and meta-analysis of incidence, prevalence and comparison with other stro- ke subtypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(8):893–900. 25. Douiri A, Rudd AG, Wolfe CDA. Prevalence of poststroke cognitive impairment: South London Stroke Register 1995–2010. Stroke. 2013;44(1):138– 45. 26. Leys D, Mackowiak-Cordoliani M-A, Pasquier F, Hénon H. Poststroke dementia. Lancet Neurol. 2005;4(11):752–9. 27. Gorelick PB. Risk factors for vascular dementia and Alzheimer disease. Stroke. 2004;35(11 Suppl 1):2620–2. 28. Cheng G, Huang C, Deng H, Wang H. Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive im- pairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Intern Med J. 2012;42(5):484–91. 29. Sonnen JA, Larson EB, Brickell K, Crane PK, Wol- tjer R, Montine TJ, et al. Different patterns of cere- bral injury in dementia with or without diabetes. Arch Neurol. 2009;66(3):315–22. 30. van Harten B, de Leeuw F-E, Weinstein HC, Scheltens P, Biessels GJ. Brain imaging in patients with diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2006;29(11):2539–48. 31. Xu W, Caracciolo B, Wang H-X, Winblad B, Bäck- man L, Qiu C, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010;59(11):2928–35. 32. Bruce DG, Davis WA, Casey GP, Starkstein SE, Clarnette RM, Foster JK, et al. Predictors of co- gnitive impairment and dementia in older people with diabetes. Diabetologia. 2008;51(2):241–8. 33. Verhaaren BFJ, Vernooij MW, de Boer R, Hofman A, Niessen WJ, van der Lugt A, et al. High blood pressure and cerebral white matter lesion pro- gression in the general population. Hypertension. 2013;61(6):1354–9. 34. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, Woodward M, Neal B, MacMahon S, et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapami- de therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med. 2003;163(9):1069–75. 35. Forette F. The Prevention of Dementia With Anti- hypertensive Treatment; New Evidence From the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Study. Arch Intern Med. 2002;162(18):2046. 36. Yamada M, Kasagi F, Sasaki H, Masunari N, Mi- mori Y, Suzuki G. Association Between Dementia and Midlife Risk Factors: the Radiation Effects Research Foundation Adult Health Study. J Am Geriatr Soc. 2003;51(3):410–4. 37. Rönnemaa E, Zethelius B, Lannfelt L, Kilander L. Vascular risk factors and dementia: 40-year fol- low-up of a population-based cohort. Dement Ge- riatr Cogn Disord. 2011;31(6):460–6. 38. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, Masaki K, Foley D, White LR, et al. Midlife blood pressure and de- mentia: the Honolulu–Asia aging study. Neurobiol Aging. 2000;21(1):49–55. 39. Korf ESC, White LR, Scheltens P, Launer LJ. Mi- dlife blood pressure and the risk of hippocampal atrophy: the Honolulu Asia Aging Study. Hyper- tension. 2004;44(1):29–34. 40. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Cognitive impairment in depression: a syste- matic review and meta-analysis. Psychol Med. 2014;44(10):2029–40. 41. Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CDA, Rudd AG. Natural history, predictors and outcomes of depression af- ter stroke: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2013;202(1):14–21. 42. Mizuno D, Kawahara M. Carnosine: A Possible Drug for Vascular Dementia. J Vasc Med Surg. 2014;2:3. 43. Ferris SH. Cognitive Outcome Measures. Alzhei- mer Dis Assoc Disord. 1999;13 supple 3:s140–2. 44. Chui HC. Vascular cognitive impairment: To- day and tomorrow. Alzheimer’s Dement. 2006;2(3):185–94. 45. Saczynski J, Jonsdottir M, Eiriksdottir G, Jons- son P, Garcia M, Kjartansson O, et al. Cerebral infarcts and cognitive performance: importan- ce of location and number of infarcts. Stroke. 2009;40(3):677–82. 46. Craggs LJL, Yamamoto Y, Deramecourt V, Kalaria RN. Microvascular Pathology and Morphometrics of Sporadic and Hereditary Small Vessel Diseases of the Brain. Brain Pathol. 2014;24(5):495–509. 47. Norrving B. Evolving Concept of Small Vessel Di- sease through Advanced Brain Imaging. J Stroke. 2015;17(2):94. 48. Sellal F. Subcortical dementia. Rev Med Interne. 1996;17(5):419–24. 49. Galluzzi S, Zanetti O, Frisoni GB, Sheu C-F. Dis- tinctive Clinical Features of Mild Cognitive Impa- irment with Subcortical Cerebrovascular Disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2004;19(4):196–203. 50. Moorhouse P, Rockwood K. Vascular cognitive impairment: current concepts and clinical deve- lopments. Lancet Neurol. 2008;7(3):246–55. 51. Reed BR, Mungas DM, Kramer JH, Ellis W, Vinters HV, Zarow C, et al. Profiles of neuropsychologi- cal impairment in autopsy-defined Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease. Brain. 2007;130(3):731–9. 52. Turunen K, Laari S, Mustanoja S, Tatlisumak T, Poutiainen E, Kauranen T. Cognitive deficits af- ter subcortical infarction are comparable with deficits after cortical infarction. Eur J Neurol. 2012;20(2):286–92. 53. Kogoj A, Darovec J, Plesničar BK, Muršec M, Pi- šljar M, Pregelj P, et al. Smernice za obravnavo bolnikov z demenco. Zdr Vestn. 2014;83(7–8):497– 504. 54. Sachdev PS, Blacker D, Blazer DG, Ganguli M, Jeste D V, Paulsen JS, et al. Classifying neuroco- gnitive disorders: the DSM-5 approach. Nat Rev Neurol. 2014;10(11):634–42. 55. Rakusa M, Kogoj A, Mlakar J, Vodusek D, Granda G. Mini-Mental State Examination: standardizati- on and validation for the elderly Slovenian popu- lation. Eur J Neurol. 2006;13(2):141–5. Vaskularni kognitivni upad in vaskularna demenca 343 StroKoVNi čLaNeK 56. Pendlebury ST, Mariz J, Bull L, Mehta Z, Rothwell PM. MoCA, ACE-R, and MMSE Versus the Nati- onal Institute of Neurological Disorders and Stro- ke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neurop- sychological Battery After TIA and Stroke. Stroke. 2012;43(2):464–9. 57. Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, et al. Cerebral Blood Flow in Dementia. Arch Neurol. 1975;32(9):632–7. 58. Rakusa M, Kogoj A. Clock drawing test: new sim- plified scoring system. J Neurol. 2007;254(3):III– 149.3. 59. Martinić-Popović I, Demarin V, Šerić V. Early De- tection of Mild Cognitive Impairment in Patients with Cerebrovascular Disease. Acta Clin Croat. 2006;45(2):77–85. 60. Freitas S, Alves L, Vicente M, Santana I, Simões M. Montreal Cognitive Assessment (MoCA): valida- tion study for vascular dementia. J Int Neurop- sychol Soc. 2012;18(6):1031–40. 61. Salvadori E, Poggesi A, Chiti G, Inzitari D, Pantoni L, Pasi M. Predictive value of MoCA in the acute phase of stroke on the diagnosis of mid-term co- gnitive impairment. J Neurol. 2013;260(9):2220–7. 62. Ylikoski R, Jokinen H, Andersen P, Salonen O, Madureira S, Ferro J, et al. Comparison of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cogniti- ve Subscale and the Vascular Dementia Asses- sment Scale in differentiating elderly individuals with different degrees of white matter changes. The LADIS Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):73–81. 63. Boban M, Malojcić B, Mimica N, Vuković S, Zrilić I. The frontal assessment battery in the differential diagnosis of dementia. J Geriatr Psychiatry Neu- rol. 2012;25(4):201–7. 64. McVeigh C, Passmore P. Vascular dementia: prevention and treatment. Clin Interv Aging. 2006;1(3):229–35. 65. Mattle H, Mumenthaler M, Taub E, editors. Fun- damentals of Neurology. 1st ed. Stuttgart: Thieme; 2006. 66. Korczyn AD, Vakhapova V. The prevention of the dementia epidemic. J Neurol Sci. 2007;257(1–2):2– 4. 67. Coley N, Andrieu S, Gardette V, Gillette-Guyonnet S, Sanz C, Vellas B, et al. Dementia prevention: me- thodological explanations for inconsistent results. Epidemiol Rev. 2008;30(1):35–66. 68. Gillette Guyonnet S, Abellan Van Kan G, Andrieu S, Barberger Gateau P, Berr C, Bonnefoy M, et al. IANA task force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health Aging.2007;11(2):132–52. 69. Haan MN, Miller JW, Aiello AE, Whitmer RA, Jagust WJ, Mungas DM, et al. Homocysteine, B vitamins, and the incidence of dementia and co- gnitive impairment: results from the Sacramen- to Area Latino Study on Aging. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):511–7. 70. Scarmeas N, Stern Y, Tang M-X, Mayeux R, Lu- chsinger JA. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2006;59(6):912– 21. 71. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL, Wilson RS. Fish consumption and cognitive de- cline with age in a large community study. Arch Neurol. 2005;62(12):1849–53. 72. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birken- häger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo- -controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst- -Eur) trial. Lancet. 1998;352(9137):1347–51. 73. Shah K, Qureshi SU, Johnson M, Parikh N, Schulz PE, Kunik ME. Does use of antihypertensive drugs affect the incidence or progression of dementia? A systematic review. Am J Geriatr Pharmacother. 2009;7(5):250–61. 74. Dufouil C, Chalmers J, Coskun O, Besançon V, Bo- usser M-G, Guillon P, et al. Effects of blood pres- sure lowering on cerebral white matter hyperin- tensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation. 2005;112(11):1644–50. 75. Jick H, Zornberg G, Jick S, Seshadri S, Drachman D. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000;356(9242):1627–31. 76. Hajjar I, Schumpert J, Hirth V, Wieland D, Eleazer GP. The Impact of the Use of Statins on the Preva- lence of Dementia and the Progression of Cogni- tive Impairment. Journals Gerontol Ser A Biol Sci Med Sci. 2002;57(7):M414–8. 77. Can ÖD, Ulupınar E, Özkay ÜD, Yegin B, Öztürk Y. The effect of simvastatin treatment on behavioral parameters, cognitive performance, and hippo- campal morphology in rats fed a standard or a hi- gh-fat diet. Behav Pharmacol. 2012;23(5–6):582–92. 78. Wilkinson D, Róman G, Salloway S, Hecker J, Bo- undy K, Kumar D, et al. The long-term efficacy and tolerability of donepezil in patients with vascular dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2010;25(3):305– 13. 79. Wilkinson D, Doody R, Helme R, Taubman K, Mintzer J, Kertesz A, et al. Donepezil in vascular dementia: A randomized, placebo-controlled stu- dy. Neurology. 2003;61(4):479–86. 80. Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cogni- tive impairment. Cochrane database Syst Rev. 2004;(1):CD004395. 81. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Li- lienfeld S, Damaraju CV. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9314):1283–90. 82. Baskys A, Hou AC. Vascular dementia: pharma- cological treatment approaches and perspectives. Clin Interv Aging. 2007;2(3):327–35. 83. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adver- se effects of cholinesterase inhibitors and me- mantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6(9):782–92. 84. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in subcortical vascular dementia: an open 22-month study. J Neurol Sci. 2002;203– 204:141–6. 85. Orgogozo J-M, Rigaud A-S, Stoffler A, Mobius H-J, Forette F. Efficacy and Safety of Memantine in Pa- tients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke. 2002;33(7):1834–9. 344 Zdrav Vestn | julij – avgust 2017 | Letnik 86 NeVrobioLogija 86. Liu J, Wang Y, Akamatsu Y, Lee CC, Stetler RA, Lawton MT, et al. Vascular remodeling after ische- mic stroke: mechanisms and therapeutic potenti- als. Prog Neurobiol. 2014;115:138–56. 87. Chen J, Venkat P, Zacharek A, Chopp M. Neurore- storative therapy for stroke. Front Hum Neurosci. 2014;8:382. 88. Belarbi K, Jopson T, Tweedie D, Arellano C, Luo W, Greig NH, et al. TNF-α protein synthesis inhibitor restores neuronal function and reverses cognitive deficits induced by chronic neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2012;9(1):23. 89. Tweedie D, Sambamurti K, Greig NH. TNF-alpha inhibition as a treatment strategy for neurodege- nerative disorders: new drug candidates and tar- gets. Curr Alzheimer Res. 2007;4(4):378–85. 90. Ma X, Sun Z, Liu Y, Jia Y, Zhang B, Zhang J. Resve- ratrol improves cognition and reduces oxidative stress in rats with vascular dementia. Neural Re- gen Res. 2013;8(22):2050–9. 91. Bahar-Fuchs A, Clare L, Woods B. Cognitive trai- ning and cognitive rehabilitation for persons with mild to moderate dementia of the Alzheimer’s or vascular type: a review. Alzheimers Res Ther. 2013;5(4):1–14. 92. Dignam JK, Rodriguez AD, Copland DA. Eviden- ce for Intensive Aphasia Therapy: Consideration of Theories From Neuroscience and Cognitive Psychology. PMR. 2016;8(3):254–67.