KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
Klasa 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
Izdan 1 avgusta 1932.
PATENTNI SPIS BR. 9067
L G. Farbenindustrie Aktiengesellscbaft, Frankfurt, a. M.,
Ncmačka.
Postupak za proizođenje N-supstituisanih 2 alkoxy-6-halogen-9-aminoacridina.
Prija od 8 maja 1931.	Važi od 1 septembra 1931*
Traženo pravo prvenstva od 9 maja 1930 (Nemačka).
U nemačkim patentnim spisima 490275 i 488890 opisani su postupci za proizvodnju takvih aminoacridina i njihovih proizvoda, koji su u svojoj aminogrupi supsti-tuisani baznim ostatcima.
Pri daljoj obradi ove vrste jedinjenja, pronašlo se je, da kod onih jedinjenja, koja još nisu opisana t. j. koja imaju u aminogrupi bazno supstituisane 2-alkoxy-6-ha-logen-9-aminoacridine, u naročitoj meri javlja povoljan odnos između terapijskog i toksi-ničnog dajstva nasuprot opisanim produktima, gde se vrši supstitucija u jezgru atoma sa bazno supstifuisanim acridinima.
Nova jedinjenja supstituisana u aminogrupi baznim ostatcima 2-alkoxy-6-halo-gen-9-aminoacridina pristupačni su po istim metodama, kako su već u nemačkim patentnim spisima 488890 i 490275 opisani. Tako se mogu na pr. baze odn. njihove soli, koje sadržavaju bar dva bazna azotova atoma, od kojih je jedan primaran i/ili sekundaran, sa takvim 2 alkoxy-6-halogen-acridina menjati, koji u 9-položaju nose za reakciju sposobne supstituente. Kao takvi daju se na pr. upoirebiti 2 alkoxy-6. 9-dihalogen-acridini 2-alkoxy 6 halogen-ariloxy-acridini. Oba poslednja tipa jedinjenja imaju se dakle u okviru ove prijave za ekvivalentne prvima.
Katkada je celishodno, da se upotrebe takve baze, u kojima je jedan atom azota zatvoren jednim lako otcepljivim ostatkom na pr. acylom, da bi se posle mogao taj ostatak odvojiti. Postupiti se može i po sebi poznatim načinom, da se bazni ostatak u višekratnim stepenima umetne na primer tako, da se najpre jedan aminoalkohol ili jedan aminoalkylhalogenid pusti da dejstvuje na jedan 2 alkoxy-6. 9-diahalogenacridin, pa se na taj način postali oxy- odn. halogen-alkalyaminoderivati na uobičajeni način, u danom slučaju posle esterifikacije hydroxy!gupe na pr. pomoću jedne halogenhydro-genske hiseline, sa primarnim ili sekundarnim aminima pretvaraju u odgovarajuće bazno supstituisane acridine.
Mesto da se polazi od 2-alkoxy-6, 9-dihalogenacridina ili od gore imenovanih ekvivalenata, mogu se i takva jedinjenja izabrati za polaznu materiju, koja u 2- i 6- položaju odn. 2 ili 6- položaju sadrže supstituente, koji se po poznatim metodama mogu da prevedu u alkoxy- ili halogengrupu traženog stava. Takvi su supstituenti u prvoj liniji hydroxyl-, nitro- i aminogrupe.
Najposle može se i tako postupiti, da se za acridin-sintezu upotrebljivi međuprodukti po jednoj od goreimenovanih ili inače uobičajenih metoda upotrebe za proizvođenje u aminogrupi bazno supstituisanih 2-alkoxy-6 halogen-9-aminoacridina. U ovu svrhu proizvode se na uobičajeni način na pr. bazno supstituisani amidi 4-alkoxy-3’-halogendi-phenilamin-6’- ugljenih kiselina, pa se kraj prstenaste veze podvrgne acridin derivatu.
Din. 20.
2
Mesto da se polazi od 4-alkoxy-3’-halogendiphenylamin-6’-ugljenih kiselina, mogu se prirodno i u ovom slučaju izabrati za polaznu materiju takva jedinjenja, koja sadrže u odgovarajućem stavu supstituente, koji se daju prevesti u alkoxy-odn. halogengrupu.
Bazni ostatak, koji se nalazi u 9 aminogrupi, može da sadrži jedan ili više azo-tovih atoma i da bude supstituisan slobodnim i eterski zatvorenim hydroxylgrupama; ili može da bude prekinut atomima azota, kiseonika i sumpora, a može da sadrži iso-cyklične i heterocyklične ostatke u svakom mogućem načinu vezivanja.
Primer 1.
NH.CH,. CH„.N(C2H6)2
I
C
H,ao_/\/\/\
Cl
N
29,2 g 2-acethoxy-6, 9-dihloracridin rastvori se pri temperaturi vodenog kupatila u 120 g phenola. Bez obzira na odvajanje 9-phenyletera, koji pri tom postaje, dodaje se postepeno sa 11,6 g 2-diaethylamino-l-aminoethanom. Posle jednočasovnog mešanja pri 100° je pretvaranje završeno. Ohlađena masa, radi udaljenja phenola unosi se u 2n-natronovu lužinu, pri čemu se 9 (diathylaminoathylamino) 2-athoxy-chloracridin u polučvrstom obliku taloži, i skuplja se u etru, kako je i potrebno. Isti se u većini organskih rastvarača lako rastvara. Dalje se čišćenje vrši mućkanjem eterskog rastvora razblaženom sirćetnom kiselinom, ponovnim taloženjem pomoću amonijaka i ponovnimm skupljanjem u etru. Pomoću jednog etarskog rastvora chlorovodonične kiseline dobija se lako rastvoren u vodi kongoneutralan hidrochlorid, koji se u alkoholu može prekristalizovati.
Primer 2.
NH.CH.,. CHS. CH2. CH„. N(C2Hb)2
C
h3co_/\/\/\
N
27,8	g 2-methoxy-6, 9-dichloracridina pretvaraju se u 120 g phenola sa 15,8 g 5-diaethyl-amino-l-aminopentanom, kao što je u primeru 1 navedeno. Dobijanje i čišćenje nove baze vrši se isto tako kao i u primeru 1. Ovo čišćenje ima za svrhu odvajanje bez ostatka acridina, koji se pri pretvaranju uvek stvara. Baza se odlikuje i ovde opet visokom rastvorljivošću u etru. Njena žuta, u vodi kongoneutralno rastvorljiva so hloro-vodonične kiseline može da se dobije vezivanjem s methanolom i taloženjem sa etrom kao fini kristaliničan prašak sa tačkom razlaganja (kritičnom temperaturom 258—260°.)
Primer 3.
ch3
NH.CH. CH„. CHo. CHo. N(C2H6)2
I
C
h3co_/\/\/\
Cl
N
U toku od jednog časa sipa se kap po kap 15,8 g 5-diathylamino-2-amino-pentan (uporedi patentni spis 486097 primer 7) pri 100'1 u jedan rastvor od 27,8 g
— 3 —
2-methoxy 6, 9 dichloracridina u 120 g phenoia. Dobivanje baze, koja se lako rastvara u etru, vrši se kao i pod primerom i. Dobiveni dihydrochlorid ima tačku razlaganja (kritični temperaturu 248—250°).
Na isti se način dobiva iz 2-methoxy-6-brom-9-chloracridina i -diathylamino-aminopentana 2-metoxy-brom-9'(-diathylamino- -pentylamino)-acridin, čiji u vodi lako ra-stvorljivi hydrochlorid ima tačku razlaganja od 240—245".
Iz methoxy-6-jod-9-chlaracridin i iz -diathylamino- -aminopentana dobiva se 2-me-thoxy-6-jod 9 (-diathylamino--pentylamino)-acridin, čiji se hydrochlorid čisti rastvorom u methylalkoholu i taloženjem sa etrom. Isti je u vodi lako rastvoran prašak, koji neutralno reaguje, sa tačkom razlaganja 240—245°.
Primer 4.
CH,.N(C2H6)j
/
NH.CH
I \
CH2.N(C2H5)2
c
h3co_/\/\/\
C1
N
27,8	g 2-methoxy-6, 9-dichloracridin rastvori se u 120 g phenoia pa se na to sipa kap po kap pri 100° uz snažno mešanje 20,1 g 1,3 -tetraathyIdiamino-2-aminopropan (lako pokretljiva bezbojna tečnost od Kp8 100—102° dobivena dejstvom phtalimidkaliuma na 1,3 -tetraathylamino-2-chlorpropan od Kp13 112—113") a zatim se izvrši saponifikacija kondenzaciong proizvoda. U toku od jednog časa pretvaranje je izvršeno. Prerada se vrši kao i u primeru 1. Nova se baza rastvara lako u etru a daje sa etarskim rastvorom chlorovodonične kiseline žut hydrochlorid, čija je tačka razlaganja 225—228° a dobro je rastvoran u vodi.
Primer 5.
NH.CH,.CHOH.CH,.N(C,H5)„
I
C
H3CO_/\/\/\
C1
N
U 27.8 g 2-metoxy-6, 9-dichloracridinu, koji se u 120 g phenoia rastvara, meša se pri 100° u toku od jednog časa 14,6 g 3-diethylamino-2 oxy-l-aminopropan. Nova je baza takva, da se prilično teško rastvara u etru, pa se zbog toga izmućka sa metilen-chloridom ili chloroformom. Rastvaranjem u benzolu i taloženjem sa petroletrom može ona da se dobije keo žuti prašak sa tačkom topljenja (talištem) od 105—106'1. Njena žuta so hlorovodonične kiseline je kongoneutralno rastvorna u vodi i može u alkoholu da se prekristalizuje. Njena tačka razlaganja nađena je kod 238—240°.
Na odgovarajući način dobivaju se:
iz -dimethylamino--aminopropana (Kp1036°) 2-mehoxy-6-chlor-9-(-dimethylamino-propylamino) acridin dihydrochlorida, tačka razlaganja 255°.
iz -dietylamino-aminobutana (Kp^l0) 2-methoxy-6-chlor-9-( -diathylamino-butilami-no)-acridin-dihydrochlorid, tačka razlaganja 258—260°,
iz diallylamino-aminobutana (Kpi75°) 2-methoxy-6-chlor-9-( diallylamino-butilami-no) acridin-dihydrochlorid, tačka razlaganja 208—210°,
iz -diallylamino- -aminoathana (Kps68—70°) 2-methoxy-6 chlor-9-(-diallylamino-) -athylaminoacridin-dihydrochlorid, tačka razladanja 210—212°).
— 4 —
Primer 6.
H3CO
N H____/
I \ C

N
yCMs
\_N
/ \
xCH2.CH,.N(C0H,)2
Kondenzuje se 27,8 g 2-methoxy-6. 9-dichloracridina u 120 g phenola sa 23,5 g 4-amino-l-N(athyl-diathylaminoa!hyl)-aminobenzola pri 100“. Posle uobičajene obrade o-staje baza kao crvenozagasiii prašak sa tačkom topljenja 96—99° (netačno). Ona daje jedan crvenozagasiti hydrochlorid, koji se u vodi rastvara crvenom bojom, čija je tačka razlaganja 255—258°, a može da se prekristalizuje iz alkohola u sjajne crvenozaga-site ljuske.
4-amino-l-N(athyldiathylaminoathyl)-aminobenzol dobija se prema metodama, navedenim u patentu 499826 nitrozovanjem i redukovanjem N-(athyl-di-athylaminoathyl)-amino benzola kao voda bistra, lakopokretljiva, oxydabilna tečnost Kp7170—172°).
Primer 7.
NH
I
C
H,CO
_O.CH.,.CH;.N(C2H6)2
Ovo se jedinjenje lako dobija pretvaranjem 27,8 g 2-methoxy 6. 9-dichloracridina u 120 g phenola sa 20,8 g 4-amino-l-diathyIamino-athoxybenzola pri 100°. Ovoj je bazi tačka topljenja 78—80° (neljuto) i daje jedan hydrochlorid, koji se iz alkohola' može da prekristalizuje, sa tačkom razlaganja 236—238°.
4-omino-diathylaminoathoxybenzol dobija se kao bezbojno ulje sa tačkom ključanja 163—164° (pod 7mm pritiska) iz odgovarajućeg nitrojedinjenja redukcijom sa gvožđem i sirćetnom kiselinom.
Primer 8.
NH.CH,.CH2.N

CH2. CH,
\
CH,. CH2
H.. C O
Kao obično pretvore se 27,8 g 2-methoxy-6. 9-dichloracridina u 120 g pbenola sa
12,8	g 2-piperido l-aminoath8na (uporedi Gabriel izveštaj 24 (1891) str. 1121). Nova baza, koja se u čvrstom stanju izdvaja pri procesu, daje se lako iz alkohola prekri-stalizovati i onda obrazuje žute gnjecave iglice sa tačkom topljenja 139—140°, koje se prilično teško rastvaraju u eteru, lakše u methylenchloridu. Žuti dihidrochlorid može da se iz alkohola prekristalizuje, u hladnoj vodi rastvara se prilično teško, u vreloji vodi lakše. Njegova tačka topljenja leži kod 260—263°.
— 5 —
Primer 9.
C3H5
NH.CH, .CH2.N
I
C
H3CO_/\/\/\
|_ci
CaCH,.N(C2H5)2
N
14 g 2-methoxy-6, 9-dichloracridina zagreju se u 60 g phenola '/. ičasa na 100». Posle rashlađenja unosi se polako u 300 cm3 acetona uz mešanje. Pri tome se taloži so hlorovodonične kiseline 2-methoxy-6-chlor-9-phenoxyacridina kao žućkasti prašak. Isti se razloži razblaženim amonijakom pa se iskristalizuje slobodna baza u benzolu i petrol-etru, 2-methoxy-6-chlor-9-phenoxyacridina formira slabo žute kristaliće sa tačkom toplje-nja 152—153°, a u običnim rastvaračima lako se rastvara.
33,6 g 2-methoxy-6-chlor-9-phenoxyacridin i 18,7 g triamina formule :
C.HS
fiN.Cfb.Cfi.N
NCH2.CH2.N(C2Hr))2
tope se u 120 g phenoia jedan čas pri 100°. Nova baza, koja se na uobičajen način može da dobije, jeste žuto obojena, lako se rastvara u organskim rastvaračima i pretvara se jednim etarskim rastvorom od hlorovodonične kiseline u žuti, u vodi lako ra-stvorljivi hydrochlorid sa tačkom razlaganja 225—228°. Hydrochloriđ se daje iz alkohola prekristalizovati.
Aliphatični triamin dobija se zagrevanjem 2-diathylamino-l-athilamino athana sa bromathylphtalimidom u xy!olu i potonjim odvajanjem ostatka phtalkiseline narednim grejanjem sa natronskom lužinom i hlorovodoničnom kiselinom. Isti predstavlja jednu kao voda bistru, vanredno jako baznu tečnost sa tačkom vrenja 102° pri 11 mm pritiska.
Primer 10.
NH. CHo CH2N(C2Hr>)2 C
h3co_/\/\/\
Cl
N
Na poznati način pretvaraju se 27.7 g 2jmethoxy-6-9-dichloracridina u 120 g phenola sa 12.2g (2 mola) aminoathylalkohola pri čemu se u dobrom iskorišćavanju dolazi do 2-methoxy-6-chlor-9-oxyathylaminoacridina. Ovo se novo jedinjenje daje iz alkohola prekristalizovati i daje žute, neravne iglice sa tačkom topljenja 191—192°. Ono je u većini rastvarača prilično rastvorno. Pri kuhanju benzolskog rastvora sa thionyl-chloridom na vodenom kupatilu dobija se lako 2-metoxy-6-chlor-9-chlorathylaminoacridin kao zagasito žuti prašak, koji sa svoje strane reagira sa diethy!aminom formiranjem 2-met-hoxy-6-chlor-9-chlorathy!aminoacridina. Baza se može dobiti iz benzina u obliku žutih listića sa tačkom topljenja 117—118°. Njen žuti hydrochlorid je lako rastvoren u vodi i pokazuje tačku razlaganja od 251—252°.
Do istoga se kranjeg proizvoda dolazi, kada se bazni amid 4 -methoxy-3-chlor-•diphenylamin-6-ugljene kiseline podvrgne prstenastoj vezi. U ovu svrhu podele se 20 g ove kiseline u 200 cm3 suhoga etra i doda se 15.5 g phoshorpentachlorida. Kuhanjem od pola časa ugljena se kiselina potpuno rastvori. Rashladivanjem smešom leda i ku-
— 6 —
hinjske soli izdvaja se kiseli chlorid u slabo zelenkasto žute kristale sa tačkom topljenja 104°.
10 g kiselog chlorida dovode se u 250cm3 suhog etera ponovo u rastvor i 6g 3.diathy]amino-l-aminoathana, etrom razblažen, uz hlađenje sipa se kap po kap. U živoj reakciji obrazuje se bazni amid, koji se prima u hlorovodonične kiseline, kaliumktrbo-natom oslođa a eterom veže. Nakon što se etar ispari, ostatak se rastvori u 50 cm3 xylola, doda se 20 g phosphorpentoxyda i kuha se dva časa uz povratni tok. Reakci-ona se masa tretira sa methybhloridom i 10°/o sirćetnom kiselinom, pa se odvaja crvenkasto žuti sirćetnokiseli rastvor 2 methoxy 6 chlor-9-diathylaminoathyiaminoacridina. Dodavanjem kaliumkarbonata i mućkanjem sa methylenchloridom dobija se slobodna bsza, koja, rastvorena u malo vode i u hlorovodoničnoj kiselini kuhanjem, pri hlađenju daje gore opisani kristalizovani hydrochlorid s tačkom razlaganja 251— 252°.
Do istoga se proizvoda konačno dolazi takođe, kada se bazno supstituisani 2-alkoxy-6-nitro-9 aminoacridin preko 6-aminojedinjenja preinači u 6-chlorno jedinjenje. U ovu svrhu kondenzuje se molekularna velika količina 2-methoxy 6-nitro-9-chlotacridina (žuti kristali od benzola, F. 214—215°,proizvedeni iz 4-methoxy-3-nitro-diphenylamin-6--ugljena kiselina od F.235—236°) i 2-diathylamino-l-aminoathan u phenolu u 2 methoxy--6-nitro-9 diathylaminoathylaminoacridin. Preko svoje soli hlorovodonične kiseline očišćena baza kristalizuje iz benzina u crvenim sjajnim kristalima sa tačkom topljenja 136—138°, njen narandžasto obojeni hydrochlorid pokazuje tačku razlaganje 240—242°.
Pri redukciji sa gvožđem i sirćetnom kiselinom dobiva 2-methoxy-6-amino-9 di-athylaminoathylaminoacridin. Njegov žuti hydrcchlorid ima tačku razlaganja 215—218° i lako se rastvara u vodi. Rastvori slobodne baze fluoreciraju jako. Pri diacotiranju dobija se jedan zagasito crven rastvor, koji pri obradi sa bakarnim ohlorirom po Sand-meyeru daje 2-methoxy 6 chlor-9-diefhylaminoethylaminoacridin sa navedenim osobinama.
Primer 11.
NH /
i “\___
C
h3co_/\/\/\
Cl
ch2nh=
N
33,6 g 2-methoxy-6-chlor-9-phenoxyacridina zagreva se sa 120 g phenola i 16,4 g N (4-aminobenzyl) acetamidom više časova u jednom 120° vrelom uljnom kupatilu. Pri sipanju u 1000 cnr' 2n-natronceđa odeljuje se kondenzacioni proizvod kao narandžasto žuti prašak. Da bi se odvojio ostatak acetyla, kuhaju se 10 g sa 50 cm3 koncentriranom hlorovodoničnom hiselinom i 50 cm3 vode 3 časa, pa se formirana so hlorovodonične kiseline 2 methoxy-6-chlor-9 (4-aminomethyl-pheniIamino)-acridina iz oko 3 litre ključale vode prekristalizuje. Crvenkasto žuti monohydrochlorid je teško rastvorljiv u hladnoj vodi i ima tačku razlagahja 258".
N-(4-aminobenzyl)-acetamid (beli kristali od F.93—94° iz aceton-benzola) dobija se redukcijom odgovarajućeg 4-nitrojedinjenja sa gvožđem i sirćetnom kiselinom.
Patentni zahtevi:
1.	Postupak za proizvođenje acrinderivata, naznačen time, što se jedan u 9-položaju stojeći, za izmenu sposobni supstituent takvih acridinjenja, koja u 2- položaju sadržavaju jednu alkoxy grupu i u 6-položeju jedan halogenatom ili jedan supstituenat, koji se daje u ove grupe prevesti, po uobičajenim metodama Izmefii jednom primarnom ili sekundarnorii aminogrupom, koja je supstituisana jednim baznim ostatkom i ako ustreba, što se u 2 i/ili 6-položaju nalazeći supslituenti, ha po sebi poznati način, u 2 alkoxy—odnosno 6-halogengrupu preinače, ili što se za acridinsintezu podobni, odgovarajući supstituisani međuproizvodi premazalo uobičajenih! metodama prevedu u 2 alkoxy-6 halogen 9-aminoacridine, koji su U njihovoj aminogrupi baztlirn ostatkom supstituisani.
2.	Oblik izvođenja postupka po zahtevu 1, naznačen time, što se h šVojoj kisfe-loamidgrupi bazno supstituisani amidi 4-alkoxy 3’-halogen-diphenylamin-6’ ugljenih kiselina
— 7 —
ili što se takvi diphenylamin-6’-ugljene kiseline, koje u 4- odn. S’-položaju sadrže supsti-tituente, koji se daju prevesti u alkoxy- odn. halogengrupu, na po sebi uobičajeni način podvrgnu acridinsintezi i što se, ako ustreba, u 2- odn. 6-položaju obrazovanog acridina stojeći supstituenti preinače u 2 alkoxy-odn. 6-halogengrupu prema zato uobičajenim metodama.