Barbara Stalowsky Poglajen1 Trebušni tifus in paratifus Typhoid Fever and Paratyphoid Fever IZVLEČEK KLJUČNE BESEDE: tifus, paratifus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi Trebušni tifus in paratifus, ki ju povzročata bakteriji Salmonella typhi in Salmonella para- typhi, ostajata pomembna vzroka obolevnosti in umrljivosti v deželah Azije, Afrike, Srednje in Južne Amerike. Bolezni se pojavljata v predelih, kjer prebivalci nimajo urejenega dosto- pa do varne pitne vode in urejene kanalizacije. Simptomi in znaki trebušnega tifusa in paratifusa so podobni, tako da ju na podlagi klinične slike ne moremo ločiti. Diagnozo potrdimo mikrobiološko, in sicer z izolacijo bakterij v krvi, v blatu ju izoliramo redkeje. Tako trebušni tifus kot paratifus zdravimo z antibiotiki. Izkustveno pričnemo običajno zdraviti s ceftriaksonom. S pojavom sevov bakterije Salmonella typhi, odpornih na več sku- pin antibiotikov, postajajo možnosti antibiotičnega zdravljenja čedalje bolj omejene. Na voljo imamo cepivo proti bakteriji Salmonella typhi, ki pa ne nudi popolne zaščite pred okužbo. V endemičnih krajih zato popotnikom svetujemo skrb za higieno rok ter upoštevanje pravil uživanja varne hrane in vode (prekuhana oziroma toplotno pravilno obdelana hrana, olupljeno sadje, prekuhana ali ustekleničena voda). ABSTRACT KEY WORDS: typhoid fever, paratyphoid fever, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi Typhoid fever and paratyphoid fever, caused by Salmonella typhi and Salmonella paratyphi, remain important causes of morbidity and mortality in parts of Asia, Africa, Central and South America. They are common in areas where access to safe drinking water is limi- ted, and sanitation is poor. Signs and symptoms of typhoid fever and paratyphoid fever are similar. Clinically, we cannot differentiate between them. Diagnosis is based on the isolation of bacteria from blood cultures, less frequently from stool cultures. Both infec- tions are treated with antibiotics. Currently, first-line therapy for both typhoid fever and paratyphoid fever is ceftriaxone. Lately, Salmonella typhi has become resistant to seve- ral antibiotics, limiting our treatment options. Travelers to endemic areas are advised to get vaccinated, take care of hand hygiene, and practice safe eating and drinking habits (boil it, cook it, peel it, or forget it). 1 Barbara Stalowsky Poglajen, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; barbara.stalowskypoglajen@kclj.si 141Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: 141–45 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 141 UVOD Trebušni tifus in paratifus se pojavljata v Aziji, Afriki ter Srednji in Južni Ameriki v predelih s slabšimi higienskimi razmera- mi, predvsem tam, kjer je dostop do čiste pitne vode omejen, kanalizacija in vodovodni sistem pa neurejena. Največ primerov tre- bušnega tifusa beležimo v državah Južne Azije (Indija, Pakistan, Bangladeš). Bolezen je pogosta tudi v državah Jugovzhodne Azije in v Afriki. Paratifus se pojavlja v istih pre- delih sveta kot trebušni tifus, le da je ta okuž- ba redkejša (1). Svetovna zdravstvena orga- nizacija (World Health Organization, WHO) ocenjuje, da letno za trebušnim tifusom zboli 11–20 milijonov ljudi. Zaradi zapletov bolezni jih 128.000–161.000 umre. S para- tifusom letno oboli okoli pet milijonov ljudi. Potek te bolezni je praviloma blažji (2). TREBUŠNI TIFUS Trebušni tifus povzroča bakterija Salmonella enterica serovar typhi (S. typhi). Njen edini gostitelj je človek. Okužba se prenaša fekalno- -oralno, z okuženo vodo ali hrano. Opisani so tudi primeri spolnega prenosa trebuš- nega tifusa med moškimi, ki imajo spolne odnose z moškimi (1, 3). Inkubacijska doba traja 6–30 dni. V prvih dneh bolezni se klinična slika razvija postop- no, v ospredju so utrujenost, slabo počutje in vročina, ki v nekaj dneh poraste tudi do 40 °C. Ob tem oboleli pogosto navajajo glavobol, bolečine v mišicah in sklepih, bolečine v trebuhu, lahko se razvije driska ali pa so oboleli celo zaprti. Prisotno je lahko tudi bruhanje, ki pa praviloma ni v ospred- ju klinične slike. V drugem tednu bolezni se pri približno 30 % obolelih pojavi rožnat makulopapulozni izpuščaj po trupu (angl. rose spots), ki izgine spontano v nekaj dneh. Pri nezdravljenih bolnikih bolezen običaj- no traja do štiri tedne, nato vročina upade in nastopi obdobje okrevanja (4). Bolezen lahko poteka tudi v blažji, sub- klinični obliki. Smrtnost med nezdravlje- nimi bolniki je ocenjena na 10–30 %. Pri bolnikih, ki prejmejo ustrezno antibiotično zdravljenje, je smrtnost manj kot 1 % (1, 2). Med bolniki, sprejetimi v bolnišnico zara- di trebušnega tifusa, se zapleti razvijejo v 10–15%. Večje tveganje za težji potek bole- zni so ugotovili pri obolelih, ki so ustrezno antibiotično zdravljenje prejeli pozno v poteku bolezni. Bolniki, ki so antibiotično zdravljenje prejeli šele deseti dan bolezni ali kasneje, so imeli trikrat večje tveganje za težek potek bolezni z zapleti (5). Zapleti se praviloma pojavijo v drugem in tretjem tednu bolezni in se lahko kažejo s (4): • prizadetostjo prebavnega trakta (krvavi- tev iz črevesja, predrtje črevesja), • prizadetostjo živčevja (meningitis, nevri- tis, Guillan-Barréjev sindrom, encefalo- patija z delirijem, halucinacijami in motnjami zavesti), • sepso in razsojem bakterij v druge orga- ne (absces jeter ali vranice, hepatitis, pan- kreatitis, osteomielitis, artritis, pljučnica, pielonefritis, orhitis, diseminirana intra- vaskularna koagulacija, hemofagocitni sindrom itd.). Bolezen se pri približno 10 % nezdravljenih bolnikov ponovi en teden do tri tedne po prvotnem izboljšanju stanja (relaps) (4). Prebolele osebe lahko dalj časa izloča- jo S. typhi z blatom in so tako vir nadaljnjega širjenja okužbe. Izmed prebolevnikov jih 2–5 % postane kroničnih nosilcev S. typhi, kar pomeni, da bakterijo izločajo več kot leto dni (3). Te osebe potrebujejo dolgotrajnej- še antibiotično zdravljenje (4). Diagnozo trebušnega tifusa postavimo z dokazom S. typhi v kužninah, najpogoste- je v hemokulturah. Občutljivost preiskave je ocenjena na 66 %, zato moramo ob nega- tivnem izvidu in za trebušni tifus sumljivi klinični sliki hemokulture odvzeti večkrat. V blatu in seču bakterijo dokažemo redkeje. Serološke metode (npr. Widalov test) so pre- malo občutljive in specifične, zato se jih ne poslužujemo več (6). Laboratorijski izvidi so 142 Barbara Stalowsky Poglajen Trebušni tifus in paratifus 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 142 pri trebušnem tifusu neznačilni. Vnetni parametri so pogosto nizki ali le zmerno povišani. V krvni sliki sta lahko prisotni levkopenija in trombocitopenija. Pogosto so povišani jetrni encimi. Pri popotniku z viso- ko telesno temperaturo, ki prihaja iz ende- mičnega območja, predvsem iz držav Južne Azije (Indija, Bangladeš, Pakistan, Nepal), moramo zato pomisliti tudi na trebušni tifus in odvzeti hemokulture (4). Ker z zgodnjim antibiotičnim zdravlje- njem zmanjšamo tveganje za težek potek bolezni z zapleti, začnemo ob ustrezni kli- nični sliki in pozitivni epidemiološki anam- nezi zdraviti izkustveno, še pred prejemom izvidov mikrobioloških preiskav. V Aziji že dalj časa prevladuje S. typhi, odporna na več antibiotikov (angl. multidrug resistant, MDR), predvsem na amoksicilin, kloramfenikol in trimetoprim s sulfametoksazolom, ki so jih pred tem uporabljali za zdravljenje trebuš- nega tifusa. Za zdravljenje trebušnega tifu- sa se je nato pričel uporabljati ciprofloksa- cin, na katerega pa je S. typhi prav tako hitro postala odporna. Za izkustveno antibiotično zdravljenje trebušnega tifusa tako sedaj uporabljamo ceftriakson, tudi v primeru okužbe v Afriki, kjer se je v zadnjem deset- letju prav tako razširila MDR S. typhi (7). V letih 2016–2018 je v južnem in vzhod- nem delu Pakistana potekal izbruh trebuš- nega tifusa, povzročenega s S. typhi, odporno tudi na cefalosporine tretje gene- racije (angl. extensively drug-resistant, XDR). Takrat izoliran sev S. typhi je bil občutljiv le še na karbapeneme in azitromicin (7, 8). Ameriški Center za obvladovanje in pre- prečevanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) je zato izdal priporočilo, da se bolnike s sumom na tre- bušni tifus, ki so se okužili v Pakistanu, izkustveno zdravi s karbapenemi, tj. imi- penemom ali meropenemom, lažje pote- kajoče okužbe pa z azitromicinom peroralno (1). Iz več azijskih držav so že poročali tudi o sevih S. typhi, odpornih na azitro- micin (7, 8). V raziskavi, ki so jo opravili v Islamabadu v Pakistanu, so v obdobju 2012–2018, torej tudi v obdobju izbruha XDR S. typhi na vzhodu in jugu države, med 528 izolati S. typhi zaznali le dva primera XDR S. typhi. V slabi polovici primerov so ugotavljali MDR S. typhi, močno pa je v tem obdobju porasla odpornost na cipro- floksacin (62,7 %) in azitromicin (63,4 %). Avtorji raziskave so zato odsvetovali upo- rabo tako ciprofloksacina kot azitromicina za izkustveno zdravljenje trebušnega tifu- sa v Pakistanu (8). Pri izbiri izkustvenega antibiotičnega zdravljenja bi tako bilo treba upoštevati področne podatke o občutljivo- sti S. typhi, kar pa je v praksi težko izvedljivo, saj poročila o odpornosti večinoma izvira- jo iz medicinskih centrov v večjih mestih, podatkov o odpornosti v podeželskih pre- delih s slabšimi možnostmi mikrobiološke diagnostike pa nimamo (9). Pred okužbo s S. typhi se lahko zašči- timo s cepljenjem. V Sloveniji je na voljo polisaharidno cepivo proti S. typhi, ki vse- buje prečiščen kapsularni polisaharid, pove- zan z virulenco (angl. virulence-associated, Vi). Namenjeno je odraslim in otrokom, starim dve ali več let. Cepimo z enim odmerkom intramuskularno (10). Učinkovitost cepiva je ocenjena na okoli 69 % v prvem letu po cepljenju, nato pa pade na okoli 55% v tret- jem letu po cepljenju (11). Osebam, ki ostaja- jo v endemičnem območju ali se tja redno vra- čajo, se zato svetuje poživitveno cepljenje na tri leta (10, 12). Cepivo je varno, med stranskimi učinki so najpogosteje poročali o reakciji na mestu cepljenja (bolečina, rdečina, oteklina) (11). V tujini je na voljo tudi peroralno živo oslabljeno cepivo. Učinkovitost tega cepiva je podobna kot učinkovitost polisaharidnega cepiva, in sicer pade v dveh do treh letih po cepljenju na okoli 50%. Tudi pri tem cepivu so potrebni poživitveni odmerki na tri leta (11, 12). Zaradi nepopolne zaščite kljub cepljenju moramo potnike ozaveščati o pravilih varnega uživanja hrane (prekuhana, toplotno pravilno obdelana hrana, olupljeno sadje) in vode (pre- vreta ali ustekleničena) (1, 10). 143Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 143 Da bi dosegli boljšo učinkovitost cepi- va, so v Indiji proizvedli konjugirano poli- saharidno cepivo, ki vsebuje kapsularni polisaharid Vi, vezan na tetanusni toksoid. Cepivo je mesec dni po cepljenju nudilo 87-% zaščito proti okužbi s S. typhi. Po do- sedanjih raziskavah je zaščita tudi dolgo- trajnejša, in sicer traja do pet let. Cepljenje poteka z enim intramuskularnim odmer- kom cepiva, cepimo pa lahko že dojenčke od šestega meseca starosti dalje. Cepivo je za zdaj namenjeno prebivalcem endemičnih območij, kjer opisujejo visoko obolevnost s trebušnim tifusom že med otroki, stari- mi do pet let. WHO zato priporoča vklju- čitev konjugiranega polisaharidnega cepi- va proti S. typhi v osnovni program cepljenja otrok v državah z visoko incidenco trebuš- nega tifusa (12). PARATIFUS Paratifus povzroča bakterija Salmonella enterica serovar paratyphi (S. paratyphi). Ločimo tri serotipe S. paratyphi, in sicer S. paratyphi A, B in C (12). Med njimi je naj- pogostejša povzročiteljica okužb S. paratyphi A. Porast okužb, povzročenih s S. paratyphi A, so od 90. let prejšnjega tisočletja dalje opazili v več azijskih državah (Kitajska, Tajska, Indija, Vietnam) (13). Nekatere razi- skave so pokazale tudi porast okužb s S. paratyphi A med popotniki, predvsem med tistimi, ki v endemičnih državah obiskuje- jo svojce in prijatelje (14). Za bakteriji S. paratyphi A in B je edini gostitelj človek, s S. paratyphi C pa se lahko okužijo tudi živali. Okužba se prenaša fekalno-oralno, največkrat z okuženo vodo ali hrano (13, 14). Okužba s S. paratyphi pote- ka podobno kot okužba s S. typhi in ju samo na podlagi klinične slike med seboj ne moremo razlikovati. V drugem tednu bolezni se tudi pri okužbi s S. paratyphi lahko pojavijo zapleti, in sicer predrtje čre- vesja ali krvavitev iz črevesja. Tveganje za razvoj zapletov je podobno kot pri okužbi s S. typhi ocenjeno na okoli 10 %. Okužba s S. paratyphi je redko smrtna (13, 14). Prebolevniki lahko izločajo bakterije z bla- tom tudi po zaključenem antibiotičnem zdravljenju in kliničnem izboljšanju stanja in tako predstavljajo vir novih okužb (13). Diagnozo paratifusa postavimo z izola- cijo bakterije v kužninah (kri in blato) (13, 14). Tudi S. paratyphi postaja vse bolj odpor- na na antibiotike. Geni za odpornost se namreč lahko prenašajo s plazmidi. Ker ob pričetku zdravljenja okužbe s S. paratyphi ne moremo klinično razlikovati od okužbe s S. typhi, je antibiotik prve izbire ceftriak- son (14). Lažje potekajoče okužbe lahko pri- čnemo zdraviti z azitromicinom peroralno, upoštevati pa moramo področne podatke o odpornosti. V raziskavi, ki so jo opravili v Islamabadu v Pakistanu, so med 65 izo- lati S. paratyphi ugotovili kar 73-% odpor- nost na azitromicin (8). Cepiva proti S. paratyphi za zdaj nima- mo. Živo oslabljeno cepivo proti S. typhi naj bi nudilo tudi nekaj navzkrižne zaščite proti okužbi s S. paratyphi B, polisaharidno cepi- vo Vi, pa proti okužbi s S. paratyphi C, ki prav tako v svoji kapsuli vsebuje polisaharid Vi. Jasnih podatkov o zaščiti proti S. paratyphi A za zdaj nimamo (15). Pri preprečevanju okužbe je treba upoštevati pravila uživanja varne hrane in vode (13, 14). ZAKLJUČEK Tifus in paratifus ostajata pomembna vzro- ka obolevnosti in umrljivosti v deželah, kjer prebivalci nimajo urejenega dostopa do čiste pitne vode in urejene kanalizacije. Pravočasno antibiotično zdravljenje močno zmanjša tveganje za zaplete pri trebuš- nem tifusu in umrljivost. Predvsem v drža- vah Južne Azije pa se že pojavljajo sevi, odporni na številne antibiotike, vključno s cefalosporini tretje generacije. Popotniki se pred okužbo lahko zaščitijo s cepljenjem, ki pa ne nudi popolne zaščite. V endemičnih krajih je tako treba upoštevati pravila var- nega uživanja hrane in vode. 144 Barbara Stalowsky Poglajen Trebušni tifus in paratifus 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 144 145Med Razgl. 2023; 62 Suppl 2: LITERATURA 1. CDC: Typhoid fever and paratyphoid fever [internet]. Atlanta: Center for Disease Control and Prevention [citirano 2023 Mar 3]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/typhoid-fever/index.html 2. WHO: Typhoid [internet]. Geneva: World Health Organisation; c2023 [citirano 2023 Mar 3]. Dosegljivo na: https://www.who.int/health-topics/typhoid#tab=tab_1 3. Crump JA. Progress in typhoid fever epidemiology. Clin Infect Dis. 2019; 68 (Suppl 1): S4–9. 4. Pegues DA, Miller SI. Salmonellosis. In: Kasper DL, Fauci AS, eds. Harrison’s Infectious Diseases. New York: The McGraw-Hill Companies; 2010. p. 521–6. 5. Cruz Espinoza LM, McCreedy E, Holm M, et al. Occurrence of typhoid fever complications and their relation to duration of illness preceding hospitalization: A systematic literature review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2019; 69 (Suppl 6): S435–48. 6. Manesh A, Meltzer E, Jin C, et al. Typhoid and paratyphoid fever: A clinical seminar. J Travel Med. 2021; 28 (3): taab012. 7. Marchello CS, Carr SD, Crump JA. A systematic review on antimicrobial resistance among Salmonella wide. Am J Trop Med Hyg. 2020; 103 (6): 2518–27. 8. Umair M, Siddiqui SA. Antibiotic susceptibility patterns of Salmonella typhi and Salmonella paratyphi in a ter- tiary care hospital in Islamabad. Cureus. 2020; 12 (9): e10228. 9. Pitzer VE, Meiring J, Martineau FP, et al. The invisible burden: Diagnosing and combatting typhoid fever in Asia and Africa. Clin Infect Dis. 2019; 69 (Suppl 5): S395–401. 10. NIJZ: Cepiva proti posameznim boleznim – Tifus [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2018 [citirano 2023 Mar 12]. Dosegljivo na: https://nijz.si/nalezljive-bolezni/cepljenje/cepiva-proti-posameznim- boleznim-tifus/ 11. Milligan R, Paul M, Richardson M, et al. Vaccines for preventing typhoid fever. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5 (5): CD001261. 12. WHO: Typhoid vaccines: WHO position paper – March 18 2018 [internet]. Geneva: World Health Organization; c2023 [citirano 2023 Mar 12]. Dosegljivo na: https://www.who.int/publications/i/item/whio-wer9313. 13. Teh CSJ, Chua KH, Thong KL. Paratyphoidglobal analyses. Int J Med Sci. 2014; 11 (7): 732–41. 14. Connor BA, Schwartz E. Typhoid and paratyphoid fever in travellers. Lancet Infect Dis. 2005; 5 (10): 623–8. 15. Zuckerman JN, Hatz C, Kantele A. Review of current typhoid fever vaccines, cross-protection against paratyphoid fever, and the European guidelines. Expert Rev Vaccines. 2017; 16 (10): 1029–43. 7 potovalna medicina 2023_Mr10_2.qxd 8.5.2023 8:47 Page 145