Zdrav Vestn 2008; 77: III-29–31
III-29
ENDOMETRIJ IN HORMONSKO NADOMESTNO ZDRAVLJENJE
ENDOMETRIUM AND HORMONAL REPLACEMENT THERAPY
Branka Žegura
Slovensko menopavzno društvo, Šlajmerjeva 3, 1000 Ljubljana Oddelek za splošno in urološko ginekologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni
klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Izvleček
Izhodišča                Estrogen sproži stimulacijo endometrija in poveča tveganje za hiperplazijo endometrija
in karcinom endometrija. Estrogenu dodan progestagen preprečuje stimulacijo endo-metrija.
Tveganje za hiperplazijo endometrija ob hormonskem nadomestnem zdravljenju (HNZ) je odvisno od vrste uporabljenega preparata. Monoterapija z estrogeni je dovoljena le pri ženskah po histerektomiji, saj estrogen v odvisnosti od trajanja zdravljenja in odmerka poveča tveganje za nenormalne krvavitve iz maternice, hiperplazijo in karcinom endo-metrija.
Pri sekvencjskem HNZ do hiperplazije endometrija ne pride, če se mesečno za 10 dni ali več doda progestagen. Kombinirano HNZ ne povzroča hiperplazije endometrija. V prvem letu HNZ je več nenormalnih krvavitev iz maternice pri kontinuiranem kombiniranem HNZ, v drugem letu pa pri sekvencijskem HNZ.
Zaključki                Zaradi varnosti endometrija je potrebno ženskam, ki imajo maternico predpisati kombi-
nirano HNZ.
Ključne besede    endometrij; varnost endometrija; nenormalna krvavitev iz maternice; hormonsko nadomestno zdravljenje
Abstract
Background           Estrogen induces endometrial stimulation and increases the risk for endometrial hyper-
plasia and endometrial cancer. Added progestin diminishes endometrial stimulation. The risk for endometrial hyperplasia with hormonal replacement therapy (HRT) depends of the type of formulation. Unopposed estrogen increases the risk of abnormal uterine bleeding, endometrial hyperplasia and carcinoma in a dose and time dependent manner. When progestin was added for 10 or more days, no endometrial hyperplasia has been seen with sequential HRT. No increased risk for endometrial hyperplasia has been found with continuous combined regimens. During the first year of HRT irregular bleeding and spotting was more likely in continuous combined therapy than in sequential therapy. Howerever, during the second year of the therapy it was more likely under sequential regimens.
Conclusions           Only women after hysterectomy can use unopposed estrogen.
Key words            endometrium; endometrial safety;
therapy
Uvod
Že pred več kot 30 leti je bila ugotovljena povezava med monoterapijo z estrogenom in karcinomom en-dometrija.1 Zaščito pred tem daje kombinirano hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) z estrogenom in progestagenom. Ko želimo redne in pričakovane
abnormal uterine bleeding; hormonal replacement
odtegnitvene krvavitve podobne menstrualni krvavitvi, se progestagen dodaja ciklično, kar predstavlja sek-vencijsko HNZ. Če pride ob takšnem zdravljenju do vmesnih in nerednih krvavitev, je to razlog za skrb, nezadovoljstvo pacientke in pogosto razlog za prenehanje s HNZ. Namen kontinuiranega kombinirane-
III-30
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
ga HNZ je supresija endometrija in preprečitev odte-gnitvene krvavitve.
Tveganje za karcinom endometrija in HNZ
Estrogeni povzročajo hiperplazijo endometrija in povečajo nevarnost karcinoma endometrija pri ženskah, ki imajo maternico. Karcinom endometrija je tipično hormonsko odvisna neoplazma, ki je posledica estro-genske stimulacije ob neustrezni izpostavljenosti progestagenu.2 Estrogeni v endometriju povečajo pro-liferacijo celic in sprožijo nastajanje estrogenskih re-ceptorjev. Progestageni nasprotujejo obema procesoma in tudi povečajo pretvorbo estradiola v estron, ki ima manjšo afiniteto za estrogenski receptor.3 Progestageni preprečujejo in zdravijo hiperplazijo en-dometrija, ki je posledica estrogenske stimulacije.4 Razen starosti in zahodnega načina življenja, so dejavniki tveganja za karcinom endometrija zgodnja menar-ha, pozna menopavza, debelost in kronični anuvula-torni ciklusi, katerim je skupna večja izpostavljenost endometrija endogenim ali eksogenim estrogenom.5 Relativno tveganje za karcinom endometrija je povečano za 2,8-krat pri ženskah, ki so kdajkoli uporabljale le estrogensko nadomestno zdravljenje (ENZ). Ob tem je pomembna dolžina ENZ, saj se tveganje za kar-cinom endometrija veča s trajanjem zdravljenja.6 Tveganje za karcinom endometrija pada po prenehanju ENZ, a je lahko še po 12 letih za 1,9-krat večje kot pri neuporabnicah.6 Vrsta estrogena ne vpliva na tveganje za karcinom endometrija, saj razlika med 3-krat večjim tveganjem pri konjugiranih konjskih estroge-nih (KKE) in 2,6-krat večjim tveganjem pri estradiolu ni statistično pomembna.6 Tveganje za karcinom en-dometrija se povečuje z odmerkom uporabljenega ENZ.6 Ženske s karcinomom endometrija, ki so uporabljale ENZ imajo boljšo prognozo. ENZ je namreč povezano z nižjim stadijem in gradusom karcinoma endometrija ob odkritju bolezni, najverjetneje zaradi strožjega nadzora in zato zgodnejšega odkritja karci-noma endometrija pri uporabnicah ENZ.7 Karcinom endometrija, nastal ob ENZ, je običajno manj agresiven. Ugotovili so 4,8-krat večjo smrtnost zaradi karci-noma endometrija pri ženskah, ki niso nikoli uporabljale ENZ v primerjavi z uporabnicami.8, 9
Ustrezna sočasna uporaba progestagena izniči povečano tveganje za karcinom endometrija ob nadomeščanju estrogena.10–12 Trajanje izpostavljenosti proge-stagenu v enem ciklusu ima bistven pomen pri zniževanju tveganja za karcinom endometrija. Relativno tveganje za karcinom endometrija pri manj kot 10-dnev-ni sočasni uporabi progestagena je 2, pri več kot 10-dnevni sočasni uporabi progestagena je 1,3 in pri kontinuirani uporabi je 0,9. Manj kot 5-letno sekven-cijsko HNZ ni povezano s povečanim tveganjem za kar-cinom endometrija ne glede na trajanje izpostavljenosti progestagenu v vsakem ciklusu. Po petih letih sek-vencijskega HNZ, pa je manjše tveganje za karcinom endometrija pri več kot 10-dnevni uporabi progesta-gena v vsakem ciklusu. Pri kontinuirani uporabi proge-stagena skupaj z estrogenom tveganje za karcinom en-
dometrija ni povečano ne glede na trajanje HNZ.13, 14 Dodajanje progestagena za 12 do 14 dni po dolgi shemi, npr. vsake 3 do 6 mesecev, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti endometrija ni priporočeno. S študijo WHI niso ugotovili povečanega tveganja za karcinom endometrija pri skupini žensk, ki je prejemala KKE in medroksiprogesteron acetat (MPA) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.15 Z »Million Women Study« (MWS) so ugotovili manjše tveganje za karcinom endometrija pri ženskah, ki so uporabljale kontinuirano kombinirano HNZ v primerjavi z neuporabnicami HNZ, medtem ko pri uporabnicah sekvencijskega HNZ le-tega niso zasledili.16
Krvavitve iz maternice ob HNZ
Z analizo 30 randomiziranih, kontroliranih raziskav so potrdili učinek ENZ in ugoden učinek dodanega progestagena. Ugotovili so, da je bilo v prvem letu HNZ manj nerednih krvavitev pri sekvencijskem HNZ v primerjavi s kontinuiranim HNZ, po drugem letu pa se je stanje zamenjalo in je bilo manj nerednih krvavitev ob kontinuiranem HNZ. Slednje je tudi v daljšem časovnem obdobju bolj kot sekvencijsko HNZ ščitilo pred hiperplazijo endometrija. Ugotovili so tudi, da je bila hiperplazija endometrija verjetnejša pri režimu dolgega ciklusa, ko se progestagen dodajali le
vsake 3 mesece.17
Zaradi različne metodologije in različnih kombinacij estrogena in progestagena je težko primerjati in analizirati raziskave, s katerimi so proučevali krvavitve ob HNZ. Med študijami se zelo razlikujejo definicije krvavitev, interpretacija le-teh temelji predvsem na sa-mo-oceni žensk, ki so v teh raziskavah sodelovale. Predlagali so standardizirano metodo za spremljanje krvavitev ob HNZ, kar bi primerjavo različnih oblik HNZ olajšalo.18 Krvavitve ob HNZ se povezuje z odmerkom estrogena, manj pa progestagena. HNZ z ul-tra-nizkimi odmerki estrogenov (npr. 0,5 mg estradi-ola ali 0,3 mg KKE) obeta manj krvavitev ob pričetku zdravljenja. Pred kratkim so s kontrolirano randomi-zirano raziskavo v kateri so primerjali ultra-nizek odmerek estradiola (0,5 mg) in dva nizka odmerka no-retisteron acetata (0,25 mg in 0,1 mg) s placebom, ugotovili, da pri tako nizkih odmerkih obeh hormonov ni pomembne razlike v krvavitvah v primerjavi s place-bom. Posledično je zelo malo preiskovank (1–2 %) prenehalo s HNZ zaradi krvavitev.19
Novosti
Že pred raziskavo WHI se je kazal trend zniževanja odmerkov progestagena v preparatih HNZ, predvsem zaradi določenih neželjenih učinkov le-tega. Izsledki raziskave WHI so nakazali neugoden vpliv MPA na dojko. Progestagen je zato indiciran le za zaščito en-dometrija. Ugotovili so, da tudi 2-letno HNZ, ki vsebuje skoraj polovico manj MPA kot običajno ne povzroča hiperplazije endometrija.20 V ZDA je registriran obliž, ki vsebuje le 14 µg estradiola. Z 2-letno raziskavo so ugotovili, da pri tem ultra-nizkem odmerku estradiola ni bilo razlik v stimulaciji endometrija in v
Žegura B. Endometrij in Hormonsko nadomestno zdravljenje
III-31
vzorcu krvavitev v primerjavi s placebom.21 Glede na to, da je progestagen indiciran le za zaščito endome-trija, je zanimiva ideja o neposredni aplikaciji le-tega v maternično votlino. Proučevali so različne načine aplikacije estrogenov v kombinaciji z intrauterinim sistemom, ki sprošča 12 µg levonorgestrela dnevno.22 V petih letih uporabe niso ugotovili niti enega primera hiperplazije endometrija.23 Nožnična aplikacija pro-gesterona obeta in ima podoben učinek na endome-trij, vendar je trenutno še premalo podatkov, ki bi zagotavljali varnost zdravljenja, zato je pri takšni uporabi priporočen strožji nadzor.24
Zaključki in komentar
Glavna indikacija za dodajanje progestagena HNZ je zaščita endometrija pri nadomeščanju estrogena (stopnja soglasja 1a). Kombinirano kontinuirano HNZ ne poveča tveganja za karcinom endometrija, lahko ga celo zmanjša (stopnja soglasja 1a). Pri sekvencij-skem HNZ je potrebno progestagen dodati za vsaj 10 dni v ciklusu (stopnja soglasja 1a). Ženske po menopavzi, ki nimajo maternice, progestagena ne potrebujejo. Progestagen ni indiciran pri lokalnem estro-genskem zdravljenju zaradi težav z atrofijo nožnice (stopnja soglasja 1b).
Literatura
1.  Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293: 1167–70.
2.  King R, Whitehead M, Campbell S, et al. Effect of estrogen and progestin treatments on endometria from postmenopausal women. Cancer Res 1979; 39: 1094–101.
3.  Whitehead M, Townsend P, Campbell S, Pryse-Davies J, et al. effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. N Engl J Med 1981; 305: 1599–605.
4.  PEPI Trial Writing Group. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. JAMA 1996; 275: 370–5.
5.  Kelsey JL, Whittemore AS. Epidemiology and primary prevention of cancers of the breast, endometrium, and ovary: a brief overview. Ann Epidemiol 1994; 4: 89–95.
6.  Collins JA, Schlesselman JJ. Hormone replacement therapy and endometrial cancer. In: Lobo RA, ed. Treatment of the post-menopausal woman. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999. p. 503–12.
7.  Antunes C, Stolley P, Rosenshein N, et al. Endometrial cancer and estrogen use: report of a large case-control study. N Engl J Med 1979; 300: 9–13.
8.  Collins JA, Allen L, Donner A, et al. Oestrogen use and survival in endometrial cancer. Lancet 1980; 2: 961–3.
9.  Schwartzbaum JA, Hulka BS, Fowler WC, et al. The influence of exogenous estrogen use on survival after diagnosis of endo-metrial cancer. Am J Epidemiol 1987; 126: 851–60.
10.  Beresford SAA, Weiss NS, Voigt LF, et al. risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997; 349: 45: 8–61.
11.  Hill DA, Weiss NS, Beresford SA, et al. Continuous combine hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1456–61.
12.  Persson I, Adami H-O, Bergkvist L, et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. BMJ 1989; 298: 147–51.
13.  Pike MC, Peters RK, Cozen W, et al. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1110–6.
14.  Varma T. Effect of long-term therapy with estrogen and progesterone of the endometrium of post-menopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1985; 64: 41–6.
15.  Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women. JAMA 2002; 288: 321–33.
16.  Beral V, Bull D, Reeves G. Endometrial cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365: 1543–51.
17.  Lethaby A, Suckling J, Barlow D, et al. hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD 000402.
18.  Archer DF, Pickar JH. The assessment of bleeding patterns in postmenopausal women during continuous combined hormone replacement therapy: a review of methodology and recommendations for reporting of the data. Climacteric 2002; 5: 45– 59.
19.  Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, et al. Ultra-low dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopause symptom relif. Climacteric 2007; 10: 120–31.
20.  Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endo-metrial effects of lower doses of conjugated equine oestrogens and medroxyprogesterone acetate: two-year substudy results. Fertil Steril 2003; 80: 1234–40.
21.  Johnson SR, Ettinger B, Macer JL, Ensrud KE, Quan J, Grady D. Uterine and vaginal effects of unopposed ultralow-dose transdermal estradiol. Obstet Gynecol 2005; 105: 779–87.
22.  Riphagen FE. Intrauterine application of progestins in hormone replacement therapy. Climacteric 2000; 3: 199–211.
23.  Hampton NR, Rees MC, Lowe DG, Rauramo I, Barlow DH, Guil-lebaud J. Levonorgestrel intrauterine system with conjugated equine estrogens: a successful regimen for HRT in perimeno-pausal women. Hum Reprod 2005; 20: 2653–60.
24.  Cicinelli E, de Ziegler D, Alfonso R, et al. Endometrial effects, bleeding control, and compliance with a new postmenopausal hormone therapy regimen based on transdermal estradiol gel and every-other-day vaginal progesterone in capsules: a 3-year pilot study. Fertile Steril 2005; 83: 1859–63.
Prispelo 2008-09-09, sprejeto 2008-10-14