CEPLJENJE PROTI OKUZBAM S HUMANIMI PAPILOMSKIMI VIRUSI Marjetka Uršič-Vrščaj UVOD Persistentna okuŽba epitelija materničnega vratu z onkogenimi humanimi papilomskimi virusi (HPV) je ključni' čeprav nezadostni dejavnik v karcino- genezi raka materničnega vratu (1). Ugotovitve o vzročni povezavi med okuŽbo z onkogenimi HPV in rakom materničnega vratu so vodile k razis- kavam o proÍilaktičnih in terapevtskih cepivih. Strokovna skupina pri Med- narodni agenciji za raziskovanje raka (angl. IARC)je na osnovi preverjenih dokazov potrdila, da vsak od 13. onkogenih genotipov HPV lahko povzroča raka materničnega vratu. To so HPV 16, 1B,31,33,35' 39' 45,51,52,56, 58' 59 in 66 (2). Nekatere novejše raziskave kaŹejo na zelo verjetno kar- cinogenetsko delovanje še vsaj pet genotipov HPV: HPV 26' 53' 68' 73 in 82. Onkogeni HPV, predvsem genotip HPV 16 in nekaj manj genotip HPV 18, so povezani tudi z nastankom nekaterih ostalih rakov, kotso rakzuna- njega spolovila in rak noŽnice pri Ženskah, rak penisa pri moškem, ter z nastankom raka zadnjika,Žrela in gľla priobeh spolih (3). IMUNSKI ODZIV PROTI HUMANIM PAPILOMSKIM VIRUSOM Z vidika imunskega odzivaje ključno, da okuŽba s HPV poteka v površinskih epitelijskih celicah materničnega vratu. HPV ne povzročajo propada epitelij- skih celic in posledične aktivacije obrambnih mehanizmov, zato praviloma ne izzovejo optimalnega oziroma zadostnega lokalnega imunskega odziva. Celična imunost Za lokalno, celično imunost so najpomembnejše dendritične ali Langerhan- Sove celice, ki so v epiteliju in ki po prepoznavanju okuŽenih celic aktivirajo tvorbo citotoksičnih T-limfocitov. od aktivnosti citotoksičnih T-limfocitov je odvisno, kako bo okuŽba potekala: kot akutna in prehodna ter ozdravljiva ali kot trajna, persistentna okuŽba z vsemi moŽnimi patološkimi bolezenskimi spremembami, ki se lahko pokaŽejo šele po mnogih letih (4). Humoralna imunost Ovojnico ali kapsido vsakega genotipa HPV sestavljata dve, za vsak geno- tip specifični virusni beljakovini: velika plaščna beljakovina ali L1 in mala 87 plaščna beljakovina ali L2' NevtraliziĘoča protitelesa proti virusni beljako- vini L1 so zato specifična za vsak posamezni genotip HPV. NevtralizirĄoća protitelesa proti L2 so biološko manj učinkovita, prav tako specifična za vsak posamezni genotip HPV, kaŽejo pa pomembno lastnost navzkriŽne reaktivnosti, kar pomeni, da delujejo nekoliko zaščitno tudi proti nekaterim genetsko sorodnim genotipom HPV. Ugotovitev, da je v evkariotičnih celicah mogoča tvorba beljakovine L1 dolo- čenega genotipa HPV' ki se nato samodejno pretvori v virusom podobne delce (angl. Virus Like Pafticles ali VLP)' je bila za raziskave na področju profilaktičnih cepiv ključna' Virusom podobni delci povzročijo pri cepljeni osebi nastanek specifičnih nevtralizirajočih protiteles kot pravi virusi, ker pa ne vsebujejo genetskega materiala virusa, ne morejo povzročiti okuŽbe (2). CEPLJENJE Profilaktično cepljenje Cepljenje z virusom podobnimi delci proti določenemu genotipu HPV povzroči nastanek nevtraliziĘočih protiteles V serumu. lntramuskularna injekcija povzroči visok dvig ravni protiteles v serumu (pomembno drugačna pot kot pri naravni okuŽbi), brez resnih stranskih učinkov' Tako raziskave taze ll kot tudi izsledki Že končanih raziskav faze lll so pokazaĺi varnost obeh cepiv in velik imunski odziv, kije nekajkrat večji kot po naravni okuŽbi' Učinkovitost v preprečevanju hujših predrakavih sprememb ali cervikoepi- telijskih sprememb materničnega vratu (clN 2' 3)' kijih povzročata HPV 16 in 18, je 1O0-odstotna. Profilaktični cepivi Štirivalentno cepivo (SilgardTM) vsebuje virusom podobne delce proti geno- tipom HPV 6 in 11 ter 16 in 18. Evropska agencija zazdravila (EMEA) je septembra leta 2006 odobrila cepivo za preprečevanje hujših predrakavih sprememb (clN 2' 3) in raka materničnega vratu, za preprečevanje hujših predrakavih sprememb zunanjega spolovila (VlN 2' 3) in za preprečevanje genitalnih bradavic v starosti med 9. in 26. letom (2). Decembra leta 2006 je cepivo dobilo dovoljenje za uporabo tudiv Sloveniji. Dvovalentno cepivo (CervarixrM) vsebuje virusom podobne delce proti genotipoma HPV 16 in 18. Cepivo je julija leta 2007 odobrila Evropska agencija za zdravila za preprečevanje hujših predrakavih sprememb (ClN 2,3)in raka materničnega vľatu v starosti 't0. do 15' leta (2). oktobra leta 2007 je cepivo dobilo dovoljenje za uporabo tudiv Sloveniji. BB Terapevtska cepiva Terapevtska cepiva so namenjena zdravljenju patoloških sprememb' ki jih povzročajo onkogeni HPV, npr. clN 2, 3. Karcinogenetsko delovanje onko- genih HPV temelji na delovanju virusnih beljakovin E6 in E7. Raziskave terapevtskih cepiv so usmerjene v spodbujanje T-celičnega odziva na te zgodnje karcinogenetske beljakovine. Dosedanje raziskave kaŽejo, da so tudita cepiva Varna, različno imunogena, a pogosto brez očitnega kliničnega odziva (5). PoMEMBNEJŠA VPRAŠANJA o CEPLJENJU PRoTl oKUŽBAM s HUMANIMI PAPILOMSKIMI VIRUSI Dokazi o uěinkovitosti cepiv Čeprav je preprečevanje raka materničnega vratu klinično najpomembnejši in končni dokaz o učinkovitosti cepljenja proti okuŽbi s HPV, pa je glede na splošno sprejeto mnenje treba upoštevatit.i. nadomestne podatke o klinični učinkovitosti. Dejstvo je, da se rak materničnega vratu razvl1a počasi, preko vmesnih stopenj, praviloma več kot 10let. Na izsledke raziskav o učinkovi- tosti cepiv glede zmanjšanja ogroŽenosti posamezne cepljene Ženske z rakom materničnega vratu bi bilo zato potrebno dolgo opazovalno obdobje' Drugi, še pomembnejši razlog pa je, da je glede na sprejeta splošna stro- kovna priporočila v pĺimeru odkritega stanja clN 2 ali 3 potrebno takojšnje zdravljenje bolnice. Cakati, da se pri bolnici z odkritim CIN 2 ali 3, razvije rak materničnega vratu, bi bilo zato nestrokovno in tudi nemoralno. Prepre- čevanje zgolj akutne okuŽbe z genotipom HPV' ki ga vsebuje cepivo, ni dovolj trden dokaz o učinkovitosti, saj so akutne okuŽbe s HPV zelo pogo- ste in le redko preidejo v klinično pomembno bolezen. Po dogovoru skupne strokovnjakov Svetovne zdravstvene organizacije je dokaz učinkovitosti cepiva preprečevanje stanj clN 2, 3 aliveč ali pa pľeprečevanje persistentne okuŽbe z genotipom HPV, proti kateremu ščiti cepivo. Persistentna okuŽba je opredeljena kot okuŽba z istim genotipom HPV, ugotovljenim vsaj dva- krat ali večkrat v 6 oziroma 12 mesecih (6' 7)' Nobenega dvoma pa ni, da bodo najzanesljivejši dokaz o učinkovitosti cepiv šele podatki o zmanjšanju incidence raka materničnega vratu in ostalih rakov, povezanih s HPV, pri cepljenih in necepljenih osebah, ki jih bodo čez leta imeli registri za raka (2)' Raven protiteles kot odziv na cepljenje Kako dolgotľajno zaščito pred okuŽbo s HPV zagołavlja cepljenje, ni znano, saj je zaradi opazovano obdobje še prekratko. Specifična protitelesa L1 proti virusom podobnim delcem, ki jih vsebujeta cepivi, doseŽejo najvišjo 89 raven mesec dni po zadnjem odmerku, to je po sedmih mesecĺh. Raven protiteles nato postopno upada in po 24 mesecih in kasneje doseŽe ena- komerno raven, ki pa je še vedno 2_20-krat višja kot po naravni okuŽbi. Glede na dosedanje izsledke raziskav o cepivih je učinkovitost obeh cepiv glede zaščite pred spremembami ClN optĺmalna, ne glede na raven proti- teles. Dodatek adjuvanta ASo4 menda bolj pospeši nastajanje specifičnih nevtralizirajočih protiteles in spominskih celic kot adjuvant, ki temelji |e na aluminijevi soli. Ali pa bo to zadostovalo tudi za uspešnejšo zaščito, še ni znano (2). Optimalna starost za cepljenje proti humanim papilomskim virusom Cepljenje je najbolj učinkovito pri deklicah, ki še niso imele spolnih odnosov in niso prišle v stik s HPV, to je med 12. in 14.letom (B). Nobeno od cepiv ne zdraviŽe nastale okuŽbe in je pomembneje manj učinkovito pri starejših, spolno aktivnih in s HPV Že okuŽenih Ženskah' odločajoči dejavnik je okuŽba z genotipom HPV, proti kateremu cepivo ščiti' V primeru okuŽenosti z enim od genotipov HPV, proti kateremu ščiti cepivo, lahko pričakujemo zaščito proti drugemu genotipu HPV (ali drugim genotipom HPV v primeru štiriva- lentnega cepiva), ki ga tudi vsebuje cepivo, vendar pa je učinkovitost cepiva v tem primeru manjša' Glede na izsledke raziskav o cepivih je večina (pribliŽno 79 %) Žensk, ki so Že spolno aktivne, HPV negativnih, zato lahko tudi pri njih pričakujemo optimalno učinkovitost cepljenja. Dobro bi torej bilo, ko bi pri okuŽenih ugotavljali genotĺp HPV, vendar pa je za ugotavljanje prebolelosti okuŽbe pomembna tudi raven protiteles V serumu, kar pa se ne izvaja rutinsko. Gep[enje moških Čeprav je okuŽba s HPV najpogostejša spolno prenosljiva bolezen ĺn se zdi, da bi bilo pomembno cepiti tudi dečke, pa podatkov o klinični učinkovi- tosti cepljenja proti HPV pri dečkih še nimamo. Znani so podatki o optimal- nem porastu protiteles pri dečkih do 15' leta pri cepljenju s štirivalentnim cepivom, vendar pa bodo podatki o preprečevanju kliničnĺh sprememb, kot so genitalne bradavice, znani šele po letu 2009' z javnozdravstvenega vidika, upoštevajoč stroške in učinkovitost, cepljenje dečkov ni nujno potrebno, saj Že precepljenost deklic vsaj v B0 %, učinkovito zmanjša tveganje za okuŽbo in prenos med spoloma (9)' 90