35 Pregledni članek / Review article OBRAVNAVA OTROKA Z ANEMIJO EV ALUATION OF A CHILD WITH ANAEMIA V . Rajić, J. Jazbec Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Anemijo (slabokrvnost) lahko opredelimo na več načinov: kot bolezensko stanje z zmanjšanjem koncentra- cije hemoglobina v krvi za več kot 2 standardna odklona (SD) pod povprečno vrednostjo za starost in spol, kot zmanjšanje vrednosti hematokrita ali kot zmanjšanje števila eritrocitov v mm3 krvi. Ko ugotovimo, da ima otrok anemijo, moramo presoditi, ali gre za izolirano dogajanje s prizadetostjo le celic rdeče vrste ali je anemija del pancitopenije. Anemije lahko razvrstimo na več načinov, vendar najpogosteje uporabljamo patofiziološko razvrstitev, ki upošteva mehanizme nastanka anemij. Tako anemije razvrstimo v nekaj sku- pin: anemije zaradi motenj v eritropoezi (nezadostna eritropoeza glede na stopnjo anemije), anemije zaradi motenj v dozorevanju celic rdeče vrste in neučinkovite eritropoeze, anemije zaradi krvavitev in hemolitične anemije. Glede na povprečni volumen eritrocitov (MCV) opredelimo anemije kot mikrocitne, normocitne in makrocitne. MCV in število retikulocitov nam pomagata pri ugotavljanju diagnoze anemije – povišano število retikulocitov npr. ugotavljamo pri kronični izgubi krvi ali hemolizi, znižano pa kaže na motnje pri nastajanju eritrocitov. Najpogostejša anemija v otroškem obdobju je anemija zaradi pomanjkanja železa (mi- krocitna, sideropenična anemija). Posebej je pogosta v obdobju intenzivne rasti (pri dojenčkih, najstnikih in mladostnikih). Zdravljenje je najučinkovitejše s pripravki železa, ki ga dajemo v oralni obliki. Dober odziv na zdravljenje ugotavljamo v krvni sliki s pojavom retikulocitnega odziva. Ključne besede: anemija, slabokrvnost, otrok, mikrocitna anemija, sideropenija. ABSTRACT Anaemia can be defined as a reduction in haemoglobin concentration two standard deviations below the mean for age and sex for the normal population, in the haematocrit or in the number of red blood cells per cubic millimetre. When a patient presents with anaemia, it is important to establish whether the abnormality is iso- lated to the red blood cells only or whether it is part of a pancytopenia. Anaemia can be classified in several ways, but the most commonly used pathophysiological classification takes into account the mechanisms of the origin of the anaemia. Thus it can be classified as follows: disturbances in erythropoiesis or insufficient erythropoiesis, depending on the degree of anaemia, disturbances in the maturation of red cells and ineffec- tive erythropoiesis, bleeding and haemolytic anaemias. On the basis of the mean corpuscular volume (MCV) anaemia can be divided into microcytic, normocytic and macrocytic. The MCV and reticulocyte count are Slov Pediatr 2012; 19: 35-43 pediatrija_st 1_2012_v2.indd 35 4.5.2012 15:10:49 36 Slov Pediatr 2012; 19 Section 0 helpful in the differential diagnosis of anaemia, with an elevated reticulocyte count suggesting chronic blood loss or haemolysis and a low count suggesting impaired red cell formation. The most common anaemia in childhood is iron deficiency anaemia (microcytic). It is especially common in the periods of intensive growth (in infants, teenagers and adolescents). Oral iron supplementation is very successful, with a good response to treatment being indicated by a reticulocytosis. Key words: anaemia, child, microcytic, iron deficiency. UVOD Anemijo (slabokrvnost) lahko opredelimo na več načinov: kot bolezensko stanje z zmanjšanjem kon- centracije hemoglobina v krvi za več kot 2 standar- dna odklona (SD) pod povprečno vrednostjo za sta- rost in spol, kot zmanjšanje vrednosti hematokrita ali kot zmanjšanje števila eritrocitov v mm 3 krvi. V literaturi lahko zasledimo tudi naslednje pojme: “la- žna” anemija (zaradi povečanega volumna plazme z normalno dejansko koncentracijo hemoglobina (npr. med nosečnostjo)), “skrita” anemija (neposre- dno po masivni krvavitvi) in “ lažna” policitemija (zmanjšanje volumna plazme, npr. ob dehidraciji). ERITROPOEZA Hematopoeza je proces nastanka krvnih celic. Pri zarodku in plodu se anatomsko mesto hematopo- eze z razvojem spreminja. Hematopoeza poteka v dveh obdobjih. Prvo obdobje je obdobje primitivne hematopoeze ali hematopoeze zarodka in vključu- je prve tedne nosečnosti, ko je mesto hematopoeze rumenjakova vrečka. V tem procesu nastanejo eri- trociti, ki vsebujejo hemoglobine zarodka (Gower 1, Gower 2 in Portland). Drugo obdobje je obdo- bje dokončne hematopoeze, ki se začenja s preho- dom hematopoeze v sinusoide jeter z nastankom eritrocitov, ki vsebujejo hemoglobin ploda (fetalni hemoglobin, HbF (α 2 γ 2 )). Drugo obdobje se zaklju- či z dokončno premestitvijo hematopoeze v kostni mozeg, ko nastanejo eritrociti, ki vsebujejo hemo- globin odraslega (adultni hemoglobin, HbA (α 2 β 2 )). Celice rdeče vrste se pojavijo že v drugem tednu nosečnosti v nastajajočem žilju rumenjakove vreč- ke. Direktni prekurzorji hematopoetskih celic so takrat hemogeni blasti in hemogeni endotel žilja rumenjakove vrečke. V osmem gestacijskem tednu se mesto dozorevanja celic rdeče vrste preseli v sinusoide jeter. Hkrati se začnejo pojavljati celice bele vrste in krvne ploščice. Hematopoeza v jetrih in nekoliko manj v vranici ter bezgavkah doseže višek v 5. mesecu nosečnosti, potem pa do poroda posto- pno upada. Zamenja jo zelo intenzivna hematopo- eza v kostnem mozgu, ki se pojavi približno v 5. mesecu nosečnosti in nato strmo narašča do poroda. Tako postane kostni mozeg dokaj hitro in že pred rojstvom osrednje mesto hematopoeze, ki jo imenu- jemo medularna hematopoeza (1, 2). Opisujejo več transkripcijskih dejavnikov, ki vpli- vajo na proces eritropoeze. GATA-1 je ključni tran- skripcijski dejavnik za diferenciacijo celic rdeče vrste. Gen GATA-1 kodira nastanek beljakovine, ki se veže na DNK in povzroči prepisovanje specifič- nih genov, ki so potrebni za opredelitev in zorenje zgodnjih oblik celic rdeče vrste. Gen GATA-1 vpli- va tudi na izražanje in dejavnost številnih drugih transkripcijskih dejavnikov, deležnih hematopoeze, kot so FOG-1, EKLF, TAL-1/SCL, PU.1 itn. Od omenjenih dejavnikov je FOG-1 tisti, ki učinkuje sinergistično z genom GATA-1, dejavnik EKLF pa je odločilni dejavnik regulacije izražanja gena za globin. Raziskave in vitro v celičnih kulturah so po- kazale, da so produkti nekaterih onkogenov (c-myc, c-myb, c-jun) vključeni v stimulacijo ali inhibicijo eritropoeze (3–5). Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon, ki uravnava eritropoezo tako pred rojstvom in tudi po njem. Gen za eritropoetin, ki se nahaja na sed- mem kromosomu, zapisuje 193 aminokislin dolgo polipeptidno verigo. Nativno obliko sestavlja 62 % pediatrija_st 1_2012_v2.indd 36 4.5.2012 15:10:49 Slov Pediatr 2012; 19 37 beljakovine in 38 % sladkorja. EPO nastaja pred roj- stvom v jetrih zarodka in že vpliva na eritropoezo v času, ko se ta odvija v jetrnih sinusoidih. Po rojstvu je EPO ledvičnega izvora (85–90 %), preostanek pa ga izločajo hepatociti. Nastajanje eritropoetina v ledvicah je zlasti povečano v stanjih hipoksije (6–8). Hemoglobin je tetramer, zgrajen iz dveh parov po- lipeptidnih verig globina. Vsaka veriga globina ima v terciarni zgradbi hidrofobni žep, kjer je vezana prostetična skupina, ki se imenuje hem. V hemu se nahaja atom dvovalentnega železa (Fe 2+ ). V kva- ternerni zgradbi hemoglobina razlikujemo dve vrsti stičnih predelov med globinskimi verigami: v pr- vem stičnem področju povežejo elektrostatične sile verigi α in β v dimer α-β, kar omogoča stabilnost tetramera. V drugem stičnem področju pride v času vezave ali odpuščanja kisika do rotacije enega di- mera nasproti drugemu. To ima za posledico spre- membo afinitete za kisik. Zaradi opisane spremem- be afinitete za kisik ima disocijacijska krivulja za hemoglobin sigmoidno obliko. Sintezo posameznih globinskih verig uravnavajo ustrezni strukturni geni na kromosomih 11 in 16. Vrsto verige označujemo z grškimi črkami α, β, γ, δ, ε in ζ. Molekula hemo- globina je sestavljena iz dveh verig α in dveh verig ne-α (β, γ, δ, ε ali ζ). Vrste hemoglobina se spre- minjajo od zarodka do odraslega glede na kombi- nacijo z globinskimi verigami ne-α. Tako razikuje- mo hemoglobine zarodka (Gower 1 (ε 4 ), Gower 2 (α 2 ε 2 ) in Portland (ζ 2 γ 2 )), hemoglobin ploda (fetalni hemoglobin,HbF (α 2 γ 2 )) in hemoglobina odraslega (adultna hemoglobina HbA (α 2 β 2 ) in HbA2 (α 2 δ 2 )). Fetalni hemoglobin (HbF) je glavna vrsta hemoglo- bina v poznem fetalnem obdobju in ob rojstvu. Ob rojstvu je delež HbF približno 75 %, ostalo odpade na HbA. Po rojstvu se sinteza HbF sicer povsem ne preneha, vendar je zanemarljiva. Do četrtega mese- ca starosti je delež HbF 20 %, z dopolnjenim prvim letom pa manj kot 2 %. Pri odraslem je glavna vrsta hemoglobina HbA (več kot 95 %). Poleg HbA sta v eritrocitih odraslega človeka približno 2 % HbA2 (9–11). NORMALNE VREDNOSTI Koncentracija hemoglobina (Hb) se spreminja s sta- ranjem ploda. Tako znaša povprečna vrednost Hb pri starosti 12 gestacijskih tednov 100 g/l, pri staro- sti 24 gestacijskih tednov 140 g/l in pred rojstvom Tabela 1. Normalne vrednosti za hemoglobin, hematokrit in MCV glede na starost. Table 1. Normal values of haemoglobin, haematocrit and MCV according to age. Starost Hemoglobin (g/l) Hematokrit (%) PVE (fl) povprečje spodnja meja povprečje spodnja meja 26–30 GT 134 110 41.5 (34.9) 118,2 106,7 28 GT 145 45 120 32 GT 150 47 118 terminski (popkovnica) 165 135 51 (42) 108 98 1–3 dni 185 145 56 (45) 108 95 2 tedna 166 134 53 (41) 105 88 1 mesec 139 107 44 (33) 101 91 2 meseca 112 94 35 (28) 95 84 6 mesecev 126 111 36 (31) 76 68 6 mesecev –2 leti 120 105 36 (33) 78 70 2–6 let 125 115 37 (34) 81 75 6–12 let 135 115 40 (35) 86 77 12–18 let M 145 130 43 (36) 88 78 12–18 let Ž 140 120 41 (37) 90 78 odrasli M 155 135 47 (41) 90 80 odrasli Ž 140 120 41 (36) 90 80 pediatrija_st 1_2012_v2.indd 37 4.5.2012 15:10:49 38 Slov Pediatr 2012; 19 Section 0 165 g/l. Hkrati s porastom vrednosti hemoglobina narašča število eritrocitov: v starosti 12 gestacijskih tednov znaša 1,5 x 10 12 /l, pred rojstvom pa 4,7 x 10 12 /l. Spreminja se tudi povprečni volumen eritro- citov (angl. mean corpuscular volume, MCV), ki se izrazito zmanjša do rojstva: s 180 fl (femtolitrov) pri 12 gestacijskih tednih na 108 fl pred rojstvom. V pr- vih dneh po rojstvu (do 3. dne) je prisotno pomemb- no neskladje vrednosti hemoglobina in hematokrita v vzorcih venske in kapilarne krvi. Koncentracija he- moglobina v kapilarni krvi je za 20 g/l večja in vre- dnost hematokrita za 6 % višja kot v venski krvi. To je odraz povečane koncentracije krvnih celic v kapi- larnem koritu zaradi pronicanja tekočine skozi kapi- larno žilje. Drugi razlog je prehodno zmanjšanje vo- lumna plazme po rojstvu. Eritropoeza se po rojstvu uravnava z eritropoetinom. Eritropoetin se sprošča kot odziv na hipoksijo tkiva, njegova koncentracija pa se nadzoruje s povratno zanko. V stanju hipoksije se poveča izločanje eritropoetina, ki nato povzroči povečano nastajanje eritrocitov. Zaradi povečanega nastajanja eritrocitov se zviša koncentracija hemo- globina in normalizira oksigenacija tkiva. Relativna policitemija pri novorojenčkih je posledica nizkega parcialnega tlaka kisika v arterijski krvi (PaO 2 ) pred rojstvom. To spodbudi izločanje eritropoetina, kar nadalje spodbudi eritropoezo. Po rojstvu PaO 2 na- raste in povzroči postopno zmanjšanje eritropoeze. Izrazito zmanjšanje eritropoeze je najbolj opazno od 6. do 8. tedna po rojstvu. V tem obdobju je povečan tudi razpad eritrocitov. Življenjska doba eritrocitov je v tem obdobju 90 dni, medtem ko pri odraslem znaša 120 dni. Zato se pri 2-mesečnem dojenčku vrednost hemoglobina zmanjša na povprečno 112 g/l. Po tem obdobju postopno narašča eritropoeza, ki zadošča za vzdrževanje stabilne vrednosti hemo- globina pri dojenčkih s povprečno vrednostjo 127 g/l. Normalne vrednosti za hemoglobin, hematokrit in srednji volumen eritrocitov glede na starost prika- zujemo v Tabeli 1 (12, 13). RAZVRSTITEV ANEMIJ Anemije lahko razvrstimo na več načinov. Najpogo- steje uporabljamo patofiziološko razvrstitev glede na mehanizme nastanka anemij (14). A. Motnje v eritropoezi – nezadostna eritropoeza glede na stopnjo anemije I. Odpoved kostnega mozga: i. aplastična anemija ii. izolirana aplazija rdeče vrste: - Blackfan-Diamondov sindrom - prehodna eritroblastopenija v otroštvu iii. sprememba zgradbe kostnega mozga (mali- gnomi, osteopetroza, mielofibroza) iv. Shwachman-Diamondov sindrom II. Anemije pri kroničnih boleznih i. kronična ledvična odpoved ii. endokrine motnje: hipotiroza, hipopituitari- zem iii. kronično vnetje iv. beljakovinska podhranjenost v. kronična jetrna bolezen B. Motnje v dozorevanju rdeče vrste in neučin- kovita eritropoeza I. Nepravilnosti v dozorevanju citoplazme: i. pomanjkanje železa ii. sindromi talasemij iii. sideroblastne anemije (mitohondrijske bo- lezni s prizadetostjo KM) iv. zastrupitev s svincem II. Nepravilnosti v dozorevanju jedra i. pomanjkanje vitamina B12 ii. pomanjkanje folne kisline iii. megaloblastna anemija, odzivna na tiamin (vitamin B1) iv. prirojene nepravilnosti v presnovi folatov v. orotska acidurija III. Primarne diseritropoetske anemije (tipov I, II, III, IV) IV . Eritropoetska protoporfirija V. Refraktarna sideroblastna anemija z vakuo- lizacijo prekurzorjev kostnega mozga in dis- funkcijo trebušne slinavke pediatrija_st 1_2012_v2.indd 38 4.5.2012 15:10:49 Slov Pediatr 2012; 19 39 C. Krvavitve D. Hemolitične anemije (HA) I. Prirojene HA i. napake v membrani eritrocitov ii. napake v presnovi eritrocitov iii. napake v zgradbi hemoglobinskih verig (ta- lasemije in hemoglobinopatije) II. Pridobljene HA i. posredovane s protitelesi – avtoimunske ii. paroksizmalna nočna hemoglobinurija iii. mehanske poškodbe eritrocitov (mikroangio- patska HA: diseminirana intravaskularna koa- gulacija (DIK), hemolitično-uremični sindrom (HUS) iv. poškodbe eritrocitov v povezavi z okužbami in zastrupitvami Poleg omenjene razvrstitve lahko anemije razvrsti- mo tudi na osnovi vrednosti MCV , in sicer na mi- krocitne (ko je vrednost MCV pod spodnjo mejo re- ferenčne vrednosti za določeno starost), normocitne in makrocitne. MCV izračunamo po spodnji formu- li, vrednost pa izražamo v femtolitrih (fl). Sodobni avtomatski števci, ki odčitavajo hemo- gram, v izvidu prikažejo tudi vrednost indeksa variabilnosti velikosti eritrocitov (angl. red cell distribution width, RDW). RDW nam pove, kako raznolika je velikost eritrocitov v vzorcu periferne krvi (anizocitoza) oziroma kako homogena ali he- terogena je velikost eritrocitov. Normalna vrednost znaša 11,5–14,5 %. Na osnovi vrednosti MCV in RDW anemije razdeli- mo na skupine, ki jih prikazujemo v Tabeli 2. DIAGNOSTIČNI PRISTOP Ko ugotovimo anemijo, iz izvida hemograma raz- beremo tudi, ali je anemija osamljeno dogajanje ali jo spremljajo spremembe v beli celični vrsti in trombocitih. Razmaz periferne krvi nam pomaga pri opredelitvi morfologije eritrocitov (npr. hipokro- mija, tarčne celice, sferociti, akantociti, ehinociti, shizociti, inkluzije itn.). Na podlagi vrednosti MCV opredelimo anemijo kot normocitno, mikrocitno ali makrocitno, s pomočjo vrednosti RDW pa določimo stopnjo anizocitoze. Pomembno je tudi število re- tikulocitov. Tako na podlagi omenjenih parametrov hemograma natančneje opredelimo možne vzroke za anemijo (Slika 1) (14, 15). Tabela 2. Razvrstitev anemij glede na vrednosti MCV in RDW. Table 2. Classification of anaemia based on MCV and RDW. MCV znižan MCV normalen MCV zvišan RDW normalen homogena mikrocitoza homogena normocitoza homogena makrocitoza talasemija (heterozigoti) kronične bolezni aplastična anemija kronične bolezni kronične jetrne bolezni KML krvavitev dedna sferocitoza RDW zvišan heterogena mikrocitoza heterogena normocitoza heterogena makrocitoza pomanjkanje železa pomanjkanje železa ali folatov (zgodnja faza) pomanjkanje folatov hemoglobin H mešane pomanjkljivosti pomanjkanje vit. B12 fragmentacija eritrocitov hemoglobinopatije imunska hemolitična anemija mielofibroza hladni aglutinini sideroblastna anemija Legenda: KML - kronična mieloična levkemija MCV = [femtolitri (fl)] Hematokrit x 1.000 število eritrocitov x 10 9 /l pediatrija_st 1_2012_v2.indd 39 4.5.2012 15:10:50 40 Slov Pediatr 2012; 19 Section 0 POMANJKANJE ŽELEZA (MIKROCITNA, SIDEROPENIČNA ANEMIJA) Mikrocitna anemija je najpogostejša oblika anemije v otroštvu. V prevalenci ugotavljamo dva vrhova, ki sta v drugi polovici dojenčkovega obdobja in v zgodnjem otroštvu. Razlogi so hitra rast in razvoj s porabo prirojenih zalog železa, nezadosten vnos že- leza s hrano in učinek kravjega mleka (eksudativna enteropatija s kronično okultno krvavitvijo iz pre- bavil). Pri najstnikih in mladostnikih sta vzroka še hitra rast in razvoj z nezadostnim vnosom železa ter pri ženskah sprotne izgube z menstrualnimi krvavi- tvami. Anemija največkrat nastane zaradi relativno majhne količine železa v hrani, povečanih potreb po železu v obdobju hitre rasti in fiziološko omejene absorpcije železa v prebavilih (v zdravih prebavilih se v povprečju absorbira le 10–15 % železa iz hra- ne). Prisotni so lahko še dodatni vzroki, krvavitve in okužbe (15, 16). Presnova železa Železo je pomembna snov v zgradbi hemoglobina, mioglobina in kromoproteidov. Največ železa se na- haja v hemoglobinu (>70 %), v mioglobinu (3,5–4 %), v celičnih encimskih sistemih (0,2 %), v paren- himskih organih in kostnem mozgu (16 %), v miši- cah (12 %) in v plazmi (0,1 %). Železo se iz hrane absorbira v prebavilih, največ v dvanajstniku, v di- stalnih delih črevesa pa se absorpcija zmanjšuje. V hrani je železo večinoma v trivalentni obliki (oblika feri, Fe 3+ ), sicer pa se v prebavilih bolje absorbira dvovalentno železo (oblika fero, Fe 2+ ). V kislem želodčnem okolju se reducira železo iz oblike feri v obliko fero. Celice želodca izločajo tudi beljako- vino gastroferin, ki veže železo, kar izboljša njego- vo absorpcijo. Iz svetline črevesa železo prevzame protein črevesne sluznice apoferitin in ga preda pro- teinu plazme transferinu. Transferin je globulin, ki veže ione železa in predstavlja 3 % vseh beljakovin v serumu. Molekula transferina veže dva atoma tri- valentnega železa. Transferin z železom se veže na specifična receptorska mesta na eritroblastu. Nato se železo z endocitozo vnaša v celico. Sposobnost transferina, da veže in odpusti železo, je odvisna od dejavnikov okolja. Približno tretjina transferina veže železo, 2/3 pa sta prosti. Imenujemo ju UIBC (angl. unsaturated iron binding capacity). Normal- ne vrednosti serumskega železa, ki je vezano na transferin, so 10–28 μmol/l, koncentracija transfe- rina, ki lahko veže železo (angl. total iron binding capacity, TIBC), pa 49,2–75,2 μmol/l. Nekaj žele- za se v obliki feritina in hemosiderina uskladišči v različnih organih. Feritin je vodotopen, medtem ko hemosiderin ni in nastaja pri razgradnji feritina. Ce- lotna izguba železa (z blatom in znojem) v 24 urah je največ 1 mg (17, 18). Simptomi in znaki Splošno stanje otroka je običajno dobro, izstopa lahko le bledica. Občasno so otroci bolj zaspani ali razdražljivi, hitreje se utrudijo, prisotna je tahikar- dija. Klinično lahko ugotavljamo tudi sistolni šum nad srcem ( zaradi pospešenega pretoka krvi in/ali manjše viskoznosti krvi). Zaradi atrofije papil je jezik gladkega videza, opažamo lahko tudi razpo- ke ustnih kotov. Dovzetnost za okužbe je povečana. Slabokrvni otroci so tudi neješči in slabo uspevajo (13, 15, 16). Diagnosticiranje Za pričetek zdravljenja otroka s sideropenično anemije se odločimo na podlagi anamnestičnih podatkov (anamneza prehrane), simptomov in znakov ter glede na izvid hemograma. Hemogram kaže zmanjšano vrednost hemoglobina za več kot 2 standardna odklona pod povprečno vrednostjo za starost in spol, mikrocitozo (zmanjšana vre- dnost MCV) ter anizocitozo in poikilocitozo. Za- radi zmanjšane vrednosti hemoglobina so eritrociti slabo obarvani (hipokromni). Zmanjšana je tudi vrednost povprečne količine hemoglobina v eri- trocitih (MCH). Pomagamo si lahko tudi z izraču- pediatrija_st 1_2012_v2.indd 40 4.5.2012 15:10:50 Slov Pediatr 2012; 19 41 nom Mentzerjevega indeksa, ki je opredeljen kot razmerje med MCV in številom eritrocitov x 10 9 /l. Vrednost indeksa, večja od 13,5, kaže na pomanj- kanje železa, vrednost, manjša od 11,5, pa na tala- semijo minor (15, 16). Zdravljenje Potreba po železu pri zdravih dojenčkih znaša 1 mg/kgTT/dan (največ 15 mg/dan) ob predpostavki, da se absorbira 10 % zaužitega železa. Pri dojenč- MCV Pomanjkanje vit. B12 Pomanjkanje folatov Aplastična anemija Zvišan Pomankanje železa Talasemija Kronične bolezni Zvišan Normalen Število retikulocitov Bilirubin Zvišano Znižano Vrednost levkocitov trombocitov Hemolitična anemija Coombosov test Zvišan Normalen Krvavitev Hemolitična anemija Pozitiven Negativen Korpuskularni in nekorpuskularni vzroki Membranske, encimske in nemoglobinske motnje eritrocitov Slika 1. Algoritem diagnosticiranja anemije. Figure 1. Algorithm for the diagnostic approach to anemia. pediatrija_st 1_2012_v2.indd 41 4.5.2012 15:10:50 42 Slov Pediatr 2012; 19 Section 0 kih z majhno porodno težo, z anemijo ob rojstvu in s pomembno izgubo krvi so potrebe večje, tj. 2–15 mg/kgTT/dan. Materino in kravje mleko vsebujeta enako količino železa, tj. manj kot 1,5 mg /1.000 kalorij (0,5–1,5 mg/l). Pomembno pa se razlikujeta glede na biorazpoložljivost zaužitega železa. Iz ma- terinega mleka se absorbira 49 % železa, iz krav- jega pa 10 %. Zdravljenje je najbolj učinkovito, če pripravke železa dajemo v oralni obliki. Na trgu je več različnih pripravkov železa za oralno uporabo, ki so na voljo v obliki sirupa ali tablet (Tabela 3). Iz prebavil se bolje absorbira dvovalentno železo (Fe 2+ ). Dnevni odmerek železa znaša 3–5 mg ele- mentarnega železa/kgTT, ki ga razdelimo na 2 ali 3 odmerke, kar je odvisno od posameznega priprav- ka. Le izjemoma pri otrocih uporabljamo za zdra- vljenje pripravke železa v parenteralni obliki. Poleg nadomestnega zdravljenja z železom je pomembna tudi prehrana, ki mora biti primerna starosti in me- šana. Prevelik vnos kravjega mleka lahko namreč povzroči eksudativno enteropatijo s kronično okul- tno krvavitvijo iz prebavil. Vzrok za neučinkovi- tost zdravljenja s pripravki železa je tako lahko tudi prevelik vnos kravjega mleka med zdravljenjem anemije. V krvni sliki ugotavljamo dobro odziva- nje na zdravljenje ob pojavu retikulocitnega odzi- va (povečan odstotek retikulocitov), ki je največji 5.–10. dan od pričetka zdravljenja. Po višku reti- kulocitnega odziva narašča hemoglobin prvih 7–10 dni s hitrostjo 0,25–0,4 g/dl/dan, nato pa s hitrostjo 0,1–0,15 g/dl/dan. Otroke zdravimo s pripravkom železa do normalizacije vrednosti hemoglobina in MCV . Po doseženi normalizaciji nadaljujemo z zdravljenjem še 4–6 tednov, da dopolnimo tudi za- loge železa v telesu (12, 13, 15, 16, 19). Neučinkovitost zdravljenja z železom Če zdravljenje z železom ni uspešno (neodzivnost po 4–8 tednih zdravljenja ali ponovitev anemije), moramo pomisliti na naslednje možne vzroke: ne- redno jemanje železa, neustrezni odmerek železa, neučinkovita oblika železovega pripravka, neneh- na ali neprepoznana izguba krvi, napačna diagno- za, sočasna bolezen, ki vpliva na absorpcijo in porabo železa, ter motena absorpcija iz prebavil. V teh primerih otroka napotimo k pediatru hema- tologu, ki glede na klinično indikacijo lahko opravi še dodatno diagnosticiranje (status železa, prosti eritrocitni protoporfirin, feritin, topni transferinski receptor, serološki testi na celiakijo, pregled blata na okultno krvavitev, elektroforeza hemoglobina in koncentracija Hb F itn.) (13–16). ZAKLJUČEK Anemija je eno najpogostejših stanj, s katerim se srečujemo pediatri. Najpogostejša je anemija za- radi pomanjkanja železa, tj. mikrocitna, siderope- nična. V prispevku ji zato namenjamo največ po- zornosti. Diagnosticiranje je hitro in nezapleteno (ob oceni vrednosti hemoglobina in MCV mora- mo vedno upoštevati referenčna območja glede na starost in spol bolnika). Zdravljenje na primarni ravni v veliki večini primerov učinkovito poteka s peroralnimi pripravki železa (v ustreznem od- merku in ob ustrezni prehrani). Neodzivnost na zdravljenje z železom in druge vrste anemij pa zahtevajo obravnavo v specialistični hematološki ambulanti. Tabela 3. Registrirani pripravki železa. Table 3. Registered iron preparations. Lastniško ime zdravila Oblika zdravila Oblika železa v zdravilu Koncentracija železa Ferrum Lek ® sirup kompleks železovega(III)oksida s polimaltozo 50 mg/5 ml Legofer ® sirup železov(III)protein sukcinat 40 mg/15 ml Aktiferrin-Tropfen ® sirup železov(II)sulfat 1 ml (18 kapljic) vsebuje 9,3 mg Fe 2+ Retafer ® filmsko obložene tablete železov(II)sulfat 100 mg/tbl. Haematopan ® filmsko obložene tablete železov(II)sulfat 50 mg/tbl. filmsko obložene tablete železov(II)sulfat 50 mg/tbl. / 100 mg/tbl pediatrija_st 1_2012_v2.indd 42 4.5.2012 15:10:50 Slov Pediatr 2012; 19 43 LITERATURA 1. Medvinsky A, Rybtsov S, Taoudi S. Embryonic origin of the adult hematopoietic system: ad- vances and questions. Development 2011; 138: 1017-31. 2. Samokhvalov, I. M., Samokhvalova, N. I. and Nishikawa, S. Cell tracing shows the contribu- tion of the yolk sac to adult haematopoiesis. Na- ture 2007; 446: 1056-61. 3. Kang YA, Sanalkumar R, O'Geen H, Linne- mann AK, Chang CJ, Bouhassira EE, Farnham PJ, Keles S, Bresnick EH. Autophagy driven by a master regulator of hematopoiesis. Mol Cell Biol 2012; 32: 226-39. 4. Linnemann AK, O'Geen H, Keles S, Farnham PJ, Bresnick EH. Genetic framework for GATA factor function in vascular biology. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 13641-6. 5. Lohmann F, Bieker JJ. Activation of Eklf expression during hematopoiesis by Gata2 and Smad5 prior to erythroid commitment. Deve- lopment 2008; 135: 2071-82. 6. Hattangadi SM, Wong P, Zhang L, Flygare J, Lodish HF. From stem cell to red cell: regulati- on of erythropoiesis at multiple levels by multi- ple proteins, RNAs, and chromatin modificati- ons. Blood 2011; 118: 6258-68. 7. Koury MJ, Sawyer ST, Brandt SJ. New insights into erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2002; 9: 93-100. 8. Wojchowski DM, Menon MP, Sathyanarayana P, Fang J, Karur V , Houde E, Kapelle W, Bo- gachev O. Erythropoietin-dependent erythropo- iesis: New insights and questions. Blood Cells Mol Dis 2006; 36: 232-8. 9. Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet 2012; 379: 373-83. 10. Schechter AN. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine. Blood 2008; 112: 3927-38. 11. Blau CA, Stamatoyannopoulos G. Hemoglobin switching and its clinical implications. Curr Opin Hematol. 1994; 1: 136-42. 12. Arcara K, Tschudy M. The Harriet Lane Han- dbook. 19th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2012. 13. Kliegman RM, Stanton BMD. Nelson textbook of pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011. 14. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematolo- gy and Oncology, 5th ed. San Diego: Elsevir; 2010. 15. Segel GB, Hirsh MG, Feig SA. Managing ane- mia in pediatric office practice: Part 1. Pediatr Rev 2002; 23: 75-84. 16. Segel GB, Hirsh MG, Feig SA. Managing ane- mia in a pediatric office practice: Part 2. Pediatr Rev 2002; 23: 111-22. 17. Gkouvatsos K, Papanikolaou G, Pantopoulos K. Regulation of iron transport and the role of transferrin. Biochim Biophys Acta 2012; 1820: 188-202. 18. Anderson GJ, Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM. Regulation of systemic iron homeostasis: how the body responds to changes in iron de- mand. Biometals 2007; 20: 665-74. 19. Macdougall IC. New anemia therapies: transla- ting novel strategies from bench to bedside. Am J Kidney Dis 2012; 59: 444-51. Kontaktna oseba / Contact person: Asist. Vladan Rajić, dr. med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onko- logijo Pediatrična klinika Ljubljana UKC Ljubljana Bohoričeva 20 SI-1000 Ljubljana e-mail: vladan.rajic@kclj.si Prispelo / Received: 24. 2. 2012 Sprejeto / Accepted: 16. 3. 2012 pediatrija_st 1_2012_v2.indd 43 4.5.2012 15:10:50