I-115
Pregledni prispevek/Review article
REKOMBINANTNI FAKTOR VIIa – NOVA MOŽNOST
OBVLADANJA NEOBVLADLJIVE KRVAVITVE PRI
KIRURŠKIH BOLNIKIH, POŠKODOVANCIH IN
DRUGIH MOTNJAH HEMOSTAZE
RECOMBINANT FACTOR VIIa – NEW TREATMENT OPTION FOR CONTROL OF
INTRACTABLE BLEEDING IN SURGICAL AND TRAUMA PATIENTS AND IN OTHER
HAEMOSTASIS DISORDERS
Samo Zver, Dušan Andoljšek
Klinični oddelek za hematologijo, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2004-02-13, sprejeto 2004-03-12; ZDRAV VESTN 2004; 73: Suppl. I: 115–21
Ključne besede: rekombinantni faktor VIIa; hemostaza; ko-
agulopatija zaradi krvavitve; sindrom diseminirane intrava-
skularne koagulacije; kirurški bolnik
Izvleček – Izhodišča. Rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa), ki je
trenutno registriran samo za zdravljenje krvavitev pri bolni-
kih s hemofilijo A in B, ki imajo prisotne inhibitorje, se zaradi
svojega načina delovanja ponuja kot nekakšno univerzalno
zdravilo pri vseh neobvladljivih krvavitvah. Učinkovitost rFVI-
Ia je posledica njegovega od tkivnega faktorja (TF) in ravni mot-
nje v koagulacijskem sistemu neodvisnega delovanja, ki vodi k
nastanku velikih količin trombina. Zdi se, da je njegovo delova-
nje omejeno samo na mesto poškodbe/krvavitve.
Zaključki. Krvavitev pri kirurškem bolniku in poškodovancu
je iz dveh delov. Prva je krvavitev iz velikih žil, ki jo je mogoče
oskrbeti samo kirurško, druga pa je posledična koagulopat-
ska krvavitev. Koagulopatska krvavitev je posledica porabne
in dilucijske koagulopatije, hipotermije, multitransfuzijske-
ga sindroma in metaboličnih sprememb pri bolniku. rFVIIa
učinkuje na koagulopatsko krvavitev. Ker pa je pogoj za učin-
kovito zdravljenje z rFVIIa hkrati pravilno nadomestno zdrav-
ljenje s krvnimi pripravki, je potrebno v zdravljenje vključiti
specialista hematologa.
Največ primerov učinkovite uporabe rFVIIa je povezanih s
področjem travmatologije. Univerzalna priporočila, kdaj pri
poškodovancu z neobvladljivo krvavitvijo k zdravljenju do-
dati rFVIIa, niso izdelana. Ker pa imajo z uporabo rFVIIa pri
travmatoloških bolnikih največ izkušenj v Izraelu, imajo iz-
raelska priporočila največjo uporabno vrednost. rFVIIa so
večkrat uporabili tudi pri različnih medoperativnih in po-
operativnih krvavitvah. Opisana so klinična testiranja in upo-
raba pri operacijah prostate, operacijah srca in velikih žil in
presaditvi jeter.
Poročila navajajo učinkovito uporabo zdravila tudi na pod-
ročjih nevrologije in nevrokirurgije (možganske krvavitve)
ter porodništva in ginekologije. Indikacije za uporabo zdra-
vila so lahko tudi trombocitopenije, trombocitopatije (npr.
Glanzmannova trombastenija) in krvavitve, ki so posledica
antikoagulacijskega zdravljenja z oralnimi antikoagulansi,
heparini, novejšimi pentasaharidi in lepirudinom.
Key words: recombinant factor VIIa; haemostasis; bleeding
coagulopathy; sindrom of disseminated intravascular coagu-
lation; surgery patient
Abstract – Background. Recombinant factor VIIa (rFVIIa),
which is currently registered only for the treatment of
haemophilia A and B patients with inhibitors, is seen in-
creasingly as a possible universal haemostatic agent in
untractable bleedings. One possible mechanism for the
efficacy rFVIIa may be a consequence of it’s from the tissue
factor (TF) and from the level of disfunction in haemostatic
system independant activity, which generates »thrombin
burst« formation. It seems that rFVIIa remains active only at
the site of tissue injury/bleeding.
Conclusions. There are two components of bleeding in sur-
gery and trauma patients. One is bleeding from large calibre
arteries and veins which requires surgical intervention. The
other, which goes along with the first one, is coagulopathic
bleeding. The latter is a consequence of consumptional and
dilutional coagulopathy, hypothermia, multitransfusion syn-
drom and metabolic disbalances in patients. rFVIIa effects
coagulopathic component of the bleeding. For effective treat-
ment with rFVIIa in such patients, replacement therapy with
erythrocytes, platelets and fresh frozen plasma is mandatory
and requires a haematologist assistance in the treatment
strategy.
Most reported cases of effective rFVIIa usage are from the
field of traumatology. Until now, there have been no uni-
versal recommendations when to start treatment with rFVIIa
in a bleeding trauma patient. Most experience with rFVIIa
are from Israel and their recommendations are perhaps the
most valuable ones. rFVIIa was used several times during
intra-operative and post-operative bleeding episodes. There
are reports of clinical studies and usage in patients with/
after prostate surgery, cardiovascular operations and liver
transplants.
There are data about effective rFVIIa usage in neurology and
neurosurgery patients (intracranial haemorrhages), obstetrics
and gynecology field. Possible future indications are throm-
bocytopenias, thrombocytopathias (Glanzmann thrombaste-
ZDRAV VESTN 2004; 73: I-115–21
I-116 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
nia) and also bleeding episodes, as consequences of wide-
spread anticoagulant therapy with oral anticoagulants,
heparins, new pentasaccharides and lepirudin.
Uvod
Endogeni faktor VII (FVII) je serinska proteaza, odvisna od
vitamina K in nastaja v jetrih. V krvnem obtoku je samo 1%
FVII v aktivirani obliki (FVIIa) in razpolovni čas FVIIa v plazmi
je 2,5 ure. Če v krvnem obtoku zdravega človeka FVII na
mestu poškodbe žilnega endotelija pride v stik s celicami
subendotelija, ki imajo na svoji površini izpostavljen tkivni
faktor (TF), se FVII aktivira (FVIIa). Kompleks TF-FVIIa nosi
polno encimsko aktivnost in z aktiviranjem FIX (FIXa) in FX
(FXa) se sproži proces strjevanja krvi. Posledica je nastanek
majhnih količin trombina (FIIa) (Sl. 1). Ta omejena količina
trombina nato aktivira FV (FVa), FVIII (FVIIIa) in tudi trombo-
cite, ki se kopičijo na mestu poškodbe. Na površino aktiviranih
trombocitov se nato vežeta FVIIIa in FIXa in tvorita skupek, ki
učinkoviteje aktivira FX (FXa) kot kompleks TF-FVIIa. Še ve-
dno na površini aktiviranega trombocita nato FXa tvori skupek
z njegovim kofaktorjem FVa. Skupek FXa-FVa omogoča nasta-
nek velikih količin trombina iz protrombina, kar imenujemo
»eksplozija trombina« (angl. thrombin burst) (Sl. 2). Posledica
zaporedja opisanih dogodkov je čvrst in obstojen fibrinski
strdek.
nem zdravljenju, pač pa gre za farmakološko zdravljenje.
Zaradi »superfizioloških« odmerkov rekombinantne oblike FVI-
Ia (rFVIIa) se slednji lahko veže na fosfolipide v membrani
aktiviranih trombocitov (2). Na njihovi površini rFVIIa aktivira
FX po poti, ki je neodvisna od TF, kar vodi do tvorbe izredno
velikih količin trombina (»thrombin burst«) in fibrinskega strd-
ka. Hkrati velike količine trombina aktivirajo FXIII in trombin
aktivirajoči inhibitor fibrinolize (TAFI), kar ima za posledico
prečne povezave v fibrinskem strdku in zaviranje fibrinolize.
To je glavni način delovanja rFVIIa, s katerim obidemo po-
manjkanje FVIII in FIX pri bolnikih s hemofilijo in inhibitorji (Sl.
3). Ker pa nastanek velikih količin trombina ni odvisen od
ravni motnje v koagulacijskem sistemu, je rFVIIa učinkovit
tudi pri drugih motnjah strjevanja krvi in ne le pri bolnikih s
hemofilijo.
V Sloveniji in drugod po svetu je rFVIIa registriran za zdravlje-
nje krvavitev in kirurško zdravljenje bolnikov s hemofilijo A
(pomanjkanje FVIII) in hemofilijo B (pomanjkanje FIX), ki imajo
prisotna protitelesa (inhibitorje) proti faktorjema strjevanja
krvi VIII oziroma IX, če je titer večji kot 10 BE (enot Bethesda).
Po poročilih iz literature je zdravljenje teh bolnikov z rFVIIa v
slučaju resnih, življenje ogrožujočih krvavitev uspešno v 83–
95% (3, 4). Z rFVIIa zdravimo tudi prirojeno pomanjkanje FVII
in FXI. Po trenutno veljavnih priporočilih bolnike s hemofilijo
A in B, ki imajo prisotne inhibitorje, zdravimo z odmerkom
90–100 µg/kg telesne teže/2 uri. Zdravilo v presledkih dveh
ur dajemo prvih 24 ur. Nato priporočajo do petega dneva
zdravljenja isti odmerek rFVIIa, vendar v presledku treh ur.
Tudi v kasnejšem obdobju ostaja odmerek zdravila enak, ča-
sovni presledek med odmerki pa je prepuščen zdravnikovi
presoji kliničnega stanja bolnika.
Sl. 1. Majhne količine trombina aktivirajo trombocite.
Figure 1. Small amounts of thrombin activates platelets.
Prvo poročilo o klinični uporabi FVIIa sega v leto 1983 (1).
Sprva so ga osamili iz plazme, nato pa razvili tudi njegovo
rekombinantno obliko (rFVIIa). Za klinično uporabo je FVIIa
zanimiv, ker se njegovo delovanje omejuje na mesto poškod-
be omejenega delovanja. Deluje le na mestih, kjer pride v stik
s TF, kar prepreči številne stranske učinke. Terapevtsko učin-
kovit postane šele v odmerkih, ki so vsaj desetkrat večji, kot so
fiziološke koncentracije FVII v krvi. Zato v primeru rFVIIa za
razliko od ostalih krvnih pripravkov, kot so sveža zmrznjena
plazma (SZP), FVIII in FIX, ne moremo govoriti o nadomest-
Sl. 2. Na površini trombocitov začno nastajati velike količine
trombina.
Figure 2. On platelets grow further thrombin generation
(thrombin burst).
I-117
Indikacije
za zdravljenje z rFVIIa
v prihodnosti
Poudarjamo, da vse v nadaljevanju navedene možnosti upora-
be z rFVIIa zaenkrat še niso dokazano učinkovite in jih niso
odobrili tako v Evropi in v Združenih državah Amerike. Tre-
nutno sodi zdravljenje z rFVIIa ob upoštevanju vseh etičnih
meril v sklop poskusnega zdravljenja v kliničnih primerih, pri
katerih z vsemi danes uveljavljenimi načini ne moremo zausta-
viti življenje ogrožujoče krvavitve.
Travmatologija
Med tem ko v t.i. vojaški travmatologiji 86% smrti zaradi krva-
vitve nastopi v okviru ene ure, pa v t.i. civilni travmatologiji
nastopi kar 65% vseh smrti zaradi krvavitve po sprejemu v
bolnišnico (5, 6). Krvavitev ob poškodbi se deli v dva dela.
Najprej gre za krvavitev iz velikih žil, ki jo je mogoče oskrbeti
samo kirurško. Drugi, posledični del obsežne izgube krvi pri
poškodovancu pa gre na račun sočasne difuzne koagulopat-
ske krvavitve iz arterij in ven majhnega premera. Na te krva-
vitve vplivamo z rFVIIa. Koagulopatska krvavitev pri akutno
poškodovanem bolniku je posledica koagulopatije zaradi po-
rabe faktorjev koagulacije in hemodilucije, hipotermije, multi-
transfuzijskega sindroma in sprememb v presnovi pri poško-
dovancu (Razpr. 1).
Porabna koagulopatija je posledica tkivne poškodbe, ki v
žilnem subendoteliju razkrije TF. To sproži koagulacijsko
kaskado, hkrati pa aktivira tudi sistem fibrinolize. Posledica je
klinična in laboratorijska slika podobna sindromu diseminira-
ne intravaskularne koagulacije (DIK) (7, 8). Pomembno je
poudariti, da pri tem ne gre za pravi sindrom DIK, saj ne pride
do nastanka mikrotrombov v mikroobtoku, pač pa za porabno
koagulopatijo. Infuzije velikih količin kristaloidnih in koloidnih
raztopin zaradi obsežne hemodilucije, še dodatno znižajo
raven faktorjev strjevanja krvi in trombocitov. Raztopine škro-
ba (npr. HAES) lahko dodatno znižajo tudi raven FVIII in
von Willebrandovega faktorja in povzročijo pridobljeno obli-
ko von Willebrandovega sindroma (9). Hipotermija upočasni
encimske reakcije v koagulacijski kaskadi in hkrati okvari
funkcijo trombocitov (10–12). V hladilnikih shranjenim in
hlajenim pripravkom polne krvi in koncentriranih eritrocitov
primanjkuje faktorjev strjevanja krvi in viabilnih, aktiviranih
trombocitov. Tudi v pripravkih trombocitne plazme, ki jih
hranijo na sobni temperaturi, zaradi različnih sedimentacijskih
hitrosti ni velikih, najbolj aktivnih trombocitov, ki se s po-
stopkom centrifugiranja ločijo v eritrocitno frakcijo krvnega
pripravka. Zato se dejansko število trombocitov pri bolniku, ki
je prejel več transfuzij trombocitnih pripravkov, ne ujema
s pričakovano trombocitno funkcijo. Trenutno v Sloveniji
krvavečega poškodovanca, ki potrebuje transfuzijo krvi, ni
mogoče zdraviti s svežo, polno krvjo. To je kri, ki po odvzemu
ni bila shranjena v hladilniku in ni starejša od 24 ur. Zaradi teh
težav s krvnimi pripravki lahko nastopi multitransfuzijski
sindrom. Metabolične spremembe, kot sta acidoza in visok
odmerek citrata kot antikoagulansa, ki ga poškodovanec dobi
s transfuzijami krvi, dodatno lahko poslabšajo delovanje siste-
ma hemostaze.
O randomizirani klinični raziskavi pri travmatoloških bolnikih
z rFVIIa in placebom še ni poročil, čeprav nekaj takšnih klinič-
nih raziskav že poteka. Tako dosedanje izkušnje temeljijo na
opisu posameznih primerov oziroma na serijah zbranih pri-
merov. Prvo poročilo o uporabi rFVIIa pri 19-letnem vojaku s
strelno poškodbo spodnje vene kave in paravertebralnih mi-
šic je iz leta 1999 (13). Kljub kirurški oskrbi, nadomeščanju
eritrocitov, trombocitov in sveže zmrznjene plazme ter zdrav-
ljenju s traneksamično kislino se krvavitev, ocenjena na 300
ml/min, ni ustavila. V poskusu iz obupa je bolnik dobil rFVIIa v
odmerku 60 µg/kg. Krvavitev se je zmanjšala na 10–15 ml/
min, izboljšali pa so se tudi testi hemostaze. Uro po prvem
odmerku rFVIIa je zdravilo dobil še enkrat in krvavitev se je
povsem ustavila. Na mestu poškodbe so nato jasno videli nekaj
raztrganin manjših žil, ki so jih kirurško oskrbeli. Bolnikovo
stanje se je nato umirilo. Po objavljenem prvem primeru je
število poročil o uporabi rFVIIa pri travmatoloških bolnikih
začelo naraščati. Martinowitz je s sodelovci leta 2001 objavil
svoje izkušnje s prvo večjo skupino sedmih poškodovancev,
večinoma s strelnimi poškodbami in posledično koagulopat-
sko krvavitvijo (14). Pri vseh pred začetkom zdravljenja z rFVIIa
krvavitev niso obvladali s kirurškimi ukrepi in nadomeščanjem
krvnih pripravkov. Difuzna koagulopatska krvavitev se je pri
vseh bolnikih ustavila v okviru 5–15 minut po 1–3 odmerkih
rFVIIa (v razponu od 40–120 µg/kg) in poraba krvnih priprav-
kov se je zato zmanjšala. Izboljšali so se tudi testi hemostaze.
Kljub učinkoviti hemostazi po zdravljenju z rFVIIa ni bilo arte-
rijskih in venskih trombotičnih zapletov oziroma trombembo-
lizmov. Trije od sedmih bolnikov so umrli, smrtni izid pa ni bil
povezan z zdravljenjem z rFVIIa. Možnost trombotičnih zaple-
tov zaradi uporabe rFVIIa je še vedno resen zadržek pri upo-
rabi zdravila. Zdi pa se, da bo obveljalo mnenje, da kljub si-
stemski uporabi rFVIIa deluje lokalno. To je posledica dejstva,
da so za od TF neodvisno delovanje rFVIIa potrebni aktivirani
Sl. 3. Rekombinantni FVIIa (rFVIIa) na površini trombocitov
neposredno aktivira FX.
Figure 3. Recombinant FVIIa (rFVIIa) directly on platelet mem-
branes activates FX.
Razpr. 1. Koagulopatija pri poškodovancu.
Table 1. Coagulopathy in trauma patient.
– Zaradi porabne: sindromu DIK podobna klinična slika.
Clinical signs of DIC-like syndrome.
– Zaradi hemodilucijske: zdravljenje s kristaliničnimi in koloidnimi raztopinami.
Dilutional coagulopathy: crystalloid and colloid dilution treatment.
– Hipotermija: upočasni encimske procese strjevanja krvi.
Hypothermia – slows enzyme processes related to blood coagulation.
– Multitransfuzijski sindrom: »stara kri«.
Multitransfusion syndrome: »old blood«.
– Metabolične spremembe: acidoza.
metabolic acidosis.
ZVER S, ANDOLJŠEK D. REKOMBINANTNI FAKTOR VIIa
I-118 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
trombociti, ki pa se nahajajo na mestu tkivne poškodbe. To
potrjuje tudi neobjavljeni podatek, da je le v 4/5522 primerov
uporabe rFVIIa za različne klinične indikacije prišlo do trom-
botičnega.
V nadaljevanje programa zdravljenja poškodovancev z rFVIIa
je bilo v Izraelu vključenih že približno 60 bolnikov, kar bo v
prihodnje tudi objavljeno v strokovni literaturi (Uri Martino-
witz, osebna komunikacija).
Tudi v Sloveniji imamo že izkušnje pri zdravljenju poškodo-
vancev z rFVIIa (Dušan Vlahović in Adela Stecher, osebna
komunikacija). Vsak morebitni primer v prihodnje pa zahteva
dobro presojo in hkrati vključitev hematologa v proces zdrav-
ljenja. V Evropi trenutno ni jasnih, s širokim konsenzom dose-
ženih priporočil za poskusno zdravljenje poškodovancev
z rFVIIa. Primeri uporabe upoštevajo predvsem Izraelske
izkušnje z zdravilom (priporočilo izraelske multidisciplinarne
delovne skupine za rFVIIa, ki vključuje člane združenj travma-
tologov, hematologov, anesteziologov, nevrokirurgov, zdru-
ženj članov za transfuzijsko medicino ter trombozo in hemo-
stazo in predsednike ministrstev za zdravstvo in obrambo).
Delovna skupina priporoča zdraviti z rFVIIa vsakega po-
škodovanca z obsežno krvavitvijo, neodzivno na običajno
kirurško in transfuzijsko zdravljenje. Absolutnih kontra-
indikacij ne priznavajo, kot relativne pa navajajo pljučne
embolizme, globoko vensko trombozo in miokardni oziroma
možganski infarkt. Obsežno izgubo krvi opredelijo kot izgubo
celotne prostornine krvi v okviru 24 ur (transfuzija 10 enot
koncentriranih eritrocitov) ali kot izgubo 50% prostornine
krvi v 3 urah oziroma kot krvavitev, ki je večja ali enaka
150 ml/kg telesne teže bolnika (ali več kot 1,5 ml/kg/min dlje
kot 20 minut) (Razpr. 2). Pred začetkom zdravljenja z rFVIIa
mora biti koncentracija fibrinogena več kot 0,5 g/L in število
trombocitov večje od 50 × 109/L. Potrebno je določiti tudi pH
vrednosti periferne krvi. Ta ne sme biti manjša kot 7,1,
ker sicer rFVIIa ne učinkuje (Razpr. 3). V teh primerih je
potrebno pH vrednost korigirati. Hipotermija pri bolniku ne
omejuje uporabo rFVIIa. Priporočeni začetni odmerek zdravi-
la ob hkratni »kirurški hemostazi« je 90–100 µg/kg telesne
teže v 2- do 5-minutni injekciji. Če se po 15–20 minutah
hemostaza ne izboljša, priporočajo ponoviti rFVIIa v istem
odmerku. Večinoma so bili potrebni 1–3 odmerki zdravila.
Praviloma pa po več zaporednih odmerkih dodajajo še bikar-
bonat in kalcij. Zaradi hkratne koagulopatije morajo bolniki
pred in ob zdravljenju z rFVIIa dobiti trombocitno plazmo,
svežo zmrznjeno plazmo, priporočajo pa tudi uporabo fibrin-
skega lepila na mestu poškodbe. Zaradi velikih aktiviranih
trombocitov, ki jih imajo samo pripravki sveže, polne krvi,
svetujejo, da izgubo krvi nadomestimo s svežo krvjo. Z nobe-
no od laboratorijskih metod ne moremo natančno oceniti
uspešnosti zdravljenja z rFVIIa. Ker pa nekateri testi hemosta-
ze do neke mere sovpadajo z učinkovitostjo zdravljenja, sprem-
ljamo aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ), pro-
trombinski čas (PČ), raven fibrinogena in d-dimera. Redno je
seveda potrebno kontolirati tudi hemogram.
Razpr. 2. Definicija obsežne krvavitve (Izraelska priporo-
čila).
Table 2. Definition of massive hemorrhage (Israeli guide-
lines).
– Izguba celotne prostornine krvi v 24 urah (transfuzija 10 enot krvi/konc. eri-
trocitov).
Volume loss in 24 hour’s period (transfusion of 10 units of blood/conc. ery-
throcytes).
– Izguba 50% prostornine krvi v treh urah.
50% blood volume loss in 3 hour’s period.
– Krvavitev več kot 150 ml/kg.
More than 150 ml/kg.
– Krvavitev več kot 1,5 ml/kg/minuto več kot 20 minut.
Bleeding more than 1.5 ml/kg/min for more than 20 min.
Kirurgija (medoperativna in pooperativna krvavitev)
Z rFVIIa so naredili randomizirano, dvojno slepo in s place-
bom kontrolirano klinično raziskavo pri retropubični prosta-
tektomiji (15). Bolniki so med operativnim posegom dobili
rFVIIa v odmerku 20 oz. 40 µg/kg. Ugotovili so za več kot 1500
ml manjšo (statistično značilno) izgubo krvi že pri nižjem od-
merku zdravila. Zato so bolniki potrebovali tudi manj transfu-
zij krvi. Krajši je bil tudi čas operativnega posega. Trombem-
boličnih in drugih resnejših zapletov niso zabeležili.
Številni so tudi opisi primerov uporabe rFVIIa pri operacijah
jeter, posebej pri presaditvah jeter in tudi za pripravo pred
načrtovanim invazivnim diagnostičnim posegom, kot je bio-
psija jeter (16, 17). Tudi cirotično spremenjena jetra zato niso
zadržek za operativni ali diagnostični poseg (18). V kliničnih
raziskavah so najpogosteje uporabljali odmerka 20 µg/kg in
80 µg/kg (19). V Sloveniji smo pred leti uspešno operirali bol-
nika z Gaucherjevo boleznijo in posledično hudo trombocito-
penijo ter jetrno cirozo. Potem ko smo ga pripravili na poseg
z rFVIIa, je bila brez zapletov narejena splenektomija in kirur-
ška oskrba varic.
Pri manjši seriji bolnikov z neobvladljivo medoperativno krva-
vitvijo in posledično koagulopatijo med kardiokirurškim pose-
gom (premostitvene žilne operacije na srcu, zamenjava mi-
tralne zaklopke, operacija disekantne anevrizme aorte, rup-
tura stene levega prekata) se je pokazala učinkovitost zdrav-
ljenja z rFVIIa pri 5/6 bolnikov že po prvem odmerku zdravila
(90 µg/kg) (20). Z drugim odmerkom zdravila pa je bila dose-
žena učinkovita hemostaza tudi pri 6. bolniku, ki je imel dise-
kantno anevrizmo aorte tip I. Pri nikomur od zdravljenih bolni-
kov ni med zdravljenjem prišlo do trombemboličnega zaple-
ta. Zaključili so, da pri teh bolnikih zgodnja uporaba rFVIIa
zmanjša potrebo po nadomeščanju krvnih pripravkov in hkra-
ti zmanjša obolevnost in smrtnost.
Mnogokrat so uporabili rFVIIa tudi v primerih neobvladljive
pooperativne krvavitve. O tem poročajo s področja kardiova-
skularne kirurgije (21, 22) pa tudi iz drugih kirurških strok
(23, 24). V primeru neobvladljive krvavitve med in po kirur-
škem zdravljenju je torej na voljo še en učinkovit način zdrav-
ljenja, tj. rFVIIa. Seveda pa se moramo zavedati, da je v prime-
rih obsežnih krvavitev potrebno prej uporabiti vse dostopne
in že uveljavljene načine zdravljenja, ker je zdravljenje z rFVI-
Ia zaenkrat še vedno v poskusnem obdobju.
Kot primer »pooperativne krvavitve« lahko navedemo našo
izkušnjo s 25-letno bolnico z akutno promielocitno levkemijo
(APL) (25). APL je podvrsta levkemije, ki jo vedno spremlja
tudi sindrom DIK. Zaradi zdravljenja sočasnega septičnega sta-
nja in nastanka sindroma trans-retinoične kisline (sindrom
ATRA) je potrebovala centralni venski kateter (CVK). Ker je
imela sindrom DIK, smo se odločili za vstavitev CVK v femoral-
no veno. Ob poskusu vstavitve je bila nabodena femoralna
arterija. Kljub takojšnji ročni kompresiji je nastal obsežen he-
matom. Zdravili smo jo s trombocitno in svežo zmrznjeno pla-
zmo, koncentriranimi eritrociti in traneksamično kislino. Kljub
temu se je koncentracija hemoglobina znižala s 100 na 62 g/L.
Postala je hipotenzivna in potrebovala je večji odstotek doda-
nega kisika v vdihanem zraku. Ker se krvavitev ni ustavila, je
dobila rFVIIa 90 µg/kg in kasneje po treh urah še en odmerek
zdravila. Postala je hemodinamsko stabilna, tudi vrednost he-
moglobina se ni več zmanjšala. Izboljšali so se testi hemostaze
(PTČ, PČ, INR, koncentracija fibrinogena). V nadaljnjem pote-
ku ni imela več krvavitve. Po našem subjektivnem mnenju bi
bolnica brez rFVIIa zaradi hemoragičnega šoka umrla.
Nevrologija in nevrokirurgija
Prva poročila o uporabi rFVIIa s področja nevrologije so poro-
čala o intrakranialni krvavitvi pri bolnikih s hemofilijo A in inhi-
bitorji (26, 27). Zaključili so, da je rFVIIa učinkovito zdravljenje
izbire pri teh bolnikih. Šele več let po tem so poročali o mož-
I-119
nosti zgodnjega zdravljenja možganskih krvavitev z rFVIIa (28).
Trenutno poteka randomizirana, dvojno slepa in s placebom
kontrolirana raziskava z rFVIIa, ki bo skušala razjasniti, ali lah-
ko zgodnja uporaba rFVIIa prepreči rast hematoma pri bolni-
kih, ki so utrpeli možgansko krvavitev. rFVIIa so uspešno upo-
rabili tudi pri bolniku, ki je utrpel subduralni hematom kot
zaplet zdravljenja z warfarinom in kjer je bila nujna takojšnja
korekcija hemostaze (29). Izhodiščna vrednost INR 6,39 je
postala po odmerku zdravila 120 µg/kg normalna (1, 25). Bol-
nik je bil nato tudi uspešno operiran. Poročali so tudi o uspe-
šnem zdravljenju difuzne intrakranialne krvavitve pri treh bol-
nikih med operacijo možganskega tumorja. Krvavitev se je
ustavila v okviru 12–20 minut (30).
Izkušnjo pri zdravljenju možganske krvavitve imamo tudi v
Sloveniji (Viktor Švigelj, osebna komunikacija). Šlo je za bolni-
ka, ki je utrpel intracerebralno krvavitev v levo možgansko
hemisfero. Kasnejši potek zdravljenja je bil ugoden.
Porodništvo in ginekologija
Sindrom DIK pogosto spremlja resna stanja v porodništvu, kot
sta preeklampsija in sindrom akutne jetrne steatoze v nosečno-
sti (31). Opisujejo primer 33-letne bolnice, ki je bila v 31. tednu
nosečnosti z dvojčki sprejeta v bolnišnico zaradi sindroma DIK,
akutne ledvične odpovedi in hepatopatije (32). Tudi testi hemo-
staze so bili značilni za sindrom DIK. Naredili so carski rez po-
tem, ko so bolnico na poseg pripravili s svežo zmrznjeno in trom-
bocitno plazmo. Po operaciji so ugotovili zmanjšanje koncentra-
cije hemoglobina, nizek krvni tlak in z UZ preiskavo trebuha ob-
sežno krvavitev v trebušno votlino. Po drenu so odstranili 3000
ml krvi, nato pa naredili še histerektomijo. Čeprav je še naprej
prejemala vse krvne pripravke, je bila še naprej hemodinam-
sko nestabilna z nizkim hemoglobinom. V testih hemostaze so
bili še vedno prisotni znaki DIK. Tretji dan so brez uspeha po-
novno opravili laparatomijo in drenažo. Ker je bilo vse doteda-
nje zdravljenje neučinkovito, so začeli zdraviti z rFVIIa 90 µg/kg
v presledku treh ur. Že po dveh odmerkih zdravila je postala bol-
nica hemodinamsko stabilna, odzivna na transfuzije krvnih pri-
pravkov, vzpostavila se je tudi diureza. Skupno je prejela devet
odmerkov zdravila. Opisani primer govori v prid zdravljenju z
rFVIIa pri neobvladljivih krvavitvah v porodništvu, kljub pridru-
ženem sindromu DIK.
Pri krvavitvah med ginekološkimi operacijami veljajo izkušnje
pri neobvladljivih medoperativnih in pooperativnih krvavitvah
v kirurgiji.
Trombocitopenija in trombocitopatije
Trombociti imajo pomembno vlogo pri procesu strjevanja kr-
vi. Zato je razumljivo, da sta trombocitopenija in trombocito-
patija najpogostejša vzroka krvavitev pri hematoloških in dru-
gih kritično bolnih internističnih in kirurških bolnikih. Mnogo-
krat je zdravljenje s trombocitno plazmo neučinkovito. Lahko
gre za že omenjene pomanjkljivosti pripravkov trombocitne
plazme ali pa za aloimunizacijo prejemnikov na trombocitne
antigene dajalcev. Prvo poročilo o uporabi rFVIIa pri bolniku s
trombocitopenijo je iz leta 1996 (33). Šlo je za bolnico s kro-
nično limfatično levkemijo (KLL), ki je kljub zdravljenju krva-
vela iz rodil. Število trombocitov je bilo 13 × 109/L. Potem ko je
dobila rFVIIa 50 µg/kg, se je krvavitev ustavila, skrajšal pa se je
tudi čas krvavitve. Večja klinična raziskava je pokazala, da se
pri bolnikih s trombocitopenijo po enkratnem odmerku rFVI-
Ia krvavitev zmanjša in čas krvavitve skrajša (33). Morda bo
lahko rFVIIa v prihodnje zdravljenje izbire pri bolnikih s trom-
bocitopenijo, neodzivno na transfuzije trombocitne plazme in
druge vrste zdravljenja. Najnižje število trombocitov, ki še za-
gotavlja učinkovitost zdravila, zaenkrat še ni znano.
V Sloveniji smo z rFVIIa uspešno pripravili na več zaporednih
operativnih posegov bolnico z avtoimunsko trombocitopenič-
no purpuro (AITP). Krvna bolezen je bila neodzivna na vse
znane načine zdravljenja in število trombocitov je bilo pri bol-
nici stalno okrog 1–10 × 109/L. Z rFVIIa smo jo trikrat uspešno
operirali brez čezmernih krvavitev. Prvič je bila narejena en-
doskopska ablacija polipa debelega črevesa, ki se je izkazal za
primarni karcinom. Nekaj mesecev kasneje je bila opravljena
resekcija debelega črevesa, zaradi vraščanja tumorja pa so od-
stranili tudi maternico s pripadajočimi adneksi. V nadaljevanju
poteka bolezni se je v desnem pljučnem krilu pojavila okrogla
lezija. Šlo je za solitarno metastazo osnovne rakave bolezni in
narejena je bila z lobektomija.
Avtosomno recesivno dedovana Glanzmannova trombasteni-
ja, ki jo označuje sprememba receptorja za fibrinogen (GP
IIb/IIIa), je najbolj pogosta trombocitopatija. Posledica so pod-
kožne in sluznične krvavitve, ki so lahko hude in pogoste in jih
zdravimo s trombocitno plazmo. rFVIIa je možnost zdravljenja
tudi za te bolnike. Klinične raziskave so pokazale, da rFVIIa
poveča adhezivno sposobnost trombocitov (34). Učinek je ver-
jetno odvisen od količine nastalega trombina (in neodvisen od
TF). Gre za podoben način delovanja kot pri bolnikih s hemo-
filijo.
Oralni antikoagulanti, heparin, fondaparinux,
idraparinux in lepirudin
Ker so indikacije za antikoagulacijsko zdravljenje vse številnej-
še, so tudi zapleti zaradi krvavitev pogostejši. Življenje ogrožu-
joče krvavitve pri bolnikih z oralnim antikoagulacijskim zdrav-
ljenjem obravnavamo s svežo zmrznjeno plazmo, ker vitamin
K prepozno učinuje. S kliničnimi raziskavami so dokazali, da
rFVIIa v enkratnem odmerku samo 5 µg/kg normalizira PČ pri
bolnikih z oralnim antikoagulantnim zdravljenjem (35). Meni-
jo, da je zagotovo učinkovit odmerek 20 µg/kg (35) (Ulla He-
dner, osebna komunikacija). Primerjavo klinične učinkovitosti
in stroškov zdravljenja med svežo zmrznjeno plazmo in rFVIIa
še niso naredili.
Resnejše krvavitve pri bolnikih, ki prejemajo nefrakcionirani
heparin (UFH), zdravimo s protamin sulfatom (odmerek 1mg/
100 enot »prekomernega heparina«). Fondaparinux, idrapari-
nux in lepirudin takšnega antidota nimajo, zato za krvavitev ni
na voljo učinkovitega zdravljenja. Dodatno je lahko pri bolni-
kih, zdravljenih z lepirudinim, ki imajo hkrati ledvično insufici-
enco, krvavitev zaradi podaljšanega razpolovnega časa zdravi-
la še obsežnejša. Če upoštevamo način delovanja, je lahko morda
rFVIIa način zdravljenja v primeru hudih krvavitev pri teh bol-
nikih (36, 37). Priporočil o odmerku zdravila zaenkrat ni.
Presaditev krvotvornih matičnih celic
Poteka klinična raziskava pri bolnikih z alogenično presaditvi-
jo krvotvornih matičnih celic (PKMC) (38). Gre za randomizi-
rano raziskavo s placebom. Vključili so bolnike, ki so po treh
dneh zdravljenja še naprej hudo krvaveli, zato so dobili rFVIIa
ali placebo. Bolnike, ki imajo samo podkožne krvavitve in manj-
še krvavitve ob izstopnem mestu CVK, niso vključili v raziska-
vo. Raziskava je v zaključnem obdobju in v prihodnjem letu
bodo znani rezultati.
Pogosta vprašanja
Ali je rFVIIa lahko učinkovit tudi ob smrtni triadi pri poškodo-
vancu (acidoza, hipotermija in koagulopatija)? Hipotermija,
acidoza in obsežna izguba krvi učinkujejo na vsako stopnjo
normalno delujoče hemostaze, kar vpliva na operativni poseg
(39). Sodeč po številnih poročilih v strokovni literaturi, rFVIIa
lahko učinkuje tudi ob prisotnosti enega ali celo več dejavni-
kov »smrtne triade«. Potrebno pa je hkrati agresivno zdraviti
acidozo, hipotermijo in dodajati krvne pripravke.
Kdaj je optimalni čas za zdravljenje poškodovanca z rFVIIa?
Prevladuje stališče, da je potrebno začeti zdraviti čimprej, tj.
ZVER S, ANDOLJŠEK D. REKOMBINANTNI FAKTOR VIIa
I-120 ZDRAV VESTN 2004; 73: SUPPL I
še preden nastopi »smrtna triada« pri poškodovancu (14, 20,
40). Verjetno imajo najbolj utečena priporočila, kdaj pri po-
škodovancu oziroma pri bolniku z neobvladljivo krvavitvijo za-
četi zdraviti z rFVIIa, v Izraelu (Razpr. 2, Razpr. 3).
Razpr. 3. Pogoji za začetek zdravljenja z rFVIIa (Izraelska
priporočila).
Table 3. Conditions for initiation of rFVIIa treatment (Israeli
guidelines).
– Čas: po 8–10 enotah krvi/koncentriranih eritrocitov.
Time: after 8–10 blood units/conc. erythrocytes.
– Fibrinogen > 0,5 g/L.
Fibrinogen > 0.5 g/L.
– Število trombocitov > 50 × 109/L.
Platelets counts no. > 50 × 109/L.
– pH > 7,1.
pH > 7.1.
– Hkratno nadomestno zdravljenje s pripravki eritrocitov, trombocitov in sve-
že zmrznjene plazme.
Simultaneous supplemental treatment with blood products.
– Hipotermija ne omejeuje uporabo rFVIIa.
Hypothermia does not limit the rFVIIa usage.
– rFVIIa je potrebno dopolnjevati z kirurško hemostazo.
rFVIIa needs to be supplemented with surgical hemostasis.
– Začetni odmerek: 90–100 µg/kg telesne teže.
Initial dose: 90–100 µg/kg.
Kateri je optimalni odmerek rFVIIa? Navajajo različne odmer-
ke zdravila od 20 do 120 µg/kg. Najpogosteje so uporabljali
odmerek 90 µg/kg. To je tudi odmerek, ki se uporablja pri
bolnikih s hemofilijo.
Kako je s ponavljajočimi odmerki zdravila? Če upoštevamo
kratko razpolovno dobo rFVIIa, ki je dve uri, je smiselno pri
poškodovancu odmerek zdravila ponoviti v primeru, ko se po
prvem odmerku krvavitev prehodno zmanjša, nato pa ponov-
no poveča. Po izraelskih priporočilih za uporabo rFVIIa pri
neobvladljivi krvavitvi začnemo zdraviti z odmerkom 90–100
µg/kg iv. Odmerek zdravila ponovimo, če ni zadovoljive he-
mostaze po 15–20 minutah. Kolikokrat lahko v takšnih prime-
rih zaporedoma zdravilo damo, ne vemo. Navajajo pa največ
do pet zaporednih odmerkov zdravila.
Kako spremljati učinek zdravljenja? Ker ne moremo spremlja-
ti učinka zdravljenja z nobeno od laboratorijskih metod, je naj-
bolj primerno spremljati hemodinamske kazalce in kazalce
aktivnosti krvavitve (hemogram). Ker pa zaradi zdravljenja
pride do skrajšanja aPTČ in PČ oz. INR ter porasta koncentra-
cije fibrinogena, določimo tudi te parametre.
Ali lahko rFVIIa uporabimo v primeru sindroma DIK? Končne-
ga odgovora še ni. Zaenkrat prevladuje mnenje, da je sindrom
DIK relativna kontraindikacija za zdravljenje z rFVIIa. Kenet s
sodelavci meni, da to morda ne drži (13). Tudi druga poročila
o učinkovitem zdravljenju z rFVIIa bolnikov s polno razvito
klinično in laboratorijsko sliko sindroma DIK govorijo temu v
prid (20). Nenazadnje smo učinkovito z rFVIIa zdravili bolnico
s sindromom DIK tudi v Sloveniji.
Kakšni so stroški zdravljenja z rFVIIa? Cena za 90 µg zdravila je
okvirno 60 evrov, kar pomeni, da je cena enega odmerka rFVIIa
za 70kg težkega bolnika 4200 evrov. Zaradi kratke razpolov-
ne dobe zdravila in ker je potrebno pri bolnikih s hemofilijo
odmerke zdravila ponavljati, lahko strošek dnevnega zdravlje-
nja presega 50.000 evrov. Pri drugih bolnikih za zaustavitev
življenje ogrožujoče krvavitve lahko zadošča že en sam odme-
rek zdravila. Stroškovna analiza, ki bi primerjala stroške danes
uveljavljenega zdravljenja krvavitev pri poškodovancih brez
dodatka rFVIIa z zdravljenjem rFVIIa, napram še ni bila nareje-
na. Zavedati se moramo, da je tudi zdravljenje s pripravki krvi
(polna kri, koncentrirani eritrociti in trombociti, sveže zmrz-
njena plazma), traneksamično kislino in fibrinskim lepilom ze-
lo drago. K temu je potrebno prišteti še stroške morebitne
dodatne operacije ali ponovne operacije, ukrepe zdravljenja,
ki so posledica dolgotrajnega šokovnega stanja pri bolniku (od-
delki intenzivne nege, potreba po hemodializah) in seveda
tudi podaljšano obdobje okrevanja ali morda celo smrtni izid.
Zaključki
rFVIIa je učinkovito zdravilo prve izbire pri bolnikih s hemofi-
lijo A in hemofilijo B, ki imajo inhibitorje. Njegova uporaba v
skladu z veljavnimi priporočili tudi ni sporna pri bolnikih s
pomanjkanjem FVII in FXI. Številni opisani primeri v strokovni
literaturi pa kažejo, da ima rFVIIa lahko tudi pomembno vlogo
pri zdravljenju krvavitev zaradi poškodb in operacij, ki jih sicer
z uveljavljenimi načini zdravljenja ne obvladamo. Rezultatov
kontroliranih kliničnih raziskav zaenkrat še ni. Obstaja še mno-
go nejasnosti, povezanih z uporabo rFVIIa pri teh bolnikih. Zdi
pa se, da smo z rFVIIa dobili možnost še »ene in zadnje pote-
ze«, s katero lahko odločilno vplivamo na končni izid zdravlje-
nja.
Literatura
1. Hedner U, Kisiel W. Use of human factor VIIa in the treatment of two hemo-
philia A patients with high-titer inhibitors. J Clin Invest 1983; 71: 1836–41.
2. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose
factor VIIa is independant of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99: 542–7.
3. Hedner U. Treatment of patients with VIII and factor IX inhibitors with
special focus on the use of recombinant FVIIa. Thromb Haemost 1999; 82:
531–9.
4. Hay CRM, Nagrieg C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired
haemophilia A with rFVIIa: a multicenter study. Thromb Haemost 1997; 75:
432.
5. Gofrit ON, Leibovici D, Shapira SC, Shemer J, Stein M, Micmelson M. The
trimodal death distribution of trauma victims: military experience from
Lebanon war. Mil Med 1997; 162: 24–6.
6. Sauaja A, Moore FA, Moore EE. Epidemiology of trauma deaths: a reasses-
sment. J Trauma 1995; 38: 185–93.
7. Gando S, Tedo I, Kubota M. Post-trauma coagulation and fibrinolysis. Crit
Care Med 1992; 20: 594–600.
8. Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, Kemmotsu O. Significant correlations betwe-
en tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with
disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1998; 79: 1111–5.
9. Treib J, Haass A, Pindur G. Coagulation disorders caused by hydroxyetil
starch. Thromb Haemost 1997; 78: 974–83.
10. Krause KR, Howells GA, Buhs CL. Hypothermia induced coagulopathy during
hemorrhagic shock. Am Surg 2000; 66: 348–54.
11. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, Ragno G, Khuri S, Altschule MD. Hypother-
mia induced reversible platelet dysfunction. Ann Surg 1987; 205: 175–81.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypothermic
coagulopathy in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme
speed, platelet function and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44: 846–54.
13. Kenet G, Walden R, Martinowitz U, Eldad A. Treatment of traumatic bleeding
with recombinant factor VIIa. Lancet 1999; 354: 1879.
14. Martnowitz U, Kenet G, Segal E, Luboshitz J, Lubetsky A, Ingerslev J, et al.
Recombinant activated FVII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J
Trauma 2001; 51: 431–9.
15. Friederich PW. Effect of rFVIIa on perioperative blood loss in patients
undergoing retropubic prostatectomy: a double blind placebo-controlled
randomised trial. Lancet 2003; 362: 201–5.
16. Porte RJ. The risk of bleeding during liver surgery and liver transplantation
and effect on outcome. Bloodline Reviews 2001; 1: 14–5.
17. Shami VM, Caldwell SH, Hespenheide EE, Arseneau KO, Bickston SJ, Macik
BG. rFVIIa for coagulopathy for fulminant hepatic failure compared with
conventional therapy. Liver Transpl 2003; 9: 138–43.
18. Bernstein DE, Jeffers L, Erhardtsten E. rFVIIa corrects prothrombin time in
cirrhotic patients: a preliminary study. Gastroenterology 1997; 113: 1930–7.
19. Lodge P, Jonas S, Jaeck D, Fridberg MJ. RFVIIa in partial hepatectomy: a
randomised placebo-controlled, double-blind clinical study. Abstract book.
Boston: American Association for the Study of Liver Diseases, 2002: 25–5.
20. Aggarwal A, Catlett J, Alcorn K. Use of rFVIIa in the management of intractable
bleeding in surgical and trauma patients. Abstract book of 43th meeting of
American Society for Hematology. Orlando: American Society for Hemato-
logy, 2001: 367–7.
21. Hendriks HG, van de Maaten JM, de Wolf J, Waterbolk TW, Slooff MJ. An
effective treatment of severe intractable bleeding after valve repair by one
single dose of activated rFVIIa. Anesth Analg 2001; 93: 287–9.
22. Aldouri M. The use of rFVIIa in controlling surgical bleeding in non-haemo-
philiac patients. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: Suppl 1: 41–6.
23. Svartholm E, Annerhagen V, Lanne T. Treatment of bleeding in severe
necrotizing pancreatitis with rFVIIa. Anesthesiology 2002; 96: 1528–8.
I-121
24. Ng HJ, Koh LP, Lee LH. Successful control of postsurgical bleeding by rFVIIa
in a renal failure patient given low molecular weight heparin and aspirin.
Ann Hematol 2003; 82: 257–8.
25. Zver S, Andoljsek D, Cernelc P. Effective treatment of life-threatening ble-
eding with rFVIIa in a patient with acute promyelocytic leukaemia. Eur J
Haematol 2004; 72: in press.
26. Schmidt ML, Gamerman S, Smith HE, Scott JP, DiMichele DM. RFVIIa therapy
for intracranial hemorrhage in hemophilia A patients with inhibitors, Am J
Hematol 1994; 47: 36–40.
27. Arkin S, Cooper HA, Hutter JJ, Miller S, Schmidt ML, Seibel NL et al. rFVIIa
therapy for intracranial hemorrhage in patients with hemophilia A with
inhibitors. Results of the Novoseven emergency-use program. Haemostasis
1998; 28: 93–8.
28. Mayer SA. Intracerebral hemorrhage: natural history and rationale of ultra-
early hemostatic terapy. Intensive Care Med 2002; 28: Suppl 2: S235–40.
29. Veschev I, Elran H, Salame K. rFVIIa for rapid preoperative correction of
warfarin-related coagulopathy in patients with acute subdural hematoma.
Med Sci Monit 2002; 8: 98–100.
30. Karadimov D, Binev K, Nachkov Y, Platikanov V. Use of rFVIIa during neuro-
surgery. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15: 330–2.
31. McCrae KR, Cines DB. Thrombotic microangiopathy during pregnancy.
Semin Hematol 1997; 34: 148–58.
32. Moscardo F, Perez F, de la Rubia J, Balewrdi B, Lorenzo JI. Successful treat-
ment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated
intravascular coagulation using rFVIIa. Br J Haematol 2001; 113: 174–6.
33. Kristensen J, Killander A, Hippe E, Helleberg C, Ellegard J, Holm M et al.
Clinical experience with rFVIIa in patients with thrombocytopenia. Haemo-
stasis 1996; 26: 159–64.
34. Lisman T, Moschatsis S, Adelmeijer J, Nieuwenhuis K. rFVIIa enhances depo-
sition of platelets with congenital or acquired alpha IIb beta III deficiency to
endothelial cell matrix and collagen under conditions of flow via tissue
factor-independant thrombin generation. Blood 2003; 101:1864–70.
35. Erhardtsen E, Nony P, Dechavanne P, Boissel JP, Hedner U. The effect of
rFVIIa in healthy volunteers receiving acennocoumarol to an international
normalised ratio above 2,0.Blood Coagul Fibrinol 1998; 9: 741–8.
36. Lewis B, O’Leary M, Vinh T. Successful use of rFVIIa to reverse enoxaparin
overdose in an adult patient with intracranial bleeding. Thromb Haemost
2001; 84: 2633.
37. Heuer L, Denter M, Rehra N, Blumenberg D. rFVIIa stops severe bleeding
from abdominal wall haematoma induced by an overdose of heparin in high
risk patient-case report. Br J Anaesth 2002; 89: Suppl 1: 19–20.
38. Bacigalupo A. Haematopoetic stem cell transplants: the impact of haemor-
rhagic complications. Blood Rev 2003; 17: S6–S10.
39. Lynn M,  Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U. Updates in the management
of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive Care Med 2002; 28:
Suppl 2: S241–7.
40. O’Neill PA, Bluth M, Gloster ES. Successful use of rFVIIa for trauma-associated
haemorrhage in a patient without preexisting coagulopathy. J Trauma 2002;
52: 400–5.
ZVER S, ANDOLJŠEK D. REKOMBINANTNI FAKTOR VIIa