LIMFOMI PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH M ajd a Bened ik-Dol n ičar UVOD Limfomi so rakavi tumorji, ki nastanejo v limfnem tkivu, najpogosteje v bez- gavkah. Delimo jih v Hodgkinove (HL) in ne-Hodgkinove (NHL) limfome. óbe obliki se pogosteje pojavljata v starostnem obdobju 15-19 let. Po pogostosti so pred 15. letom starosti limfomi tretja najpogostejša rakava bolezen (12% vseh oblik raka), pri starih 15-19 let, pa so celo na prvem mestu (27 %vseh oblik raka); v starostnem obdobju 5-19let sta obe vrsti skupaj tretja najpogostejša rakava bolezen (1). Vsako leto v Sloveniji zboli za limÍomom najmanj 1'ĺ otrok in mladostnikov. Do dopolnjenega 18. leta starosti so obravnavani in zdravljeni praviloma v Centru za-otrośko onkologijo na Pediatrični kliniki v Ljubljani, kjer so jim poleg ustreznega zdravljenja s sodelovanjem onkologov radioterapevtov zagotovljeni tudi nadaljevanje šolanja in moŽnosti za druge dejavnosti, kijih pořrebu;ôjo za čim manj moten razvĄ. Zdravljenje je uspešno pri več kot B0 % vseh otrok in mladostnikov, kizbolijo zaHL oz. NHL' HODGKINOV LIMFOM Ta vrsta limfoma je dobila ime po Thomasu Hodgkinu, ki ga je prvi opisal leta 1832. HL je maligna bolezen limfnih celic, preteŽno celic B' K nastanku HL prispeva vei dejavhikov: dedno nagnjenje, okuŽba z Epstein-Barrovim virusom, socialnó-ekonomski dejavniki (v ZDA so odkrili, da je pri niŽjem dohodku in izobrazbi staršev bolezen pogostejša), nepravilnost imunskega sistema, dejavniki okolja. Zelo redko se HL pojavi pred 5. letom starosti. V obdobju pred 10. letom starostije pribliŽno 3'krat pogostejši pri dečkih (2), pozneje pa se pogostost pojavljanja med spoloma skoraj izenači. Najpogosteje so prvi znak bolezni zvečane neboleče bezgavke, največkrat na-eni strani vratu, kar lahko lrĄa brez drugih teŽav več tednov. Ce se bezgavke zvečajo V prsnem košu, lahko povzročÜo kašelj in Íeiave z dihanjem. Bolezen lahko odkrijemo tudi v pljučih, kosteh, kostnem mozgu' jetrne.m tkivu in osrednjem Živčevju. V zadnjih 6 mesecih pred odkritjem HL se lahko pojavijo tudi splošni oz' t.i' B-znaki: nepojasnjena povišana telesna temperaturá náo gg 'C, nepojasnjena izguba telesne teŽe za več kot 10 %, nočno znojenje (2). 22 s pregledom celic pod mikroskopom, odvzetih s tanko igelno punkcijo, lahko izkušen zdravnik cĺtolog dokaŽe HL' Za natančno opredelitev podtipa HL pa je potreben še odvzem tkiva s kirurško biopsijo. Zdravnik patolog nato s pregledom odstranjenega tkiva opredeli HL kot enega od 4 podtipov: podtip nodularne skleroze, mešane celičnosti, prevladovanja limfocitov oz. izpra- znjenih (angl. depleŕeď) limfocitov. Najpogostejši podtĺp HL je nodularna skleroza, izredno redka pa sta podtipa s prevladovanjem oz. izpraznjenostjo limfocitov (3). HL z dodatnimi preĺskavami uvrstimo V enega od 4 stadijev s pomočjo sĺstema Ann Arbor. Kadar bolezen dokaŽemo le v enem področju, bodisi v bezgavkah ali zunĄ njih, jo uvrstimo v stadij l. Pri stadiju ll dokaŽemo HL v dveh ali več bezgavčnĺh področjih na isti strani, pri stadiju lll pa na obeh straneh trebušne prepone. Pri stadiju lV odkrijemo HL v enem ali več orga_ nov, ki ne prĺpadajo |imÍnemu sistemu, kot so pljuča, kostni mozeg, jetra in - lahko ali pa tudi ne - v bezgavkah oz. vranici. Dodatna oznaka A oz. B pomeni navzočnost oz. nenavzočnost t.i. B_znakov, oznaka E (iz angl. besede extension) pa neposredno razširitev bolezni v področja zunaj bezgavk, npr. iz velikih tumorskih mas V mediastĺnumu (2). HL je ena od najbolj ozdravljivih rakavih bolezni otrok in mladostnikov, in sicer le z obsevanjem ali le s kemoterapijo ali pa z obema načĺnoma zdrav- ljenja. Prizadevamo si, da bi otroka povsem pozdravili, ob tem pa bi imel čim manj dolgoročnih posledic. Zata izberemo kombinirano kemoterapijo, ki je prilagojena stadiju bolezni, in zdravljenju priključimo še obsevanje, odmer- jeno glede na odziv bolezni na zdravljenje, Pri stadiju I se lahko pri dobrem odzĺvu bolezni na kemoterapijo obsevanju tudi izognemo. Zdravljenje traja od 2 do B mesecev in je uspešno vsaj v 90 %. Preživetje otrok in mladostnikov, zdravljenih na oddelku za onkologijo in hematologijo Pediatrične klinike v Ljubljani v obdobju 199o-2ooo Za HL se je zdravilo 57 otrok in mladostnikov, in siceľ 28 dečkov in 29 deklic. Starost bolnikov ob diagnozije bila 3-17 let, povprečna 12 let in 10 mesecev. Po razširjenost boleznije bilo 7 primerov uvrščenih v stadij l,27 v stadij ll, '1B v stadij lll in 5 v stadij lV. ob retrospektivni analizi bolnikov je bil povprečni čas opazovanja 5,B let' Rezultati Kaplan-Meierjeve analize preŽivetja so pokazali, da je bilo dveletno obdobje brez bolezni za celotno skupino bolnikov doseŽeno v g3 %, dveletno preżivetje pa v 96 %. Dveletno preŽivetje bolnikov s stadijem l je znašalo 100 %, s stadijem ll 96 %, s stadĺjem lll 93 %, s stadijem lV pa 53 %o (4)' 23 NE.HODGKINOV LIMFOM NHL, rak limfnih celic, delimo glede na tip celice, ki se spremeniv rakavo, v B_ceiične, ki običajno zajamejo bezgavke v področju glave, vratu, Žrela ali trebuha, in T_celičńe, ki največkrat prizadenejo bezgavke prsnega koša. NHL V otroški dobi in pri mladostnikih je skoraj vedno hudo maligen' Vzrokza nastanek NHL večinoma ni znan, znana pa je dobra povezava med pojavljanjem endemičnega, t'i' Burkittovega limfoma ter okuŽbo z malarŕp in Epstein-Barrovim virusom v preteklosti. NHL se pojavlja pribliŽno dva- do trikrat pogosteje pri moškem spolu, njegova pogostost rahlo narašča v prvih dveh desetletjih Življenja (5). Pri NHL se teŽave pojav'ljo akutno oz. subakutno. odvisne so od mesta, kjer se bolezen začne, in od histološkega podtipa. običajno tĘajo največ mesec dni. otroci se lahko slabše počutijo, izgubijo tek, shujšajo, imajo zvišano telesno temperaturo. Za diagnozoje treba napraviti punkcijo bule s tanko iglo. Histološko NHL delimo-v 4 glávne podtipe: v 40 o/o Burkittov limfom (zrele celice B)' v 30 % limfoblastni limfom (nezrele celice T, v manj kot 10 o/o fiEzÍéle celice B), v 20 o/o diÍuzni velikocelični B-celični limfom, v 10 o/o anaplastični velikocelični (T-celični) limfom (6, 7) Nato so potrebne še druge preiskave (punkcija Řostnega'mozgain lumbalna punkcija, rentgensko slikanje pljuč, ultrazvočni pregleđ področnih bezgavk in mod in včasih še druge preiskave), da bolezen uvrstimo v stadij. Splošno je sprejet klasifikacijski sistem Saint Jude oz. razvrščanje NHL v štiri stadije po Murphyjevi. Pri stadiju lje bolezen dokazana na enem mestu bodisi v bezgavki ali zunaj nje, vendar tumor ne sme biti v mediastinumu ali v trebuhu. Siadij ll je dokazan, kadar so izpolnjena merila ene od treh moŽ- nosti: (a) če je -bolezen v obliki enega tumorja (zunaj bezgavk) z zajeýem področníh beźgavk; (b) kadar je tumor primarno v področju prebavil, zďpma področne bezgavke ali ne in se da odstraniti z operacijo; (c) kadar je NHL ha isti strani třebušne prepone, če je v dveh ali več bezgavčnih področjih oziroma sta tumorja dva, področne bezgavke pa so zď1ete ali ne. Stadij lll je dokazan, kadar śo izpolnjena merila ene od štirih moŽnosti: (a) če bolezen na začetku dokaŽemo V prsnem košu (mediastinum, poprsn'lca ali priŽeljc)' (b) če gre za obseŽen tumor v trebuhu, ki se ne da odstrańiti z operacijo, (cj ee túmor dokaŽemo ob hrbtenici oz. epiduralno ne glede na druga mesta ňólezni, (č) če je bolezen od vsega začetka na obeh straneh trebušne prepone v dveń ali več področjih bezgavk oz' je na dveh mestih zunaj bezgavk in so področne bezgavke zajete ali pa ne. Stadij lV je dokazan vedňo, ko bolezen ugotovimo od vsega začetka tudi v osrednjem Živčevju ali pa v kostnem mozgu dokaŽemo manj kot 25 o/o rakavih celic (B)' 24 Če pri limfoblastnem podtipu NHL v kostnem mozgu dokaŽemo ż 25 o/o malignih celic, bolezen uvrstimo v skupino akutnih limfoblastnih levkemij (9). V zadnjih 30 letih se je izid tako lokaliziranega kot napredovalega NHL otrok in mladostnikov pri vseh štirih histoloških podtipih dramatično izboljŠal. Bistvo sodobnega zdravljenja je kombinirana kemoterapija, prilagojena histološkemu podtipu in kliničnemu stadiju bolezni. otroci in mladostniki z lokalizirano boleznijo, to pomeni, da je bolezen uvrščena v stadij l oz. ll, imajo več kot 95 % moŽnosti preŽivetja s 6- do 12{edensko kombinirano kemoterapijo brez obsevalnega zdravljenja (10). Otroci in mladostniki z na- predovalim NHL (stadij lll, lV) imajo 80_90 % moŽnosti preŽivetja s kombi- niranim kemoterapevtskim zdravljenjem in brez obsevalnega zdravljenja (11, 'l2). Nekateľe podskupine otrok in mladostnikov z NHL pa imajo le 50- 7O_odstotno preŽivetje. Sem sodijo NHL Burkittovega podtipa z istočasno boleznijo v kostnem mozgu in osrednjem Živčevju, podtip difuznega veliko- celičnega lĺmfoma v mediastinumu ter podskupina bolnikov s sistemskim anaplastičnim velikoceličnim limfomom (9)' Preživetje otrok in mladostnikov, zdravljenih na oddelku za onkoIogiio in hematologijo Pediatriěne klinike v Ljubljani' v obdobju ĺ990-1999 Za NHL se je zdravilo 49 otrok in mladostnikov, in sicer 38 dečkov in 11 deklic. Starost bolnikov ob diagnozi je bila 11,9 meseca do 16,8 let, povprečna starost pa 9,8 let. Rezultati Kaplan-Meierjeve analize preŽivetja so pokazali, da je bilo celokupno preŽivetje bolnikov z NHL 77,3-odstotno. PreŽivetje bolnikov z B-celičnim NHL je bilo B8-odstotno in Burkittovim NHL 87-odstotno, medtem ko je bilo preŽivetje bolnikov s T_celičnim NHL le 67-odstotno. Bolniki z lokalizirano boleznijo (9 bolnikov s stadijem lin ll) so imeli 1OO-odstotno preŽivetje. Bolniki z bolj razširjeno boleznijo ne glede na histološko vrsto NHL pa so imeli slabše preŽivetje, in sicer 82,6-odstotno s stadijem lll (23 bolnikov) in S8,2-odstotno s stadijem lV (17 bolnikov) (13). ZAKLJUCEK Uspeh zdravljenja otrok in mladostnikov s HL in NHL je zelo dober. lnten- zivnost zdravljenja je prilagojena stadiju bolezni in histološkemu podtipu. Otroci in mladostniki, zdravljeni zaradi limfoma, so zaradi potencialno dol- gega pričakovanega Življenja ogroŽena populacija za pojavljanje dolgoročnih posledic zdravljenja. Zato je pomembno, da otroka oz. mladostnika spremljamo takoj po končanem zdravljenju kot tudi pozneje, v odrasli dobi. 25 LITERATURA 1. Percy CL, Smith MA, Linet M, Lynn A. Ries G, Friedman DL. Lymphomas and reticuloen- dothelial neoplasms. ln: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, Linet M, Tamra T, Young JL, et al., editors. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United states SEER program 1975_í995. Bethesda, Md: National Cancer lnstitute' 1999; 35-50. 2. Hudson MM, Donaldson SS. Hodgkin's disease. ln'. Pizzo PA, Poplack DG, editors. Princi- ples and practice of pediatric oncology. 3'd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:52343. 3. Haľis NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML' et al. A revised European- American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the lnternational lymphoma study group. Blood 1994; 84:1361-92. 4. Velenšek-Prestor V, Jazbec J' PreŽivetje otrok in mladostnikov s solidnimi tumorji v Sloveniji v obdobju 1 990-2000. Slov Pediatr 2002; 9: 94-9. 5. Shad A, Magrath l. Maĺignant non-Hodgkin's lymphomas in children' ln: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. 3'" ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wiĺkins; 1997:545_87 ' 6. Cairo MS, Raetz E, Perkins SL. Non-Hodgkin lymphoma in children. ln: Kufe DW, Pol- lock RE, Weichselbaum RR, Bast RC, Gansler TS, Holland JF, et al., editors. Cancer Medicina E.6. London: B C Decker, 2003. 7. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996; 334:123848. 8. Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non- Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980; 7: 332-9. L Cairo MS, Raetz E, Lim MS et al. Childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma: new insights in biology and critical challenges for the future. Pediatr Blood Cancer 2005; 45 (6): 753-69. 10. Link MP' Shuster JJ, Donaldson SS, Berard CW' Murphy SB. Treatment of chĺldren and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1997; 337: í259{6. 11. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, Ludwig WD, Yakisan E, Zimmermann M, et al. lmpro- ved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Beńin-Frankfurt-Munster group trial NHL-BFM 90. Blood 'ĺ999; 94: 3294-306. 12. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, et al. lntensive ALL{ype therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM groupe report. Blood 2000; 95: 416-21. 13. Mali P, Jazbec J' PreŽivetje otrok in mladostnikov z ne-Hodgkinovim limfomom v Slove- niji v obdobju 1990-1999. Slov Pediatr 2002; 9: 90-3. 26