Erika Matos, Mateja Krajc, Branko Zakotnik Imatinib mesylat (inhibitor tirozin kinaze) za zdravljenje bolnikov z gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji ONKOLOGIJA / prikaz primerov 35 UVOD Danes sta {e vedno glavna na~ina zdravljenja malignih tumorjev poleg kirurgije kemoterapija in obsevanje. Njihova pomanjkljivost, razen pri izjemah, je premajhna u~inkovitost in nespecifi~nost, ki pogojuje sopojave. V zadnjem ~asu je ve~ina raziskav v onkologiji usmerjenih v iskanje zdravila, ki deluje samo na tumorsko celico. Z razvojem molekularne biologije in novimi odkritji na podro~ju poznavanja razvoja in rasti tumorske celice `e prihajajo na tr`i{~e tak{na zdravila. V tem prispevku `elimo predstaviti mehanizem delovanja enega od teh novih zdravil, inhibitorja tirozin kinaze, in prikazati njegovo u~inkovitost pri dveh na{ih bolnikih z gastrointestinalnim stromalnim tumorjem (GIST). Tirozin kinaza KIT je transmembranski protein, receptor s tirozin kinazno aktivnostjo in je produkt c-kit protoonkogena. Fiziolo{ki ligand za KIT je SCF (angl. cytokine stem cell factor). Po vezavi SCF na ekstacelularno domeno KIT je spro`ena avtofosforilacija KIT intracelularno in s tem aktivirana KIT signalna pot (slika 1A). Ta je KIT signalna pot ima verjetno klju~no vlogo v razvoju. Vklju~ena je v {tevilne celi~ne dejavnosti, kot so pre`ivetje, proliferacija, adhezija, diferenciacija, funkcionalno dozorevanje. Nedavno so ugotovili, da je mutacija c-kit gena morda najpomembnej{i dejavnik v patogenezi GIST. Poznanih je `e ve~ razli~nih mutacij c-kit gena, vendar pa {e ni jasno, ali sta mesto in tip mutacije prognosti~no pomembna. Vemo pa, da so za patogenezo pomembne t.i. aktivirajo~e ali »gain-of-function« mutacije, ki imajo za posledico aktivnost KIT signalne poti, neodvisno od vezave liganda. GIST so razmeroma redke neoplazme mezenhimskega izvora. Predstavljajo manj kot 1% vseh tumorjev gastrointestinalnega trakta. Vzniknejo lahko v katerem koli delu prebavil, vendar sta najpogosteje prizadeta `elodec in tanko ~revo. Povpre~na starost bolnikov ob postavitvi diagnoze je med 40 in 60 let. Ocenjujejo, da je pribli`no 30% GIST malignih, zanje je zna~ilna te`nja po infiltrativni rasti in metastaziranju. Metastazirajo ve~inoma intraabdominalno, po peritoneju in v jetra. Celi~ni izvor GIST ni povsem jasen. Domnevno naj bi izviral iz ICC ali njihovih celi~nih prekurzorjev, ki za svoje dozorevanje, razvoj in pre`ivetje potrebujejo KIT signalno pot. Nepravilnosti v KIT signalni poti v razvoju imajo za posledico razli~ne funkcionalne motnje gastrointestinalne motilitete (1). Imunohistokemi~ne metode (dolo~anje CD117, del receptorja tirozin kinaze KIT) so omogo~ile la`je lo~evanje GIST od drugih mezenhimskih tumorjev (leomiomi, leomiosarkomi, leomioblastomi). Navzo~nost KIT so dokazali v membranah celic GIST in {e nekaterih drugih tumorskih celic (angiosarkom, Ewingov sarkom, SCLC, seminom). Razlikovanje teh tumorjev od GIST je mo`no z obi~ajnimi histopatolo{kimi tehnikami (2). Do nedavnega je bilo kirur{ko zdravljenje edina uspe{na oblika zdravljenja GIST. Pri tem je zelo pomembno, da je `e ob prvi operaciji odstranjen tumor v celoti s {irokim varnostnim robom, kajti srednje pre`ivetje bolnikov po neradikalni operaciji je kraj{e od enega leta. Pri bolnikih z velikimi tumorji visoke stopnje malignosti je tudi po radikalni operaciji verjetnost ponovitve zelo velika, ponavadi v prvih dveh letih po operaciji. Verjetnost ponovitve po reoperaciji pa je skoraj 100%. Zdravljenje z obsevanjem ali kemoterapijo se je izkazalo za povsem neu~inkovito. Na razli~ne kombinacije citostatikov je odgovorilo manj kot 10% bolnikov. Neuspe{ne konvencionalne oblike zdravljenja so vodile k iskanju novih oblik zdravljenja. Z odkritjem molekularno Slika 1: KIT signalna pot (A) in mesto vezave inhibitorja - Glivec® (B). klju~nega pomena za dozorevanje hematopoeti~nih zarodnih celic, primordialnih germinalnih celic ter melanocitov v ~asu embrionalnega razvoja. Nujno potrebna pa je tudi za razvoj in delovanje mienteri~nega pleksusa, katerega del so tudi intestinalne Cajalove celice (ICC). Pri odraslih je KIT izra`en na zgodnjih hematopoeti~nih celicah, mastocitih, germinalnih celicah, melanocitih in tudi na ICC. ONKOLOGIJA / prikaz primerov 36 usmerjenega zdravila se je prognoza bolnikov z GIST izbolj{ala. Imatinib mesylat, u~inkovina, znana tudi pod razvojnim imenom STI571 ali prodajnim imenom Glivec® (Novartis Pharmaceuticals Corp, East Hanover, NJ) je selektivni inhibitor tirozin kinaze. Raziskave, opravljene in vitro, so pokazale, da se specifi~no ve`e na manj{e {tevilo sorodnih tirozin kinaz in z vezavo zavre njihovo aktivnost (slika 1B). Med doslej poznanimi tirozin kinazami, ki so tar~e imatinib mesylata, so c-Abl, Bcr-Abl (molekularni povzro~itelj kroni~ne mieloi~ne levkemije - KML), PDGF-R (receptor za rastni faktor trombocitov) in KIT. @e 24 ur po izpostavitvi celic GIST imatinib mesylatu so v celi~ni kulturi opa`ali inhibicijo rasti in pospe{eno apoptozo. Prvi klini~ni podatki izhajajo iz zdravljenja bolnikov s KML. Imatinib mesylat namre~ zavre aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze, proteina, katerega zapis nosi filadelfijski kromosom. Zdravljenje se je izkazalo za zelo u~inkovito in je bilo povezano z malo ne`elenimi u~inki. Doslej opravljene klini~ne raziskave faza 1 in 2 so brez izjeme pokazale, da je imatinib mesylat u~inkovit pri ve~ini bolnikov z GIST. Bolniki so zdravljenje dobro prena{ali. Med ne`elenimi u~inki najpogosteje navajajo edeme, zlasti periorbitalno, slabost, drisko, bole~ine v trebuhu, mi{i~ne kr~e in izpu{~aj po ko`i. V blagi obliki se ti sopojavi pojavijo pri ve~ini bolnikov. Najbolj so izra`eni prva dva meseca zdravljenja, nato izzvenijo spontano ali postanejo po zni`anju odmerka in uvedbi ustreznega podpornega zdravljenja (npr.: diuretik) znosni. Mielosupresija se je pojavila redko, poro~ajo o blagi anemiji in nevtropeniji, vendar zdravljenja zaradi tega ni bilo potrebno prekiniti (3). Trenutno je v teku `e raziskava faza 3, katere namen je opredeliti optimalni odmerek zdravila. In vitro opravljene raziskave namre~ ka`ejo, da sta inhibicija rasti in apoptoza odvisni od odmerka. V tej raziskavi so bolniki randomizirani v skupino, ki prejema 400 mg ali 800 mg imatinib mesylata dnevno. Drugi namen raziskave pa je ugotoviti, ali je mesto mutacije c-kit gena dejavnik, ki odlo~a o ob~utljivosti tumorja na to zdravilo. PRIKAZ PRIMEROV Na Onkolo{kem in{titutu smo pri~eli zdravilo uporabljati konec leta 2001. Primer 1: Bolnica, stara 68 let, je bila operirana konec marca 2000 zaradi tumorja v mali medenici. Tumor je bil odstranjen v celoti, po mnenju kirurga je bila operacija radikalna. Pred operacijo je navajala splo{no slabo po~utje, obstipacijo, bole~ine v trebuhu, nekajkrat je opazila sve`o kri na blatu. Sicer je bila ve~inoma zdrava, od zdravil je redno prejemala le vitamin D zaradi osteoporoze. Histolo{ko je bil tumor opredeljen kot GIST. V maju 2001 so se ponovno pojavile bole~ine v trebuhu, obstipacija in spo{no slabo po~utje. Napotena je bila na UZ trebuha, ki je pokazal poleg okrogle tvorbe, premera 38 mm v VI. segmentu desnega jetrnega re`nja, tumor v mali medenici za se~nim mehurjem, velik 82 x 67 mm. Junija 2001 je bila bolnica ponovno operirana. Odstranjen je bil ve~ji tumor iz male medenice ter ve~ manj{ih tumorjev iz ~revesne povr{ine in omentuma. Po mnenju kirurga je bila operacija neradikalna. Patolog je potrdil, da gre za recidiv GIST. Tumorsko tkivo je bilo ozna~eno kot mo~no pozitivno na c-kit antigen (CD117). En mesec po operaciji, julija 2001, je bolnica opravila kontrolni CT trebuha, na katerem je bila {e vedno vidna sprememba v desnem jetrnem re`nju, po velikosti nespremenjena (hemangiom?), viden pa je bil tudi tumor za se~nim mehurjem (60 x 35 mm) ter v perirektalnem ma{~evju desno (32 x 28 mm) (slika 2). Bolnica je bila ob tem v zelo dobrem stanju zmogljivosti, bole~in ni navajala, prebavo je imela urejeno. Predstavljena je bila na konziliju za mezenhimske tumorje, kjer je bilo dogovorjeno, da je glede na mo~no izra`en c-kit antigen smiselno zdravljenje z imatinib mesylatom. Zaradi postopka nabave zdravila, ki pri nas za bolnike z GIST ni registrirano, je bolnica z zdravljenjem lahko pri~ela {ele konec novembra 2001. Pred tem je ponovno opravila CT trebuha (slika 3). Preiskava je pokazala, da so se tumorske mase v ~asu od zadnjega slikanja pove~ale (tumorska masa za se~nim mehurjem 56 x 50 mm, perirektalno dve – 48 x 41 mm in 18 x 16 mm). Bolnica je navajala meteorizem, obstipacijo in pogoste mikcije. Pri klini~nem pregledu smo v spodnjem delu trebuha, suprapubi~no ter levo iliakalno tipali tumorske mase. Bolnica je z zdravljenjem pri~ela 15. 11. 2001, predpisali smo ji 400 mg imatinib mesylata dnevno, svetovali, naj zdravilo zau`ije zve~er s kozarcem vode. Bolnica je bila na prvi kontroli ~ez en teden. Navajala je bolj{e po~utje, edina te`ava je bilo pogostej{e odvajanje blata, vendar driske ni imela. Pri klini~nem pregledu nismo ve~ tipali tumorjev nad simfizo. Hemogram in izvidi biokemi~nih preiskav so bili v mejah normale. [tiri tedne po pri~etku zdravljenja se je pojavilo zbadanje po ko`i celega telesa, izraziteje po obrazu in okon~inah, bolnica je navajala suha usta in {e vedno pogostej{e odvajanje blata. V statusu smo ugotavljali blag edem okrog o~i in rde~ico obraza. Bolnici je `e izbrani splo{ni zdravnik predpisal antihistaminik, po katerem so se te`ave nekoliko zmanj{ale. V laboratorijskih izvidih ni bilo posebnosti. Odmerek imatinib mesylata smo glede na {tevilne sopojave zni`ali na 300 mg dnevno. Bolnica je bila Slika 2: CT trebuha z dne 24. 07. 2001, tri mesece pred pri~etkom zdravljenja. Vidni sta tumorski formaciji za se~nim mehurjem (60 x 35 mm) ter v perirektalnem ma{~evju desno (32 x 28 mm). Slika 3: CT trebuha z dne 20. 11. 2001, pred pri~etkom zdravljenja z imatinib mesylatom, ki poka`e pove~anje tumorskih mas. Tumorska masa za se~nim mehurjem sedaj meri 56 x 50 mm, perirektalno pa ugotavljajo dva tumorja v velikosti 48 x 41 mm in 18 x 16 mm. ONKOLOGIJA / prikaz primerov 37 na zadnji kontroli 22. 2. 2002, to je tri mesece po uvedbi zdravljenja. Poro~ala je o dobrem splo{nem po~utju, huj{ih sopojavov ob zdravljenju ni imela ve~, laboratorijsko ni bilo posebnosti, tumorskih mas v trebuhu nismo ve~ tipali. Opravila je kontrolni CT trebuha (slika 4), ki je pokazal zelo dober regres tumorske mase retrovezikalno (20 x 15 mm) in v perirektalnem ma{~evjiu (25 x 25 mm). Bolnica nadaljuje zdravljenje z imatinib mesylatom. Primer 2: Mo{ki, star 36 let, je bil operiran v decembru 2000 zaradi tumorja v rektumu na globini 10 cm, ugotovljenega ob rektoskopiji. Na preiskavo je bil napoten, ker je dva meseca opa`al sledove krvi v blatu. Opravljena je bila nizka sprednja resekcija, odstranjen je bil 6 x 4 x 4 cm velik tumor. Zaradi postoperativnih zapletov je bila narejena ileostoma. Histolo{ki izvid je govoril za maligni GIST, c-kit mo~no pozitiven. Tumor sicer ni segal v kirur{ki rob, vendar je bil od njega oddaljen le slab milimeter. V septembru 2001 je bil bolnik ponovno operiran z namenom zapore ileostome, ob tem je bil odkrit recidiv v mali medenici, ki ga ni bilo mogo~e radikalno odstraniti. Histolo{ko je bil opredeljen kot recidiv malignega GIST, c-kit mo~no pozitiven. Na UZ in CT trebuha, ki ga je bolnik opravil sredi novembra 2001, to je dva meseca po operaciji, je bil v mali medenici `e viden obse`en lokani recidiv, tumor presakralno (50 x 40 mm) in tumor za se~nim mehurjem (70 x 40 mm), v jetrih pa dve, za metastazo sumljivi spremembi premera 70 in 25 mm. Bolnik je bil ob tem v zadovoljivem stanju zmogljivosti, navajal je te`ave pri uriniranju, prebavo je imel urejeno, blato je odvajal skozi ileostomo. Svetovali smo mu zdravljenje z imatinib mesylatom 400 mg dnevno, s katerim je pri~el 28.11.2001. Ob prvi kontroli, dva tedna po pri~etku zdravljenja, je poro~al le o nekoliko redkej{em blatu, drugih sopojavov ni opa`al. Ob naslednjih kontrolah je poro~al o blagih bole~inah po mi{icah, bil je v zelo dobrem stanju zmogljivosti. V laboratorijskih izvidih smo opa`ali postopno nara{~anje vrednosti serumskega kreatinina od 107 mmol/l ob uvedbi zdravljenja na 130 mmol/l ob zadnji kontroli, tri mesece po pri~etku zdravljenja. Ostali laboratorijski izvidi so bili ves ~as v mejah normale. Po dveh mesecih in pol je opravil UZ trebuha, ki je pokazal v primerjavi z UZ, opravljenim pred za~etkom zdravljenja, zelo dober regres. Metastazi v desnem jetrnem re`nju sta se zmanj{ali na 44 x 33 mm in 10 x 10 mm, levo od iliakalnega `ilja je bil viden tumor, velik 30 x 33 mm, medtem ko tumorja za se~nim mehurjem ni bilo ve~ videti. Bolnik je {e vedno na zdravljenju z imatinib mesylatom, 400 mg dnevno, se zelo dobro po~uti in nima nobenih sopojavov. ZAKLJU^EK Odkritje imatinib mesylata predstavlja za bolnike z razsejanim GIST prvo u~inkovito zdravljenje. Gre za enega prvih zdravil, katerega u~inkovitost je posledica prekinitve metabolizma samo v rakavi celici. Zdravilo deluje na molekularni ravni in prav tu mnogi raziskovalci vidijo bodo~nost zdravljenja razli~nih rakavih bolezni. V predklini~nih raziskavah `e preizku{ajo u~inkovitost inhibitorjev razli~nih tirozin kinaz. Neodgovorjena pa ostajajo {e {tevilna vpra{anja, med drugim {e vedno ni povsem jasen mehanizem, po katerem imitinab mesylat uni~uje tumorske celice. Ali je to le preko inhibicije KIT signalne poti? Ali je mutacija KIT nujna in zadostna za tumorigenezo? Ali morda obstajajo {e neprepoznana mesta delovanja imatinib mesylata z morebitnimi neugodnimi posledicami? Kako dolgo naj traja zdravljenje? Kak{en je optimalen odmerek zdravila? Literatura: 1. Demetri GD. Targeting c-kit mutations in solid tumors: Scientific rationale and novel therapeutic options. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 17):19-26. 2. Berman J, O´Leary TJ. Gastrointestinal stromal tumor workshop. Hum Pathol 2001; 32: 578-582. 3. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors: A phase I study. Lancet 2001; 358: 1421-23. ■ Slika 4: CT trebuha z dne 15.02.2001, tri mesece od za~etka zdravljenja z imatinib mesylatom, ki poka`e dober regres tumorske mase retrovezikalno (20 x 15 mm), v perirektalnem ma{~evju je vidna le ena, velikosti 25 x 25 mm.