Zdrav Vestn 2009; 78: 91-6
91
Pregledni prispevek/Review article
VPLIV ETANOLA IN NJEGOVEGA METABOLITA ACETALDEHIDA
NA OSREDNJI ŽIVČNI SISTEM
INFLUENCE OF ETHANOL AND ITS FIRST METHABOLITE ACETALDEHYDE ON
THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
Lucija Šarc1, Metoda Lipnik-Štangelj2-3
Center za zastrupitve, Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 2 Medicinska fakulteta v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 3 Medicinska fakulteta v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor
Izvleček
Izhodišča Etanol, dovoljena droga, predstavlja pri nas velik socialni problem predvsem zaradi raz-
voja odvisnosti in posledic kroničnega etilizma. Etanol učinkuje skoraj na vse organske sisteme. Posledice njegovega tako akutnega kot kroničnega delovanja so vidne še zlasti v osrednjem živčnem sistemu (OŽS). Mehanizmi njegovega toksičnega delovanja so že precej raziskani. V zadnjem času se pojavlja vse več študij, ki vsaj del učinkov etanola pripisujejo njegovemu prvemu metabolitu acetaldehidu- ki nastaja v OŽS s pomočjo katalaze. Prav acetaldehid naj bi igral ključno vlogo pri razvoju kroničnega etilizma.
Zaključki Učinki etanola na OŽS so že dolgo poznani, vse bolj so raziskani tudi mehanizmi toksične-
ga delovanja etanola v OŽS. Zadnje študije kažejo, da acetaldehid kaže zelo podobne učinke kot etanol, sorodni so tudi nekateri znani mehanizmi delovanja. Trditev, da je večina učinkov etanola posledica delovanja njegovega metabolita acetaldehida- pa je še vedno špekulativna- dokler ne bo potrjeno- da se ti učinki acetaldehida pojavijo pri koncentracijah acetaldehida, ki so prisotne v možganih po individualnem pitju etanola.
Ključne besede   toksičnost etanola; toksičnost acetaldehida; metabolizem etanola; osrednji živčni sistem; etilizem
Abstract
Background
Conclusions
Key words
Ethanol, a legal drug, is a big social problem in our country. First of all because of addiction development and also due to consequences of the chronic alcoholism. Ethanol effects to almost all organ systems. Consequences of its both, acute and chronic effects, are visible especially in the central nervous system (CNS). Mechanisms of ethanol toxic effects have been already well researched. Lately, many studies attributed at least a part of ethanol effects to its first metabolite acetaldehyde which is produced, mainly with catalase, in the CNS. Acetaldehyde should have key role in the chronic ethilism development.
Effects of ethanol on the CNS are well known- and its main toxic mechanisms on the CNS have been getting more and more known/researched. Last studies showed that acetaldehy-de alone shows effects similar to ethanol. Similar are also some known mechanism of ace-taldehyde action. "The most ethanol effects are consequence of its first metabolite action" is still speculative statement, until it will be confirmed that such acetaldehyde effects could be developed by acetaldehyde concentrations accessible in the brain after individual drinking of ethanol.
ethanol toxicity; acetaldehyde toxicity; metabolism of ethanol; central nervous system; ethy-lism
Avtor za dopisovanje / Corresponding author:
Doc. dr. Metoda Lipnik-Štangelj, dr. med, mag. farm., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta Ljubljana. Korytkova 2, 1000 Ljubljana, e-mail: metoda.lipnik-stangelj@mf.uni-lj.si
92
Zdrav Vestn 2009; 78
Uvod
Etanol (CHjCELOH) je ena izmed najbolj uporabljanih psihotropnih snovi; odraslim je prosto dostopen v alkoholnih pijačah, uporaba je legalna in v družbi sprejemljiva, zato prihaja do zlorab, kar je tudi velik socialni problem.1, 2 Čisti etanol je brezbarven, tekoč, hlapen ogljikovodik. Meša se z vodo in je maščoboto-pen, zato se po zaužitju hitro absorbira z difuzijo preko celic stene prebavne cevi. Razgrajuje se z oksidaci-jo, najprej do acetaldehida in nato do ocetne kisline.3, 4 Etanol učinkuje na skoraj vse organske sisteme. Prvi učinki etanola se pojavijo pri plazemski koncentraciji 10 mmol/L (360 mg/L), medtem ko so desetkrat višje koncentracije lahko že smrtne.3 Najmočneje se kažejo učinki etanola v osrednjem živčnem sistemu (OŽS), kjer deluje zaviralno. Kronično in čezmerno uživanje etanola poškoduje celice različnih organov.5 Etanol povzroča alkoholno polinevropatijo, kardiomi-opatijo, alkoholni gastritis, hipertenzijo, jetrno cirozo, akutni in kronični pankreatitis, depresijo in druge duševne motnje. Pitje alkoholnih pijač med nosečnostjo povzroči nepovratne okvare ploda. Etanol deluje tudi karcinogeno. Zmerno uživanje alkoholnih pijač (20 do 30 g etanola na dan) pa lahko zmanjša tveganje za nastanek ishemije srca.6 V literaturi se pojavlja vse več podatkov, ki kažejo na to, da je vsaj del toksičnosti etanola posledica toksičnosti njegovega prvega metabolita acetaldehida.7
Presnova etanola v OŽS
Etanol se kot nenabita, maščobotopna molekula hitro absorbira z difuzijo preko celic stene prebavne cevi in se porazdeli po telesnih tekočinah.3, 4 Presnova etanola poteka skoraj v celoti v jetrih. Pri procesu razgradnje je ključna citosolna alkoholna dehidroge-naza (ADH), encim, ki prevladuje v hepatocitih in ka-talizira pretvorbo etanola v acetaldehid.3, 8 Acetalde-hid se nato z aldehidno dehidrogenazo oksidira do ocetne kisline. Pri višjih koncentracijah etanola in eti-lizmu presnova etanola v jetrih poteka tudi z mikro-somsko oksidazo z mešano funkcijo, imenovano ci-
tokrom P450 (CYP).1, 3, 8
Etanol zaradi svojih lastnosti prosto prehaja krvno-mo-žgansko pregrado, kar pa ne velja za acetaldehid, ki nastane pri perifernem metabolizmu etanola. Le-ta težko prehaja v možgane zaradi metabolne pregrade, ki jo predstavljata ADH in aldehidna dehidrogenaza (ALDH).9 Mesto in pomen presnove etanola v možganih še vedno nista povsem razjasnjeni. Možgani odraslih sesalcev imajo sicer vse tri encimske sisteme za oksidacijo etanola v acetaldehid: CYP, katalazo in ADH; vse več podatkov pa potrjuje ključno vlogo katalaze.10
Alkoholna dehidrogenaza je pri sesalcih kodirana mul-tigensko, z multiplim alelnim sistemom, ki ima za posledico šest encimskih razredov ADH.11, 12 Le-ti so pri posameznih živalskih vrstah različno izraženi, različna pa je tudi njihova aktivnost v različnih tkivih. V človeških možganih je prisotna le ADH3, ki ima zelo nizko afiniteto za etanol, njena aktivnost pa ni povezana z etanolom kot substratom.13
CYP mikrosomalni monooksidazni sistem je multigen-ska družina hemproteinov, ki so odgovorni za deto-ksikacijo ali aktivacijo endogenih in eksogenih sno-vi.9 Vendar je kljub prisotnosti CYP v možganskih strukturah, jasno dokazani etanolni indukciji in možnemu prispevku etanola k nevrotoksičnosti zaradi tvorbe prostih radikalov še vedno nepojasnjena njena vloga v metabolizmu etanola.14
Katalaza ob pomoči kofaktorja H2O2 oksidira etanol v acetaldehid. Po podatkih biokemičnih študij je razporeditev peroksisomalne katalaze v področjih velikih možganov podgan uniformna.15 Zadnje raziskave kažejo, da je pri oksidaciji alkohola v acetaldehid ključna prav katalaza.16, 17
Neoksidativni metabolizem etanola. Poleg oksidativ-ne pretvorbe se etanol presnavlja tudi z esterifikacijo maščobnih kislin s pomočjo maščobnokislinske sin-tetaze,8, 18 ki se nahaja predvsem v telesih nevrocitov.19 Nastali etilni estri maščobnih kislin naj bi prav tako prispevali k nevrotoksičnosti etanola.20
Učinki etanola na OŽS
Etanol močno vpliva na delovanje OŽS. Je selektivni zaviralec funkcij OŽS. Pri nizkih koncentracijah deluje zaviralno le na področja možganov, ki so odgovorna za visoko-integrirane funkcije, pri visokih koncentracijah pa povzroči splošno depresijo OŽS.7 Akutna zastrupitev z etanolom nastopi pri serumski koncentraciji med 11 mM in 33 mM (500 mg/L in 1500 mg/L) in se kaže kot motnje govora, motorična nekoordina-cija, povečana samozavest in evforija.1, 3 Pri višjih koncentracijah 43 mM do 53 mM (1955 mg/L do 2409 mg/ L) se pojavijo znaki paralize, motnje koordinacije in ravnotežja, pri koncentracijah etanola med 53 mM in 87 mM (2409 mg/L in 3955 mg/L) pri etanola ne vajeni osebi že lahko nastopi nezavest in koma.21 Smrt nastopi zaradi zavore dihalnega centra pri 100 mM (4545 mg/L) koncentraciji etanola.3
Čezmerno kronično uživanje etanola povzroči motnje kognitivnih funkcij in povratne ali nepovratne strukturne spremembe možganov.22 Pri kroničnem uživanju etanola se razvijeta toleranca in odvisnost.1 Teratogeni učinki etanola so vidni predvsem v motenem razvoju plodovega OŽS.
Strukturne spremembe OŽS
Etiliki imajo manjšo težo možganov v primerjavi s kontrolno populacijo. Stopnja možganske atrofije je v korelaciji s količino zaužitega etanola v življenjskem obdobju.22 Zmanjšanje teže in volumna možganov je posledica izgube oziroma zmanjšanja bele in sive možganovine.1 Izguba bele možganovine je posledica sprememb v mielinizaciji in aksonski integri-teti,22 zmanjšanje sive možganovine pa posledica izgube nevronov, skrčenja teles nevronskih celic ali razširitve dendritov.23 Strukturne spremembe so opazne predvsem v čelnem predelu možganske skorje, hipotalamusu in malih možganih.22, 23
Šarc L, Lipnik-Štangelj M. Vpliv etanola in njegovega metabolita acetaldehida na osrednji živčni sistem
93
Toleranca in alkoholni odtegnitveni sindrom
Za uživalce etanola je značilen pojav toleranca, ki se razvije zaradi prilagoditvenih sprememb v možganih na molekularni ravni; lahko je akutna ali kronična. Akutna toleranca se razvije hitro,24 po nekaj urah pitja etanola je oseba lahko povsem trezna pri enaki koncentraciji etanola v krvi, pri kateri je prej kazala očitne znake zastrupitve.25 Kronična toleranca je značilna za etilizem; etiliki so lahko trezni tudi pri koncentraciji 90 mM do 110 mM etanola v krvi (4000 mg/L do 5000 mg/L).26 Najvišja zabeležena koncentracija etanola v krvi je 330 mM (15100 mg/L) pri ambulantnem pregledu kroničnega etilika.27 Alkoholni odtegnitveni sindrom se razvije pri nenadni odtegnitvi etanola pri kroničnih etilikih, pri katerih se je razvila fizična odvisnost od etanola. Kaže se kot tremor, motnje zaznavanja, konvulzije in delirij.28 Omenjeni simptomi so posledica prilagoditvenih mehanizmov nevronov, ki nenadoma niso več izpostavljeni zaviralnim učinkom etanola.
Fetalni alkoholni sindrom (FAS)
Etanol prosto prehaja placento in neposredno in posredno vpliva na razvoj zarodka.29 Nepovratni škodljivi učinki etanola na razvoj ploda so bili leta 1970 opisani s skupnim imenom FAS.3 O FAS govorimo takrat, ko je pri novorojencu opaziti triado znakov in simptomov: skupek kraniofacialnih nepravilnosti, motnje v OŽS in pred- ali ponatalna zaostalost v rasti, ki se zrcali v nižji telesni višini otroka in zmanjšanem obsegu glave. Pri nadaljnjem razvoju otroka se lahko pojavijo tudi motnje sluha in govora.1 Kadar triada simptomov ni popolnoma izražena in je opaziti različno stopnjo duševne zaostalosti, govorimo o fetalnem alkoholnem učinku oziroma o z alkoholom povezanimi motnjami v razvoju živčnega sistema.1, 30 Motnje v OŽS zaradi izpostavljenosti etanolu v prednatal-nem obdobju se kažejo v hiperaktivnosti, motnjah koncentracije in motorike, duševni zaostalosti in težavah pri učenju.1, 30, 31
Z alkoholom povezane motnje v OŽS
Pri kroničnem etilizmu je prehod med reverzibilnimi metabolnimi učinki etanola in razvojem ireverzibilne okvare organov nepredvidljiv. Poleg neposrednega toksičnega učinka etanola in njegovih metabolitov je z razvojem nevroloških motenj povezana tudi malnu-tricija,32 in sicer s posledičnim pomanjkanjem prote-inov, tiamina, folatov in niacina. Zato predvsem pri kroničnih etilikih srečamo Wernickovo encefalopati-jo32-34 in Korsakoffovo psihozo,35 cerebelarni sin-drom,36 nekoliko redkeje pa tudi centralno pontino mielolizo.26
Mehanizmi delovanja etanola v OŽS
Zdi se, da so akutna zastrupitev z etanolom, toleranca in telesna odvisnost povezani z akutnimi oziroma kroničnimi spremembami funkcije celične membrane. Etanol reagira s sestavinami celičnih membran in poveča njihovo fluidnost,37 ni pa še povsem jasno, kako
te spremembe vplivajo na fiziološke funkcije.38 Zadnje študije kažejo, da je povečana fluidnost membran posledica predvsem neposrednega akutnega cito-toksičnega učinka visokih koncentracij etanola na celične membrane. Tarča toksičnih učinkov etanola naj bi bili predvsem proteini, vključeni v prevajanje signalov: nevrotransmitorji in njihovi receptorji, ionski kanalčki, proteini G, sekundarni prenašalci, kapero-nini39 in regulatorji izražanja genov.39, 40 Etanol akutno, v koncentracijah med 50 in 100 mM (2273 mg/L in 4546 mg/L), zavira glutamatne recep-torje.1, 41 Akutno zaviranje N-metil-D-aspartatnih (NMDA) receptorjev ima hude posledice na razvojne, miselne in spominske procese. Spremembe delovanja teh receptorjev v razvojnem obdobju lahko povzročijo obsežno nevrodegeneracijo. Kratkotrajna izpostavljenost etanolu v OŽS ne izzove nevrotoksič-nosti, posredovane z zmanjšano funkcijo receptorjev NMDA, verjetno zaradi porasta aktivnosti receptorjev A za Y-aminomasleno kislino (GABAA) ali zavore ostalih glutamatnih receptorjev.41, 42 Ugotovili so, da etanol v koncentracijah med 20 in 200 mM (909 mg/L in 9090 mg/L) vpliva tudi na metabolotropne glutamat-ne receptorje. Etanol zavira prenos signala preko teh receptorjev z aktiviranjem protein kinaze C.43 Kroničen vnos etanola povzroči, zaradi podaljšanega zaviralnega delovanja, povečanje števila receptorjev NMDA in njihovo preobčutljivost na citotoksični učinek glutamata. Preobčutljivost nevronskih celic na eks-citotoksične dražljaje je eden glavnih dejavnikov z etanolom povzročene možganske poškodbe. Etanol v OŽS poruši ravnovesje med ekscitacijskimi in inhibitacijskimi aminokislinami.1 Glavni inhibitacij-ski prenašalec v OŽS je y-aminomaslena kislina (GA-BA), ki deluje preko receptorjev GABA. Kronično uživanje etanola povzroči selektivne spremembe pode-not GABAA receptorjev, kar vodi do zmanjšanja občutljivosti receptorjev za nevrotransmiterje. Te spremembe so vključene v nastanek odtegnitvenih simptomov, kot so pretirana vzdražnost avtonomnega živčevja in psihomotorična agitacija.41 Etanol vpliva tudi na noradrenalinske, nikotinske in serotoninske 5-HT3 receptorje ter napetostno odvisne kalcijeve kanalčke in moti prenos signalov v OŽS. Akutna izpostavljenost etanolu zavre privzem inhibi-cijskega nevrotransmitorja adenozina. Kopičenje zu-najceličnega adenozina vodi v aktiviranje receptor-jev A2 in v posledično zvišano raven cikličnega AMP.44-46 Kronično povišanje cikličnega AMP vodi v zmanjšano nastajanje cAMP, kar je lahko eden od vzrokov kronične tolerance za etanol na celični ravni.44 Nevrodegenerativne spremembe, povezane s kroničnim uživanjem etanola, so povezane s poškodbo DNA. Odmrtje nevronov je posledica poškodbe genov, ki nosijo zapis za proteine, nujne za preživetje celic.23
Acetaldehid v OŽS
Acetaldehid je brezbarvna, dražeča, vnetljiva in visoko reaktivna snov. Prav zaradi teh lastnosti je z acetal-dehidom opravljenih razmeroma malo raziskav, še zlasti tistih z natančno kvantitativno opredelitvijo.
94
Zdrav Vestn 2009; 78
Določitev celotne koncentracije acetaldehida, ki nastane pri presnovi etanola v možganih, še ni znana. Vsekakor je tvorba acetaldehida v možganih bistveno manjša od tvorbe v jetrih pri isti koncentraciji etanola v krvi.47 Študije in vitro so pokazale, da se akumulacija acetaldehida povečuje premosorazmerno s časom izpostavljenosti etanolu.48 To pripisujejo indukciji katalaze, poglavitnega encima za razgradnjo etanola v možganih, saj so namerili po kronični izpostavljenosti etanolu signifikantno povečanje njene aktivnosti (32 %).48
Tudi pri najhujših etilikih koncentracija acetaldehida v krvi ni dosegala 600 mikroM,49-51 opisana pa je smrt 17-letnega fanta, ki je imel v krvi raven acetaldehida 1000 mg/L, etanola pa 24 mM (1100 mg/L).52
Toksični učinki acetaldehida
Acetaldehid je aktiven metabolit etanola, ki izzove vrsto farmakoloških, toksičnih in vedenjskih učinkov, čeprav je njegova vloga v posredovanju učinkov etanola v OŽS še vedno predmet razprav.53-55 Neposredne farmakološke in vedenjske učinke acetaldehida so nesporno dokazali z laboratorijskimi poskusi na glodalcih. Proučevanje učinkov acetaldehida na ljudeh je mogoče le pri ljudeh, ki imajo pomanjkanje encima ALDH zaradi genske anomalije alela ALDH2*2, ali z dajanjem inhibitorja ALDH, kot je npr. disulfiram. Periferne patofiziološke učinke nakopičenega acetal-dehida označujemo kot »alkoholna senzitivnost« in zajemajo rdečico obraza, povišano temperaturo kože, pospešen utrip srca in frekvenco dihanja, palpitacije, znižanje arterijskega tlaka, bronhokonstrikcijo, slabost in glavobol.55 Z uporabo inhibitorja ADH, 4-metilpira-zola, so v študijah na ljudeh preprečili ali zmanjšali pojav znakov alkoholne senzitivnosti.55 Učinki na OŽS kažejo, da je acetaldehid psihoaktivna snov, katere učinek je podoben etanolu. Nizki odmerki acetaldehida izzovejo vedenjske učinke, ki so značilni za snovi, ki povzročajo odvisnost. Za ljudi obstajajo le posamezne zabeležke, da se pri akumulaciji ace-taldehida pojavijo učinki ugodja; več je podatkov iz laboratorijskih študij na podganah, ki kažejo na to, da je acetaldehid veliko močnejši v oblikovanju želje po zaužitju kot etanol. Pri visokih odmerkih ima acetal-dehid sedativni učinek, zoženje zavesti, izgubo koordinacije gibanja, povzroči tudi značilen odpor do uživanja acetaldehida in tudi amnezijo.56 Etanol se tudi v placenti oksidira do acetaldehida, ki je prav tako vključen v razvoj FAS.57
Mehanizmi delovanja acetaldehida
Nevrokemični proces v OŽS, ki bi razložil delovanje acetaldehida, še ni razjasnjen.
Izsledki posameznih študij kažejo, da acetaldehid vpliva na prenos signala, ki ga posredujejo kateholamini in endogeni opioidi.56 Na ta način acetaldehid vpliva na delovanje skeletnega mišičja, srčne mišice in OŽS, poleg tega pa tudi na prenos bolečinskih dražljajev. Povzroča občutek olajšanja, evforijo in sodeluje pri nastanku odvisnosti.
Acetaldehid ima tudi stimulativne učinke na možganski mezolimbični dopaminski sistem in povzroča učin-
ke ugodja, kakršne opazujemo tudi pri drugih dro-gah, ki so predmet zlorabe, vključno z etanolom.58 Kot visoko reaktivna substanca reagira acetaldehid tudi z drugimi molekulami v organizmu, vključno z nev-rotransmiterji in proteini; pri tem tvori nove spojine, ki pa lahko posredujejo podobne učinke, kot jih opazimo po zaužitju alkohola.59 Precej raziskan je npr. sal-solinol, ki nastane pri reakciji acetaldehida z dopami-nom in je vključen v povečanje želje po uživanju eta-nola.60
Acetaldehid je vključen tudi v poškodbo DNA in s tem prispeva k odmrtju nevronov zaradi poškodbe genov, ki nosijo zapis za proteine, nujne za preživetje celic.23 Acetaldehid upočasni embrionalni razvoj in se na ta način vključuje v teratogene učinke etanola.30
Zaključki
Etanol učinkuje praktično na vse organske sisteme našega organizma, ima pa tudi kancerogene in tera-togene lastnosti. Etanol dobro prehaja v OŽS in njegovi učinki na možgane so predmet številnih raziskav, prav tako se ob vse več raziskavah izpopolnjuje mozaik mehanizmov delovanja etanola v OŽS. Že vrsto let pa ostaja odprto vprašanje, kolikšen delež učinkov etanola je posledica učinkovanja njegovega prvega metabolita, tj. acetaldehida. Na periferiji so učinki alkoholne senzitivnosti, ki se pojavijo, kadar količina tvorjenega acetaldehida preseže zmogljivost razpoložljive aldehidne dehidrogenaze, nesporno pripisani acetaldehidu. Za ostale učinke etanola pa je odločitev težja. Številne študije potrjujejo, da ima sam acetaldehid enak dvofazni vzorec učinkov kot etanol: pri nizkih odmerkih je zanj značilna lokomotor-na aktivacija, evforija, želja po zauživanju snovi, ki z višanjem odmerkov preide v zaviranje delovanja OŽS in averzijo do nadaljnjega uživanja snovi. Poudariti je potrebno, da pri acetaldehidu ne srečamo vseh učinkov, opaženih pri etanolu, kot je npr. anksiolitič-ni učinek.61 Mehanizmi delovanja so pri acetaldehi-du sicer še nekoliko slabše raziskani, vendar zaključki študij kažejo na vključenost nekaterih istih mehanizmov kot pri alkoholu. Veliko je špekulacij, ki motivacijo za pitje etanola in posledični razvoj etilizma pripisujejo kar acetaldehidu,62 vendar nespornih dokazov še ni. Pri vseh študijah z ugotavljanjem učinkov ali mehanizmov delovanja acetaldehida ostaja odprto vprašanje kvantifikacije. Nobena študija namreč še ni odgovorila na vprašanje, ali so koncentracije acetaldehida, s katerimi so bile študije izvedene (bodisi z direktno aplikacijo acetaldehida, bodisi z zaviranjem razgradnje acetaldehida, ki nastane pri presnovi apliciranega etanola), realne, torej dosegljive z individualnim pitjem. V tem kontekstu so še najbolj oprijemljivi rezultati študij, ki potrjujejo odsotnost pojava ali pa vsaj precejšnje omiljenje za ace-taldehid značilnih znakov pri zaviranju presnove etanola v acetaldehid. Tako lahko zanesljive zaključke o vključenosti acetaldehida pri učinkih etanola na OŽS pričakujemo šele, ko bo pri študijah in vivo določena tudi dejanska koncentracija acetaldehida v mo-žganih.63
Šarc L, Lipnik-Štangelj M. Vpliv etanola in njegovega metabolita acetaldehida na osrednji živčni sistem
95
Literatura
1. Fleming M, Mihic SJ, Harris RA. Ethanol. In: Goodman LS, Gilman A, Brunton LL, Lazo SJ, Parker LK, eds. Goodmann & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. p. 591-606.
2. Adermark L, Olsson T, Hansson E. Ethanol acutely decreases astroglial gap junction permeability in primary cultures from defined brain regions. Neurochem Int 2004; 45: 971-8.
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology, 4th ed. London: Churchil Livingstone; 1999: p. 623-8.
4. Marshall SJ, Chambers GK.Genetic aspects of alcohol metabolism: an overview. In: Preedy RV, ed. Comprehensive handbook of alcohol related pathology. Amstredam, London: Elsevier Academic; 2005. p. 39-46.
5. Wang JH, Sun YG. Ethanol inhibits cytokine-induced iNOS and sPLA2 in immortalized astrocytes: evidence for posttranscriptio-nal site of ethanol action. J Biomed Sci 2001; 8: 126-33.
6. Boffetta P, Hashibe M. Alcohol and cancer. Lancet Oncol 2006;
7: 148-56.
7. Luke Y. Ethanol. In: Goldfrank LR et al, eds. Goldfrank's Toxico-logic Emergencies, 7 th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 1147- 61.
8. Lieber CS. Alcohol metabolism: general aspects. In: Preedy VR, ed. Comprehensive handbook of alcohol related pathology. Amsterdam, London: Elsevier Acedemic; 2005: p. 15-24.
9. Zimatkin SM, Dietrich RA. Ethanol metabolism in the brain. Addiction Biology 1997; 2: 387-413.
10. Hunt WA. Role of acetaldehyde in the actions of ethanol on the brain - a review. Alcohol 1996; 13(2): 147-51.
11. Jornvall H, Petersson B, Krook M, Hempel J. Alcohol and aldehyde dehydrogenases. In: Palmer T Ned, ed. The molecular pathology of alcoholism. Oxford: Oxford University Press; 1991. p. 130-56.
12. Duester G, Farrés J, Felder MR, Holmes RS, Höög JO, Parés X, et al. Recommended nomenclature for the vertebrate alcohol de-hydrogenase gene family. Biochem Pharmaco 1999; 58: 389-95.
13. Giri PR, Linnoila M, O'Neill JB, Goldman D. Distribution and
possible metabolic roleof Class III alcohol dehydrogenase in the human brain. Brain Res 1989; 481: 131-41.
14. Bhagwat SV, Boyd MR, Ravindranath V. Brain mitochondrial cytochromes P450: xenobiotic metabolism, presence of multiple forms and their selective inducibility. Arch Biochem Bio-phys 1995; 320: 73-83.
15. Gaunt GL, de Duve C. Subcellular distribution of d-amino acid oxidase and catalase in rat brain. J Neurochem 1976; 26 Suppl 4:
749-59.
16. Aragon CM, Rogan F, Amit Z. Studies on ethanol-brain catalase interaction: evidence for central ethanol oxidation. Alcoh Clin Exp Res 1991; 15: 165-9.
17. Gill K, Menez JF, Lucas D, Deitrich RA. Enzymatic production of acetaldehyde from ethanol in rat brain tissue. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 910-5.
18. Minoti VA, Pirola RC, Wilson JS. Fatty acid ethyl esters - Alcohol's henchmen in the pancreas. Gastroenterology 2006; 130:
992-5.
19. Bora PS, Lange LG. Molecular mechanism of ethanol metabolism by human brain to fatty acid ethyl esters. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17: 28-30.
20. Laposata M, Szczepiorkowski ZM, Brown JE. Fatty acid ethyl esters: non-oxidative metabolites of ethanol. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1995; 52: 87-91.
21. Mutschler E, Derendorf H. Drug actions. Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers; 1995. p. 641-3.
22. Harper C, Matsumoto I. Ethanol and brain damage. Curr Opin in
Pharmacol 2005; 5: 73-8.
23. Brooks PJ. Brain athropy and neuronal loss in alcoholism: a role for DNA damage? Neurochem Int 2000; 37: 403-12.
24. Goldstein DB. Pharmacology of alcohol. New York: NY Oxford University Press; 1983.
25. Victor M, Adams RD. The effect of alcohol on the nervous system. Res Publ Assoc Nerv Ment Dis 1953; 32: 526-73.
26. Charness ME, Simon RP, Greenberg DA.Ethanol and the nervous system. N Engl J Med 1989; 321: 442-54.
27. Lindblad B, Olsson R. Unusually high levels of blood alcohol? JAMA 1976; 236: 1600-2.
28. Porter R, Mattson R, Kramer J, Diamond I. Alcohol and seizures: Basic mechanisms and clinical concepts. Philadelphia: Pa Fa
Davis; 1990.
29. Zhang X, Sliwowska JH, Weinberg J. Prenatal alcohol exposure and fetal programming: Effects on neuroendocrine and immune function. Exp Biol Med 2005; 230: 376-88.
31. Mattson SN, Schoenfeld AM, Riley EP. Teratogenic effects of
alcohol on brain and behavior. Alcohol Res Health 2001; 25: 18591.
32. Diamond I, Messing RO. Neurologic effects of alcoholism.West J Med 1994; 161: 279-87.
33. Blass JP, Gibson GE. Abnormality of a thiamine-requiring enzyme in patients with Wernicke-Korsakoff syndrome. N Engl J Med 1977; 297: 1367-70.
34. Gibson GE, Blass JP. Thiamine-dependent processes and treatment strategies in neurodegeneration. Antioxid Redox Signal
2007; 9: 1605-19.
35. Bishai DM, Bozzetti LP. Current progress toward the prevention of the Wernicke-Korsakoff syndrome. Alcohol Alcohol 1986; 21:
315-23.
36. Victor M, Adams RD, Collins GH. The Wernicke-Korsakoff syndrome and related neurologic disorders due to alcoholism and malnutrition. Philadelphia: Pa FA Davis; 1989.
37. Rottenberg H. Membrane solubility of ethanol in chronic alcoholism. The effect of ethanol feeding and its withdrawal on the protection by alcohol of rat red blood cells from hypotonic he-molysis. Biochim Biophys Acta 1986; 855: 211-22.
38. Harris RA, Burnett R, Mcquilkin S, Mcclard A, Simon FR. Effects
of ethanol on membrane order: fluorescence studies. Ann NY Acad Sci. 1987; 492: 125-35.
39. Miles MF, Diaz JE, DeGuzman VS. Mechanisms of neuronal adaptation to ethanol. Ethanol induces Hsc70 gene transcription in NG108-15 neuroblastoma x glioma cells. J Biol Chem 1991; 266:
2409-14.
40. Wilke N, Sganga M, Barhite S, Miles MF. Effects of alcohol on
gene expression in neural cells. EXS 1994; 71: 49-59.
41. Dahchour A, De Witte P. Ethanol and amino acids in the central nervous system: assessment of the pharmacological actions of acamprosate. Prog Neurobiol 2000; 60: 343-62.
42. Farber NB, Heinkel C, Dribben WH, Nemmers B, Jiang X. In the adult CNS, ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity. Brain Res 2004; 1028: 66-74.
43. Narahashi T, Kuriyama K, Illes P, Wirkner K, Fisher W, Mühlberg K, et al. Neuroreceptors and ion chanels as targets of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 182S-8S.
44. Nagy LE, Diamond I, Casso DJ, Franklin C, Gordon AS. Ethanol increases extracellular adenosine by inhibiting adenosine uptake via the nucleoside transporter. J Biol Chem 1990; 265: 194651.
45. Krauss SW, Ghirnikar RB, Diamond I, Gordon AS. Inhibition of adenosine uptake by ethanol is specific for one class of nucleoside transporters. Mol Pharmacol 1993; 44: 1021-6.
46. Nagy LE, Diamond I, Gordon A. Cultured lymphocytes from alcoholic subjects have altered cAMP signal transduction. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988; 85: 6973-6.
47. Eysseric H, Gonthier B, Soubeyran A, Bessard G, saxod R, Barret L. Characterization of the production of acetaldehyde by astrocy-tes in culture after ethanol exposure. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 1018-23.
48. Eysseric H, Gonthier B, Soubeyran A, Richard MJ, Daveloose D, Barret L. Effects of chronic ethanol exposure on acetaldehyde and free radical production by astrocytes in culture. Alcohol
2000; 21: 117-25.
49. Zimmerman BT, Crawford GD, Dahl R, Simon FR, Mapoles JE. Mechanisms of acetaldehyde-mediated growth inhibition: delayed cell cycle progression and induction of apoptosis. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19: 434-40.
50. Tsukamoto S, Kanegae T, Saito M, Nagoya T, Shimamura M, Tainaka H, Kawaguchi M. Concentrations of blood and urine ethanol, acetaldehyde, acetate and acetone during experimental hangover in volunteers. Arukoru Kenkyuto Yakubutsu Ison 1991; 26: 500-10.
51. Hayashi M. Ethanol and acetaldehyde concentration in pregnant rats after administration of ethanol. Arukoru Kenkyuto Yaku-butsu Ison 1991; 26: 89-95.
52. Ellenhorn MJ, Barceloux DG. Ellenhorn's Medical Toxicology. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997.
96
Zdrav Vestn 2009; 78
53. Quertemont E, Tambour S, Bernaerts P, Zimatkin SM, Tirelli E. Behavioral characterization of acetaldehyde in C57BL/6J mice: locomotor, hypnotic, anxiolytic and amnesic effects. Psycho-pharmacology (Berl) 2004; 177: 84-92.
54 Deitrich RA. Acetaldehyde: déjà vu du jour. J Stud Alcohol 2004;
65: 557-72.
55. Eriksson CJ. The role of acetaldehyde in the actions of alcohol (update 2000). Alcohol Clin Exp Res 2001; 25(5 Suppl ISBRA):
15S-32S.
56. Quertemont E, Grant KA, Correa M, Arizzi MN, Salamone JD, Tambour S, et al. The role of acetaldehyde in the central effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29: 221-34.
57. Karl PI, Gordon BH, Lieber CS, Fisher SE. Acetaldehyde production and transfer by the perfused human placental cotyledon. Science 1988; 242: 273-5.
58. Foddai M, Dosia G, Spiga S, Diana M. Acetaldehyde increases dopaminergic neuronal activity in the VTA. Neuropsychophar-macology 2004; 29: 530-6.
59. Freeman TL, Tuma DJ, Thiele GM, Klassen LW,Worrall S, Nieme-lä O, et al. Recent advances in alcohol-induced adduct formation. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29: 1310-6.
60. Quertemont E, Tambour S. Is ethanol a pro-drug? The role of acetaldehyde in the central effects of ethanol. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 130-4.
61. Tambour S, Didone V, Tirelli E, Quertemont E. Dissociation between the locomotor and anxiolytic effects of acetaldehyde in the elevated plus-maze: evidence that acetaldehyde is not involved in the anxiolytic effects of ethanol in mice. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 655-62.
62. Rodd-Henricks ZA, Melendez RI, Zaffaroni A, Goldstein A, McBri-de WJ, Li TK. The reinforcing effects of acetaldehyde in the posterior ventral tegmental area of alcohol-preferring rats. Pharmacol Biochem Behav 2002; 72: 55-64.
63. Quertemont E, Didone V. Role of acetaldehyde in mediating the pharmacological and behavioral effects of alcohol. Alcohol Res
Health 2006; 29: 258-65.
Prispelo 2008-10-21, sprejeto 2008-12-23