Pridobljena cisticna bolezen ledvic Acquired cystic disease of the kidneys
Radovan Hojs *, Robert Ekart **
Ključne besede
ledvica cistična - ultrasonografija ledvica, odpoved kronična ledvične novotvorbe
Izvleček. Pridobljena cistična bolezen ledvic je pogosta pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo. Opisana je prevalenca in patogeneza. Bolezen nima večjega kliničnega pomena, razen če so pridruženi zapleti, med njimi predvsem možna maligna transformacija. Ledvični karci-nom ima visoko pojavnost in je večinoma dlje časa asimptomatski. Ultrazvočni pregled je prese-jalna metoda izbire za odkrivanje bolnikov s pridobljeno cistično boleznijo ledvic in za odkrivanje morebitnih tumorskih sprememb ledvic.
Key words
kidney cystic - ultrasonography kidney failure chronic kidney neoplasms
Abstract. Acquired cystic disease of the kidney is common in patients with chronic renal failure. The authors present prevalence and pathogenesis of the disease, which is not of a great clinical importance unless accompanied by its complications, especially malignant transformation. The incidence of renal cell carcinoma, which usually remains asymptomatic, is high. Ultrasound is screening method of choice for detecting acquired cystic disease of the kidney and possible malignant alterations of the kidneys.
Uvod
Odkar je Dunnill s sodelavci (1) leta 1977 prvič opisal pridobljeno cistično bolezen ledvic (PCBL) in adenokarcinom ledvic pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s hemodializo (HD), je bilo o tem pojavu napisanih veliko člankov. Številne morfološke in klinične raziskave z uporabo računalniške tomografije in ultrazvoka so potrdile pogostnost tega bolezenskega stanja pri bolnikih na HD (2-8). PCBL je odvisna predvsem od trajanja hemodializnega zdravljenja, ne pa od narave ledvičnega obolenja. Navzoča je že tudi pri bolnikih z začetno ledvično odpovedjo (5, 9, 10). PCBL je torej le posledica kronične ledvične odpovedi in ne HD, kot so mislili predhodno. Tako je PCBL danes dobro znan zaplet kronične odpovedi ledvic, zdravljene bodisi konzervativno, z dializo (hemodializa in/ali peritonealna dializa) ali presaditvijo ledvic (1-3, 11, 12). Prevalenca in stopnja PCBL pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s HD ali kontinuirano ambulantno perito-nealno dializo (CAPD) sta odvisni od časa trajanja dializnega zdravljenja (2, 3, 9, 12, 13). Sama PCBL je asimptomatska, pomembni pa so njeni zapleti, zlasti možna maligna transformacija in predrtje ciste z retroperitonealno krvavitvijo (1, 9, 12, 14-16).
Pridobljena cistična bolezen ledvic pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo
Za PCBL je značilen razvoj številnih s tekočino napolnjenih cist v ledvicah bolnika s kronično ledvično odpovedjo, ki ni posledica policistične degeneracije ledvic (12, 17).
*As. dr. Radovan Hojs, dr. med., Oddelek za nefrologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor
** Robert Ekart, dr. med., Oddelek za nefrologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2101 Maribor
V nasprotju s policistično degeneracijo ledvic se ciste pri PCBL ne razvijejo v drugih organih (17). Sprejeti kriteriji za postavitev diagnoze PCBL temeljijo na prisotnosti od ene do petih cist v posamezni ledvici, ki so ugotovljene z ultrazvokom in/ali računalniško tomografijo (9, 12, 13, 18, 19) ali patoanatomsko, kot področje cist, ki zavzemajo več kot 25% ledvičnega parenhima (12,20). PCBL je bila opisana pri skoraj vseh ledvičnih obolenjih, ki povzročijo progresivno ledvično odpoved z izjemo policistične degeneracije ledvic (17). Narava bolezni, ki je povzročila končno odpoved ledvic nima pomena za razvoj PCBL (12, 17). Prav tako tudi starost nima vpliva na razvoj PCBL; cistične spremembe ledvic so opisali tudi pri otrocih zdravljenih s HD in CAPD (12, 13,21). Poročajo o rasnih razlikah v prevalenci PCBL; črnci so bolj nagnjeni k razvoju cist kot Kavkazi (22). Opisana prevalenca PCBL v literaturi je med 35 in 79 % pri HD bolnikih (12, 13, 18,20, 23, 24), med 29 in 54% pri bolnikih, zdravljenih s CAPD (2, 25) in med 37 in 50% pri bolnikih po presaditvi ledvice (26, 27). Prevalenca in stopnja PCBL pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih z dializo, sta odvisni od časa dializnega zdravljenja (2, 12, 13). Pri naših bolnikih smo opisali 33 % prevalenco cist pri bolnikih zdravljenih s HD do 1 leta, 57% pri trajanju HD od 1 do 9 let in 100% pri trajanju HD dlje kot 9 let, kar je v skladu z drugimi objavljenimi raziskavami (3). Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic se že pred dializnim zdravljenjem razvijejo ciste, opisana prevalenca PCBL pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je od 7 do 22 % (9, 10). PCBL so opisali pri približno tretjini bolnikov s kronično ledvično odpovedjo pred začetkom zdravljenja s HD (9, 10). Po uspešni presaditvi ledvic so opisali regresijo pridobljenih cist (12, 28). Prevalenca PCBL med bolniki, zdravljenimi s HD ali CAPD, se ne razlikuje (7, 12).
Patogeneza
Ciste pri PCBL izvirajo iz hiperplastičnega epitelija proksimalnih tubulov (12, 29), kar je bilo dokazano z elektronskim mikroskopom, z analizo vsebine cist in z detekcijo izločanja hipurana v ciste (9, 12, 29-31). Hipuran lahko pride v ciste z glomerulno filtracijo in s tubulno sekrecijo, njegova količina v cistah pa ob tem bistveno presega tisto, ki bi lahko prišla le z glomerulno filtracijo (31). Glavni vir vsebine cist je transepitelijska sekre-cija, eden glavnih sekretagogih kandidatov je paratiroidni hormon, katerega koncentracija v krvi je zvišana pri bolnikih s kronično azotemijo (17). PCBL se razvije pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo sočasno z upadanjem ledvične funkcije. Glavni odgovor preživelih nefronov na izgubo funkcionalnega tkiva ledvice je njihova hipertrofija (1, 17). Med relativno dolgim obdobjem propadanja ledvičnega parenhima pa pride ob hipertrofiji epitelija še do njegove hiperplazije (17, 32). Anatomske spremembe, ki jih povzroči intenzivna fibroza intersticija, ovirajo normalni pretok urina skozi preživele dele tu-bula. Znotraj hiperplastičnih ledvičnih tubulov se zadržuje tekočina (17). Z nadaljnjim zmanjšanjem ledvične funkcije se pojavijo različni mitogeni dejavniki. Sem sodijo (17):
-	spremembe v ravni plazemskih elektrolitov,
-	zmanjšano izločanje protonov,
-	akumuliranje agonistov adenilatne ciklaze in
-	proizvodnja avtokrinih in parakrinih rastnih faktorjev.
V genetsko dovzetnih organizmih so ti kombinirani dejavniki dovolj, da aktivirajo latent-ne onkogene (17, 33). V procesu onkogeneze pa sodelujejo še drugi dejavniki (okolje, virusi itd.) (17).
Nekateri pa so mnenja, da je najpomembnejši faktor v razvoju PCBL uremično okolje (12). Ni še pojasnjena povezava med PCBL in nabiranjem depozitov beta-2 mikroglo-bulina okoli sten cist pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in PCBL (12). Prav tako ni pojasnjena vloga nastanka beljakovinskih kamnov v zbiralcih (morebitna obstruk-cija?) (1, 12), kot tudi ne vloga kristalov oksalata v stenah cist in intersticiju pri bolnikih s PCBL (1, 12).
Zapleti pridobljene cistične bolezni ledvic
Sama PCBL nima velikega kliničnega pomena, pomembni pa so njeni zapleti (12, 18). Opisali so hematurijo, tvorbo ledvičnih kamnov, okužbo cist; pomemben zaplet PCBL je predrtje cist z retroperitonealnimi krvavitvami; najpomembnejši pa je možna maligna transformacija (1, 9, 12, 14-16).
Krvavitev kot zaplet pridobljene cistične bolezni ledvic
Krvavitev v urinski trakt zaradi predrtja ciste ni redka pri bolnikih s PCBL (12). Pomembnejši zaplet je retroperitonealna krvavitev, ki nastane zaradi disekcije krvne žile v steni ciste ob njenem predrtju (12, 15, 16). V literaturi opisani bolniki z retroperitonealno krvavitvijo so bili mlajši, pogosteje moški, z velikimi cistami in dolgotrajnim zdravljenjem s HD ali CAPD (6, 12). 30 % teh bolnikov je imelo sočasno kot dodatni zaplet še ledvični tumor (12, 20).
Ledvični karcinom kot zaplet pridobljene cistične bolezni ledvic Prevalenca in incidenca
Najpomembnejši klinični zaplet PCBL je maligna transformacija (1, 6, 9, 12). Najpogostejši tip tumorja pri PCBL je adenokarcinom (1, 2, 6, 7, 9, 12), opisan pa je tudi pre-hodnocelični ledvični karcinom (35, 36). Že Dunnill s sodelavci (1) je opisal invazivni ledvični adenokarcinom pri dializnih bolnikih s PCBL. Kasneje so še številni avtorji pri bolnikih iste vrste opisali ledvični karcinom (6, 32, 37-39). O njegovi prevalenci obstajajo zelo različni podatki. Pri dializnih bolnikih s PCBL so nekateri opisali prevalenco med 4 in 10% (24, 40), drugi pa precej nižjo. Incidenca adenokarcinoma pri dializnih bolnikih je od 4-krat (41) do 40-krat (12) večja kot pričakovana incidenca adenokarcinoma v celotni populaciji.
Med dializnimi bolniki zdravljenimi na Oddelku za dializo bolnišnice Maribor od leta 1989, ko redno ultrazvočno pregledujemo dializne bolnike, še nismo našli adenokarcinoma (3,34). Vendar pa je bilo število pregledanih dializnih bolnikov premajhno za oceno incidence in prevalence.
Pomemben je še podatek, da je imelo okoli 80 % bolnikov s končno ledvično odpovedjo, zdravljenih s HD, na obdukciji v skrčenih, cistično spremenjenih ledvicah adenome (41).
Maligni potencial teh adenomov je v posameznih primerih neznan. Znano je ločevanje adenomov in adenokarcinomov na osnovi velikosti tumorja. Tumor, manjši od 3 cm bi naj bil adenom, večji pa adenokarcinom. Vendar je takšna delitev umetna, saj je znano, da lahko metastazirajo tudi tumorji, manjši od 3 cm (18, 42). Nekateri avtorji so našli zelo visoko prevalenco vseh ledvičnih tumorjev pri dializnih bolnikih s PCBL (tumorji ne glede na velikost, nad in pod 3cm): Bretan s sodelavci 9% (32), Grantham in Levi-ne 16,4% (23) in Gehring s sodelavci celo 19% (20). Pogostejši so pri moških; v raziskavi Ishikawe je bilo od vseh dializnih bolnikov s PCBL in adenokarcinomom 82% moških (12). Pri bolnikih s PCBL je tveganje za razvoj adenokarcinoma ali drugega malig-noma večje pri moških kot pri ženskah (12, 17). Nagnjenost za razvoj karcinoma je v povezavi z velikostjo ledvic (12).
Patologija
Ledvični tumorji pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo in PCBL so zelo pogosto bilateralni in multifokalni (12, 32). V ledvicah bolnikov s PCBL je razviden razvoj od benigne ciste do karcinoma (32). Majhne neoplazme izhajajo iz progresivne hiperplazije in displazije epitelija, ki obdaja stene cist (32). Invazivni karcinom pa lahko izvira tudi iz necističnega dela ledvice (38, 41). Opisali so karcinome, ki izhajajo iz svetlega tipa, iz granuliranega tipa in iz vretenastega tipa celic (41).
Možni vzroki karcinogeneze pri bolnikih s pridobljeno cistično boleznijo ledvic
Dializni bolniki so izpostavljeni nekaterim znanim karcinogenom:
-	etilenoksidu (uporablja se za sterilizacijo dializatorjev),
-	dietilheksilftalatu (PVC v sistemih za dializo) in
-	nitrozaminom (v dializni tekočini).
Ni še znano, ali prihaja do nastanka lokalnih karcinogenov v ledvici in ali je njihova produkcija povečana ob ledvični odpovedi.
Klinična slika in diagnoza
Simptomi, povezani z ledvičnim karcinomom, so redki in se pojavijo le pri 14% bolnikov (12). Klinično se ledvični karcinom kaže s hematurijo, z lumbalno bolečino in z vročino (12, 41). Včasih lahko tumor v področju ledvice tipljemo. Pri nekaterih bolnikih so opisali porast hematokrita, pri drugih pa njegov padec (12). Redko nastopi še hiperten-zija. Zasevki se pojavijo v od 18 do 20% (12, 17).
Visoka incidenca in malo ali nič simptomov ob že prisotnem karcinomu, opravičujeta redno presejevanje bolnikov, zdravljenih z dializo. Ultrazvočni pregled je dobra presejalna metoda za odkrivanje bolnikov s PCBL in za odkrivanje morebitnih tumorskih sprememb ledvic. Večina avtorjev meni, da so potrebni letni pregledi bolnikov, zdravljenih z dializo (23, 41), nekateri pa menijo, da je potrebno opraviti ultrazvočni pregled že takoj na začetku HD ali celo že leto pred začetkom HD (12). Metoda je dostopna, neinvazivna, cenena in ponovljiva. Je pa odvisna od preiskovalca in je relativno nezanesljiva pri odkrivanju zelo majhnih tumorjev (12). Zanesljivejši sta računalniška tomografija, ki pa je bis-
tveno dražja, prav tako pa je nezanesljiva pri majhnih tumorjih, in jedrska magnetna resonanca (41). V primeru suma na tumorski proces opravimo še renalno angiografijo. Večina adenokarcinomov bolnikov zdravljenih z dializo s PCBL je hipervaskularnih, redki so hipovaskularni (12).
Zdravljenje in prognoza
Ko je ledvični karcinom ugotovljen, je edino zdravljenje nefrektomija (12, 41). Ker je tumor pogosto bilateralen in multifokalen, bi bilo najbolje odstraniti obe ledvici. Posledici bilateralne nefrektomije sta huda anemija, katero lahko popravimo z aplikacijo eritropoe-tina in huda hipotenzija, na katero težko vplivamo (12). Obe negativno vplivata na kvaliteto življenja, zato se v praksi opravi le enostranska nefrektomija. Preostalo ledvico je potrebno nato redno opazovati (ultrazvok, računalniška tomografija) vsakih šest mesecev (12). Če je bolnik kandidat za presaditev, je potrebna bilateralna nefrektomija, presaditev pa je možna, če dve leti po nefrektomiji ni najti zasevkov (41).
Prognoza dializnih bolnikov s PCBL in adenokarcinomom je identična tisti pri populaciji z adenokarcinomom, ki nimajo ledvične odpovedi (5-letno preživetje je 35%) (22). Prog-nozo bistveno poslabša tumorska invazija ledvične vene (41). Ker pa danes najdemo ledvične karcinome pri presejevanju, so ti pogosto majhni in obstaja možnost, da je prognoza teh bolnikov boljša (12, 24), vendar dokončnega mnenja o tem še ni možno podati.
Zaključek
PCBL je pogosta tako pri bolnikih na HD kot tudi pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo pred dializnim zdravljenjem. Prevalenca in stopnja PCBL sta neodvisni od oblike dializnega zdravljenja končne odpovedi ledvic (HD in/ali CAPD).
Sama PCBL je nepomembna, pomembni pa so njeni zapleti, zlasti predrtja cist z retro-peritonealnimi krvavitvami in maligna transformacija. Zapleti so danes vse pomembnejši zaradi naraščajočega števila bolnikov, zdravljenih z dializo.
Ledvični karcinom, najpomembnejši zaplet PCBL, ima visoko incidenco in prevalenco pri dializnih bolnikih s PCBL. Običajno je asimtomatski. Zaradi tega je potrebno redno presejevanje bolnikov s PCBL. Dobra presejalna metoda za odkrivanje bolnikov s PCBL in morebitnih tumorjev ledvic je ultrazvok.
Literatura
1.	Dunnill MS, Millard PR, Oliver D. Acquired cystic disease of the kidney: a hazard of long term intermittent maintenance haemodialysis. J Clin Pathol 1977; 30: 868-78.
2.	Thomson BJ, Jenkins DAS, Allan PL, Elton RA, Winney RJ. Acquired cystic disease of kidney in patients with end-stage chronic renal failure: a study of prevalence and etiology. Nephrol Dial Transplant 1986; 1: 39-43.
3.	Hojs R, Hojs J. Pridobljena cistična bolezen ledvic pri bolnikih na kronični hemodializi. Zdrav Vestn 1992; 61: 241-3.
4.	Thompson BJ, Jenkins DAS, Allan PL, et al. Acquired cystic disease of the kidney: an indication for renal transplantation? BMJ 1986; 293: 1209-10.
5.	Bommer J, Waldherr R, Van Kaick G, Srauss L, Ritz E. Acquired renal cysts in uremic patients. In vivo demonstration by computed tomography. Clin Nephrol 1980; 14: 299-303.
6.	Ishikawa I, Saito Y, Shikura N, Kitada H, Shinoda A, Suzuki S. Ten year prospective study on development of renal cell carcinoma in dialysis patients. Am J Nephrol 1990; 16: 452-8.
7.	Jenkins DAS, Temple RM, Winney RJ, Allan PL, Notgi A, Wild SR. Effect of treatment mode on the natural history of acquired cystic disease of the kidney in patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 613-7.
8.	Endreny R, Cronan J, Chazan JA. Acquired cystic disease. Nephron 1990; 55: 222.
9.	Mickish O, Bommer J, Bachmann S, Waldherr R, Mann JFE, Ritz E. Multicystic transformation of kidneys in chronic renal failure. Nephron 1984; 38: 93-9.
10.	Hojs R. Pridobljena cistična bolezen ledvic pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo. Zdrav Vestn 1995; 64: 423-5.
11.	Ishikawa I, Shikura N, Kitada H, Yuri T, Shinoda A, Nakazawa T. Severity of acquired renal cysts in native kidneys and renal allografts with long standing poor function. Am J Kidney Dis 1989; 14: 18-24.
12.	Ishikawa I. Uremic acquired renal cystic disease. Natural history and complications. Nephron 1991; 58: 257-67.
13.	Ishikawa I, Saito Y, Onouchi Z, et al. Development of acquired cystic disease and adenocarcinoma of the kidney in glomerulonephritic chronic haemodialysis patients. Clin Nephrol 1980; 14: 1-6.
14.	Ratcliffe PJ, Dunnill MS, Oliver D. Clinical importance of acquired cystic disease of the kidney in patients undergoing dialysis. BMJ 1983; 287: 1855-8.
15.	Shalhoub RJ. Retroperitoneal bleeding and dialysis. Ann Intern Med 1977; 86: 829.
16.	Milutinivich J, Follete WC, Scribner BH. Spontaneous retroperitoneal bleeding in patients on chronic haemodialysis. Ann Intern Med 1977; 86: 189-92.
17.	Grantham JJ. Acquired cystic kidney disease. Kidney Int 1991; 40: 143-52.
18.	Ishikawa I. Uremic aquired cystic disease of the kidney. Urology 1985; 26: 101-8.
19.	Jabour BA, Ralls PW, Tang WW, et al. Aquired cystic disease of the kidneys: Computed tomography and ultrasonography appraisal in patients on peritoneal and hemodialysis. Invest Radiol 1987; 22: 728-32.
20.	GehriNg JJ jr, Gottheiner TI, Swenson RS. Acquired cystic disease of the end-stage kidney. Am J Med 1985; 79: 609-20.
21.	Leichter HE, Dietrich R, Salusky IB, et al. Acquired cystic kidney disease in children undergoing long-term dialysis. Pediatr Nephrol 1988; 2: 8-11.
22.	Matson MA, Cohen EP. Acquired cystic kidney disease: Occurence, prevalence and renal cancers. Medicine 1990; 69: 217-26.
23.	Grantham JJ, Levine E. Acquired cystic disease: replacing one kidney disease with another. Kidney Int 1985; 28: 99-105.
24.	Hughson MD, Buchwald D, Fox M. Renal neoplasia and acquired cystic kidney disease in patients receiving long-term dialysis. Arch Pathol Lab Med 1986; 110: 592-601.
25.	Bommer J, Ritz E, Waldherr R, Mion C, Slingeneyer A. Acquired multicystic transformation of kidneys. Contrib Nephrol 1985; 48: 189-95.
26.	Vaziri ND, Darwish R, Martin DC, Hostetler J. Acquired renal cystic disease in renal transplant ecipients. Nephron 1984; 37: 203-5.
27.	Manns RA, Burrows FGO, Adu D, Michael J. Acquired cystic disease of the kidney: ultrasound as the primary screening procedure. Clin Radiol 1990; 41: 248-9.
28.	Ishikawa I, Yuri T, Kitada H, Shinoda A. Regression of acquired cystic disease of the kidney after successful renal transplantation. Am J Nephrol 1983; 3: 310-4.
29.	Ishikawa I, Horiguchi T, Shikura N. Lectin peroxidase conjugate reactivity in acquired cystic disease of the kidney. Nephron 1989; 51: 211-4.
30.	Ishikawa I. Unusual composition of cyst fluid in acquired cystic disease of the end-stage kidney. Nephron 1985; 41: 373-4.
31.	Ishikawa I, Saito Y, Shikura N, et al. Excretion of hippuran into acquired renal cysts in chronic hemodialysis patients. Nephron 1989; 52: 110-1.
32.	Bretan PN, Busch MP, Hricak H, Williams RD. Chronic renal failure: a significant risk factor in the development of acquired renal cysts and renal cell carcinoma. Cancer 1986; 57: 1871-9.
33.	Kumar R, Sukumar S, Barbacaid M. Activation of ras oncogenes preceding the onset of neoplasia. Science 1990; 248: 1101-4.
34.	Hojs R. Naravni potek pridobljene cistične bolezni ledvic pri bolnikih na kronični hemodializi: pros-pektivna raziskava. Zdrav Vestn 1993; 62: 191-3.
35.	Rahilly MA, Jenkins DAS, Carey FA. Urothelial neoplasia complicating acquired cystic kidney disease. Nephrol Dial Transpl 1992; 7: 1136-8.
36.	Gračner T, Hojs R, Požar A. Tranziciocelularni karcinom ledvice pri bolniku s končno odpovedjo ledvic, zdravljenim s hemodializo. Zdrav Vestn 1994; 63: 387-8.
37.	Krempien B, Ritz E. Acquired cystic transformation of the kidneys of haemodialysed patients. Virchows Arch 1980; 386: 189-200.
38.	Fayemi AO, Ali M. Acquired renal cysts and tumors superimposed on chronic primary kidney disease. An autopsy study of 24 patients. Pathol Res Pract 1980; 168: 73-83.
39.	Scanlon MH, Karasick SR. Acquired renal cystic disease and neoplasia: complication of chronic hemodialysis. Radiology 1983; 147: 837-8.
40.	Faber M, Kupin W. Renal cell carcinoma and acquired cystic kidney disease after renal transplantation. Lancet 1987; 1: 1030-1.
41.	Noronha IL, Ritz E, Waldherr R, Stein G, Fassbinder W. Renal cell carcinoma in dialysis patients with acquired renal cysts. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 763-9.
42.	Evins SC, Varner W. Renal adenoma-a misnomer. Urology 1979; 13: 85-6.
Prispelo 6.5.1996