Zdravniški vestnik
GLASILO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA. LJUBLJANA. LETNIK 68, APRIL 1999, str. 221-284, ŠT. 4 VSEBINA
STROKOVNI PRISPEVKI
Pravilnost uporabe pršil in inhalatorjev s prahom pri odraslih in otrocih
na področju mariborske regije v letu 1997, Ž. Perdija, S. Primožič	221
Poklicna astma - prikaz dveh bolnikov s preobčutljivostjo na toluendiizocianat,
Z. Remškar, E. Mušič	227
Trend zdravljenja napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka,
M. Debevec, A. Debeljak, S. Vidmar	231
KAKOVOST V ZDRAVSTVU
Priporočila za odkrivanje in obravnavo nestabilne angine pektoris,
B. Pust, M. F. Kenda	235
PREGLEDNI PRISPEVKI
Novosti v preiskavi pljučne funkcije, M. Fležar, J. Šorli, J. Milič-Emili	239
Ultrazvočna diagnoza prirojenih nepravilnosti ledvic pri plodu, I. Japelj,
K.	Pelkič, R. Kavalar	245
Molekularna biologija karcinoma jajčnika, I. But	251
Citiranost biomedicinskih revij, ki izhajajo v Sloveniji, Š. Adamič, D. Hristovski,
A. Rožič-Hristovski, J. Dimeč	255
RAZGLEDI
Medikohistorična rubrika	259
Zdravniški vestnik pred 60 leti	259
Nove knjige	260
Zdravniki v prostem času	262
V tej številki so sodelovali	225
Aktualna sporočila	265
Zdravniški vestnik
Glavni urednik/Editor-in-Chief:
J. Drinovec
Odgovorni urednik/Responsible Editor:
M. Janko
Urednika/Editors:
M. Cevc, P. Dolenc
Izdajatelj/Publisher:
© Slovensko zdravniško društvo
Uredniški svet/Editorial Council:
P. Kapš (predsednik/president),
I.	Švab - Ljubljana (namestnik predsednika/vice-president),
J. Bedemjak - Murska Sobota, F. Dolšek - Novo mesto,
J. Drinovec - Ljubljana, M. Janko - Ljubljana, M. Jereb - Ljubljana I. Kapelj - Ljubljana, V. Kostevc-Zorko - Brežice, F. Košir - Ljubljana, M. F. Kenda - Ljubljana, S. Levak-Hozjan - Velenje, V. Petrič - Kranj, A. Prijatelj - Nova Gorica, P. Rode - Ljubljana, B. Šalamun - Koper, Z. Turk - Maribor, F. Urlep - Gornji Grad, T. Vahtar - Trbovlje,
F. Verovnik - Slovenj Gradec, G. Voga - Celje, M. Žargi - Ljubljana
Uredniški odbor/Editoral Board:
B. R. Binder, Dunaj - Avstrija, B. Brinkmann, Münster - Nemčija, V, Dolenc, D. Ferluga, S. Herman, S. Julius, Ann Arbor - ZDA, M. Jung, Zürich - Švica, P. Kapš, D. Keber, M. Kordaš,
I. Krajnc, G. J. Krejs, Graz - Avstrija, G. Lešničar, M. Likar, J. Manfreda, Winnipeg - Kanada, J. Milič, Montreal - Kanada,
A. P. Monaco, Harvard - ZDA, D. Pokorn, S. Primožič, M. Rode,
E. Stälberg, Uppsala - Švedska,
J. Šorli, J. Trontelj, B. Vrhovac, Zagreb - Hrvaška, B, Žekš
Poslovna tajnica uredništva/Secretary of the Editorial Office:
K. Jovanovič
E-mail: katarina.jovanovic@guest.arnes.si
Lektorja za slovenščino/Readers for Slovenian:
J. Faganel, T. Korošec
Lektor za angleščino/Reader for English:
A. Snedec
Naslov uredništva in uprave/
Address of the Editorial Office and Administration:
1000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (061) 317-868
Domača stran na Internetu/ Internet Home Page:
http://vestnik.szd.si/
Tekoči račun pri/Current Account with
LB 50101-678-48620
UDK 61+614.258(061.1)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347
To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo:
Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica,
BIOSES, Medlars
Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec.
Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino.
To številko so financirali:
Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo, Zavod za zdravstveno zavarovanje R Slovenije Po mnenju Urada vlade RS za informiranje št. 4/3-12-1388/95-23/294 šteje Zdravniški vestnik med proizvode, za katere se plačuje 6,5% davek od prometa proizvodov.
- Tisk Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d.d., Ljubljana - Naklada 4100 izvodov
The Journal appears regulary every month.
Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting.
The issue is subsidized by Ministry for Research and Technology, Ministry for Health
- Printed by Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d.d., Ljubljana - Printed in 4100 copies

Strokovni prispevek/Professional article
PRAVILNOST UPORABE PRŠIL IN INHALATORJEV S PRAHOM PRI ODRASLIH IN OTROCIH NA PODROČJU MARIBORSKE REGIJE V LETU 1997
PATIENT ADHERENCE IN THE USE OF METERED DOSE INHALERS AND DRY POWDER INHALERS BY ADULTS AND CHILDREN IN MARIBOR AREA IN 1997
Željko Perdija1, Stanislav Primožič2
1 Oddelek za pljučne bolezni, Splošna bolnišnica Maribor, Slivniško Pohorje 7, 2208 Pohorje 2 Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7,1000 Ljubljana
Prispelo 1998-07-17, sprejeto 1998-10-26; ZDRAV VESTN 1999; 68: 221-5
Ključne besede: inhalacijsko zdravljenje; inhalacijska zdravila; pršila; inhalatorji s prahom; komplianca; pravilna uporaba zdravil
Izvleček - Izhodišča. Inhalacijsko zdravljenje je pomembna in razširjena oblika zdravljenja obstruktivnih pljučnih bolezni. Prednosti tega načina zdravljenja so visoka koncentracija zdravila na mestu delovanja in manj sistemskih stranskih učinkov. Za učinkovito inhalacijsko zdravljenje je potrebno popolno sodelovanje bolnika, dobra seznanjenost zdravstvenega osebja in bolnika ter uporaba ustreznih inhalatorjev in podaljškov. Z raziskavo smo preverjali pravilno uporabo inhalatorjev in podaljškov. Ugotavljali smo vzroke za nepravilno uporabo in za slabo seznanjenost z inhalacijskim zdravljenjem. Spremljali smo razširjenost uporabe posameznih oblik inhalatorjev in inhalacijskih zdravil.
Metode. Anketirali smo vse bolnike oziroma starše otrok, zdravljene na pljučnem oddelku Splošne bolnišnice Maribor, v pljučnem dispanzerju Slovenska Bistrica, zasebni ordinaciji za splošno in družinsko medicino in alergološko-pulmološki ambulanti Kliničnega oddelka za pediatrijo Splošne bolnišnice v Mariboru. Vključili sm o bolnike, ki so uporabljali inhalacijska zdravila v obdobju od marca do avgusta 1997. Pravilnost uporabe so ocenjevali pristojni zdravniki.
Rezultati. Med 164 anketiranimi bolniki je bilo 117 odraslih in 47 otrok oziroma njihovih staršev. Pri odraslih ugotavljamo, da jih 45% inhalatorjev ne uporablja pravilno, pri otrocih pa 26%. 70% odraslih je menilo, da so ustrezno seznanjeni z inhalacijskim zdravljenjem. Pripadajoči deležpri otrocih je bil 100%. Najpogostejši napaki pri uporabi pršil pri odraslih sta napačen začetni volumen pred začetkom inhalacije (50%) in prehiter vdih (57%). Pri otrocih je prav tako napačen volumen pred začetkom inhalacije (33%), enako pogosta napaka pa je zadrževanje sape pod 5 s. (33%)- Pri uporabi inhalatorjev na prah je pri odraslih najpogostejša napaka preslab vdih v 69%. Otroci te oblike zdravil niso uporabljali.
Od inhalatorjev sejnajugč uporabljajo pršila. To zdravilno obliko smo zaslediUčfni' 5f%~Wraslih in pri vseh otrocih. Uporaba podaljškov z i/ejktilom prfcjdraslih je redka (16%), pri otrocih zadovoljiva (f§i%j^Uffor^e inhalatorjev ter tehnike inhali-ranja se je večina odraslih bolnikov (55%) in otrok (72%) naučila od medicinskih pžter. Od inhalacijskih zdravil je bila
Key words: inhalation therapy; medicinal products for inhalation; metered dose inhalers; dry powder inhalers; patient compliance; correct use of medicines
Abstract - Background. Inhalation therapy is an important and widespread method of treatment of obstructive pulmonary diseases. Among its advantages one finds high concentration of the drug at the site of action and lowered frequency and intensity of systemic side effects. For an effective inhalation treatment, a high degree of patient adherence based on adequate education, appropriately trained medical and nursing staff, and the use of respective inhalers and spacers are necessary. In the present investigation, the degree of appropriate use of inhalers and spacers was studied. Reasons for the inappropriate use of medicines and for inadequate patient awareness of the inhalation therapy specifics were addressed. The usage distribution of particular forms of inhalers and inhalation medicines were surveyed.
Methods. Questionnaire was preparedfor adult patients and the parents of pediatric patients treated in the Pulmology department of the Maribor General Hospital, in Pulmologic Clinic Slovenska Bistrica, in a private general practice ambulatory care, and in Alergology-Pulmology Clinic of the Pediatric Clinical department at the Maribor General Hospital. The patients who were on inhalation drug therapy in the period of March 1997 to August 1997 were included. The appropriateness of the use of inhalation medicines was assessed by competent physicians.
Results. Among 164 participating patients, 117 were adults and 47 pediatric patients. In the adult and pediatric groups, 45% and 26% of the patients were not using the medicines appropriately, respectively. In the adult group, 70% of the patients were of the opinion that they were adequately informed about inhalation therapy. Respective part in pediatric group was 100%. Most frequent mistakes the adults were making were inadequate starting volume before inhalation (50%) and too rapid inhalation (57%). Mistakes made in the pediatric group were likewise inadequate volume before the inhalation (33%), and, with equal frequence, holding of breath below 5 seconds (33°%).
In the use of dry powder inhalers in adults, most frequently made mistake was insufficient inspiration (69%). In thepedi-
v študiji najpogosteje predpisana kombinacija fš-2 agonista in antiholinergika s kortikosteroidi.
Zaključki. Nepravilno uporabo inhalatorjev ugotavljamo pri odraslih bolnikih v 45%, predvsem pri starejših od 60 let. Delež napak je večji pri uporabi pršil. Vzroki so predvsem slaba seznanjenost bolnika z inhalacijskim zdravljenjem in uporaba neustreznih podaljškov. Pri otrocih je uporaba inhalatorjev ter seznanjenost o inhalacijskem zdravljenju zadovoljiva. To razlagamo z večjo motiviranostjo otrok oziroma njihovih staršev za ta način zdravljenja. Ocenjujemo, daje treba organizirati šole, kjer bi se bolniki in zdravstveno osebje, ki s temi bolniki dela, seznanjali s tem načinom zdravljenja, in učili pravilne uporabe inhalatorjev.
Uvod
Inhalacijsko zdravljenje ima v zadnjem desetletju zelo pomembno vlogo pri zdravljenju obstruktivnih pljučnih bolezni, vendar za optimalno učinkovitost zahteva popolno in aktivno sodelovanje bolnika. To dosežemo z dobro poučenostjo bolnikov o načinu izvajanja inhalacijskega zdravljenja in uporabi pršilnikov, hkrati pa z ustrezno svetovalno vlogo medicinskega osebja, ki sodeluje pri izvajanju inhalacijskega zdravljenja teh bolnikov.
Večina bolnikov s kroničnimi obstruktivnimi pljučnimi boleznimi se redno ali občasno zdravi z inhalacijsko terapijo, kar je v skladu s sodobno medicinsko doktrino, vendar se pri tem pojavljajo številne težave. Osnovni problem je aktivno sodelovanje bolnika, kar je še posebno težko doseči pri mlajših otrocih ter starejših bolnikih. Nadzor nad tem načinom zdravljenja je izven medicinske ustanove praktično nemogoč, seznanjenost bolnikov s tem načinom zdravljenja pa je pogosto zelo slaba, občasno tudi napačna.
Posledice nepravilne uporabe inhalatorjev so slab bronhodi-latatorni učinek inhalatornih zdravil (1). Zaradi tega se pogosto pojavijo poslabšanja obstruktivne pljučne bolezni, slabša je vodljivost teh bolnikov, večje je število hospitalizacij, poveča se potreba po uporabi sistemskih zdravil, le-ta pa imajo praviloma več stranskih učinkov. Pomemben je tudi farmako-ekonomski vidik, saj je neracionalno inhalacijsko zdravljenje drago.
Inhalacijsko zdravljenje izvajamo na tri osnovne načine. Najpogosteje se uporabljajo inhalatorji, ki jih delimo na pršila oziroma aerosole za dozirano inhalacijo (angleško Metered Dose Inhalers, MDI) in inhalatorje s prahom (angleško Dry Powder Inhalers, DPI). Tretja oblika so nebulizatorji oziroma meglilniki, ki delujejo s pomočjo ultrazvoka ali komprimira-nega zraka in so zaradi cene večinoma rezervirani za zdravstvene ustanove. Cilj ali namen je pri vseh enak. Zdravilo razpršijo v trdne delce ali kapljice velikosti 2-5 mikronov, ki se z vdihovanjem vnesejo na periferijo dihalnih poti (2, 3). Da bi zdravilo dostavili na periferijo dihalnih poti, je potrebna pravilna tehnika inhaliranja.
atricgroup, thisform was not used. Among the inhalers, metered dose inhalers were the mostfrequently usedform: 59% of the adult group and complete pediatric group used them. The use of spacers equipped with valve in the adult group is relatively minor (16%), and satisfactory in the pediatric grourp (68%). The use of the inhalers was taught to patients most frequently by the nurse, 55% and 72% in the adult and pediatric group, respectively. Among the various drugs, most frequently prescribed was the combination offi-2 agonist and antiholinergic with corticosteroids.
Conclusions. Inappropriate use of inhalers could be determined in the adult group in 45%, especially in the elderly subgroup above 60 yrs. The portion of mistakes appeared to be larger in the patients using the metered dose inhalers. The reasons for the inappropriate use were insufficient awareness of the patient about the specifics of the inhalation therapy, and the use of inappropriate spacers. In the pediatric group, the use of inhalers and the level ofeducation about inhalation therapy appeared to be satisfactory. This can be attributed to a larger degree of motivation of children and their parents for this kind of treatment. The authors are convinced that relevant therapeutic schools or workshops should be organized, in which the patients and the health care staff involved in the inhalation therapy should be taught the facts and methods of inhalation therapy, including the correct use of the inhalers.
Za pravilno tehniko inhaliranja pri uporabi pršil mora biti razdalja med pršilom in usti najmanj 4 cm, začetni pljučni volumen pred vdihom mora biti na nivoju funkcionalne rezidualne kapacitete, sprožitev pršila mora biti na začetku vdiha, in-spiratorni pretok mora biti manjši od 601/min, na koncu vdiha pa je treba zadržati sapo vsaj 10 sekund, pri mlajših otrocih vsaj 5 sekund (4,5). Tehniko inhaliranja lahko precej izboljšamo z uporabo podaljškov, ki se nastavijo na pršilo.
Pri uporabi inhalatorjev s suhim prahom, ki se aktivirajo z vdihom, je za optimalno razporeditev zdravila na periferijo dihalnih poti treba ustvariti pljučni pretok od 30-120 L/min, odvisno od vrste inhalatorja (8,9). Pretok mora pri večini teh inhalatorjev biti nad 60 L/min (10,11).
Prednosti inhalacijske terapije so lokalno delovanje na sluznico dihalnih poti, visoka koncentracija na mestu delovanja, zelo malo stranskih učinkov tudi pri visokih odmerkih, hitro delovanje ter hitro izločanje učinkovine. Pomanjkljivosti inhalatorjev izhajajo iz dejstva, da zahtevajo popolno in aktivno sodelovanje bolnika.
Z našo raziskavo smo želeli ugotoviti, kakšen delež odrasle in otroške populacije bolnikov na inhalacijskem zdravljenju ne zna uporabljati inhalatorjev in kateri so vzroki za to. Ob tem smo ugotavljali tudi seznanjenost bolnikov s tovrstnim zdravljenjem, razširjenost uporabe ter stopnjo pravilnosti uporabe posameznih oblik inhalatorjev, podaljškov in učinkovin.
Bolniki in metode
V raziskavo smo vključili vse bolnike, zdravljene z inhalacijsko terapijo na pljučnem oddelku Splošne bolnišnice Maribor, Pljučnem dispanzerju Slovenska Bistrica, zasebni ordinaciji za splošno in družinsko medicino ter alergološko-pulmo-loški ambulanti Kliničnega oddelka za pediatrijo Splošne bolnišnice Maribor, od marca do avgusta 1997. Skupno smo anketirali 164 bolnikov, od tega 117 odraslih (nad 18 let) ter 47 otrok oziroma njihovih staršev. Odrasle bolnike smo razvrstili po starosti, spolu, izobrazbi ter mestu anketiranja, otroke samo po starosti in spolu.
Vprašalniki
Kot metoda zbiranja podatkov smo uporabili vprašalnik, ki je bil sestavljen iz dveh delov. Prvi del je bil namenjen bolniku in je vseboval 11 vprašanj. Drugi del, ki ga je izpolnil zdravnik, je vseboval štiri vprašanja, vključno z oceno pravilne uporabe inhalatorjev oziroma tehnike inhaliranja. Pravilnost uporabe inhalatorjev so ocenjevali zdravniki specialisti internisti pulmologi, ustrezno usposobljena zdravnica specialistka splošne medicine in specialist pediater pulmolog.
Pri ocenjevanju smo upoštevali navodila za uporabo inhalatorjev in podaljškov, priporočena s strani ameriškega nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) in WHO iz leta 1995
(14).
V	anketi, namenjeni bolniku, so se vprašanja nanašala na trajanje inhalacijske terapije, pogostnost uporabe, število inhalatorjev v uporabi, seznanjenost s tovrstno terapijo, od koga so se naučili tehnike inhaliranja, katero obliko pršilnika uporabljajo, o uporabi podaljškov in o stranskih učinkih inhalacijske terapije.
V	delu ankete, namenjene zdravniku, so bile naštete vrste inhalatorjev in inhalacijska zdravila, ki jih je bolnik uporabljal, ter vrste podaljškov. Vključena je bila tudi ocena pravilnosti uporabe inhalatorjev in tehnike inhaliranja.
Statistična obdelava podatkov
Pri statistični obdelavi podatkov smo uporabili metode deskriptivne statistike in prikaza podatkov. Za ugotavljanje statistične pomembnosti medsebojne povezanosti nekaterih spremljanih parametrov smo uporabili x2 test. Rezultate ankete smo vnesli v programsko orodje MS Excel in z uporabo ključnih tabel izvedli številčne in slikovne prikaze izbranih parametrov.
Rezultati
V	vzorcu odraslih je bilo od 117 anketiranih bolnikov 57 (49%) žensk in 60 (51%) moških. Na pljučnem oddelku je bilo anketiranih 72 bolnikov, v pljučnem dispanzerju Slovenska Bistrica 25 in v ambulanti splošne medicine 20 bolnikov. Starejših od 60 let je bilo 84 (72%), povprečna starost je bila 64 let. Pri otrocih je bilo anketiranih 47 bolnikov, od tega je bilo 37 dečkov in 10 deklic, povprečna starost je bila 9 let. Pri odraslih pršilnike uporablja vsak dan 76% anketiranih, pri otrocih pa 21%. Povprečno trajanje terapije je bilo pri odraslih in pri otrocih 30 mesecev. Število uporabljanih pršilnikov pri odraslih in otrocih prikazuje tabela 1.
Tab. 1. Število različnih inhalatorjev v uporabi pri odraslih in otrocih.
Tab. 1. Number of used inhalers in adults and children.
Število inhalatorjev Number of inhalers	1	2	3	4	Skupaj Total
Odrasli Adults	46	41	25	5	117
Otroci Children	34	13			47
Od anketiranih odraslih je 70% seznanjenih z načinom delovanja inhalacijskih zdravil in inhalatorjev, 97% pa jih meni, da inhalatorje uporabljajo pravilno. Vsi anketirani otroci oziroma njihovi starši menijo, da so seznanjeni z delovanjem inhalacijskih zdravil in inhalatorjev, 98% ocenjuje, da inhalatorje uporablja pravilno. 55% odraslih in 72% otrok se je uporabe inhalatorjev ter pravilne tehnike inhaliranja naučilo od medicinskih sester. Izmed odraslih anketirancev jih 59% uporablja pršila, 3% inhalatorje s prahom, 38% pa jih uporablja obe obli-
ki. Vsi anketirani otroci uporabljajo pršila. Odrasli bolniki zaradi lažje uporabe dajejo prednost pršilom v 70%. 78% odraslih in 83% otrok je na vprašanje o uporabi podaljškov odgovorilo pritrdilno.
Stranske učinke zdravil je opisalo 22 (19%) odraslih bolnikov, od tega prevladujejo spremembe na ustni sluznici (56%), hripavost (22%), kašelj (11%) in tremor (11%). Pri otrocih je le en otrok (2%) navajal spremembe na ustni sluznici.
Iz drugega dela ankete, ki ga je izpolnil zdravnik, ugotavljamo, da so najpogosteje predpisovana inhalacijska zdravila pri odraslih in otrocih v študiji kombinacije 15-2 agonistov in antiholinergikov s kortikosteroidi. Odrasli najbolj pogosto uporabljajo podaljške brez ventila, ki so priloženi k zdravilu. Ugotovili smo, da starostni kategoriji nad 60 let podaljške uporablja 96%, da pa med njimi podaljške z ventilom uporablja samo 15%. Pri otrocih prevladujejo podaljški z ventilom.
Napačno uporabo inhalatorjev smo ugotovili pri 45% odraslih in pri 26% otrok. Napake pri uporabi inhalatorjev pri odraslih in otrocih prikazujeta tabeli 2 in 3- Pri bolnikih nad 60 let smo ugotovili napačno uporabo inhalatorjev v 54%. V skupini pod 60 let inhalatorjev ne uporablja pravilno 24%. Pri bolnikih, ki inhalatorjev ne uporabljajo pravilno, nismo ugotovili statistično pomembne razlike med spoloma in izobrazbo.
Tab. 2. Vrste in pogostnost napak pri uporabi pršil.
Tab. 2. Types and the incidence of patient misuse of pMDIs.
Pogostnost napake (%)
Vzrok	Incorrect use frequency (%)
Reason	odrasli adult	otroci children	skupaj total
Ne pretrese pršilnika Failure to shake the inhaler	7	17	24
Izdih pred inhalacijo Pre-inhalation breathing out	50	33	83
Položaj pršilnika pred usti Inhaler positioning relative to the mouth	14	17	81
Počasni vdih Slow inhalation	57	17	74
Sprožanje na začetku vdiha Inhaler actuation at the inhalation start	36	0	36
Zadrževanje sape Holding breath	36	33	69
Tab. 3. Vrste in pogostnost napak pri uporabi inhalatorjev na prah.
Tab. 3- Types and the incidence of patient misuse of DPis.
Vzrok	Pogostnost napake (%)
Reason	Incorrect use frequency (%)
Priprava inhalatorja Preparing the inhaler	13
Hitri vdih Rapid inhalation	69
Izpiranje ustne votline Rinsing the oral cavity	50
Največkrat so inhalatorje napačno uporabljali odrasli bolniki, ki so se uporabe naučili sami (70%), manj napak so delali bolniki, ki so jih podučile medicinske sestre (ca. 50%), in najmanj bolniki, ki so jih podučili zdravniki (ca. 15%). Vrednosti pri otrocih so bile v kategoriji, ki sta jih podučila sestra v ambulanti in pediater v bolnišnici, 50%, in nizke pri otrocih, ki sta jih podučila sestra v bolnišnici (0%) in pediater v dispanzerju (11%).
Razpravljanje in zaključki
Klinični učinek inhaliranega zdravila je odvisen od vrste uporabljenega inhalatorja, inhalacijske tehnike in sodelovanja bolnika. Pri odraslih in otrocih je pri normalni pljučni funkciji in dobri inhalacijski tehniki pri vseh vrstah inhalatorjev učinkovitost inhalacijskega zdravila manjša od 30% (12,13). Ocenjujejo, da se pri bolnikih z obstruktivnimi pljučnimi boleznimi učinkovitost inhalacijskih zdravil zmanjša od 1 -15% zaradi bolezni same (15,16). Klinični učinek inhalacijskega zdravila se zmanjša zaradi slabe razporeditve zdravila na periferijo dihalnih poti ali zaradi slabe tehnike inhaliranja.
Ocenjujejo, da pršil ne uporablja pravilno (17) več kot 20% odraslih bolnikov, 70% starejših od 70 let in večina otrok, mlajših od štirih let. Iz naše raziskave smo ugotovili, da inhalatorjev ne zna uporabljati 45% odraslih bolnikov in 26% otrok. Podobne podatke so dobili tudi v celjski regiji (18). Ugotavljamo statistično pomembno število bolnikov nad 60 let, ki inhalatorjev ne uporablja pravilno. Pri odraslih povezave med nepravilno uporabo inhalatorjev ter spoloma in izobrazbo nismo ugotovili.
Vsi otroci in 97% odraslih anketirancev uporablja pršila. Inhalatorje s suhim prahom uporablja 41% odraslih. Raziskave ocenjujejo, da so najpogostejše napake pri uporabi pršil sprožanje pršila (19-21) ter neustrezen pljučni pretok pri inhalira-nju (22, 23). Podobne podatke smo iz naše raziskave dobili tudi mi (tab. 2).
Tehnika inhaliranja se izboljša z uporabo podaljškov. Prednost dajemo podaljškom z ventilom. Uporaba podaljškov zmanjša napake, ki se pojavljajo pri sprožitvi pršila. Razdalja med pršilom in usti je večja od 4 cm, s čimer se zmanjša hitrost aerosola in odstranijo delci, večji od 5,8 mikrona, ter se zmanjša kopičenje zdravila v ustih in velikih dihalnih poteh (8, 13, 16,23). Razporeditev zdravila na periferiji dihalnih poti je povprečno 2-krat večja (6, 7, 24). Ugotavljamo, da 77% odraslih uporablja podaljške, vendar samo 16% uporablja podaljške z ventilom. Menimo, da je to premalo. Najpogostejši razlog za ne uporabo ustreznejših podaljškov je neinformiranost bolnikov. Uporaba podaljškov za inhaliranje pri otrocih je dobra, predvsem tistih z ventilom. S tem tudi razlagamo manj lokalnih stranskih učinkov pri otrocih. Tudi sicer so bili v študiji opaženi stranski učinki v pričakovani pogostnosti in jakosti. Pomembno je upoštevati, da niso samo posledica nepravilne uporabe inhalatorjev, ampak so odvisni tudi od vrste in odmerka zdravila. Pričakovati je, da bodo prizadevanja proizvajalcev, da nadomestijo freone z ekološko bolj sprejemljivimi potisnimi plini, ugodno vplivala tudi na varnostni profil teh zdravil
Pri uporabi inhalatorjev na prah je največji problem ustvariti ustrezen pljučni pretok, posebej pri otrocih ter starejših ljudeh. Zato se uporaba teh inhalatorjev ne priporoča pri otrocih, mlajših od 6 let (13, 25). Tabela 3 prikazuje najpogostejše napake pri uporabi inhalatorjev na prah, ugotovljene z našo raziskavo. Ugotavljamo, da pri otrocih ni bilo uporabe inhalatorjev na prah. To razlagamo z zadovoljivimi rezultati pri uporabi pršil. Smiselno bi bilo povečati delež uporabe inhalatorjev na prah, kar priporočajo tudi najnovejše študije (11, 25).
Izobraževanje bolnikov za uporabo inhalatorjev opravlja zdravstveno osebje. Pogosto je seznanjenost zdravstvenega osebja z inhalacijskim zdravljenjem in uporabo inhalatorjev slaba (26). V raziskavi, narejeni v Kanadi, ocenjujejo, da je znanje zdravnikov in medicinskih sester z uporabo inhalatorjev v primerjavi s fizioterapevti slabše (27). Iz naše raziskave ugotavljamo, da se je 55% odraslih anketirancev tehnike inhaliranja naučilo od medicinskih sester. Pri otrocih je ta odstotek še višji (72%). Ugotavljamo, da je največ napak pri uporabi inhalatorjev pri bolnikih, ki so se naučili sami ali so jih podučile medicinske sestre. Iz tega sledi, da je nujno potrebna podrob-
na in natančna edukacija predvsem medicinskih sester, ki so v stiku z bolniki na inhalacijskem zdravljenju, kakor tudi zdravnikov in fizioterapevtov.
Menimo, da bi se seznanjenost bolnikov z inhalacijskim zdravljenjem in učenje uporabe inhalatorjev izboljšalo in olajšalo z odpiranjem posebnih šol, ki bi bile posebno organizirane za tovrstno problematiko predvsem za odrasle bolnike. Izboljšanje zdravljenja z inhalacijsko terapijo dosežemo tudi s pravilno izbiro inhalatorja za posameznega bolnika. Pri tem je treba upoštevati starost bolnika, vrsto bolezni, zaradi katere se zdravi, pljučno funkcijo, pripravljenost na sodelovanje ter željo bolnika po določeni obliki inhalatorja. Pri bolnikih, ki niso pripravljeni na takšen način zdravljenja ali pri katerih bi bilo zaradi drugih razlogov inhalacijsko zdravljenje neuspešno, je treba predpisati ustreznejši način zdravljenja, npr. pe-roralno zdravljenje.
Zahvala
Zahvaljujemo se g. Tomažu Jarcu (GlaxoWellcome) za tehnično pomoč.
Literatura
1.	Lindgren S, Bake B, Larsson S. Clinical consequences of inadequate inhalation technique in asthma therapy. EurJ Respir Dis 1987; 70: 93-8.
2.	Lippman M. Regional deposition of particles in the human respiratory tract. In: Lee DHK, Falk HL, Murphy SD eds. Handbook of Physiology - Section 9: Reactions to Environmental Agents. Bethesda, MD: American Physiological Society, 1977:213-32.
3.	Morrow PE. Aerosol characterization and deposition. Am Rev Respir Dis 1974; 110 (part 2): 88-99-
4.	Dolovich M, Ruffin RE, Roberts R, Newhouse MT. Optimal delivery of aerosols from metered dose inhalers. Chest 1981; 80: S911-S915.
5.	Newman SP, Pavia D, Clarke SW. How should a pressurized beta adrenergic bronchodilator be inhaled. EurJ Respir Dis 1981; 62: 3-20.
6.	Dolovich M, Chambers C, Girard L, Newhouse MT. Aerosol delivery through an open tube spacer: importance of inhalation technique. Am Rev Respir Dis 1989; 139: A144-4.
7.	Ahrens R, Lux C, Bahl T, Han SH. Choosing the metered-dose inhaler spacer or holding chamber that matches the patients need: evidence that the specific drug being delivered is an important consideration. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 288-94
8.	Newman SP. A comparison of lung deposition patterns between different asthma inhalers. J Aerosol Med 1995; 8: Suppl 3: S21-S27.
9.	Borgstrom L, Derom E, Stahl E, Wahlin-Boll E, Pauwels R. The inhalation technique influences lung deposition and bronchodilating effect of terbu-taline. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1636-40.
10.	Clark AR, Hollingworth A. The relationship between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers - implications for in vitro testing. J Aerosol Med 1993; 6: 99-110.
11.	Timsina MP, Martin GP, Marriot C, Ganderton D, Yianneskis M. Drug delivery to the respiratory tract using dry powder inhalers. Int J Pharm 1994; 101: 1-13-
12.	Dolovich M. Inhalation technique and inhalation devices. In: Pauwels R, O’Byrne PM eds. Beta2-agonists in asthma treatment. New York: Marcel Dekker, 1997: 229-51.
13- Pedersen S. Optimal use of tube spacer aerosols in asthmatic children. Clin Allergy 1985; 15: 473-8.
14. National institutes of health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Global initiative for asthma. Publication number 95-3659- January 1995; Chapter 9:140-57.
15- Dolovich M, Newhouse MT. Aerosols: generation, methods of administration and therapeutic applications in asthma. In: Middleton EJr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NFJr, Yunginger JW, Busse W eds. Allergy: Principles and Practice 4th ed. St. Louis: Mosby, 1993: 712-39-
16.	Chapman K. The best method of drug delivery in adults. In: Current perspectives in inhaled drug therapy. Proceedings of a symposium held on 16 November 1994 at the Royal Society of Medicine. Vol. 2. London: Colwod House Medical Publications, 1995: 20-5.
17.	Newhouse MT. Pulmonary drug targeting with aerosols. J Asthma 1993; 7: 24-35.
18.	Kajba-Veninšek S, Kajba S, Koren I. Uporaba pršilnikov in vzorec zdravil pri odraslih bolnikih z astmo in bolnikih s KOPB v celjski regiji od 1994-95. Zdrav Vestn 1997; 66: 239-43-
19- Cromptom GK. Problems patients have using pressurized aerosol inhalers.
EurJ Respir Dis 1982; 63: Suppl 119:101-4.
20.	Epstein SW, Parsons JE, Corey PN, Worsley GH, Reilli PA. A comparison of three means of pressurized aerosol inhaler use. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 253-5.
21.	De Blaquiere P, Christensen DP, Carter WB, Martin TR. Use and misuse of metered-dose inhalers by patients with chronic lung disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 910-6.
22.	Ganderton D. General factors influencing drug delivery to the lung. Resp Med 1997; 91: Suppl A: 13-6.
23.	Dolovich M. Characterization of medical aerosols: physical and clinical requirements for new inhalers. Aerosol Sci Technol 1995; 22: 392-9.
24.	Newman SP, Talaee N, Clarke SW. Salbutamol aerosol delivery with the Rondo spacer. Acta Therapeutica 1991; 17: 49-58.
25.	Pedersen S. Choosing the best inhaled drug delivery system for school children and pre-school children. In: Current perspectives in inhaled drug therapy. Procedings of a symposium held on 16 November 1994 at the Royal Society of Medicine. Vol. 2. London: Colwod House Medical Publications, 1995: 27-32.
26.	Guidry CG, Brown WD, Stogner SW, George RB. Incorrect use of metered dose inhalers by medical personnel. Chest 1992; 101:31-3.
27.	Hanania NA, Wittman R, Kesten S, Chapman KR. Medical personnels knowledge of an ability to use inhaling devices: Metered-dose inhalers, spacing chambers, and breath-actuated diy powder inhalers. Chest 1994; 105:111-6.
V tej številki so sodelovali:
prof. dr. Štefan Adamič, dr. vet., Inštitut za biomedicinsko informatiko, MF Ljubljana
asist. mag. Igor But, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Klinični oddelek za ginekologijo in perinatologijo, Šplošna bolnišnica Maribor
prof. dr. Andrej Debeljak, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik
prof. dr. Miha Debevec, dr. med., specialist radioterapevt in onkolog, Onkolog d.o.o. Ljubljana
asist. dr. Jure Dimeč, dipl. biol., Inštitut za medicinsko informatiko, MF Ljubljana
doc. dr. Matjaž Fležar, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik
asist. mag. Dimitar Hristovski, dipl. ing. rač., Inštitut za biomedicinsko informatiko, MF Ljubljana
doc. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, MF Ljubljana
prim. Igor Japelj, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Klinični oddelek za ginekologijo in perinatologijo, Splošna bolnišnica Maribor
Rajko Kavalar, dr. med., specialist patolog, Oddelek za patološko morfologijo, Splošna bolnišnica Maribor
prof. dr. Miran F. Kenda, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za kardiologijo, KC Ljubljana
prim. Franci Koglot, dr. med., specialist kirurg, Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca Šempeter pri Gorici
prim. Bogdan Leskovic, dr. med., specialist internist, Ljubljana
prof. dr. Jože Milič-Emili, dr. med., specialist internist, Meakins-Christie Laboratories, Montreal, Kanada
prof. dr. Ema Mušič, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik
prof. dr. Rudi Pavlin, dr. med., Ljubljana
mag. Ksenija Pelkič, dr. med., specialistka ginekologinja in porodničarka, Klinični oddelek za ginekologijo in perinatologijo, Splošna bolnišnica Maribor
Željko Perdija, dr. med., specializant interne medicine, Oddelek za pljučne bolezni, Splošna bolnišnica Maribor doc. dr. Anton Prijatelj, dr. med., specialist medicine dela, Nova Gorica
prof. dr. Stane Primožič, mr. ph., Fakulteta za farmacijo Ljubljana prof. dr. Borut Pust, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za kardiologijo, KC Ljubljana
dr. Zlata Remškar, dr. med., specialistka internistka, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik asist. mag. Anamarija Rožič-Hristovski, dr. med., Inštitut za biomedicinsko informatiko, MF Ljubljana Nikolaj Sadnikar, dr. med., Kamnik
prof. dr. Dušan Šket, dr. med., Inštitut za patofiziologijo, MF Ljubljana prof. dr. Janez Sketelj, dr. med., Inštitut za patofiziologijo, MF Ljubljana
prof. dr. Jurij Šorli, dr. med., specialist internist, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergije, Bolnišnica Golnik dr. Stanko Vidmar, dr. med., specialist kirurg, Klinični oddelek za torakalno kirurgijo, KC Ljubljana
hipertenzija	1 mg enkrat na dan*	2 do 8 mg enkrat na dan**	16 mg enkrat na dan j _
benigna hiperplazija prostate pri bolnikih z normalnim krvnim tlakom	1 mg enkrat na dan*	2 do 4 mg enkrat na dan**	8 mg enkrat na dan
benigna hiperplazija prostate pri bolnikih z visokim krvnim tlakom	1 mg enkrat na dan*	2 do 8 mg enkrat na dan**	16 mg enkrat na dan
* Prvi odmerek je treba vzeti zvečer pred spanjem.
** Odmerek povečujemo z eno- do dvotedenskim razmikom.
Kontraindikacije: Preobčutljivost za doksazosin in druge kinazolinske derivate in za druge sestavine zdravila. Previdnostni ukrepi in opozorila: Po prvem odmerku se lahko krvni tlak zelo zmanjša. Večkrat se pojavita omotica in vrtoglavica, lahko tudi omedlevica. Zdravljenje naj se zato začne z odmerkom 1 mg pred spanjem. Zdravilo je treba previdno odmerjati bolnikom z jetrno okvaro. Varnost in učinkovitost doksazosina v zdravljenju otrok nista ugotovljeni. Nosečnost in dojenje: Tveganja za plod ni mogoče izključiti. Nosečnice lahko dobijo doksazosin le v nujnih primerih, ko pričakovana korist za mater opravičuje tveganje za plod. Med zdravljenjem odsvetujemo dojenje. Vpliv na psihofizične sposobnosti: Na začetku zdravljenja in pri spremembi odmerka se lahko krvni tlak preveč zmanjša, kar lahko povzroči omotico. Zato takrat odsvetujemo vožnjo motornega vozila ali upravljanje strojev. Interakcije: Pri jemanju doksazosina in drugih antihipertenzivnih zdravil se učinek sešteva. Previdnost je potrebna pri sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hitrost presnove v jetrih. Doksazosin ne vpliva na koncentracijo antigena, specifičnega za prostato. Stranski učinki: Na začetku zdravljenja se lahko pojavi ortostatska hipotenzija z omotičnostjo in vrtoglavico. Lahko se pojavijo tudi utrujenost, zaspanost, glavobol, mišična šibkost, otekanje gležnjev, slabost in občutek polnega nosu. Način izdajanja: Samo na zdravniški recept. 2/99 Oprema: zloženka z 20 tabletami po 2 mg ali 4 mg v pretisnem omotu.
Skrajšano navodilo za uporabo
Indikacije:	Hipertenzija.
Benigna hiperplazija prostate.
Odmerjanje pri posameznih indikacijah
začetni odmerek običajni odmerek največji odmerek
tablete po 2 mg in 4 mg
•	učinkovito antihipertenzivno zdravilo, ki ga jemljemo samo enkrat na dan
•	izboljšuje razmerje krvnih maščob
•	hitro in učinkovito blaži simptome in znake benigne hiperplazije prostate
vsa£oS^n
'M ]
Podrobnejša navodila so na voljo pri proizvajalcu.
I [t KRKK
Krka, d. d.. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto
Strokovni prispevek/Professional article
POKLICNA ASTMA - PRIKAZ DVEH BOLNIKOV S PREOBČUTLJIVOSTJO NA TOLUENDIIZOCIANAT
OCCUPATIONAL ASTHMA - TWO CASE REPORTS WITH HYPERSENSITIVITY TO
TOLUENDIISOCYANAT
Zlata Remškar, Ema Mušič
Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Bolnišnica Golnik, 4202 Golnik
Prispelo 1998-10-09, sprejeto 1999-01-14; ZDRAV VESTN 1999; 68: 227-9
Ključne besede: toluendiizocianat, astma, pnevmonitis
Izvleček - Izhodišča. Poklicna astma je vnetna bolezen spodnjih dihal, ki nastane zaradi vdihovanja beljakovinskih delcev in organskih ali neorganskih nizkomolekularnih snovi na delovnem mestu. Značilno zanjo je, da se pojavi šele po krajšem ali daljšem obdobju izpostavljenosti snovi v delovnem okolju ter daje aktivnost bolezni, še zlasti v začetnem razdobju, odvisna od prisotnosti v delovnem okolju. Zunaj delovnega okolja ni astmatičnih težav. Nekateri avtorji se z navedeno definicijo poklicne astme ne strinjajo ter govorijo o sindromu poklicne astme. Menijo, da poklicna astma ni enovita bolezen, temveč gre za več etiopatogenetsko različnih bolezni, ki jim je skupna klinična slika astme.
Bolniki. Prikazana sta dva bolnika, brat in sestra, z ugotovljeno poklicno astmo na toluendiizocianat, kateri so se pridružili tudi kazalci preobčutljivostnega pnevmonitisa. Oba sta bila zaposlena v tovarni Piama Podgrad.
Zaključki. Prikazana primera podpirata mnenje avtorjev, ki govorijo o sindromu poklicne astme. Bolezen se je pri obeh bolnikih namreč izrazila z dvema etiopatogenetsko različnima bolezenskima stanjema, astmo in preobčutljivostnim pnevmonitisom. Poudarjen je še pomen sistematičnejšega zdravstvenega nadzorovanja delavcev v delovnih okoljih s tveganjem zaradi zgodnje diagnoze in preprečitve prehoda v kronično obliko pljučne bolezni.
Uvod
Poklicna astma je po mnenju večine avtorjev pogostejša, kot se ugotavlja. Pričakujejo, da bo postala vodilna poklicna bolezen.
Opredeljujemo jo lahko za vnetno bolezen spodnjih dihal, ki nastane zaradi vdihovanja beljakovinskih delcev in organskih ali neorganskih nizkomolekularnih snovi na delovnem mestu. Značilno zanjo je, da se pojavi šele po krajšem ali daljšem obdobju izpostavljenosti snovi v delovnem okolju ter da je aktivnost bolezni še zlasti v začetnem razdobju odvisna od prisotnosti v delovnem okolju. Zunaj delovnega okolja ni astmatičnih težav (1, 2).
Omenimo naj, da se nekateri avtorji ne strinjajo z navedeno definicijo poklicne astme, kot smo jo zapisali, ter govorijo o sindromu poklicne astme, ker po njihovem mnenju pred-
Key words: toluendiisocyanat, asthma, pneumonitis
Abstract - Background. Occupational asthma is inflammatory disease of lower respiratory tract. It is caused by inhalation of protein particles and organic or anorganic low-molecular-weight substances in the working environment. Especially at the begging, the activity of the disease is tipically dependent upon exposure to the working environment. Some authors disagree with the proposed definition of occupational asthma and rather call it a syndrome. Due to different ethiopathoge-netic mechanisms they believe it is a group of diseases which all clinically present as occupational asthma, rather then a single disease.
Patients. Two cases of occupational asthma due to toluendiisocyanat are shown in brother and sister, who both also developed hypersensitive pneumonitis. They both have been working at factory Plama Podgrad.
Conclusions. Presented cases support the hypothesis of some authors that occupational asthma is a syndrome rather then a single disease. In both patients the disease first presented as asthma and later evolved into hypersensitive pneumonitis. Systematicfollow up of workers in risk, working environment is diseased. Early diagnosis is especially important in view of prevention of development of chronic pulmonary disease.
vsem zaradi etiopatogenetsko različnih mehanizmov sprožanja vnetja dihal ni enotna bolezen, temveč gre za več bolezni, ki jim je skupna klinična slika astme (2, 3).
Praviloma bolniki s poklicno astmo nimajo prej ugotovljene astme (1, 2). Če je pri njih prej ugotovljena bronhialna astma, ki se poslabša v delovnem okolju, ne govorimo o poklicni astmi v smislu definicije, temveč le o poslabšanju prej obstoječe astme zaradi vplivov delovnega okolja. Izjema temu pravilu pa so bolniki z diagnozo astme pred tem, pri katerih se jasno na novo dokaže senzibilizacija na določeno snov v delovnem okolju, ki jim poslabšuje astmo. V tem primeru ugotovljeno poslabšanje prej obstoječe astme opredelimo za poklicno astmo (2).
Pri nastanku poklicne astme je pomembno porušenje dinamičnega ravnotežja med škodljivimi vplivi okolja na dihalno sluznico in sposobnostjo organizma za obnovo poškodova-
ne sluznice. Domneva se, da poškodovan epitel dihal izloča manjše količine bronhodilatacijskih snovi ter zaradi tega slabše regulira bronhokonstriktorne učinke spazmogenih snovi, dospelih v dihala (4). Razgaljenje aferentnih živčnih končičev v dihalni sluznici povzroča motnje v vzdrževanju tonusa gladkega mišičja dihal. Zaradi poškodbe epitela je omogočen tudi neposrednejši stik različnih snovi, prisotnih v dihalih s celularnim imunskim sistemom pljuč (2).
Poklicna astma se lahko kaže s takojšnjimi astmatičnimi napadi, ki se pojavijo neposredno po izpostavljenosti določeni snovi v delovnem okolju in po prekinitvi izpostavljenosti izzvenijo v eni do dveh urah. Za to vrsto astmatičnih napadov je značilno, da se dobro odzivajo na inhalacijo bronhodilata-tornega zdravila. Lahko jih preprečimo z bronhodilatatorjem in/ali dinatrijevim kromoglikatom. Zakasneli astmatični napadi se pojavijo 4-6 ur po izpostavljenosti snovi in izzvenijo v 24 urah. Vodijo v razvoj bronhialne prevzdražljivosti. Slabše se odzivajo na zdravljenje. Preprečimo jih lahko z dinatrijevim kromoglikatom in/ali lokalnimi kortikosteroidi za spodnja dihala (2).
Poznanih je vsaj 200 snovi, ki lahko povzročijo poklicno astmo, pri čemer seznam prav gotovo še ni dokončen. Le manjši del teh snovi je doslej poglobljeno analiziran (2).
Imunopatogeneza poklicne astme
Visokomolekularne snovi, kot so beljakovine živalskega, rastlinskega, bakterijskega ali glivičnega porekla, sprožijo vnetje dihalnih poti kot alergeni s pomočjo vzburjenja imunskega sistema po takojšnjem preobčutljivostnem tipu. Občasno lahko povzročajo poleg reaginskega tipa senzibilizacije organizma tudi senzibilizacijo po III. in IV. preobčutljivostnem tipu s posledičnimi astmi pridruženimi kazalci preobčutljivostne-ga pnevmonitisa (5, 6). Astma, povzročena z visokomoleku-larnimi snovmi, se praviloma kaže s takojšnjimi napadi astmatičnega dušenja, ki so pogosto kombinirani z zakasnelimi napadi astmatičnega dušenja (1, 2,7).
Nizkomolekularne snovi z molekularno težo pod 5 kD lahko delujejo kot hapteni. Lahko pa sprožajo astmo tudi brez senzibilizacije organizma s svojim iritativnim učinkovanjem, direktnim sproščanjem mediatorjev iz mastocitov in neposrednim aktiviranjem komplementnega sistema. Klinično se lahko kažejo tudi kot izolirani zakasneli napadi astmatičnega dušenja (1, 2, 7).
Pri nastanku poklicne astme je pomembna masivnost izpostavljenosti snovi, še zlasti pri visokomolekularnih snoveh, kjer masivnost ekspozicije vpliva tudi na težo astmatičnega napada (7). Nekatere nizkomolekularne snovi, med njimi zelo podrobno proučevani cianati, pa sprožijo bolezen tudi pri zelo nizkih stopnjah onesnaženosti okolja z njimi, tudi v koncentracijah 0,001 ppm (2, 7).
Poklicno astmo je treba čim prej diagnosticirati, saj lahko hitro preide akutna bolezenska slika v kronično. Ko preide astma v kronično obliko bolezni, vztrajajo težave tudi po stalni umaknitvi iz okolja, ki jo je sprožilo. Dihalne poti postanejo kronično preobčutljive tudi na nespecifične dražljaje iz okolja, kot so fizična aktivnost, suh ali mrzel zrak, stres, inertni prah, cigaretni dim in S02. Navedena prevzdražljivost se dostikrat zamenjuje s preobčutljivostno astmo na navedene povzročitelje (2,7).
Diagnostika poklicne astme
Za diagnozo poklicne astme so torej pomembni anamneza, klinični pregled, imunološke preiskave in preiskave pljučne funkcije s potrjeno spremenjeno prehodnostjo dihalnih poti ali njihovo prevzdražljivostjo. Pogosto v literaturi omenjeni specifični bronhialni provokacijski testi, še posebej ob ja-
sni povezavi simptomov bolezni z delovnim okoljem, za diagnozo poklicne astme niso potrebni. Njihova največja pomanjkljivost je, da jih je izredno težko standardizirati oziroma objektivno z njimi posneti delovno okolje (2, 7,8).
Pri zdravljenju poklicne astme je predvsem pomembno prenehanje izpostavljenosti snovi, ki je astmo izzvala. Z navedenim ukrepom tudi najučinkoviteje preprečimo prehod akutne oblike bolezni v kronično (1, 2, 7).
V nadaljevanju bomo prikazali klinični potek, diagnostično ukrepanje in zdravljenje pri dveh bolnikih, bratu in sestri, ki sta bila oba zaposlena v tovarni poliuretanskih proizvodov Piama Podgrad.
Prvi primer
Bolnik M.P., roj. 1948. leta, je kadilec od 15. leta starosti po 30 cigaret na dan. V družinski anamnezi je navedel, da se je mati zdravila zaradi bronhialne astme, ki se je razvila v delovnem okolju tovarne Piama Podgrad, v kateri se je leta 1983 tudi sam zaposlil, in sicer v proizvodnem obratu Izoterma.
Do leta 1985 je bil povsem zdrav. Rekreativno se je ukvarjal s športom. Leta 1985 je pričel v delovnem okolju opazovati napade kašlja s piskanjem v prsih in dušenjem, ki so se po umaknitvi iz delovnega okolja umirili. Konec tedna in med dopustom je bil povsem brez težav. Jeseni 1985 se je zaradi napadov dušenja, povezanih z bivanjem v delovnem okolju, posvetoval s svojim zdravnikom, ki je stanje opredelil za astmo ter mu predpisal bronhodilatator v pršilu, ki mu jedo konca leta 1985 pomagal. Konec leta 1985 je pričel opazovati zmanjšano fizično zmogljivost, zaradi česar je opustil rekreativno fizično dejavnost. Dispnoič-ne težave so se postopoma stopnjevale, bronhodilatator v obliki pršila jih ni ublažil. Ker tudi bolniški stalež marca 1986 ni privedel do izboljšanja bolnikovega stanja, je bil aprila 1986 usmerjen v bolnišnično obravnavo. Ob sprejemu v bolnišnico so nad pljuči bolnika obojestransko v spodnjih pljučnih predelih slišali pozne inspiratorne poke, ki po odkašljanju niso izginili, ter posamične monofone ekspiratorne piske. Celokupni IgE v serumu so bili normalni. Kožni testi na serijo standardnih alergenov niso pokazali zgodnje preobčutljivostne reakcije na nobenega od testiranih alergenov. S preiskavo pljučne funkcije so bile izmerjene restriktivne ventilatome motnje, ki so za 30% zmanjševale ventilatorno rezervo. Transferni faktor za CO je bil 80% od normale. Pljučni volumni se po inhalaciji bronhodilatatorja niso izboljšali. Ugotovljena je bila bronhialna prevzdražljivost (PD 20 < 0,2 mg metaholina). Plinska analiza arterijske krvi v mirovanju je pokazala blago hipoksemijo ob normokapniji (p02 8,9 kPa, pC02 5,0 kPa, pH 7.41). EKG je bil normalen. Normalni so bili tudi osnovni laboratorijski izvidi krvi in urina. Na rentgenogramu prsnih organov je bila vidna retikularna zadebeljenost acinarnega pljučnega intersticij a v spodnjih polovicah obeh pljučnih kril z nakazano redistribucijo perfuzije pljuč proti zgornjim režnjem.
Pri bolniku so opravili vtiralne kožne teste na nekatere snovi, prisotne v delovnem okolju. Vtiralni testi so prikazali takojšnjo preobčutljivostno reakcijo na toluendiizocianat in silikon. Po 72 urah so opazili na mestu vtiralnega kožnega testiranja s toluendiizocianatom pojav infil-trata v premeru 15 mm.
Bolnikovo stanje so opredelili za poklicno astmo in preobčutljivostni pnevmonitis, povzročen zaradi izpostavljenosti toluendiizocianatu. Diagnozo poklicne astme so postavili na osnovi značilnih anamnestičnih podatkov, objektivizirane bronhialne prevzdražljivosti ter kožne preobčudjivostne reakcije I. tipa na toluendiizocianat. Diagnozo preobčutljivostnega pnevmonitisa na toluendiizocianat pa so utemeljili z rentgenološkimi spremembami pljuč, ugotovljenimi v aprilu 1986, izmerjenimi restriktivnimi ventilatornimi motnjami lažje stopnje ter z ugotovljeno preobčutljivostno reakcijo IV. tipa na toluendiizocianat. Po odpustu iz bolnišnice je bil bolnik spremljan ambulantno. Do ocenitve na invalidski komisiji je bil zadržan v bolniškem staležu. Astmatične težalve so po prenehanju ekspozicije prenehale. Rentgenogram prsnih organov ter restriktivne ventilacijske motnje lažje stopnje pa so ob naslednjih kontrolah ostale nespremenjene.
Drugi primer
Bolnica A.V., rojena 1952. leta, je sestra prej prikazanega bolnika. Je kadilka iz časov srednje šole do 5 cigaret na dan. V družinski anamnezi je navedla, da se je njena mati zdravila zaradi bronhialne astme, ki se je
razvila v delovnem okolju tovarne, v kateri sta se kasneje zaposlila tudi z bratom. Astma je bila ugotovljena tudi pri bratu.
Do starosti 24 let, to je leta 1974, ko se je zaposlila v tovarni poliuretanskih proizvodov Izoterm Piama Podgrad kot administratorka, je bila povsem zdrava. Pri starosti 26 let se je zdravila zaradi spontanega pnev-motoraksa desno, ki se ji je po pol leta ponovil.
Leta 1989, to je po 15 letih dela v omenjeni tovarni, je opazila, da jo je pričelo pri prehodih skozi proizvodne prostore tovarne siliti na kašelj, dušiti in piskalo ji je v prsih. Simptomatika je bila zelo kratkotrajna in se je po umaknitvi iz proizvodnih prostorov v nekaj urah pomirila. Konec tedna in na dopustu ni imela nikakršnih težav z dihanjem. Od 1993. leta, še posebej pa od spomladi 1995, pase je omenjenim epizodam oteženega dihanja v delovnem okolju pridružil še občutek splošno zmanjšane fizične zmogljivosti z zasoplostjo že po enem do dveh nadstropjih stopnic. Poleg tega ji je pričela fizična aktivnost sprožati napade suhega kašlja. Pojavili so se tudi nočni napadi dušenja, ki jih prej ni opazovala. Ugotovila je, da so postali simptomi s strani dihal neodvisni od bivanja v delovnem okolju. Tudi bolniški stalež ni izboljšal stanja. Junija 1995 se je zaradi prikazanih težav prvič posvetovala s svojim zdravnikom. Stanje so opredelili kot astmo. Predpisali so ji inhalacijsko bronhodilatacijsko zdravljenje in inhalacijsko kortiko-steroidno zdravljenje za spodnja dihala, ki ji niso pomembno izboljšali simptomov. Ker so ji septembra 1995 na rentgenogramu prsnih organov ugotovili spremenjenost intersticija pljuč, so jo usmerili v nadaljnjo diagnostično obravnavo v Bolnišnico Golnik.
Ob sprejemu v Bolnišnico Golnik, oktobra 1995, je bilo nad pljuči bolnice slišati v zmerno podaljšanem ekspiriju posamezne ekspira-torne mono- in polifone piske. Na rentgenogramu prsnih organov je bilo videti predvsem v spodnjih dveh tretjinah obeh pljučnih kril nežno enakomerno, pretežno retikularno zadebeljenost acinarnega pljučnega intersticija brez znakov zmanjšanja pljučne prostornine. EKG je bil normalen. S preiskavo pljučne funkcije so bile izmerjene kombinirane obstruktivno-restriktivne ventilacijske motnje lažje stopnje. Vitalna kapaciteta je znašala 3370 ml (-23%), FEV12170 ml (-34%). Transferni faktor za CO je bil nakazano znižan (70% normale). Po inhalaciji Beroteca se je pljučna prostornina povečala za manj od 15%. Plinska analiza arterijske krvi je ob sprejemu pokazala v mirovanju blago hi-poksemijo (p02 8,48 kPa, pC02 4,9 kPa, pH 7,41). Osnovni laboratorijski izvidi krvi in urina so bili normalni. Celokupni serumski IgE so bili normalni, kožni testi na serijo standardnih alergenov negativni. Iz opisa delovnega mesta je sledilo, da je bila na delovnem mestu izpostavljena vdihavanju toluendiizocianata, katalizatorjem za proizvodnjo mehke poliuretanske pene, acetonu in različnim razredčilom. Kožni vbodni testi na toluendiizocianat niso prikazali zgodnje preobču-tljivostne reakcije na snov. Po dveh dneh pa se je na mestu kožnega testiranja razvil infiltrat v premeru 12 mm. Precipitini na monodiizo-cianat v serumu so bili 2 KIU/ml. Pri bronhoskopiji je bila vidna difuzno pordela sluznica dihal brez lokaliziranih sprememb. Bronhoalveo-larna lavaža (BAL) je sprožila pri bolnici hud astmatski napad z razvojem akutne hipoksemije težje stopnje, ki je zahtevala dodajanje kisika. Maksimalni ekspiratorni pretoki so se 2 uri po bronhoskopiji znižali na 1501/min. Citološki izvid BAL in diferenciacija T-limfocitov v BAL so bili neznačilni. Vzorec pljučnega tkiva zaradi astmatskega napada ni bil odvzet.
Bolničino stanje se je na podlagi opravljenih preiskav opredelilo za poklicno astmo v kombinaciji z intersticijsko pljučno boleznijo, povzročeno z izpostavljenostjo toluendiizocianatu v delovnem okolju. Diagnoza poklicne astme je temeljila na značilni anamnezi ter ugotovljeni bronhialni prevzdražljivosti. Diagnoza preobčutljivostnega pnev-monitisa zaradi toluendiizocianata pa je temeljila na rentgenološko vidnih spremembah pljuč, izvidih preiskave pljučne funkcije in ugotovljenih kazalcih vzburjenja imunskega sistema po IV. preobčutlji-vostnem tipu in nakazano po III. preobčutljivostnem tipu.
Bolnici je bila uvedena sistemska kortikosteroidna terapija z metil-prednisolonom v začetnem odmerku 32 mg/dan, ki je sicer klinično izboljšala bolničino stanje, medtem ko so rentgenske spremembe in restriktivne ventilatorne motnje ostale skoraj nespremenjene. Ob nadaljnjem ambulantnem spremljanju bolničinega stanja, po prekinitvi izpostavljenosti v delovnem okolju, ima bolnica še naprej simptomatiko nespecifične bronhialne prevzdražljivosti na številne nespecifične vplive iz okolja, kar je za bolnico moteče.
Diskusija in zaključek
Prikazana primera brata in sestre izpolnjujeta merila za postavitev diagnoze poklicne astme. Obstaja velika verjetnost, daje
šlo za poklicno astmo tudi pri njuni materi. Nobeden od prikazanih dveh bolnikov ni imel prej ugotovljene astme. Simptomatika astme se je pri obeh bolnikih pojavila po določenem času izpostavljenosti toluendiizocianatu v delovnem okolju ter je bila začetna pojavna oblika nastale preobčutljivosti na cianate, ki se ji je kasneje pridružil še preobčutljivostni pnev-monitis. Imunološke preiskave so, v skladu z ugotovitvami drugih avtorjev o učinkovanju cianatov na organizem (2, 5-
7), prikazale vzburjenje imunskega sistema obeh bolnikov z opazovano senzibilizacijo po več različnih preobčutljivostnih tipih. Pri bolniku M.P. smo našli senzibilizacijo po I. in IV. preobčutljivostnem tipu, medtem ko smo pri bolnici A.V., ob odsotnosti senzibilizacije po I. preobčutljivostnem tipu, zasledili senzibilizacijo po IV. oziroma nakazano III. preobčutljivostnem tipu. Senzibilizacija po I. preobčutljivostnem tipu na cianate je le redko dokazljiva (2, 7, 9), zaradi česar se predpostavljajo tudi drugi mehanizmi sprožanja astme zaradi cianatov (2, 7). Vzburjenje celularne imunosti po cianatih naj bi bilo po mnenju nekaterih prognostično kazalec verjetnejšega prehoda v kronično obliko pljučne prizadetosti (10).
Pri prikazanih primerih očitno prisotno družinsko dispozicijo preobčutljivosti na cianate razlagajo z obstojem intrinzič-ne dispozicije za razvoj poklicne astme (3).
Pri bolniku M.P. je bila bolezen odkrita relativno hitro, s čimer lahko razložimo prenehanje astmatičnih težav po prenehanju izpostavljenosti cianatom. Bistveno neizpremenje-na intersticijska pljučna prizadetosti pa kaže, da je bila inter-sticijska bolezen v času odkritja že v precejšnji meri kronična.
Nasprotno pa je bilo bolezensko stanje pri bolnici A.V. odkrito pozneje, s čimer lahko razložimo vztrajanje bronhialne prevzdražljivosti tudi po umaknitvi iz škodljivega delovnega okolja. Podobno kot pri bratu je bila intersticijska prizadetost pri bolnici v času odkritja obolenja že kronična.
V zaključku naj ugotovimo, da analiza obeh prikazanih primerov podpira ugotovitve v uvodu citiranih avtorjev (2, 3), ki govorijo o sindromu poklicne astme in ne o poklicni astmi kot enoviti bolezni.
Prikazana primera kažeta še na pomanjkljivo sistematično zasledovanje delavcev v rizičnem delovnem okolju, saj so cianati dobro poznan povzročitelj okvare pljuč. Po podatkih iz literature lahko pričakujemo pojav bolezni po izpostavljenosti cianatom pri 5-10% izpostavljenih delavcev (2, 7). Pridružujemo se mnenju, da so odkriti primeri poklicne astme le vrh ledene gore obsežnejšega problema poklicne astme.
Literatura
1.	Šuškovič S. Poklicna astma. In: Kocjančič A, Mrevlje F eds. Interna medicina. Ist ed. Državna založba Slovenije, 1993:330-2.
2.	Alberts WM, Brooks SM. Advances in occupational asthma. Clinics in Chest Medicine 1992; 13: 281-302.
3.	Virchow JC Jr. Bronchial asthma: extrinsic, intinsic or mixed? Wiener Med Wochenschrift 1996; 146:415-8.
4.	Nadel J. Cell to cell communication: Some epithelial metabolic factors affecting airway smooth muscle. Am Rev Respir Dis 1988; 138: S22-S23.
5.	Fink JN. Hypersensitivity pneumonitis. Clinics in Chest Medicine 1992; 13: 302-9.
6.	Salvaggio JE. Extrinsic allergic alveolitis. In: Holgate ST, Church MK eds. Allergy. T' ed. Gower Medical Publishing, 1993:16.1-16.10.
7.	Woolcock AJ Jenkins C. Asthma - diagnosis, management and outcome. In: Holgate ST, Church MK eds. Allergy. T' ed. Gower Medical Publishing, 1993: 14.1-14.12.
8.	Pauli G, Soldatov D, Kopferschmitt-Kubler MC. Is the bronchial provocation test justified in occupational respiratory disease? Revue de Pneumologie Clinique 1996; 52: 97-102.
9.	Herd ZL, Bernstein DL. Antigen-specific stimulation of histamine releasing factors in diisocyanate-induced occupational asthma. Am J Resp & Crit Care Med 1994; 150:988-94.
10.	Bernstein JA, Munson J, Lummus ZL, Balakrishnan K, Leikauf G. T-cell receptor V beta gene segment expression in diisocyanate-induced occupational asthma. J Allergy & Clin Immun 1997; 99: 245-50.
Nitroderm TTS® 10
združuje učinkovitost in kakovost življenja
Bolniki zaupajo NITRODERMU TTS 10, saj se nanj lahko zanesejo, ker jim zmanjšanje števila napadov angine pektoris omogoča aktivnejše življenje.
■	obliž lahko prilepimo in odlepimo kadarkoli
■	lepilo je samo na robu - je mehak
■	enobarven obliž v barvi kože je estetski
Nitroderm TTS® 10
obliž za življenje
NOVARTIS
Nitroderm TTS® 10
vazodilatetor za zdravljenje koronarne ishemije, Oblika
Zdravilna učinkovina Nitroderma TTS 10 je gliceril trinitrat (nitroglicerol) in je derivat organskega nitrata. Na voljo je v obliki tankega, samolepljivega transdermalnega obliža, ki vsebuje 50 mg zdravilne učinkovine in ga namestimo na nepoškodovani del kože. Prepustna membrana omogoča, da nitroglicerol enakomerno in neprekinjeno prehaja iz obliža na kožo In nato neposredno v krvni obtok. Indikacije
Preprečevanje napadov angine pektoris. Kot dodatno zdravljenje pri kongestivnem popuščanju srca.
Odmerjanje in način uporabe
Nitroderm TTS 10 ni namenjen hitremu lajšanju napadov angine pektoris. En obliž na dan; za ohranjanje učinka lahko dnevni odmerek povečamo na največ 2 obliža Nitroderm TTS 10 na dan. Priporočamo vsakdanji premor pri uporabi obliža, ki naj na vsakih 24 ur traja 8 do 12 ur, običajno
organski nitrat
ponoči. Neprekinjeno zdravljenje z Nitrodermom TTS 10 je lahko primerno za bolnike, pri katerih je mogoče zanesljivo oceniti dolgoročen klinični odgovor.
Kontraindikacije
Preobčutljivost za nitroglicerol, druge organske nitrate ali katerokoli sestavino zdravila; akutna odpoved krvnega obtoka; stanja, pri katerih se poveča intrakranialni tlak; srčno popuščanje, ki ga je povzročila zapora.
Stranski učinki
Glavobol, ki običajno preneha po nekaj dneh. Včasih se lahko koža na mestu, kjer namestimo obliž, vzdraži, kar spremljata lokalna rdečica ali pekoč občutek; zelo redko kontaktni dermatitis. Redko se pojavijo rdečica na obrazu, omotica, občutek slabosti, vrtoglavica in hipotenzija; refleksna tahikardija.
Previdnostni ukrepi
Svež srčni infarkt ali akutna odpoved srca; arterijska
hipoksemija zaradi anemije; ishemično popuščanje srca; cerebralna ishemija. Prenehanje dolgotrajnega zdravljenja z nitroglicerolom moramo izvesti postopno. Pred kardioverzijo ali defibrilacijo moramo bolniku odstraniti obliž.
Hipertrofična kardiomiopatija. Sočasna uporaba antihipertenzivov. Zmanjšana je lahko učinkovitost nitroglicerola, ki ga dajemo sublingvalno. Nosečnost in dojenje.
Medsebojno delovanje zdravil
Sočasno zdravljenje z drugimi vazodilatatorji, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zaviralci angiotenzinske konvertaze, zaviralci betaadrenergičnih receptorjev, tricikličnimi antidepresivi in pomembnimi anksiolitiki ter uživanje alkohola lahko še stopnjuje zmanjšanje krvnega tlaka zaradi zdravljenja z Nitrodermom TTS 10. Sočasno zdravljenje z Nitrodermom TTS 10 in dihidroergotaminom lahko poveča biološko uporabnost dihidroergotamina.
Vpliv na psihofizične sposobnosti
Nitroderm TTS 10 lahko zmanjša psihofizične sposobnosti za vožnjo motornih vozil in za upravljanje strojev, še posebej na začetku zdravljenja.
Način izdajanja
Samo na zdravniški recept.
Oprema, odločba
Zloženka z 10 obliži Nitroderm TTS 10 (10 x 1 obliž v pretisnem omotu); odločba z dne 9. 7. 1998.
Izdelovalec
NOVARTIS PHARMA AG, Basel, Švica Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom
NOVARTIS PHARMA SERVICES INC., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22, 1511 Ljubljana, kjer je na voljo tudi literatura in informacije.
Pred uporabo, prosimo preberite celotno navodilo!
Strokovni prispevek/Professional article
TREND ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA
TENDENCY OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER TREATMENT
Miha Debevec1, Andrej Debeljak2, Stanko Vidmar3
1 Onkolog d.o.o., Topniška 35 e, 1000 Ljubljana 2 Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergologijo, Bolnišnica Golnik, 4204 Golnik 3 Klinični oddelek za torakalno kirurgijo, SPS Kirurška klinika, Zaloška 7,1000 Ljubljana
Prispelo 1998-11-12, sprejeto 1999-02-11; ZDRAV VESTN 1999; 68: 231-4
Ključne besede: pljučni rak; nedrobnocelični; napredovali; zdravljenje
Izvleček - Izhodišča. Prikazano je sodobno zdravljenje stadija lila nedrobnoceličnega pljučnega raka: operacija, obsevanje, kemoterapija ter različne kombinacije teh načinov zdravljenja: operacija in pooperativno obsevanje, operacija in pooperativna kemoterapija, predoperativna (neoadju-vantna in perioperativna) kemoterapija in operacija, obsevanje in kemoterapija ter drugi načini zdravljenja. Omenjeni sta dve potekajoči mednarodni študiji (I.A.L.T. in EORTC-LCCG), v katerih sodelujemo tudi mi.
Zaključki. Sedanja situacija v Sloveniji je problematična zaradi stalnega porasta incidence pljučnega raka in omejenih možnosti za uporabo sodobne kemoterapije predvsem zaradi neurejenega načina financiranja dragih citostatikov.
Uvod
Pljučni rak je eden najpogostejših in najnevarnejših vrst raka. Njegova incidenca je po raznih državah različna in znaša od nekaj čez enega do prek sto obolelih na 100.000 prebivalcev letno. V Sloveniji je bila incidenca v letu 1995 pri moških skoraj 90, pri ženskah pa pod 20 (1). Število obolelih narašča, umrljivost pa se ne zmanjšuje. Še vedno se pozdravi komaj vsak 10. bolnik. V ZDA za leto 1998 računaj o,, da se bo pozdravilo 13% bolnikov (2).
Pljučni rak je v 20-25% drobnocelični, preostali pa je nedrobnocelični rak, za katerega se je v strokovni literaturi udomačila kratica NSCLC (non-small-cell lung cancer). Prvi in drugi stadij NSCLC se najbolje zdravi z operacijo. Pri večini bolnikov pa se bolezen odkrije v lokalno in regionalno napredovalem stadiju (stadij lila in Illb) ali že z oddaljenimi zasevki (stadij IV). Pri tem je potrebno poudariti, da je stadij T3N0M0 po novi TNM klasifikaciji (3) stadij Ilb in ne več lila, kot je bil po prejšnji klasifikaciji. Tako spadajo sedaj v lila stadij bolniki s tumorjem T1-3N2M0 in T3N1M0, v stadij Hib pa bolniki T1-3N3MO in T4N03M0. Stadij III torej obsega bolnike s prizadetimi organi mediastinuma bodisi zaradi zasevkov v bezgavkah bodisi zaradi vraščanja tumorja v organe mediastinuma, vretenca ali velike žile. V ZDA ocenjujejo, da je bolnikov s takim stadijem ena tretjina (2). V lila stadiju so zasevki v bezgavkah mediastina iste strani in subkarinalno (N2), v Illb stadiju pa so zasevki v bezgavkah nasprotne strani mediastina in
Key words: lung cancer; non-small cell; advanced; therapy
Abstract - Background. Modern treatment of non-small cell lung cancer stage Ilia is presented: surgery, radiotherapy, chemotherapy, and combinations of them: surgery and postoperative radiotherapy, surgery and postoperative chemotherapy, preoperative (neoadjuvant and perioperative) chemotherapy and surgery, radiotherapy and chemotherapy, other methods as well. Two current international clinical trials (I.A.L.T. and EORTC-LCCG) that we cooperate, are mentioned.
Conclusions. Continous incidence increase of lung cancer and limited possibility of modern chemotherapy, mostly due to unarranged financing of expensive drugs, is the most important present problem in Slovenia.
supraklavikularno (N3). Pri tem se pojavlja diagnostični problem, kako zanesljivo ugotoviti zasevke v bezgavkah nasprotne strani mediastina.
S perbronhialno punkcijo dosežemo bezgavke obojestransko ob traheji in pod glavno karino. Po naših izkušnjah je občutljivost te preiskave 62% (4). Cervikalna mediastinoskopija pokaže bezgavke obojestransko, vendar ne doseže bezgavk v zadnjem mediastina Parasternalna mediastinotomija (hilosko-pija) in torakoskopija sežeta globlje, vendar le enostransko. CT izvidi so lažno negativni v 10-15% in lažno pozitivni v 25-35% (5). Magnetna resonanca (MR) pri oceni zasevkov v bezgavkah nima prednosti pred CT (6). Pozitronska emisijska tomografija (PET) je bolj zanesljiva od CT in MR, vendar ne more nadomestiti cervikalne mediastinoskopije (7).
Pri bolnikih v IIIa-N2 stadiju bolezni je največ različnih mnenj glede najboljšega načina zdravljenja. S posameznimi načini zdravljenja in z različnimi kombinacijami teh načinov poskušajo povečati odstotek bolnikov, ki preživijo 5 let ob še znosni kakovosti preživetja. V nadaljevanju bomo skušali predstaviti najbolj uporablj ane načine zdravljenja bolnikov z NSCLC tega stadija in opisati stanje pri nas.
Operacija
Radikalna resekcija IIIa-N2 stadija daje petletno preživetje do 30% (8). Ta podatek je ugotovljen na podlagi pTNM klasifika-
čije, se pravi patomorfološkega določanja stadija po kirurškem posegu, ki je najbolj zanesljivo in ima zato najboljše preživetje. Pri tem je potrebno poudariti, da so tako visok odstotek petletnega preživetja dosegli pri izbranih skupinah bolnikov, ki so imeli majhno število prizadetih bezgavk mediastina, pri večini so bile ugotovljene naključno šele pri operaciji. Pri bolnikih, ki so imeli klinično ugotovljene zasevke v bezgavkah mediastina že pred operacijo, pa je petletno preživetje bistveno slabše, samo 8% (9).
Po enostranski torakotomiji in odstranitvi prizadetega dela pljuč ter vseh dosegljivih bezgavk ostaja vprašanje, ali so res prizadete samo te bezgavke ali pa so morda prizadete tudi bezgavke na nasprotni strani in gre dejansko za Illb stadij bolezni, čeprav preiskave pred operacijo tega niso pokazale. Zato se nekateri zavzemajo za sternotomijo in odstranitev bezgavk tudi na nasprotni strani. Šele taka operacija naj bi bila radikalna, tako določen stadij pa zanesljiv (10). Kakovost preživetja operiranih bolnikov IIIa-N2 stadija na splošno ni drugačna, kot je sicer po operaciji nižjih stadijev bolezni, se pa lahko poslabša po dodatnem zdravljenju s kemoterapijo in/ali obsevanjem.
Obsevanje
Obsevanje je najpogosteje uporabljen način zdravljenja bolnikov z lokalno in regionalno razširjenim tumorjem. Po obsevanju se izboljšajo težave zaradi hemoptiz, dispneje in bolečin, ki jih povzroča primarni tumor ali njegovi področni zasevki v 50 do 80% za povprečno 3 do 4 mesece (11). Vprašljivo pa je, koliko na preživetje vpliva obsevanje, saj je preživetje bolnikov v lila in Illb stadiju pod 10% (12), večinoma le 3-6% (2).
Boljše rezultate so dosegli s CHART (continous hyperfractio-nated accelerated radiotherapy). Pri tem načinu obsevanja se bolnik obseva večkrat dnevno v točno določenih intervalih. Na ta način je dnevna doza večja in skupni čas obsevanja krajši. Skuša se ujeti podvojitveni čas hitro rastočih tumorjev, obenem pa onemogočiti okrevanje rakastih celic, prizadetih zaradi obsevanja. Randomizirana študija (13) takega in klasičnega obsevanja enkrat dnevno pri 563 bolnikih z NSCLC je pokazala signifikantno boljše dveletno preživetje, manj lokalnih ponovitev in daljši interval brez bolezni. Pri tem so težave zaradi samega obsevanja, predvsem ezofagitis, izrazitejše, vendar še sprejemljive.
Ker je odstotek petletnega preživetja odvisen od višine tumorske doze, skušajo dajati maksimalne doze, ki jih prenesejo obsevani zdravi organi. S t.i. 3-DCRT (three-dimensional conformal radiotherapy), ki omogoča točnejšo omejitev obsevalnega volumna, je možno dati višje tumorske doze ob manjši prizadetosti zdravega tkiva in manjših težavah zaradi samega obsevanja.
Kemoterapija
Pri perifernih asimptomatskih tumorjih in pri centralnih tumorjih, kjer ni izrazitih subjektivnih težav, ki bi zahtevale obsevanje, se v zadnjih letih vse pogosteje uporablja kemoterapija. Pri kemoterapiji NSCLC pa moramo upoštevati naslednja dejstva:
-	nizek odstotek odgovorov in malo popolnih remisij; tudi novejše kombinacije (paclitaxel-cisplatin oz. karboplatin) imajo samo okoli 40% odgovorov;
-	skromen vpliv na dolgoročno preživetje oz. nobenih stvarnih možnosti za ozdravitev; tudi z novimi kombinacijami citostatikov dosegajo samo pribl. 1,5 meseca daljše srednje preživetje in 10% več bolnikov, ki preživijo eno leto;
-	stroške kemoterapije; cene večine citostatikov, zlasti novejših, so za naše razmere zelo visoke (tab. 1). Pri NSCLC ni učin-
kovite kemoterapije, ki bi jo lahko dajali per os, niti je varno dajali ambulantno. Izjema je le gemcitabin, ki se lahko daje tudi ambulantno, vendar pa kot monoterapevtik nudi slabše rezultate kot v kombinaciji z drugimi citostatiki.
Tab. 1. Cene nekaterih citostatikov, ki se uporabljajo pri NSCLC.
Tab. 1. Prices of certain drugs used in chemotherapy of NSCLC.
Odmerek za eno dajanje, preračunan na 1,8 m2 telesne površine Application dose calculated for 1,8 m2 body surface
Cisplatin (PLATINEX)	180 mg	31.100 SIT
Karboplatin (PARAPLATIN)	600 mg	76.600 SIT
Etoposid (VEPESID)	3 » 200 mg	21.200 SIT
Ifosfamid (HOLOXAN)	3 x 3,5 g	58.800 SIT
Paclitaxel (TAXOL)	330 mg	332.900 SIT
Gemcitabin (GEMZAR)	3 x 2000 mg	188.700 SIT
Cenik Kemofarmacije marca 1998 Price list of Kemofarmacija, March 1998
Novi citostatiki, ki so bili v zadnjih letih že toliko preizkušeni, da so pripravljeni za rutinsko uporabo, so: taksana paclitaxel in docetaxel, vinca alkaloid vinorelbin, analog citozin arabi-nozida z imenom gemcitabin in derivata alkaloida kitajske rastline Camptotheca acuminata z imenom irinotecam in to-potecam. Čeprav odstotek odgovorov na posamezne citostatike ni bistveno boljši kot pri nekaterih že znanih zdravilih, pa so spodbudni doseženi odgovori in preživetja po kombinacijah novih in nekaterih starih citostatikov (14).
Operacija in pooperativno obsevanje
Obsevanje ležišča področnih bezgavk se izvaja že dolga desetletja po vsem svetu zaradi možnosti, da pri operaciji niso bile odstranjene vse metastatske bezgavke in zaradi nevarnosti ponovitve na bronhialnem krnu. Številne neran-domizirane študije so dokazovale predvsem manj lokalnih ponovitev, nekatere tudi boljše preživetje. Randomiziranih študij pa je bilo nerazumljivo malo glede na veliko število bolnikov s pljučnim rakom tega stadija. Prva meta analiza je bila narejena šele leta 1998 (15). Zajela je individualne podatke vseh devet dosegljivih študij iz obdobja 1965 do 1995, ki so obsegale 2128 bolnikov. Pokazala je prepričljivo slabše-valni učinek pooperativnega obsevanja na preživetje bolnikov s I. in II.-N0-N1 stadijem bolezni in nejasen vpliv na bolnike s stadijem III.-N2. Naša randomizirana študija iz obdobja 1988-92 (16), ki je vključena v to meta analizo, je pokazala pri reseciranih bolnikih IIIa-N2 stadija nesignifi-kantno boljše preživetje obsevanih bolnikov, vendar pa ne manj lokalnih ponovitev, pri čemer je bilo petletno preživetje 28%. Statistično signifikantno pa je bilo pri naših bolnikih preživetje glede na število metastatskih mediastinalnih bezgavk, kar je v skladu z ugotovitvami drugih avtorjev (17). Zato menimo, da je pooperativno obsevanje kljub radikalnemu posegu smiselno pri bolnikih z zasevki v več bezgavčnih ložah mediastina.
Operacija in pooperativna kemoterapija
Oddaljeni zasevki so pri 60-70% bolnikov z NSCLC vzrok ponovitve pri bolnikih, pri katerih je bila resekcija radikalna. Zato je logično, da skušajo izboljšati rezultate operativnega zdravljenja s pooperativno kemoterapijo. Meta analiza 52 študij, ki vključujejo več kot 9000 bolnikov v stadijih I, II in III, zdravljenih na različne načine (operacija ± kemoterapija, operacija + obsevanje ± kemoterapija, obsevanje ± kemoterapija, samo simptomatsko), je pokazala prednost pooperativne ke-
moterapije s kombinacijami, ki so vsebovale cisplatin. Izboljšanje petletnega preživetja je bilo za 5%, od 47% na 52% (18). Te ugotovitve skušajo potrditi z obširno prospektivno študijo, imenovano IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial). V tej študiji sodeluje 92 centrov iz 30 držav, med njimi tudi Slovenija. Vodi jo Institut Gustave-Roussy iz Villejuifa v Franciji. Od leta 1995, ko se je začela, do konca leta 1996 je bilo vključenih 578 bolnikov, med njimi 41% bolnikov s III. stadijem. Predvidoma bo v študijo vključenih 3000 bolnikov. Naših bolnikov IIIa-N2 stadija je bilo v tem obdobju 16. Po operaciji na Kliničnem oddelku za torakalno kirurgijo KC prejmejo bolniki na Onkološkem inštitutu ali v Bolnišnici Golnik 3-4 cikluse kemoterapije v sestavi cisplatin 100 mg/ m2 1. dan in etopozid 100mg/m21., 2. in 3. dan s predpisano premedikacijo.
Predoperativna kemoterapija in operacija
Več dilem kot pri bolnikih, ki jim pred operacijo niso bili ugotovljeni zasevki v bezgavkah mediastina, so bolniki, pri katerih so taki zasevki verificirani že pred operacijo ali pa imajo klinične znake zanje, npr. ohromitev povratnega oz. preponskega živca, kar pomeni IIIa-N2 stadij. Teoretično so tudi ti ozdravljivi, praktično pa to uspe le redko. Pri nas takih bolnikov praviloma ne operiramo. Številne študije so pokazale, da je bilo med tistimi bolniki, ki so dobili pred operacijo nekaj ciklusov kemoterapije, t.i. neoadjuvantno kemoterapijo, in se je tumor zmanjšal, se pravi, da so bolniki odgovorili, približno 25% dolgoletnih (long term) preživetij, medtem ko so bolniki, ki niso odgovorili, vsi pomrli. Zato je EORTC-LCCG (European Organisation for Research and Tre-atment of Cancer - Lung Cancer Cooperative Group) organizirala mednarodno študijo v 30 centrih, v kateri sodelujemo tudi mi. Pričela se je ob koncu leta 1994. Zajela naj bi 800 bolnikov z dokazanim predoperativnim IIIa-N2 stadijem, pri katerih ni kontraindikacije za operacijo. Po registraciji dobijo bolniki 3 cikluse kemoterapije, ki vsebuje cisplatin ali karboplatin, nato pa se oceni odgovor. Responderji se ran-domizirajo za operacijo ali za obsevanje po točno določenem načinu. Neresponderji so iz študije izključeni in se jih lahko obseva na ustaljeni način. Do sedaj smo iz Slovenije vključili 11 bolnikov, pri 4 izmed njih smo ugotovili odgovor na kemoterapijo. Kemoterapijo cisplatin+vepesid so dobili v Bolnišnici Golnik, operirani oziroma obsevani pa so bili v Ljubljani. Do konca leta 1996 je bilo v študijo vključenih skupno 95 bolnikov, pri 65 je bil ugotovljen odgovor na kemoterapijo.
Tudi t.i. perioperativna kemoterapija, pri kateri so dali 3-krat citostatike pred operacijo, 3-krat pa po njej, je dala bistveno boljša preživetja kot sama operacija (19, 20).
Obsevanje in kemoterapija
Glede na to, da je napredovali pljučni rak lokalna, regionalna in potencialno sistemska bolezen, je pri neoperiranih bolnikih logično pričakovati boljša preživetja po kombiniranem zdravljenju z obsevanjem in kemoterapijo. Kemoterapija pred obsevanjem učinkuje cito-reduktivno, sočasno z obsevanjem kot radiosenzibilizator oz. potenciator, po obsevanju pa predvsem kot neke vrste prevencija oddaljenih zasevkov.
Meta analiza 22 študij (18) je pokazala po kombiniranem zdravljenju izboljšanje petletnega preživetja za 2% v primerjavi s samim obsevanjem. To je sicer majhno, vendar pomembno izboljšanje, ki spodbuja k iskanju učinkovitejših, a sočasno čim manj toksičnih kombinacij obsevanja in kemoterapije (21), pa tudi optimalnemu zaporedju obeh načinov zdravljenja (2).
Drugi načini zdravljenja
Poleg navedenih možnosti za zdravljenje IIIa-N2 stadija NSCLC poskušajo tudi s kombiniranjem vseh treh načinov zdravljenja, operacije, kemoterapije in obsevanja, v različnih zaporedjih. V zadnjih letih poskušajo tudi z vključevanjem novih načinov zdravljenja, kot so zaviranje angiogeneze, gensko inženirstvo s tumorskimi vakcinami, monoklonska protitelesa in zamenjava genov, da bi povečali odstotek petletnega preživetja 30-35%, kot je bilo do nedavnega, na 50% (2).
Stanje v Sloveniji
Osveščenost bolnikov in učinkovitost zdravstvene službe sta pri nas taki, da se pljučni rak redko odkrije dovolj zgodaj za kirurško zdravljenje. Tako je bilo v letu 1995 operiranih v KC v Ljubljani 151 bolnikov (med njimi 23 eksplorativno) in v SB Maribor 39 bolnikov (9 eksplorativno) od skupno 1027 registriranih bolnikov s pljučnim rakom v istem letu.
Bolnike z NSCLC brez dokazanih oddaljenih zasevkov, pri katerih iz različnih razlogov ni prišlo do operacije, smo pri nas do sedaj rutinsko obsevali. Srednje preživetje po radikalnem obsevanju je bilo okoli 12 mesecev, petletno pa le 3% (22). Pri tem nismo tako natančno določali stadija bolezni, da bi lahko posebej ugotavljali preživetje bolnikov s stadijem IIIa-N2. Če želimo vplivati tudi na preživetje bolnikov, pri katerih obsevanje ni indicirano, potem moramo vsekakor poskušati tudi s sodobno kemoterapijo. Pri tem moramo upoštevati na eni strani bolnikove težave, njegove želje in pričakovanja, na drugi strani pa dejanske možnosti za izvedbo kemoterapije, predvsem možnosti za hospitalizacijo, pa tudi stroške takega zdravljenja glede na pričakovani učinek in potrebe drugih rakavih bolnikov. Menimo, da je smiselno poskušati s kemoterapijo pri bolnikih, ki niso kandidati za operacijo, ki nimajo težav, ki bi zahtevale obsevanje, ali pa je obsevanje kontraindicirano, ne glede na razširjenost bolezni, vendar samo pri dobri fizični kondiciji in pričakovanem preživetju vsaj nekaj mesecev.
Glede na stalni porast pljučnega raka, v zadnjih desetletjih je pri nas porast 3% pri moških in 5% pri ženskah letno, je potrebno povečati sedanje možnosti za kemoterapijo pljučnega raka. Radioterapije ni smotrno širiti zunaj Onkološkega inštituta. Kemoterapijo drobnoceličnega raka, ki jo že sedaj rutinsko dajemo tudi ambulantno, bi lahko izvajali tudi zunaj ustanov, kjer smo jo dajali do sedaj, v Bolnišnici Golnik, Onkološkem inštitutu in Centru za pljučne bolezni in alergijo Interne klinike KC. Strokovni problem kemoterapije namreč ni samo dajanje, ki je razmeroma enostavno, pač pa ukrepanje ob morebitnih komplikacijah, ocenjevanje njenih učinkov in usklajevanje z ostalimi načini zdravljenja, to je z operacijo, obsevanjem in simptomatskim zdravljenjem. Vendar je mogoče te probleme reševati z ustreznimi timskimi konziliji. Z uvedbo rutinske kemoterapije v drugih pljučnih oddelkih bi se sprostile zmogljivosti ustanov, v katerih se daje kemoterapija sedaj. Za študijsko preizkušanje kemoterapije in uvajanje novih citostatikov je nedvomno bolje, da ostajata omejena na klinične oddelke. Bistvena pri tem pa je ureditev plačevanja stroškov kemoterapije. Tako kot vsa obravnava raka sodi tudi dajanje kemoterapije v zagotovljeni program zdravstvenega zavarovanja in ga v celoti plačuje ZZZS. Zato je za vsako uvajanje novega načina zdravljenja potrebno doseči dogovor z ZZZS glede plačevanja zdravil in storitev, ki so povezane z njimi. Glede na visoke cene novejših citostatikov (tab. 1) teh zdravil ni mogoče pokrivati iz plačila bolniških oskrbnih dni. Sedanje tesno pokrivanje stroškov poslovanja bolniških ustanov sili k varčevanju in uporabi cenejših načinov zdravljenja. Zato izvajanje sodobne drage kemoterapije pljučnega raka brez posebnega dogovora glede plačevanja stroškov ekonomsko ni opravičljivo.
Sklep
Napredovali NSCLC stadija IIIa-N2 je tista vrsta pljučnega raka, pri kateri se v zadnjih letih intenzivno išče najboljši način zdravljenja. Samo ena vrsta zdravljenja nikakor ne daje zadovoljivih rezultatov. Zato iščejo in preizkušajo različne kombinacije. Očitno je, da gre zdravljenje NSCLC v smeri širše uporabe kemoterapije, same ali v kombinaciji z operacijo in/ali obsevanjem, in da standardna kombinacija citostatikov pri tem še ni določena. Čeprav do sedaj ni bilo spektakularnega napredka, se uporaba kemoterapije širi po vsem svetu in se bo morala razširiti tudi pri nas. S povečanjem potrebnih zmogljivosti in ureditvijo financiranja bomo lahko tudi pri nas sledili temu razvoju in rutinsko, ne samo študijsko, kot je to sedaj, izvajali sodobno kemoterapijo.
Literatura
1.	Onkološki inštitut. Register raka za Slovenijo. Incidenca raka v Sloveniji 1995. Poročilo RR št.37, Ljubljana 1998.
2.	Lynch TJ. Treatment of stage III non-small-cell lung cancer: 1998. ASCO Educational book 1998,265-75.
3.	Sobin LH, Wittekind CH eds. UICC. TNM classification of malignant tumours. Fifth edition. Wiley-Liss, 1997.
4.	Debeljak A, Mermolja M, Mušič E, Eržen J, Rott T. Bronchoscopic needle aspiration with flexible and rigid bronchoscope in lung cancer. First congress of oncology. Antypas G ed. Balkan Union of Oncology, Athens, Monduzzi 1996:675-9.
5.	McLoud TC, Bourgouin PM, Mathisen DM et al. Bronchogenic carcinoma. Analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1992; 182:319-23.
6.	WhiteCS,Templeton PA. Radiology manifestations of bronchogenic cancer. Clinics in Chest Medicine 1993; 14:55-67.
7.	Lynch DA. MRI and PET in lung cancer: Help or hidance? Lung Cancer 1997; 18: Suppl 2:98-8.
8.	Mountain CF. Lung cancer staging classification. Clinics in Chest Medicine 1993;14:43-51.
9.	Martini N, Flehinger B, Zaman M et al. Results of resection in non-oat cell carcinoma with mediastinal lymph node metastases. Ann Surg 1983; 198: 386-97.
10.	Hata E, Miyamoto H, Sahaguchi H, Futugawa T, Ikeda S, Asai K. The efficasy of systematic bilateral mediastinal dissection for survival and investigation into lymph node methastasis in patients of non small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1997; 18: Suppl 1:97-7.
11.	Simpson JR, Francis ME, Perez-Tamayo R et al. Palliative radiotherapy for inoperable carcinoma of the lung: Final report of a RTOG multi-institutional trial. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:751-8.
12.	Choi NC. Management of the stage III non-small-cell lung cancer: Progres in preoperative chemoradiotherapy. ASCO Educational book 1998, 276-84.
13.	Saunders MI, Dische S, Barret A et al. Continous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: A randomized multicenter trial. Lancet 1997; 350: l6l-5-
14.	Johnson DH. Paclitaxel combination chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1997; 18: Suppl 2: 55-6.
15.	PORT Meta-analysis Trialists Group. Post-operative radiotherapy in nonsmall cell lung cancer: a systematic meta-analysis using individual patient data from 9 randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63.
16.	Debevec M, Bitenc M, Vidmar S et al. Post-operative radiotherapy for radically resected N2 non-small cell lung cancer: randomised clinical study 1988-1992. Lung Cancer 1996; 14:99-107.
17.	Watanabe Y, Hayashi Y, Shimizu J, Oda M, Iwa T. Mediastinal nodal involvement and the prognosis of non-small cell lung cancer. Chest 1991; 100: 422-8.
18.	NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trial. Br MedJ 1995; 311:899-909.
19.	Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage III A non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 673-80.
20.	Roth JA, Atkinson EN, Fossella F et al. Long-term follow up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 21:1-6.
21.	Van Houtte P. Induction or concomitant chemotherapy and radiotherapy for non-small-cell lung cancer: Myth or reality. Ann Oncol 1995; 6: Suppl 3: S37-S40.
22.	Debevec M. The role of radiotherapy in lung cancer treatment. Report from Slovenia. Radiol Oncol 1994; 28:376-81.
Kakovost v zdravstvu/Quality of health service
PRIPOROČILA ZA ODKRIVANJE IN OBRAVNAVO NESTABILNE ANGINE PEKTORIS
RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSING AND MANAGING UNSTABLE ANGINA
PECTORIS
Borut Pust, Miran F. Kenda
Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Klinični center, Zaloška c. 7,1525 Ljubljana
Prispelo 1998-09-29, sprejeto 1998-10-20; ZDRAV VESTN 1999; 68: 235-8
Ključne besede: ishemija miokarda - prognoza; infarkt mi-okarda - diagnoza; elektrokardiogram; obremenitveno testiranje; ocena tveganja
Izvleček - Izhodišča. Nestabilna angina pektoris je poleg transmuralnega in netransmuralnega infarkta le eden od treh akutnih koronarnih sidromov z mnogokrat nejasno in lahko tudi hitro spremenljivo prognozo. Odsotnost znakov ishemije miokarda v EKG med napadi prsne bolečine, očitno pozitiven učinek protiishemičnih zdravil na pogostnost in trajanje pektanginoznih napadov in odsotnost znakov popuščanja levega prekata pomenijo dobro prognozo, kar zadeva možnost infarkta in preživetje bolnika in zmanjšujejo ali celo izključujejo potrebo po nujni revaskularizaciji miokarda, kot meni Braunivaldova skupina izvedencev v imenu Ministrstva za zdravstvo ZDA. Takšen racionalni pristop -temelječ na izčrpnem pregledu literature in soglasju izvedencev, lahko zmanjša potrebo po nujnih invazivnih posegih za skoraj 90% in seveda temu primerno tudi zmanjša materijalne stroške in celo poveča varnost bolnikov pri odkrivanju in zdravljenju nestabilne angine pektoris.
Zaključki. V Sloveniji bi pri obravnavanju nestabilne angine pektoris kazalo slediti priporočilom Braunivaldove skupine izvedencev, saj nimamo lastnih pomembnih objavljenih rezultatov obravnavanja tega pogostnega akutnega koronarnega sindroma.
Uvod
Koronarna ali isheraična bolezen srca je v razvitih deželah v zadnjih 50 letih dosegla naravnost epidemične razmere. Umrljivost je še vedno v porastu v vseh vzhodnoevropskih deželah in v večini srednjeevropskih dežel (1), medtem ko v najbolj razvitih deželah zahodnega sveta že vsaj 10 let upada (2). Po grobih ocenah oz. primerjavah domačih in tujih statistik imamo v Sloveniji vsaj 80.000 koronarnih bolnikov, od tega približno 40.000 simptomatskih, tj. takšnih, ki imajo prsne bolečine in/ali znake srčnega popuščanja. Ta bolezen povzroči v Sloveniji vsaj 4000 smrti letno.
Razpolagamo z razmeroma učinkovitimi metodami diagnostike, sekundarne prevencije ter konzervativnega in invazivnega zdravljenja koronarne bolezni, čemur je tudi pripisati hitro upadanje umrljivosti za to boleznijo v najbolj razvitih
Key words: myocardial ischemia - prognosis; myocardial infarction - diagnosis; electrocardiogram; exercise testing; risk stratification
Abstract - Background. Unstable angina pectoris is besides Q- and non-Q myocardial infarction one of three acute coronary syndromes with very often unclear and unstable prognosis. The absence ofECG markers of myocardial ischemia during anginal attacks, clearly positive effects of antiische-mic drugs on frequency and duration of anginal attacks and lack of left ventricular failure are considered as characteristic of favourable prognosis in respect to acute myocardial infarction and patients survival. Their presence obviously reduces or even excludes the need for urgent myocardial revascularisation, as pointed out by Braunwald’s panel of experts - supported from the U. S. Departement of Health and Human Services. This rationale approach - based on extensive literature reviews and consensus among members of expert panel can reduce the need for urgent invasive procedures in patients admitted for unstable angina for nearly 90% and hence substantially reduce the costs and increase the safety of patients in diagnosing and managing unstable angina.
Conclusions. It seems to be necessary for Slovenia to follow recommendations of Braunwald’s panel of experts on diagnosing and managing unstable angina, having in the country no our own published data on this frequent and acute coronary syndrom.
deželah, ki so v zadnjih letih močno povečale svoje znanje in zmogljivosti na vseh štirih področjih. V boju s to boleznijo porabijo v najbolj razvitih državah 250 do 500 milijonov amer. dol. na 1 milijon prebivalcev (2), od tega približno tretjino za obravnavo in zdravljenje nestabilne angine pektoris. V Sloveniji še nimamo nobene dovolj reprezentativne epidemiološke ali kardiološke študije na domačem bolniškem gradivu, ki bi obravnavala rezultate odkrivanja in zdravljenja nestabilne AP. Zato smo pri zagotavljanju kakovosti na tem razmeroma slabo definiranem področju vezani na poročila in priporočila izkušenih tujih skupin.
Izraz angina pektoris ali prsna bolečina se mnogokrat uporablja kot sinonim za koronarno oz. ishemično bolezen srca, kar ni upravičeno, saj vemo, da skoraj polovica koronarnih smrti nastopi brez očitnih pektanginoznih prodromov (3). Pri tem igra pomembno vlogo asimptomatska ali tiha ishemi-
ja miokarda. Po drugi strani pa bolečina v prsih, četudi se večkrat ponavlja, ni nujno posledica napredovale koronarne srčne bolezni, ampak se pogosto pojavlja tudi pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, kardiomiopatijo, okvaro srčnih zaklopk, pri perikarditisu, pa tudi zaradi vzrokov izven srca, kot so bolezni hrbtenice, interkostalnih živcev, aorte, mediastinu-ma itd.
Vendar pa ima prava ishemična prsna bolečina v okviru nestabilne AP, ki ne odgovarja na konzervativno zdravljenje, več kot desetkrat slabšo prognozo, kar zadeva preživetje in nastop infarkta, kot nestabilna AP, ki se očitno izboljša po konzervativnem zdravljenju (4-6).
Angina pektoris ali prsna bolečina kot posledica ishemije miokarda ima poleg nestabilne oblike še dve klasični, splošno znani obliki:
-	Stabilna ali obremenitvena angina pektoris, ki se pojavlja praviloma le pri določeni stopnji obremenitve oz. povečanja porabe kisika v miokardu. To obliko najbolje opredelimo z obremenitvenim testom na ergometru, najpogosteje jo zdravimo elektivno z revaskularizacijo miokarda po opravljeni koronarni angiografiji in levi kinoventrikulografiji.
-	Infarktna angina pektoris, tj. prsna bolečina ob akutnem prehodu ishemije v nekrozo miokarda, ki je lahko transmuralna ali netransmuralna (non-Q-infarkt). Praviloma traja več kot 30 min, večinoma jo že v prvih urah potrdimo s serijskim zapisom EKG, ki pa je za infarkt povsem specifičen le pri približno polovici vseh primerov. V nejasnih primerih je odločilno določanje serumske koncentracije encima kreatinkinaze (CK), ki poraste že v 3 do 8 urah po začetku bolečine, specifičnost testa se pomembno poveča z določanjem izoencima CKMB. Encim troponin T je za miokard specifičen in nas opozori na ishemijo miokarda, kot se najde v okviru nestabilne angine pektoris in ne le na nekrozo. Uporablja se kot prognostični indeks pri nestabilni AP in pri drugih akutnih koronarnih dogodkih (7,8).
Medtem ko sta diagnostika in zdravljenje akutnega infarkta in stabilne angine pektoris v mednarodni literaturi že dokaj opredeljena, pa je obravnava bolnika z nestabilno AP še zelo spremenljiva oz. od ustanove do ustanove ter od države do države dokaj različna (9). Temu je po našem mnenju vzrok tako velika različnost klinične slike in z njo povezana različnost stopnje tveganja, kar zadeva možnost razvoja infarkta in nastopa smrti, kot tudi različne tehnološke, materialne in kadrovske možnosti različnih ustanov oz. okolij. V zadnjih letih je postalo jasno, da najlažje oblike tega sindroma lahko obravnavamo ambulantno in z zelo majhnim tveganjem že po prvih orientacijskih neinvazivnih preiskavah, najtežje oblike z dokazano hudo ishemijo miokarda pa zahtevajo takojšnjo invazivno diagnostiko in nujno revaskularizacijo miokarda, saj imajo ob konzervativnem zdravljenju zelo slabo prognozo (10). Ustrezne študije s kontrolnimi skupinami, ki bi primerjala zgodnji konzervativni in zgodnji invazivni pristop le pri teh bolnikih z največjim tveganjem (verjetno zaradi etičnih zadržkov), v literaturi ni najti.
Definicija in razporejanje
Nestabilna angina pektoris je izrazito prehoden in dokaj nepredvidljiv bolezenski sindrom, ki je v večini primerov posledica razpoka aterosklerotične lehe (plaka) ene večjih koronarnih arterij in posledične kaskade patoloških dogajanj vključno s trombozo in žilnim spazmom, ki kritično zmanjšajo koronami pretok. Po svojem kliničnem pomenu je nekje na sredi spektra koronarne srčne bolezni, katerega sestavljajo akutni transmuralni infarkt, netransmuralni (non-Q) infarkt, nestabilna angina pektoris, obremenitvena angina pektoris in tiha ishemija miokarda. Povezuje se lahko z vsako od zgornjih oblik oz. v njo lahko prehaja, čeprav so si prognostično med seboj zelo različne. V zadnjih 40 letih so ta sindrom, še
preden je sedanji naziv uveljavil Fowler (11), imenovali tudi predinfarktna angina, krešendo angina, akutna koronarna isu-ficienca ali intermediarni koronarni sindrom. Podobno kot miokardni infarkt zahteva tudi nestabilna angina v mnogih primerih hospitalizacijo, kar pomeni razmeroma velike stroške oz. v deželah z razvitim zdravstvom približno 3000 do 4000 hospitalizacij letno na 1 milijon prebivalcev (12,13).
Po Contiju označujemo od 1973 ishemično prsno bolečino kot nestabilno angino pektoris, kadar je kratkoročna prognoza bolnika negotova in kadar izpolnjuje vsaj enega od naslednjih pogojev (4):
-	Novonastala angina pektoris ob naporu.
-	Naraščajoča angina pektoris ob naporu.
-	Angina pektoris v mirovanju.
Če pektanginozni napadi pojenjujejo po številu in/ali po intenziteti, po Contiju angina pektoris ni več nestabilna! Braunwald je 1989 (14) razvrstil nestabilno angino pektoris z ozirom na resnost prognoze v 3 razrede:
I.	Novonastala ali krešendo angina pektoris, ki jo označuje nastop ali poslabšanje obremenitvene angine v zadnjih 2 mesecih.
II.	Angina pektoris v mirovanju v zadnjem mesecu, vendar ne v zadnjih 48 urah (subakutna ali umirjena oblika).
III.	Angina pektoris v mirovanju v zadnjih 48 urah (akutna oblika). Posebno slabo prognozo imajo napadi bolečine in/ ali ishemije (EKG) v mirovanju, ki trajajo več kot 20 min, in takšni, ki ne reagirajo na optimalno konzervativno zdravljenje.
Z ozirom na klinično situacijo ob pojavu nestabilne angine pektoris je Braunwald predlagal naslednje 3 razrede (s slabšanjem prognoze od A do C):
A.	Sekundarna nestabilna angina pektoris, ki jo sprožijo ne-koronarni dejavniki, kot: anemija, okužba, vročinska stanja, hipertenzija, hipotenzija, tahiaritmije, tireotoksikoza, hipo-ksemija zaradi bolezni dihal. Ta oblika praviloma dobro reagira na odpravitev osnovnega prožečega vzroka.
B.	Primarna nestabilna AP, za katero ni znanega prožečega vzroka, razen same koronarne bolezni. Iz prognostičnih razlogov je treba to obliko dodatno razporediti v razrede I do
III.
C.	Postinfarktna nestabilna AP (manj kot 2 tedna in več kot 24 ur po začetni infarktni bolečini), ki ima načeloma slabšo prognozo kot obliki A in B in zato praviloma zahteva zgodnjo invazivno diagnostiko.
Kot tretji, prognostično zelo pomemben kriterij je Braunwald upošteval prisotnost oz. odsotnost dinamičnih ishemič-nih sprememb v EKG, zlasti elevacijo ST segmenta več kot
0.	1.mV v vsaj dveh odvodih.
Priporočila skupine izvedencev za odkrivanje in obravnavanje nestabilne angine pektoris
Braunwaldova skupina izvedencev (12) je 1994. v imenu Ministrstva za zdravstvo ZDA in NHBLI (National Heart, Blood and Lung Institute) izdala priporočila za diagnostiko in obravnavanje oz. zdravljenje nestabilne angine pektoris, od katerih je z namenom dvigniti kakovost obravnave in zmanjšati materialne stroške pri teh bolnikih poudarila predvsem naslednje: ■
1.	Pomemben delež bolnikov, napotenih v bolnišnico zaradi nestabilne AP, je možno zdraviti z nizkim tveganjem doma po začetni neinvazivni diagnostični obdelavi.
2.	72 ur zdravniške kontrole doma z možnostjo zapisa EKG ob napadih bolečine je dovolj varen pristop pri nestabilni AP, ocenjeni z nizko stopnjo tveganja.
3.	Bolnike z nestabilno AP in značilnostmi, ki jih uvrščajo v razred s srednjevisokim ali celo visokim tveganjem nenad-
nega poslabšanja, je treba hospitalizirati in skrbno spremljati zlasti EKG, druge znake ishemije miokarda, znake možne nekroze in znake popuščanja miokarda levega prekata.
4.	Pri bolnikih brez znakov akutnega infarkta miokarda in-travensko fibrinolitično zdravljenje ni indicirano.
5.	V večini primerov nestabilne AP že neinvazivna diagnostika omogoči zgodnji izbor najprimernejšega zdravljenja. Če EKG v mirovanju ne pokaže nobenih znakov ishemije ali infarkta niti ob prsni bolečini, je potrebna ocena koronarne rezerve z obremenitvijo.
6.	Takojšnja koronarna angiografija je potrebna le pri bolnikih z veliko nevarnostjo nenadnega poslabšanja, zapleta ali smrti, če na to kaže klinični potek, popuščanje levega prekata, EKG in ostala neinvazivna diagnostika vključno s serumskimi markerji nekroze, zlasti troponinom T.
7.	Koronarna premostitvena kirurgija se priporoča pri skoraj vseh bolnikih s pomembno boleznijo debla leve koronarne arterije in pri mnogih bolnikih s trižilno koronarno boleznijo, še posebej ob slabi funkciji levega prekata.
8.	Ob odpustu bolnika z nestabilno AP iz bolnišnice je treba skrbno predvideti spremljanje simptomov, primerno zdravljenje z zdravili, še posebej z aspirinom, kontrolo dejavnikov ogrožanja in možnost kakovostnega posveta ob vsakem času.
Pri obravnavanju nestabilne AP se priporoča posvetiti vso pozornost natančni anamnezi (zlasti številu in trajanju napadov prsne bolečine, prožilnim dejavnikom, učinkom zdravil, znakom popuščanja levega prekata, starejšim infarktom), fizikalnemu pregledu (zlasti znakom popuščanja levega prekata) in EKG (zlasti znakom prehodne ishemije) med AP. Telefonski stik z bolnikom brez fizikalnega pregleda zato ne zagotavlja varne ocene stanja!
S tako dobljenimi podatki bolnike z domnevno nestabilno AP razporedimo po verjetnosti koronarne bolezni v tri razrede:
-	Visoka verjetnost koronarne bolezni je povezana z anamnezo ali drugimi dokazi o prebolelem infarktu ali z dokazano prehodno ishemijo miokarda v EKG v mirovanju in/ali med obremenitvijo, tj. s prehodno ishemično elevacijo ali denive-lacijo ST segmenta ali izrazito inverzijo simetričnih T valov v več prekordialnih odvodih med bolečino.
-	Zmerna verjetnost koronarne bolezni je povezana s prsno bolečino ob povečanju dejavnikov porabe kisika z spremembami v EKG, ki niso očitno ishemične.
-	Nizka verjetnost koronarne bolezni je povezana z netipičnim pojavljanjem prsne bolečine, če EKG ob tem ne kaže nikakršnih sprememb ali pa le inverzijo vala T manj kot 0,1 mV.
Po stopnji tveganja razvrstimo bolnike z nestabilno AP v tri razrede:
1.	Zelo nevarne, če izpolnjujejo vsaj enega od naslednjih pogojev:
-	AP v mirovanju, ki po trajanju in intenzivnosti ne popušča kljub optimalnemu zdravljenju z zdravili in traja tudi več kot 20 minut.
-	AP z izrazitim popuščanjem levega prekata, bodisi s pljučnim edemom, akutno mitralno insuficienco ali difuznimi za-stojnimi poki nad pljuči.
-	AP v mirovanju z dinamičnimi spremembami ST spojnice več kot 0,1 mV.
-	AP s hipotenzijo ali kardiogenim šokom.
2.	Zmerno nevarne, za katere je značilna odsotnost pogojev iz točke 1. in vsaj eden od naslednjih pogojev:
-	Umirjena nestabilna AP v mirovanju in vsaj zmerna verjetnost koronarne bolezni.
-	AP v mirovanju krajša kot 20 min ali takšna, ki očitno reagira na nitroglicerin ali počitek.
-	AP z dinamičnimi spremembami T vala brez ishemičnih sprememb ST spojnice.
-	Nočna AP.
-	Novonastala AP z nizkim pragom v zadnjih 2 tednih, vendar nizka verjetnost koronarne bolezni.
-	Trajna denivelacija ST spojnice več kot 0,1 mV v več odvodih.
3.	Malo nevarne z vsaj enim od naslednjih pogojev in odsotnostjo pogojev pod 1. in 2.:
-	Porast pogostnosti, trajanja ali intenzivnosti napadov AP.
-	Padec praga za AP.
-	Novonastala AP v zadnjih dveh mesecih, vendar ne v zadnjih dveh tednih.
-	AP z normalnim ali nespremenjenim EKG med napadom.
Zdravljenje nestabilne angine pektoris
Z upoštevanjem meril verjetnosti koronarne bolezni in stopnje tveganja razporedimo bolnika s sumom na nestabilno AP v eno od kategorij: odsotnost koronarne bolezni, stabilna AP, akutni miokardni infarkt ali nestabilna AP.
Bolniki z nestabilno AP in z visokim ali zmernim tveganjem potrebujejo EKG monitoring za odkrivanje ishemije in aritmije in torej hospitalizacijo. Takoj je treba uvesti aspirin ali ticlopidin, nitrate in heparin intravensko, zaviralce beta in event. tudi antagoniste kalcija z negativnim kronotropnim učinkom (predvsem pri vazospastični angini in odpornih na zaviralce beta). Če dosežemo zaželene hemodinamske učinke zdravil in zadovoljiv (laboratorijsko kontroliran) antiko-agulantni učinek heparina, angina in ishemija pa se v nezmanjšani meri nadaljujeta, ocenimo konzervativno zdravljenje po 24 do 48 urah kot nezadostno in se odločimo za invazivno diagnostiko.
Pri bolnikih z visokim tveganjem, pri katerih se kljub uvedenem optimalnem konzervativnem zdravljenju ponavljajo več kot 20 minut trajajoči ishemični napadi ob nezmanjšani pogostnosti in trajanju, še posebej če so spremljani z hemodi-namskim poslabšanjem, se odločimo za takojšnjo in kompletno invazivno diagnostiko, preden mine 24 ur od uvedbe optimalnega konzervativnega zdravljenja. Odločitev lahko pospeši tudi spremljanje oz. dvig troponina T v serumu.
Pri večini bolnikov z nestabilno AP se bolečina in ishemija popravita že 30 minut po uvedbi intravenskih oz. optimalnih zdravil. Če temu ni tako, je treba pomisliti na miokardni infarkt v toku, disekcijo aorte, pljučno embolijo, pnevmoto-raks ali rupturo oz. ishemijo trebušnih organov ter požiralnika. Po izključitvi nekoronarnih vzrokov oz. ob očitni ishemiji miokarda lahko v teh primerih pričakujemo hemodinamsko poslabšanje vključno s kardiogenim šokom, pljučnim edemom, mitralno insuficienco, malignimi aritmijami ali atrioven-trikularnim blokom. Poleg ustreznega konzervativnega zdravljenja teh težkih stanj prihaja v poštev tudi aortna balonska črpalka, električni spodbujevalnik in monitoring tlaka v pljučni arteriji z namenom stabilizirati hemodinamiko po možnosti še pred nujno invazivno diagnostiko in morebitno reva-skularizacijo miokarda.
Revaskularizacija naj bo praviloma kirurška, kadar gre za ste-nozo debla leve koronarne arterije ali za trižilno koronarno bolezen z očitno prizadeto funkcijo levega prekata. Pri eno-ali dvožilni bolezni je revaskularizacija praviloma perkutana. Je nujna, kadar pomembno koronarno bolezen spremlja nestabilna AP in/ali ishemija v mirovanju, ki se ne popravlja po konzervativnem zdravljenju in kadar jo spremljajo očitni znaki srčnega popuščanja, še posebej če grozi kardiogeni šok. Bolniki z nestabilno AP in nizko stopnjo tveganja se lahko zdravijo oz. spremljajo doma po začetni hospitalni diagnostični obdelavi. V tem času je treba ugotoviti možne vzroke poslabšanja AP, spremljati EKG v mirovanju in med obremenitvijo, krvni tlak, telesno temperaturo in opraviti neinvaziv-ne preiskave za odkrivanje bolezni srčnih zaklopk, miokarda, perikarda in bolezni ščitnice. Zdravljenje se začne z aspi-
rinom in sublingvalnim nitroglicerinom in se po potrebi kombinira z zaviralci beta ter dolgo delujočimi nitrati.
Bolniki z nestabilno AP in zmernim tveganjem, ki se izboljšajo po uvedbi konzervativnega zdravljenja, prekinejo intra-vensko zdravljenje s heparinom po 3 do 5 dneh in opravijo nenujno invazivno diagnostiko le, če gre za veliko verjetnost koronarne bolezni, sicer nadaljujejo zdravljenje in diagnostiko, kot to velja za bolnike z nizko stopnjo tveganja in/ali za bolnike s stabilno AP.
Razpravljanje
Glede na veliko pogostnost koronarne bolezni med našim prebivalstvom in glede na to, da je nenadna zapora oz. tromboza koronarne arterije najpomembnejši vzrok umiranja, kaže vzeti resno vsako anamnezo o prsni bolečini, ki se je pojavila v zadnjem času, za katero se prag znižuje ali pa se celo pojavlja v mirovanju. Vendar pa je očitno, da se pod diagnozo nestabilne AP skrivajo koronarni in nekoronarni bolniki, ki imajo silno različno prognozo, kar zadeva možnost nastopa akutnega infarkta in možnost preživetja. To je tudi vzrok, da se ti bolniki obravnavajo in zdravijo v različnih okoljih zelo različno, zato se zdi primerno upoštevati zgornja spoznanja in strategijo Braunwaldove skupine izvedencev (12), ki je dokaj podobna strategiji Campbella in sod. (15) in Con-tija (4) in temelji predvsem na razporejanju bolnikov z na-potno diagnozo nestabilna AP v skupino z visoko nevarnostjo, za katero je značilna z EKG dokazana ishemija oz. bolečina v mirovanju, ki ne popušča pri optimalnem konzervativnem zdravljenju in pogosto vodi v popuščanje levega prekata, in v skupino z zmerno ali nizko nevarnostjo, ki značilno dobro odgovarja na vzročno zdravljenje in ne kaže znakov očitne ishemije ali popuščanja prekata v mirovanju. Skupina z visoko nevarnostjo ima po splošnem prepričanju in po nekaterih manjših (iz etičnih razlogov »nerandomiziranih«) študijah boljšo prognozo, če se izvrši nujna invazivna diagnostika in po potrebi nujna kirurška ali perkutana revaskularizaci-ja miokarda. Vendar so ti bolniki v primerjavi s tistimi, ki sodijo v skupino z zmernim ali nizkim tveganjem in od nujnega invazivnega pristopa nimajo koristi (16,17) ali pa imajo celo škodo (18), v izraziti manjšini. To dragoceno spoznanje nam lahko celo do 90% (19) zmanjša potrebo po nujni invazivni diagnostiki pri bolnikih z napotno diagnozo nestabilna AP.
Zaključek
Pri obravnavi bolnikov z napotno diagnozo nestabilna AP priporočamo upoštevanje navodil oz. razporejanje teh bolnikov, kot jih priporoča Braunwaldova skupina izvedencev (12). Takšen pristop omogoča pri vsaj polovici bolnikov s to diagnozo zdravljenje na domu, pri vsaj tretjini bolnikov je sicer potrebno hospitalno zdravljenje z intravenskim nitroglicerinom in heparinom intravensko ali subkutano, vendar nujna invazivna diagnostika in revaskularizacija nista potrebni. Nujna je invazivna diagnostika s takojšnjo revaskularizacijo miokarda le pri približno 10% bolnikov s to napotno diagnozo, ki sodijo v skupino z visokim tveganjem in pri katerih inten-
zivno in optimalno parenteralno zdravljenje ni pokazalo pozitivnih učinkov na očitno ishemijo miokarda v mirovanju ali na grozeči infarkt. Pri tem ne smemo pozabiti na rezultate študij (20), ki kažejo boljše rezultate glede preživetja in nastopa infarkta pri tistih bolnikih z nestabilno angino pektoris in opravljeno nujno revaskularizacijo miokarda, ki so se s konzervativnim zdravljenjem »stabilizirali«, kar naj bi povečalo možnosti učinkovite reperfuzije ogroženega miokarda, ki je znan tudi kot otrpli (stunned) miokard (4,21), katerega reverzibilna okvara metabolizma, mikroperfuzije in krčenja se popravi šele po nekaj dneh takšnega zdravljenja.
Literatura
1.	Sans S, Kesteloot H, Kromhout D. The burden of cardiovascular disease mortality in Europe. EHJ 1997; 18:1231-48.
2.	Farmer JA, Gotto AM. Dyslipidemia and other risk factors for coronary artery disease. In: Braunwald E. Heart disease. 5th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokio: Saunders, 1997:1126-55.
3.	Myerburg RJ, Castellenos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death. In: Braunwald E. Heart disease. 5th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokio: Saunders, 1997: 742-72.
4.	Conti CR. Treatment of ischaemic heart disease. Role of drugs, surgery and angioplasty in unstable angina patients. EHJ 1997; 18: Suppl B: 11-5.
5.	Gazes PC, Mobley GM, Faris HM et al. Reinfarction (unstable) angina - a prospective study - ten years follow-up. Prognostic significance of electrocardiographic changes. Circulation 1973; 48:331-7.
6.	Neill A. Staccato left anterior descending artery occlusion: a recognizable subset of unstable angina. J Lab Clin Med 1985; 105:390-6.
7.	Amman EM, Gradzien C, Sacks D. Evaluation of an bedside assay for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 273:1279-89-
8.	Hamm CW, Ravklide J, Gerhardt et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992; 327:146-50.
9.	Adams PC, Skinner JS, Cohen M et al. Acute coronary syndromes in the United States and United Kingdom: a comparison of approaches. Clin Cardiol 1998; 21:348-52.
10.	Holdright D, Patel D, Cunningham D et al. Comparison of the effect of heparin and aspirin alone on transient myocardial ischemia and in hospital prognosis in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 1994; 24:39-44.
11.	Fowler NO. Preinfarction angina: a need for an objective definition and for a controlled clinical trial of its management. Circulation 1971; 44:755-8.
12.	Braunwald E, Jones RH, Mark DB et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994; 90:613-22.
13- Conti CR, Brawley RK, Griffith LSC et al. Unstable angina pectoris: morbidity and mortality in 57 consecutive patients evaluated angiographically. Am J Cardiol 1973; 32:745-50.
14.	Braunwald E. Unstable angina: a classification. Circulation 1989; 80:410-17.
15.	Campbell RWF, Wallentin L, Verheugt FWA et al. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease. Clin Cardiol 1998; 21: 314-22.
16.	The TIMI III B investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Results of the TIMI III B trial. Circulation 1994; 84:1545-56.
17.	Russel RO, Moraski RE, Kouchoukos NT et al. National Cooperative Study Group to Compare Surgical and Medical Therapy: unstable angina pectoris II. In hospital experience and initial follow-up results in patients with one, two, and three-vessel disease. Am J Cardiol 1978; 42:839-49.
18.	VANQUISH (Veterans Affaires Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospitals). Data presented at the American College of Cardiology Annual Scienti-fique Session, Anaheim, California, March 1997.
19- Kaski JC, Chester MR, Chen L et al. Rapid angiographic progression of coronary disease in patients with unstable angina pectoris. The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995; 92: 205'8-64.
20.	Abdelmeguid AE, Ellis SG, Sapp SK et al. Directional coronary atherectomy in unstable angina. J Am Coll Cardiol 1994; 24:46-54.
21.	Jeroudi MO, CheirifJ, Habib G, Bolli R. Prolonged wall motion abnormalities after chest pain at rest in patients with unstable angina: a possible manifestation of myocardial stunning. Am Heart J 1994; 127:1241-50.
Pregledni prispevek/Review article
NOVOSTI V PREISKAVI PLJUČNE FUNKCIJE
ADVANCES IN LUNG FUNCTION TESTING
Matjaž Fležar1, Jurij Šorli1, Jože Milič-Emili2
1 Bolnišnica za pljučne bolezni in alergijo Golnik, 4204 Golnik 2 Meakins-Christie Laboratories, McGill University, Montreal, Canada
Prispelo 1998-08-05, sprejeto 1998-10-30; ZDRAV VESTN 1999; 68: 239-43
Ključne besede: spirometrija; omejitevpretoka med izdihom; dispneja
Izvleček - Izhodišča. V razvoju preiskav pljučne funkcije z začetkom pred 152 leti s Hutchinsonovim opisom spirometri-je so nova spoznanja o mehaniki dihanja postavila nove zahteve stroki pri standardizaciji samega postopka spirometrije v klinični praksi. Ugotovljeno je, da je pretok med izvajanjem manevra forsirane ekspiracijske vitalne kapacitete (FVKej odvisen od načina in trajanja predhodnega vdiha, kar v dosedanjih navodilih za merjenje FVKe ni upoštevano.
Zaključki. Nova metoda uporabe zunanjega negativnega pritiska med izdihom (.NEPj pa omogoča meritve omejitve pretoka med izdihom tako pri mirnem dihanju, kot med izvajanjem forsiranih ekspiracijskih manevrov.
Uvod
Prvi mejnik v razvoju pljučne fiziologije in še danes njenega najpomembnejšega dela - spirometrije - je vsekakor delo Johna Hutchinsona iz leta 1846, ko je podrobno opisal izvedbo manevra vitalne kapacitete in objavil tudi prvo tabelo normalnih vrednosti, izmerjenih pri 2000 zdravih prostovoljcih (1, 2). V Sloveniji je edini meril pljučne volumne pred drugo svetovno voj no dr. Franc Vogrinčič, zdravnik v Bolnišnici Golnik, ki ga je zanimalo, kako operativni poseg na pljučih (zaradi zdravljenja pljučne tuberkuloze) prizadene pljučne volumne (3). Razvoj povojne respiracijske fiziologije pa je predvsem po zaslugi B. Štangla v šestdesetih letih že sledil novostim v svetu (4, 5).
Uporabnost spirometrije (meritev pljučnih volumnov in pretokov) se je v kasnejših letih samo potrjevala tako v kliničnih kot epidemioloških študijah in izdelani so bili standardi za izvedbo samega postopka, ki so omogočali ponovljivost in primerljivost meritev (9,10). Še vedno pa se vrstijo nova spoznanja, ki izvirajo predvsem iz študija mehanike dihanja. Ta že ustaljene postopke izpopolnjujejo in pomagajo razumeti bolnikove simptome, ki jih še ne znamo izmeriti, na primer občutek težkega dihanja ali dispneje.
V prispevku so opisane osnove pljučne mehanike in s tem povezana odvisnost ekspiracijskih pretokov od predhodnega vdiha ter omejitev pretoka pri izdihu.
Keywords: spirometry; expiratory flow limitation; dyspnea
Abstract - Background. Lung function testing started 152 years ago with the description of FVC maneuver by J. Hutchinson. Recent advances in assessment of lung function provided new insights in lung mechanics and called for novel standards for performing spirometry in clinical practice. It has been postulated that the flows during the FVC maneuver depend significantly on the pattern of the preceding inspiratory maneuver. The preceding inspiration should therefore be standardized.
Conclusions. The negative expiratory pressure (NEP) technique provides a simple and reliable tool for detecting expiratory flow-limitation both at rest and during the forced expiratory maneuvers.
Odvisnost manevra forsirane ekspiracijske vitalne kapacitete (FVKe) od predhodnega vdiha
Spirometrija je najbolj običajen in največkrat uporabljan test v preiskavi pljučne funkcije, ki izvira že iz meritev vitalne kapacitete (VK) J. Hutchinsona (1).
Kmalu pa je postalo jasno, da meritev VK ne opisuje zadosti dobro tistih bolezni, pri katerih je zmanjšan pretok zraka pri izdihu; to je pri obstruktivnih pljučnih boleznih, kot sta pljučni emfizem in astma. Zato sta leta 1947 Tiffeneau in Pinelli (7) uvedla pojem pretoka, to je količine izdihanega zraka v časovni enoti (na primer v eni sekundi - forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi ali FEV,). Leta 1958 je Hyatt ob razvoju pnevmotahografa opisal krivuljo pretok-volumen. Ob tem je med maksimalnim forsiranim izdihom opazil, da pri večini pljučnih volumnov obstaja omejitev pretoka (8). Ravno ta pojav pojasnjuje uporabnost FVKe merjenja pri bolnikih, pri katerih se zaradi bolezni ta omejitev pretoka lahko spreminja, Oblikovanih je bilo veliko protokolov, ki standardizirajo izvedbo manevra FVKe (9,10,3 5). Sam manever v grobem izva-jamo tako, da vdihnemo največjo možno količino zraka v pljuča in potem čim hitreje izdihnemo ves zrak iz pljuč v spirometer. Žal pa ni standardiziran postopek pred izdihom, to je trajanje vdiha in trajanje zadrževanja diha pred izdihom. V praksi se torej manever FVKe izvaja z različno dolgimi časi vdiha in trajanja zadrževanja diha ob maksimalni inspiraciji, kar spremeni maksimalni ekspiracijski pretok (PEF), FEVj in krivuljo pretok-volumen pri zdravem (11) in pri bolniku s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) (20, 22-24).
Slika 1 prikazuje časovni potek krivulje pretoka in volumna dveh manevrov FVKe pri bolniku s KOPB z različnim traja-
MANEVER #1	MANEVER #2
Sl. 1. Krivulje prikazujejo spremembo volumna (A V, 1) in pretoka (V, 1/s) v času pri bolniku s KOPB. Pretok je merjen pri ustih, sprememba volumna pa v pletizmografski kabini. Pri manevru #1 je maksimalni izdih sledil hitremu vdihu brez zadrževanja diha na nivoju maksimalnega vdiha, pri manevru #2 pa je počasnemu vdihu sledil 5-sekundni premor pred izdihom. PEF in FEVj sta za 23% nižja pri manevru #2, FVC se ni spremenila. Čas na abscisi je v sekundah. (Povzeto iz literature 12.)
Fig. 1. Tracings showing the time course of changes in lung volume (A V, 1) and flow (V, 1/s) at the mouth, obtained in a COPD patient during the FVC maneuver preceded by a rapid inspiration without breathhold at end inspiration (maneuver #1) and a slow inspiration with a 5 sec. breathhold (maneuver #2). With maneuver #2 the PEF and FEV1 were 23% lower than with maneuver #1, whilst FVC did not change. (Modified from reference 12.)
njem zadrževanja vdiha na nivoju maksimalnega pljučnega volumna. Leva polovica slike (manever #1) prikazuje manever po predhodnem hitrem vdihu, ki mu sledi izdih brez predhodnega zadrževanja zraka, na desni polovici slike pa je isti manever po počasnem vdihu in zadrževanju zraka na nivoju maksimalnega pljučnega volumna nekaj sekund (manever #2). Pri manevru #2 je prišlo do zmanjšanja maksimalnega pretoka (PEF) in pretoka v prvi sekundi (FEV,), ne pa tudi volumna (FVKe). Tabela 1 prikazuje povprečne razlike za PEF in FEVj med obema manevroma za zdrave, bolnike s KOPB in astmo. Razlike so prikazane tako v absolutni številki kot odstotek spremembe pri manevru #2 nasproti manevru
Tab. 1. Povprečne razlike PEF in FEVt med manevroma #1 in #2 med izvajanjem manevra FVKe pri zdravih, bolnikih s KOPB in astmatikih.
Tab. 1. Average differences in PEF and FEV1 between maneuvers #1 and #2 in normal subjects and patients with COPD and asthma.
	No.	Ref.	APEF,l/s	APEF/PEF(#2)%	AFEV„1	AFEV,/FEV,(#2),%
Zdravi Normal subjects	13	8	1,28	17	0.19	5
KOPB COPD	13	9	0,71	30	0,24	23
Astma Asthma	8	10	1,12	15	0.17	7
Manevri #1 so bili izvedeni po predhodnem hitrem vdihu (manj kot 1,5 sekunde) iz nivoja mirnega dihanja in premoru na točki maksimalnega vdiha, krajšega od 0,3 sekunde. Pri manevru #2 so bile vrednosti 3 do 5 sekund za prvo in 4 do 6 sekund za drugo vrednost.
Maneuvers #1 were performed after rapid inspiration from the level of quiet tidal breathing expiration (lasting less than 1.5 sec.) and with end inspiratory pauses of less than 0.3 sec. With maneuver #2, the corresponding values were 3-5 and 4-6 sec. respectively.
0	20	40	60	80	100	120
FEV1(#2), % NORME
SI. 2. Razmerje med spremembo v FEVI med manevri #1 in #2 (v % FEVj pri manevru #2; ordinata) in FEVI pri manevru #2 (% norme; abscisa) pri zdravih, bolnikih s KOPB in astmo. (Povzeto po literaturi 14.)
Fig. 2. Relationship between the difference in FEVj between maneuvers #1 and #2 (AFEVt), expressed as percentage of FEVj with maneuver #2, and FEV1 (% pred.) in normal subjects and patients with COPD and asthma. (Modified from reference 14.)
#1. Pri vseh bolnikih se je pokazala odvisnost ekspiratornih pretokov od trajanja in načina predhodnega vdiha, medtem ko se FVKe ni spreminjala. Absolutne vrednosti sprememb PEF in FEVj so bile višje pri zdravih in pri astmatikih, medtem ko je bil odstotek spremembe večji pri bolnikih s KOPB. Razlika nastane zaradi nizkih absolutnih vrednosti pretokov bolnikov s KOPB (14). Odstotek spremembe FEVj (AFEV/FEV ) pri manevru #2 je bil dejansko tem večji, čim nižja je bila absolutna vrednost FEVj (sl. 2).
Rutinsko merjenje FVKe in pretokov med izdihom običajno zahteva od bolnika, da si namesti ustnik v usta šele po končanem maksimalnem vdihu zraka iz okolice, kar pomeni, da manever ni nikoli tipa 1 in da je vedno prisoten daljši ali krajši premor na nivoju maksimalnega vdiha.
Sliki 3 in 4 predstavljata povprečje krivulj pretok-volumen pri 13 zdravih ljudeh in 13 bolnikih s KOPB, dobljenih po izvedbi manevra #1 in #2. V obeh primerih so vrednosti maksimalnega pretoka večje pri manevru #1.
Mehanizem odvisnosti oblike forsiranih ekspiratornih krivulj od predhodnega vdiha
Čeprav lahko vrsta faktorjev vpliva na nastanek tega pojava (11-12), je glavni mehanizem zelo verjetno povečan efektivni elastični vlek (»elastic recoil«) pljučnega tkiva kot posledica viskoelastičnih lastnosti pljuč (14-16). Maksimalni pretoki zraka med izdihom so odvisni od tega vleka (Pel,L) (18), tako da so ti pretoki nujno večji pri manevru #\ kot pri manevru #2. Povečan elastični vlek, ki se izraža pri hitrem vdihu, popolnoma izgine, če na nivoju maksimalnega vdiha zadržimo zrak 5 sekund; torej je treba za dosego maksimalnih ekspiracijskih pretokov čim hitreje vdahniti in čim hitreje (brez zadrževanja vdiha na nivoju maksimalnega vdiha) izdahniti (11).
Sl. 3. Krivulje forsiranega ekspiracijskega manevra 13 zdravih oseb, posnete med manevrom #1 (trikotniki) in #2 (kvadrati). V vseh točkah so pretoki manevra #2 manjši (zgoraj). Povprečje razlik v pretoku med manevroma #1 in #2 predstavljenih kot delež manevra #2 (spodaj). (Povzeto po literaturi 11.)
Fig. 3- Top: Mean values of expiratory flow-volume curves of 13 normal subjects during the maneuver #1 (triangles) and #2 (squares). Bottom: mean différences in flow betiveen ma-neuvers #1 and #2, expressed as a fraction of corresponding floivs ivith maneuver #2. (Modified from reference 11.)
Uporabnost odvisnosti oblike forsiranih ekspiratornih krivulj od predhodnega vdiha
Pri zdravih ljudeh je razlika v pretokih med manevri #\ in #2 značilna, in sicer za PEF 1,28 1/s in za FEV, 0,19 1- Tak upad pretoka pri zdravem odraslem nekadilcu pričakujemo v desetih letih življenja (11). Zato je nujno, da je ob izvedbi manevra FVKe predhodni vdih standardiziran. Isto velja za bolnike z obstruktivnim sindromom (KOPB in astma). V tem primeru ima pravilna izvedba manevra in odvisnost od predhodnega vdiha velik pomen tudi zaradi ocenjevanja odziva na bronho-dilatator. Po kriterijih ameriškega torakalnega združenja (20) in evropskega respiratornega združenja (10) se za pozitivni odgovor na bronhodilatator šteje izboljšanje FEVj za 12% in več glede na referenčno vrednost. Če ne standardiziramo vdiha pred meritvijo FEVj, se velik del te spremembe lahko izgubi. Podobno velja tudi za druge forsirane ekspiracijske pretoke.
V preteklosti so se primerjale krivulje izdiha pretok-volumen pri dihanju sobnega zraka in mešanice 80% He in 20% O, z namenom ugotavljanja obstruktivne bolezni v malih dihalnih poteh v začetnem stadiju, ko so maksimalni pretoki še normalni, upornost v mali dihalnih poteh pa že povečana (21). Pri tem so razlike nastale zaradi drugačnih fizikalnih lastnosti helija. Sama metoda nikoli ni dosegla rutinske klinične uporabnosti zato, ker je bila variabilnost meritve pri isti osebi prevelika. Standardizacija vdiha pri tem testu bi to variabilnost mogoče lahko zmanjšala.
Sl. 4. Isto kot pri sliki 3, le da so posnetki FVKe manevra 13 bolnikov s KOPB s povprečnim FEVj 56 ± 15% (SD) norme.
Fig. 4. Ms in Fig. 3, for 13 COPBpatients whose average (±SD) FEVj was 56 ± 15% predicted.
Zaključimo lahko, da je tako pri zdravih kot pri bolnikih z astmo in KOPB velikost ekspiracijskih pretokov zelo odvisna od trajanja predhodnega vdiha in zadrževanja zraka na nivoju maksimalnega vdiha. Zato je nujno, da je le-ta v kliničnih in epidemioloških študijah standardiziran. Če nas zanimajo maksimalni pretoki, moramo uporabiti manever # 1. Za oceno napredovanja bolezni in učinek zdravljenja pa lahko uporabimo manever #1 ali #2, vendar ne izmenično. Četudi mehanizem odvisnosti forsiranih ekspiracijskih pretokov od predhodnega vdiha ni popolnoma pojasnjen, pa je stresna relaksacija viskoelastičnih elementov pljuč pomemben faktor, ki vpliva na te pretoke (14).
Merjenje omejitve pretoka zraka med izdihom
Maksimalna minutna ventilacija, ki jo določena oseba zmore doseči, je omejena z velikostjo maksimalnih pretokov, ki jih ta oseba lahko ustvari. Večina zdravih ljudi tudi pri maksimalni stopnji telesnega napora te omejitve ne doseže; kljub temu da se minutna ventilacija močno poveča, ekspiratorni pretoki niso maksimalni. Nasprotno pa bolniki s KOPB lahko dosežejo omejitev pretokov že v mirovanju (20), kar povzroča hiperinflacijo pljuč in pojav intrinzičnega pozitvnega pritiska v pljučih na koncu izdiha (PEEPj), to pa povečuje dihalno delo, ovira funkcijo dihalnih mišic in vpliva na hemodinamiko (24). Ko pride do omejitve pretoka med izdihom, je v pljučih prisotna tudi dinamična kompresija dihalnih poti in vsi ti dejavniki skupaj prispevajo k nastanku težkega dihanja (dispneje) (25, 26).
V preteklosti se je omejitev pretoka med izdihom pri mirnem dihanju ugotavljala tako, da se je pretok zraka med mirnim izdihom primerjal s tistim ob forsiranem izdihu, in če sta bila enaka, naj bi ta bolnik imel omejen pretok med izdihom že v mirovanju (pri mirnem dihanju) (23). To ni povsem res, zato
ker med izvajanjem manevra FVKe pride do večje kompresije zraka v prsnem košu kot pri mirnem dihanju, tako da je potreben popravek volumna z izvedbo manevra v pletizmografski kabini. Kljub temu obstajajo dejavniki, ki lahko vplivajo na resničnost primerjave krivulj maksimalnega pretoka med izdihom in krivulj mirnega dihanja, in sicer:
a)	od volumna odvisne spremembe v upornosti v dihalih in raztegljivosti pljuč med maksimalnim vdihom tik pred manevrom FVKe;
b)	časovna odvisnost viskoelastičnih lastnosti pljuč in časovna odvisnost praznenja pljuč glede na neenakost časovnih konstant določenih predelov pljuč pri bolnikih z obstruktivnim sindromom (17, 19).
Maksimalni pretoki med forsiranim izdihom in tisti pri mirnem izdihu torej niso popolnima primerljivi, saj je mehanika dihanja pri enem ali drugem načinu dihanja drugačna.
Nova metoda zunanje aplikacije negativnega pritiska med izdihom (NEP) pa omogoča zaznavanje omejitve pretoka med izdihom tako pri mirnem dihanju kot med izvajanjem forsiranih ekspiracijskih manevrov.
Metoda uporabe zunanjega negativnega pritiska med izdihom (NEP)
Metoda vključuje uporabo negativnega pritiska pri ustih med izdihom. Kako je aparat sestavljen, prikazuje slika 5, na kateri je na pnevmotahograf (ta beleži pretok) vezana Venturijeva naprava, ki generira negativni pritisk, in solenoidna zaklopka, ki se odpre med izdihom (26).
Sl. 5. Shematični prikaz opreme za izvedbo NEP testa. Pao -pritisk pri ustih, V - pretok. Volumen je izračunan z integracijo pretoka. Med manevrom se časovni potek volumna, pretoka in pritiska ter krivulja pretok-volumen nenehno spremlja na računalniškem zaslonu. (Povzeto po literaturi 26.)
Fig. 5. Schematic diagram of équipement setup for NEP test. Pao - pressure at airway opening; V - flow. Volume is obtained by numerical integration of flow signal. During the study, the time course of flow, volume and pressure are continuously monitored on the screen of the computer, together with the corresponding flow-volume curves. (Modified from reference 26. )
Med manevrom oseba mirno diha in med tem beležimo krivuljo pretok-volumen. Izdih, pri katerem uporabimo negativni pritisk, mora biti enak kot predhodni, tako da ni razlik, ki nastopajo zaradi različne globine dihanja ali časa vdiha. Če uporaba NEP poveča pretok med izdihom v celotnem trajanju mirnega izdiha, potem bolnik nima omejitve pretoka (levi del slike 6). Če pa med aplikacijo NEP ekspiracijska krivulja doseže krivuljo predhodnega izdiha (brez NEP), pa taka omejitev obstaja (srednji in desni del slike 6). Omejitev pretoka med mirnim izdihom nastopi pri določenem volumnu, zato lahko ta volumen izrazimo v odstotkih dihalnega volumna. Omejitev pretoka lahko nastopi šele proti koncu mirnega izdiha (srednji del slike 6 - pri 45% izdihanega volumna) ali že na začetku izdiha (desni del slike 6 - pri 68% izdihanega volumna). Kratkotrajni porast pretoka tik po uporabi NEP pa je odraz izsesanja zraka iz popustljivih struktur zgornjih dihal (usta in vrat) (30, 31) in ni toliko pomemben.
Povezava omejitve pretoka med izdihom in FEV1
Na sliki 8 je prikazana pogostnost prisotnosti omejitve ekspi-ratornega pretoka med mirnim dihanjem pri 117 bolnikih z KOPB v stabilni fazi bolezni. 2 metodo NEP je bila omejitev pretoka v izdihu merjena sede in leže. Bolniki, ki so imeli omejitev pretoka med izdihom sede in leže, so imeli v povprečju nižji FEVj, čeprav je razsoj vrednosti precejšen. Po drugi strani pa 60% bolnikov s hudo obstrukcijo (FEVj manj kot 49%) ni imelo omejitve pretoka pri mirnem dihanju (32). Zaključimo lahko le, da FEVj ni dober parameter za odkrivanje bolnikov z omejitvijo pretoka pri mirnem dihanju.
Povezava omejitve pretoka med izdihom in kronično dispnejo
Pričakovali bi, da so bolniki z najhujšo obstrukcijo (največjim zmanjšanjem pretokov med izdihom) tudi najbolj dis-pnoični. Vemo pa, da temu ni tako in da so nekateri bolniki s hudo obstrukcijo malenkostno dispnoični, spet drugi z minimalnim deficitom v izvidu spirometrije pa zelo dispnoični. Dejansko je veliko študij potrdilo dejstvo, da je povezava med kronično dispnejo in FEV, šibka (26). V nasprotju s tem pa se omejitev pretoka pri izdihu med mirnim dihanjem ali ob minimalnem naporu veliko bolje ujema s kronično dispnejo (26, 28, 29).
Sl. 6. Krivulje pretok-volumen NEP testov med mirnim dihanjem pri treh bolnikih s KOPB. Zaključena krivulja pomeni predhodni (kontrolni) dihalni ciklus (vdih in izdih). Na levi sliki ni prišlo do omejitve pretoka med mirnim izdihom, na srednji sliki je prišlo do te omejitve pri 45% izdihanega dihalnega volumna, na desni pa že pri 68%. Dolge oznake prikazujejo začetek in konec uporabe NEP, kratke pa pojav omejitve pretoka med izdihom. Volumen »0« pomeni končni ekspi-ratorni volumen ob mirnem izdihu. (Povzetopo literaturi26.)
Fig. 6. Flow-volume loops of NEP test breaths and preceeding control breaths in three representative COPD patients seating at rest. No flow-limitati-| izdih on (FL) (left panel), FL over last 45% of control expired tidal volume (VT) | Vdih (middle panel), FL over 68% VT (right panel). Long arrows indicate onset of NEP. Short arrows indicate onset of
-----1---1----1---- -	i	i	FL. Zero volume is end-expiratory lung
-0.75 -o.so -o.25 o.oo 0.25 -1.0 -o s o.o -0.75 -0.50 -0.25 o.oo o.25	volume of control breaths. (Modified
voiumen (l)	voiumen (l)	voiumen (l)	from reference 26.)
■o
0)
>
UJ
80 70 • 60 -50 40 . 30 -20 -10 0
1*0,001
\ * 0 *
t •
J *
t « t | i « i • I
Ni OP	OP leže	OP sede in leže
Sl. 7. Vrednost FEVI (% predvidene vrednosti) in omejitev pretoka (OP)pri mirnem izdihu pri 117 bolnikih s KOPB sede in leže. 26 bolnikov ni imelo omejitve pretoka ne sede in ne leže, 69 je omejitev imelo sede in leže in 22 jih je imelo to omejitev le leže. p vrednost velja med skupino brez OP in skupino z OP sede in leže. (Povzeto po literaturi 26.)
Fig. 7. Individual values ofFEV1 (% predicted) and tidalflow limitation (FL) of 117 COPD patients while seated and supine at rest. Twenty six patients were not FL both seated and supine, 22 were FL only supine, and 69 were FL both seated and supine; p values refers to difference between no FL and FL both seated and supine. (Modified from reference 26.)
Če pa metodo NEP uporabimo med forsiranim ekspiracijskim manevrom (FVKe), pa ob morebitnem povečanju pretoka po aplikaciji negativnega pritiska v tistem delu krivulje, ko je omejitev pretoku že navzoča, lahko sklepamo na to, da manever FVKe ni izveden maksimalno. Slabost dihalnih mišic, nezmožnost koordinacije bolnika ali slabo sodelovanje pri manevru FVKe tako lahko odkrijemo s to metodo (33).
Metoda NEP torej omogoča enostaven in zanesljiv način ugotavljanja omejitve pretoka pri izdihu tako pri mirnem dihanju kot pri naporu (34). Za izvedbo ne potrebujemo telesnega pletizmografa, bolnikovo sodelovanje ni zahtevno, uporabi se lahko v kateremkoli položaju telesa. Omejitev pretoka pri izdihu, ki jo s to metodo lahko izmerimo, pa se dobro ujema s stopnjo bolnikove dispneje tako v mirovanju kot pri telesni obremenitvi.
Zaključek
Funkcijska diagnostika v pulmologiji se kljub začetkom pred nekaj več kot 150 leti še vedno dopolnjuje in izpopolnjuje. Tak razvoj zahteva vsakdanje delo, ki pri obravnavi bolnikov poraja vedno nova vprašanja, na katera še vedno ni ustreznega odgovora. Eno izmed njih so nastanek in mehanizmi težkega dihanja - dispneje, sledi mu vprašanje kroničnega kašlja. Opisane novosti v izvedbi najbolj vsakdanje funkcijske preiskave v pulmologiji - spirometrije, ki bolje standardizirajo samo preiskavo, že dandanes omogočajo boljše rutinsko delo. Metoda uporabe zunanjega negativnega pritiska med izdihom pa je zaenkrat omejena še na eksperimentalne protokole in še čaka zadosti široko potrditev v praksi, vendar bo ravno zaradi pojasnjevanja mehanizmov dispneje zelo verjetno postala del obravnave pljučnega bolnika na tretji stopnji.
Literatura
1.	Hutchinson J. On the capacity of the lungs, and on the respiratory movements, with the view of establishing a precise and easy method of detecting disease by the spirometer. Lancet 1846; 1:630-2.
2.	Hutchinson J. Lecture on vital statistics, embracing an account of a new instrument for detecting the presence of disease in the system. Lancet 1844; 1; 567-70,594-7.
3.	Vogrinčič F. Fiziološke in patofiziološke osnove kolapsoterapije. Ftiziol Glasn 1939; II: 80-7.
4.	Šangl B, Fortič M. Nekateri aspekti testiranja kardiorespiratorne funkcije. Zdrav Vestn 1966; 35; 6-13.
5.	Štangl B. Razvoj klinične respiracijske fiziologije v Sloveniji. Zdrav Vestn 1996; 65: Suppl II: 33-5.
6.	Hutchinson J. Researches on the function of the intercostal muscles and on the respiratory movements with some remarks on muscular power in man. Abstr Pap Printed Philos Trans R Soc London 1847; 5: 591-693.
7.	Tiffeneau R, Pinelli AF. Air circulant et air captif dans l’exploration de la fonction ventilatrice pulmonaire. Paris Med 1947; 133:624-8.
8.	Hyatt RE, Schilder P, Fry DL. Relationship between maximum expiratory flow and degree of lung inflation. J Appl Physiol 1958; 13:331-6.
9.	American Thoracic Society. Standardization of spirometry. Am Rev Respir Dis 1995; 152:1107-36.
10.	Quanjer PhH, Tammelin GJ, Cotes JE et al. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report of working party. Standardization of lung function tests. European coal and steel community. Eur Respir J 1993; 6: Suppl 16: 5-40.
11.	D’Angelo E, Prandi E, Milic-Emili J. Dependence of maximal flow-volume curves on time-course of preceding inspiration. J Appl Physiol 1993; 75: 1155-9.
12.	D’Angelo E, Prandi E.Maruzini L, Milic-EmiliJ. Dependence of maximal flow-volume curves on time-course of preceding inspiration in patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1581-6.
13.	Wanger IS, Tide DN, Cherniack RM. The effect of inspiratory maneuvers on expiratory flow rates in health and asthma: influence of lung elastic recoil. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1302-8.
14.	D’Angelo E, Milic-EmiliJ, Marazzini L. Effects of bronchomotor tone and gas density on time dependence of forced expiratory vital capacity maneuver. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1318-22.
15.	Sette L, Del Col G, Comis A et al. Effect of pattern of preceding inspiration on FEV, in asthmatic children. Eur Respir J 1996; 9:1902-6.
16.	Mount LE. The ventilation flow-resistance and compliance of rat lungs. J Physiol Lond 1955; 127:157-67.
17.	D’Angelo E, Robatto E, Calderini M et al. Pulmonary and chest wall mechanics in anesthetitsed paralysed humans. J Appl Physiol 1991; 70: 2602-10.
18.	Mead J, Turner JM, Macklem PT et al. Significance of the relationship between lung elastic recoil and maximum expiratory flow. J Appl Physiol 1967;22:95-106.
19- Melissinos CO, Webster P, Tien YK et al. Time dependence of maximum flow as an index of nonuniform emptying. J Appl Physiol 1979; 47:1043-50.
20.	ATS Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225-44.
21.	DosmanJ, Bode F, UrbanettiJ et al. The use of helium-oxygen mixture during maximum expiratory flow to demonstrate obstruction in small airways in smokers. J Clin Invest 1975; 55:2090-9-
22.	Berend N, Nelson NA, RutlandJ et al. The maximum expiratory flow-volume curve with air and low-density gas mixture. Chest 1981; 80:23-30.
23.	Hyatt RE. The interrelationship of pressure, flow and volume during various respiratory maneuvers in normal and emphysematous patients. Am Rev Respir Dis 1981; 83:676-83.
24.	Gottfried SB. The role of PEEP in the mechanically ventilated COPD patient. In: Roussos C, MariniJJ eds. Ventilatory failure. Berlin: Springer-Verlag, 1991: 392-418.
25.	O’Donnell DE, Sanii R, Anthonisen NR et al. Effect of dynamic airway compression on breathing pattern and respiratory sensation in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1987; 135:912-8.
26.	Eltayara L, Becklake MR, Volta CA et al. Relationship of chronic dyspnea and flowlimitationinCOPD patients. AmJRespirCritCareMed 1996; 154:1726-34.
27.	Ingram RH Jr., Schilder DP. Effect of gas compression on pulmonary pressure, flow and volume relationship. J Appl Physiol 1966; 47:1043-50.
28.	Murciano D, Pichot MH, Boczkowski I et al. Expiratory flow limitation in COPD patients after single lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med (In press).
29.	Boczkowski I, Murciano D, Pichot MH et al. Expiratory flow limitation in stable asthmatic patients during resting breathing. AmJ Respir Crit Care Med (In press).
30.	Koulouris NO, Valta P, Lavoie A et al. A simple method to detect expiratory flow limitation during spontaneous breathing. Eur Respir J1995; 8:306-13.
31.	Volta P, Corbeil C, Lavoie A et al. Detection of expiratory flow limitation during mechanical ventilation. AmJ Respir Crit Care Med 1994; 150:1311 -7.
32.	Burrows B, Lebowitz MD. Characteristics of chronic bronchitis in a warm, dry region. Am Rev Respir Dis 1975; 112:365-70.
33.	Fletcher CM. Bronchitis: an international symposium. Assen: The Netherlands Discussion. Charles C. Thomas, Springfield, IL. 1961; 212-24.
34.	Koulouris NO, Dimopoulou I, Valta P et al. Detection of expiratory flow limitation during exercise in COPD patients. J Appl Physiol 1996; 82:723-31.
35.	American Thoracic Society, Medical Section of the American Lung Association. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1202-18.
36.	Volta CA, Ploysongsang Y, Eltayara L et al. A simple method to monitor performance of forced vital capacity. J Appl Physiol 1996; 80:693-8.
NIKORANDIL
\
' vV
stabilni, nestabilna in Prinzmetalova angina pektoris.
Znana preobčutljivost za nikorandil, nikotinamid ali nikotinsko kislino. Uporaba nikorandila je kontraindicirana pri bolnikih s kardiogenim šokom, levostransko prekatno insuficienco z majhnim polnitvenim tlakom in hipotenzijo.
Uporabe nikorandila pri otrocih ne priporočamo. Uporabi nikorandila se izogibamo ali pa ga dajemo še posebej previdno bolnikom s hipovolemijo, hipotenzijo, akutnim ali pred kratkim prebolelim miokardnim infarktom ali akutnim pljučnim edemom. Nikorandil je treba previdno dajati bolnikom z možgansko krvavitvijo ali nedavno poškodbo glave.
se uporabi nikorandila izogibamo, razen če ni varnejšega alternativnega zdravila. Dokler ni potrjeno, da nikorandil ne vpliva na telesne in duševne sposobnosti, naj bolniki, zdravljeni z nikorandilom, ne vozijo ali upravljajo strojev.
Doslej niso odkrili medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.	je
Največji odmerek je 30
mg dvakrat na dan. Z manjšimi začetnimi odmerki (5 mg dvakrat na dan) lahko zmanjšamo pogostost in hudost glavobola.
Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d. d.
Verovškova 57 1526 Ljubljana
Hrana pomembno zmanjša hitrost nikorandilove resorpcije, ne pa tudi njenega obsega. Klinični pomen tega ni znan.
Najpogostejši neželeni učinek nikorandila je glavobol, ki je prehoden in se mu izognemo z začetnim zmanjšanjem odmerka (5 mg dvakrat na dan). Manj pogosto se pojavijo: ortostatska hipotenzija, palpitacije, utrujenost, tinitus, motnje spanja, navzeja, bruhanje, trebušne bolečine, neješčnost in driska. Dolgotrajno zdravljenje z nikorandilom ne povzroča pomembnih sprememb krvnega tlaka ali srčne frekvence in ne vpliva na krčljivost srčne mišice.	Znaki sistemske
zastrupitve so periferna vazodilatacija, hipotenzija in refleksna tahikardija. Zdravljenje je simptomatsko. Zelo pomembno je nadomeščanje tekočin. Pri smrtno nevarnih primerih uporabimo vazopresorne snovi.	Zdravilo se sme izdati samo na
zdravniški recept.	škatlice s 30 tabletami po 10 mg in škatlice s
30 tabletami po 20 mg.	Lek d.d. Dovoljenje za promet z
zdravilom je bilo izdano 2. 4. 1998.
Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri proizvajalcu.
Pregledni prispevek/Review article
ULTRAZVOČNA DIAGNOZA PRIROJENIH NEPRAVILNOSTI LEDVIC PRI PLODU
ULTRASOUND DIAGNOSIS OF INBORN ANOMALIES OF THE KIDNEYS IN THE FETUS
Igor Japelj1, Ksenija Pelkič1, Rajko Kavalar2
1 Klinični oddelek za ginekologijo in perinatologijo, Oddelek za perinatologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5,
2000 Maribor
2	Oddelek za patološko morfologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Prispelo 1998-08-19, sprejeto 1998-11-12; ZDRAV VESTN 1999; 68: 245-9
Ključne besede: prirojene nepravilnosti ledvic; ultrazvok; prenatalna diagnoza
Izvleček - Tehnično popolnejše ultrazvočne aparature omogočajo zanesljivo diagnozo in klasifikacijo posameznih prirojenih nepravilnosti ledvic, ki jih uvrščamo v sindrom Pot-ter. V članku so opisane značilnosti ultrazvočne preiskavi pri nekaterih nepravilnostih ledvic.
Uvod
V	nosečnosti omogoča ultrazvočna (UZ) preiskava ob drugih ugotovkih (npr. lega in mere ploda, ležišče posteljice, eno- ali večplodna nosečnost itd.) tudi oceno anatomskih podrobnosti ploda ter prikaz nekaterih prirojenih nepravilnosti. Nekatere od teh lahko ugotovimo neposredno, npr. anencefalijo, omfalokelo, spino bifido ali nekatere okvare srca. Večkrat pa na njih posumimo in jih zato pričnemo iskati zaradi nekaterih drugih znakov, kot so npr. premalo ali preveč plodovnice, zgodnji simetrični zastoj v rasti ploda, moteno gibanje ploda itd. Sistematično pa jih iščemo tudi pri vseh nosečnicah z obremenilno anamnezo, ker se nekatere prirojene nepravilnosti lahko ponavljajo. Določene prirojene napake ne dopuščajo, da bi otrok po rojstvu preživel; med te se uvrščajo tudi nekatere prirojene obojestranske nepravilnosti ledvic. Na te je prva opozorila Elizabeth Potter (1, 2).
Bolniki in metoda
V	naši UZ ambulanti, kjer preiskujemo z aparatoma ATL Ul-tramark 9 in Ultramark 4, smo od leta 1990 pri devetih nosečnicah ugotovili ali potrdili eno izmed naslednjih obojestranskih nepravilnostih ledvic:
-	pri štirih nosečnicah agenezijo obeh ledvic,
-	pri dveh juvenilno policistično obliko,
-	pri treh multicistično obliko tipa II A.
V	dveh primerih se UZ diagnoza ni ujemala z obdukcijsko: pri enem plodu smo v 24. tednu nosečnosti ob ageneziji ledvic obe nadledvični žlezi, za kateri je obducent zapisal, da sta močno hipertrofični, ocenili kot policistično povečani ledvici. Pri drugem plodu s trisomijo 13 smo v 20. tednu nosečnosti pri UZ preiskavi menili, da gre za agenezijo ledvic. Crane
(3)	ugotavlja, da najdemo pri eni tretjini plodov s trisomijo 13 nepravilnosti ledvic.
Key words: inborn anomalies of the kidneys; ultrasound; prenatal diagnosis
Abstract - Technical improved ultrasound machines enable a reliable diagnosis and the classification of congenital renal abnormalities, which are incorporated in the Potters syndrom. In the article the typical ultrasound findings in some congenital anomalies of the kidneys are described.
Posamezne oblike prirojenih nepravilnostih ledvic se različno klasificirajo; medtem ko nekateri govorijo le o poli- ali multicističnih spremembah in ageneziji ledvic (3, 4), drugi te še označujejo kot različne oblike Potterinega sindroma (5-9). Na našem oddelku uporabljamo staro razdelitev, ki so jo opisali Hansmann in sod. (10). Ti ob ageneziji ledvic, ki jo označujejo kot originalni Potter, ločijo še:
-	infantilno policistično anomalijo ledvic (Potter I);
-	multicistično displazijo ledvic (Potter II) - s podskupinama
-	II A, ko sta ledvici povečani, in II B, ko sta ledvici manjši;
-	odraslo obliko policistične bolezni ledvic (Potter III);
-	periferno displazijo ledvic (Potter IV).
Ker bi bil opis vseh naših primerov preobširen za ta prispevek, predstavljamo tri nosečnice z različnimi oblikami sindroma Potter:
1.	Nosečnica F. L., stara 19 let, je bila prvič noseča. Ob prvi UZ preiskavi pri 16 tednov in 4 dni stari nosečnosti so mere glavice in trebuha ustrezale trajanju nosečnosti. Na ponovni UZ pregled je prišla konec 23. tedna. Takrat je bil pri treh, v enem tednu ponovljenih preiskavah ugoto-vek vedno enak: plodovnice je manj (najgloblji žep je meril le 1 cm), ni bilo videti ne sečnika ne ledvic. Plod, ki se med UZ preiskavo sploh ni premaknil, je, upoštevaje prve meritve, očitno zaostal v rasti: mere glavice so ustrezale 21. tednu, mere trebuha pa le 19. tednu nosečnosti. Drugih nepravilnosti nismo ugotovili. UZ diagnoza je bila: agenezija ledvic. Starša sta se odločila za prekinitev nosečnosti. Nosečnica je splavila 680 g težkega in 32 cm dolgega dečka brez vidnih anomalij. Patolog ni našel nobenih zunanjih razvojnih nepravilnosti. Tudi notranji organi so bili primerno razviti; manjkali sta pa obe ledvici. V ležišču ledvic in nadobistnih žlez je bilo le tkivo nadobistnih žlez.
2.	Nosečnica P. I. je rodila prvič stara 22 let, leta 1982 fantka, težkega 2300 g in dolgega 45 cm. Otrok je neposredno po porodu umrl. Obdukcija in histološka preiskava sta pokazali, da sta bili obe ledvici močno povečani, zgrajeni iz številnih majhnih cist, med katerimi so bile le tanke vezivne pregrade, ledvičnega parenhima ni bilo. Sečnik je bil prazen, drugih nepravilnosti ni bilo. Ponovno je rodila leta 1983 po
Sl. 1. P. L,30. teden nosečnosti, III. nosečnost. Vzdolžni UZ rez; frekvenca 3,5 Mhz. S kratkima puščicama sta označeni obe hiperehogeni ledvici, z dolgima puščicama prsni koš ploda.
Fig. l.P. I, 30th weeks ofpregnancy, III pregnancy. Longitudinal US scan; frequency 3-5 Mhz. Both hyperechogenic kidneys are marked with short arrows, the thorax of the fetus with the long arrows.
nemoteni nosečnosti 3300 g težko in 49 cm dolgo zdravo deklico. V tretji nosečnosti leta 1992 smo jo prvič pregledali z UZ v 7. tednu nosečnosti. Pri naslednjih dveh UZ preiskavah v 16. in 22. tednu nosečnosti, ko so meritve ploda ustrezale trajanju nosečnosti, je bila količina plodovnice še primerna; pri plodu nismo ugotovili nobenih nepravilnosti. Šele pri UZ preiskavi v 30. tednu nosečnosti je bilo očitno, da je plodovnice manj (najgloblji vertikalni žep je meril le 1,2 cm); plodov trebuh je bil v primerjavi z glavico večji, kar so potrdile tudi meritve: mere glavice so ustrezale 29. tednu, mere trebuha pa 35. tednu nosečnosti. Obe zelo povečani hiperehogeni ledvici sta izpolnjevali večji del trebušne votline (sl. 1). Z večkratnimi sonogrami v 15- do 30-minutnih presledkih smo zanesljivo ugotovili, da se mehur ne polni (sečnik se normalno polni in izpraznjuje v 15- do 30-minutnih presledkih). Pri plodu razen še nekoliko širšega tretjega možganskega prekata nismo našli nobenih drugih anatomskih nepravilnosti. Naša diagnoza je bila Potter tip I. Starša sta ob taki ugotovitvi želela kljub napredovani nosečnosti njeno prekinitev. Po dajanju Prostaglandin gela se je rodila 1870 g težka in 41 cm dolga deklica z izrazito povečanim trebuhom. Otrok poroda ni preživel. Obdukcija je potrdila diagnozo Morbus Potter tip I; obe povečani ledvici sta bili policistično spremenjeni, sečnik je bil prazen. Patolog je v zatilju našel manjšo oteklino, v kateri so bile možganske mrene, ne pa tudi možganovina. Drugih nepravilnosti ni bilo. Kljub temu da smo staršem povedali, da je verjetnost, da se taka okvara lahko ponovi v 25%, sta se zakonca leta 1993 odločila še za eno nosečnost. Prvo UZ preiskavo smo opravili v 14. tednu nosečnosti. Ugotovili smo, da je plodovnice dovolj in da mere ploda ustrezajo trajanju nosečnosti, vendar pri preiskavi z vaginalnim tipalom že takrat nismo mogli prikazati sečnika, čeprav smo dobro videli plodov želodec. Pri ponovljeni UZ preiskavi čez en teden smo ugotovili, da sta obe ledvici že hiperehogeni in da se sečnik ne prikaže, količina plodovnice je bila še normalna. UZ preiskavo smo ponovili pri 16 tednov in 3 dni stari nosečnosti; to pot smo lahko zanesljivo ugotovili, da sta obe ledvici izrazito hiperehogeni in večji (sl. 2a), njuna dolžina je ustrezala višini sedmih vretenc (normalna dolžina ustreza višini štirih do petih vretenc) (6). V zatilnem delu glavice smo našli še encefalokelo z delno protruzijo možganov. UZ diagnoza je bila: Potter I in encefalocele. Splavili smo 130 g težkega in 19 cm dolgega dečka. Patolog je ugotovil, da ima plod, ki je bil sicer primerno razvit, v zatilju kilno vrečo, v kateri so bili ob mehkih mrenah tudi deli velikih možganov. Obe ledvici sta bili tako povečani, da sta izpolnjevali skoraj celotno trebušno votlino (sl. 2b). Na površini in prerezu sta bili drobno cistično spremenjeni. Prisotna sta bila oba sečevoda, kakor tudi sečnik, ki je bil pa prazen. Značilne spremembe, vidne pri histološkem pregledu tkiva obeh ledvic, so potrdile diagnozo - Potter I.
Pri ponovni (peti) nosečnosti v letu 1995 smo pri UZ preiskavi konec
9.	tedna nosečnosti našli primerno velik plod z večjim zatilnim higro-mom. Nosečnica se je odločila za splav.
POR-GIN MARIBOR CLA7S 3.SMH2 OUT 25.12 5005 C? E5 FR 12 HZ .
Sl. 2a. P. L, 17. teden nosečnosti, IV. nosečnost. Vzdolžni UZ rez skozi levo polovico ploda;frekvenca 3,5 Mhz. Puščici označujeta levo ledvico, ki sega skoraj do srca = cor, U = želodec.
Fig. 2a. P. L, IV"1 weeks of pregnancy, IV pregnancy. Longitudinal US scan of the left side of the fetus; frequency 3,5 Mhz. The left kidney, reaching almost the heart = cor is marked by arrows. V = stomach.
Sl. 2b. Položaj in velikost ledvic pri obdukciji.
Fig. 2b. The position and the size of the kidneys at autopsy.
3.	Nosečnica H. A., stara 24 let, je bila drugič noseča. V prvi nosečnosti jespontanosplavilav9. tednu nosečnosti. V drugi nosečnosti smo ugotovili pri prvem UZ pregledu v 8. tednu nosečnosti, da je razdalja te-me-trtica ustrezala trajanju nosečnosti. Pri drugi UZ preiskavi v 20. tednu, ko so mere glavice, trebuha in stegnenice ustrezale starosti nosečnosti, smo že videli, da je desna ledvica zelo povečana ter cistično spremenjena in da je leva ledvica, ki je bolj enakomerno hiperehoge-na, prav tako povečana (njena dolžina je ustrezala višini devetih vretenc). Mehurja nismo mogli prikazati. Količina plodovnice je bila še v mejah normale. Ultrazvočna diagnoza je bila: povečani multicistično spremenjeni ledvici - Potter IIA (sl. 3). Starša se po pogovoru nista odločila za prekinitev nosečnosti. Po klinično normalno potekajoči nosečnosti je pacientka rodila vaginalno v 38. tednu nosečnosti 4300 g in 51 cm dolgo deklico, ki je imela 1- in 5-minutni Apgar 7. Premestili smo
Sl. 4a, b. H. A., 17. teden nosečnosti, IV. nosečnost. Gemini, a - Vzdolžni rez pri plodu A (UZ pregled čez trebuh matere), frekvenca 3,5 Mhz. Označeni sta obe hiperehogeni ledvici, b - Vzdolžni rez pri plodu B (nožnično tipalo); frekvenca 7,5 Mhz. Z belimi in črnimi puščicami sta označeni obe povečani hiperehogeni ledvici, v katerih se že nakazujejo cistični prostori (zaradi večje povečave sta ledvici navidezno večji kot ledvici na sliki a).
Fig 4a, b. H. A. Twins. 17"' weeks of pregnancy, TV pregnancy, a - Transabdominal longitudinal US scan in the twin A, frequency 3-5 Mhz. Both hyperechogenic kidneys are marked, b - Transvaginal longitudinal US scan in the twin B, frequency 7-5 Mhz. Both enlarged hyperechogenic kidneys with already visible cystis are marked with white and black arrows (because of a greater magnification the kidneys seen to be larger as the kidneys in fig. a).
ga. Že dober teden kasneje pa smo videli pri obeh dvojčkih že nekoliko povečane ledvice, katerih dolžina je ustrezala višini šestih vretenc. Pri UZ preiskavi pri 16 tednih in 5 dneh amenoreje so bile ledvice, v katerih smo že ločili posamezne cistične formacije, tako povečane, da so njihove dolžine ustrezale višini osmih oz. devetih vretenc (sl. 4a, b). Pri plodu A, ki je ležal desno v glavični vstavi, smo videli nekoliko razširjena zatilna predela obeh stranskih prekatov; pri plodu B, ki je ležal levo v medenični vstavi, nismo našli drugih anatomskih nepravilnosti. Količina plodovnice je bila pri obeh dvojčkih v mejah normale. Ob takem ugotovku sta se starša odločila za prekinitev nosečnosti. Pri obeh splavkih (prvi je bil dolg 22 cm in težak 250 g, drugi pa je meril 23 cm in tehtal 230 g) je obducent ugotovil razširjene možganske prekate ter povečane ledvice. Ugotovek histološke preiskave ledvic ploda A in B je bil naslednji: pregledani vzorci ledvičnega tkiva so difuzno in skoraj v celoti policistično spremenjeni z večjimi ali manjšimi cističnimi prostori. Med cističnimi prostori je le nekaj ohranjenega ledvičnega tkiva, predvsem ledvične skorje.
Pacientka je ponovno zanosila leta 1997. Pri prvi UZ preiskavi v 8. tednu nosečnosti smo videli, da je plod živ in da mere ploda ustrezajo trajanju nosečnosti. Tudi pri ponovni UZ preiskavi v 12. tednu nosečnosti je bila velikost ploda ustrezna, zatilna svetlina je merila 1,2 mm. Pri UZ preiskavah v 16. in 18. tednu nosečnosti smo ugotovili, da plod normalno raste in predvsem, da so velikost in oblika ledvic in mehurja primerne. Plodovnice je bilo dovolj. Pri UZ meritvah plodovih ledvic v 22. in 28. tednu nosečnosti je njihova dolžina ustrezala višini petih do šestih vretenc. Pri vseh preiskavah je bila količina plodovnice ustrezna in plod je normalno rastel.
Nosečnica je decembra 1997 rodila zdravega, 4520 g težkega in 55 cm dolgega dečka. Vse poporodne preiskave so pokazale, da sta ledvici normalni in da pravilno delujeta.
Izmed ostalih šestih nosečnic, pri katerih smo ugotovili eno izmed oblik sindroma Potter, se dve pri nas nista več oglasili, dve se še nista odločili za ponovno nosečnost, dve, pri katerih smo v prejšnji nosečnosti ugotovili multicistično spremenjene ledvice, sta ponovno noseči. Pri eni, ki je sedaj noseča 30. tednov, so bili vsi dosedanji UZ pregledi ledvic, mehurja in plodovnice normalni; pri drugi, ki je noseča 18. tednov, ob normalni količini plodovnice in mehurju, ki se prikaže, ugotavljamo, da sta obe ledvici ploda ponovno večji in hiperehogeni.
Razpravljanje
Pogostnost posameznih tipov sindroma Potter je različna, razlikujejo se tudi podatki posameznih avtorjev (3-9). Obojestransko agenezijo ledvic - Potter 0 najdemo enkrat na 3000 do
10.000	porodov; je dvainpolkrat pogostejša pri moških kot pri
jo na otroški oddelek. Tu je stara 2 meseca in 3 tedne umrla v renalni komi, težka 4950 g. Obducent je ugotovil, da je bila desna ledvica, ki je tehtala750g,razobličenaindaso predvsem v področ j u spodnj ega pola vidne številne cistične votline. Leva ledvica, ki je bila nekoliko manjša, je tehtala le 350 g in je bila na površini sestavljena iz številnih drobnih cističnih votlinic. Pri histološki preiskavi je našel v obeh ledvicah spremembe, značilne za multicistično displazijo tipa Potter II A.
Sl. 3- H. A., 27. teden nosečnosti, II. nosečnost. Vzdolžni UZ rez; frekvenca 3,5 Mhz. S kratkima puščicama sta označeni povečani, hiperehogeni ledvici, v njih se vidijo različno velike ciste. Z dolgo puščico je označeno eno izmed reber.
Fig. 3- H. A., 27th weeks of pregnancy, IIpregnancy. Longitudinal US scan; frequency 3-5 Mhz. Both hyperechogenic kidneys are marked by short arrows. Visible are some cysts off different size. By the long arrow one of the ribs is marked.
V naslednji nosečnosti leta 1994 je v 9- tednu amenoreje bil prvi UZ ugotovek normalen; plod je v 13- tednu odmrl.
Pacientka je ponovno zanosila junija 1995; vil. ter ponovno v 13. tednu nosečnosti smo pri UZ preiskavi ugotovili dvojčka, ki sta bila bi-horiata in katerih velikost je ustrezala trajanju nosečnosti. Tudi v začetku 14. tedna amenoreje pri UZ preiskavi nismo ugotovili nič posebne-
ženskih plodovih. Ta nepravilnost je lahko sporadični pojav ali pa del sindroma zaradi kromosomskih anomalij pri nekaterih avtosomalnih recesivnih ali dominantnih boleznih. V primeru avtosomalno recesivnega sindroma je verjetnost, da se ta nepravilnost ponovi, 25%, pri avtosomalno dominantnem sindromu pa celo 50%. Pri sporadičnih primerih se računa s 4 do 6% verjetnostjo ponovitve.
Enostranska agenezija ledvic je 4- do 20-krat pogostejša kot obojestranska, prognoza je v primerjavi z obojestransko ugodna. Tako poroča Crane (3), da pri eni od šeststo avtopsij najdejo le eno ledvico, in to pri ljudeh, ki večinoma niso imeli nobenih težav.
Granum (6) navaja za Potter I, da se najde enkrat na 40 do
60.000,	Crane (3) enkrat na 50.000, Wilhelm (9) pa enkrat na
10.000	porodov. Pri tej prirojeni nepravilnosti sta vedno prizadeti obe ledvici (9), ki sta zaradi številnih cist zelo povečani in izrazito hiperehogeni (sl. 1). Wilhelm (9) govori o ledvici, posuti s soljo in poprom (Pfeffer und Salzniere). Ciste, ki nastanejo zaradi motenega razvoja tubulusov, so tako majhne, da jih pri UZ preiskavi ne moremo razločevati. Po Cranu
(3)	je prenatalna UZ diagnoza možna že v 17. tednu nosečnosti; vedeti pa moramo, da je količina plodovnice med 14. in 16. tednom nosečnosti večinoma normalna, ker ledvici do takrat še bistveno ne sodelujeta pri nastajanju plodovnice. Bolezen je avtosomalno recesivna in se lahko v 25% ponovi. Podoben sonogram vidimo pri t. i. policistični bolezni ledvic odraslega - Potter tipa III. Ta se v ca. 10% lahko razvije že pri plodu ali dojenčku (prenatalna diagnoza običajno pred tretjim tromesečjem ni možna), večinoma pa se pokažejo znaki bolezni šele v četrtem ali petem desetletju življenja (9). No-velli in sod. (11) to obliko sindroma Potter prenatalno ugotavljajo tudi s pomočjo DNA markerja na 16. kromosomu.
Po podatkih v literaturi lahko pričakujemo obojestranko mul-ticistično spremenjeni ledvici - Potter II enkrat na 10.000 porodov. Pogostejša je unilateralna ali segmentalna oblika. Pa-togeneza te nepravilnosti še ni razjasnjena. Večinoma se pojavlja sporadično, le redko se v nekaterih družinah ponavlja; občasno imajo multicistične ledvice plodovi nosečnic s sladkorno boleznijo. Crane (3) loči glede na nastanek dve obliki te prirojene nepravilnosti ledvic:
A)	klasično, pri kateri zaradi motenj v razvoju normalno ledvično tkivo nadomeščajo zelo razširjeni primitivni tubulusi, kar se kaže v številnih, od nekaj mm do nekaj cm velikih cistah, ki niso med seboj povezane (sl. 2). Pri tej obliki manjka ledvični meh, ureter ali uretra sta pogosto atretična ali malformirana;
B)	redkejšo hidronefrotično obliko, ki je verjetno posledica zapore pretoka urina že zgodaj v nosečnosti. Tu je lahko nekaj ledvičnega tkiva še ohranjenega in posledično tudi nekaj ledvične funkcije. Potterjeva je predlagala delitev še v obliko II A, za katero je značilna normalno velika ali povečana ledvica, in IIB z majhno disgenetično ali aplastično ledvico (5,9)-
Pri obojestranski prizadetosti ledvic je prognoza za plod usodna. Pri enostranski nepravilnosti pa je ob normalno delujoči drugi ledvici zelo dobra, vendar pa pri enostranski obliki najdemo v 20 do 40% tudi nepravilnosti druge ledvice (agenezija, refluks) (9).
Vzrok za kortikalno periferno displazijo ledvic - Potter IV je zastoj seča pri nepopolnih zaporah zaradi zaklopk na zadnji steni sečnice. Te zaklopke najdemo pogosteje pri plodovih moškega spola. Posledica nepopolne zapore so povečani mehur, ki ima zadebeljene stene, razširjena sečevoda, razširjen votli sistem ledvic s pojavom cist in bolj ehogenim ledvičnim tkivom. Ta nepravilnost ledvic je večinoma sporadični pojav in le redko dedna (9).
V prvih letih rabe UZ diagnostike se je na prirojene nepravilnosti ledvic občasno posumilo le pri plodovih s hudo simetrično restrikcijo v rasti (12). Zadnjih nekaj let pa UZ aparature z vse boljšo ločljivostjo omogočajo prikaz in oceno vse
več anatomskih podrobnosti pri plodu, tako tudi ledvic, nad-obistnih žlez in sečnika. To dopušča že v maternici razločevanje in oceno posameznih tipov sindroma Potter.
Pri vseh hujših motnjah ali odpovedi delovanja ledvic so pri UZ preiskavi premalo ali odsotnost plodovnice in prazen sečnik tisti najlažje ugotovljivi znaki, ki opozarjajo, da je z ledvicami lahko nekaj narobe. Enako kot ocena količine plodovnice prikaz polnega ali praznega sečnika običajno tudi manj izkušenemu preiskovalcu ne dela težav. Več izkušenj pa tudi sistematičnega preiskovanja zahtevajo prikaz, ocena in meritve ledvic. Za posamezne tedne nosečnosti so objavljeni normogrami za vzdolžni in prečni premer ter obseg ledvic in za količnik med obsegom ledvic in obsegom plodovega trebuha (3, 6,13). Nam se zdi najlažja in najbolj uporabna primerjava dolžine ledvice in številom vretenc; dolžina normalne ledvice ustreza višini štirih do petih hrbteničnih vretenc (6).
Ledvici že pri določeni legi ploda, posebno dorzoposterior-ni, večkrat le slabo vidimo; če pa je plodovnice manj ali če je celo ni, ju je še težje videti. Ce poli- ali multicistično spremenjeno ledvico zaradi velikih akustičnih razlik med cistami ter ledvičnim parenhimom in ostalim tkivom kljub pomanjkanju plodovnice večinoma še kar vidimo, pa nastopijo večje težave takrat, ko moramo zanesljivo ugotoviti, ali sta se ledvici sploh razvili ali ne. V literaturi posebej opozarjajo na dejstvo, da nadobistna žleza pri manjkajoči ledvici tako spremeni lego in svojo obliko, da jo pri UZ preiskavi (tudi po porodu) zlahka zamenjamo z ledvico (14, 15). V zadnjem času lahko s pomočjo barvne doplerske preiskave zanesljivo potrdimo ali izključimo agenezijo ledvic. Za to je značilno, da se iz aorte ne odcepita obe renalni arteriji (16,17). Moteni razvoj ledvic pri sindromu Potter, posebno pri tipu 0, pogosto spremljajo značilne nepravilnosti obraza, zato nekateri govorijo o renofacialnem sindromu. Deloma gredo te nepravilnosti verjetno na rovaš pomanjkanja plodovnice, saj jih vidimo tudi pri oligo- ali anhidramnionu iz drugih razlogov. Za t. i. Potterjev obraz, ki deluje starikavo, je značilno, da je nos oblikovan kot kljun papige, da je spodnja čeljust slabo razvita, da oba notranja očesna kota pokrivata kožni gubi in da sta ušesi naraščeni nižje kot običajno. Pomanjkanju plodovnice pripisujejo tudi pogosto hipoplazijo pljuč s posledično ožjim prsnim košem in nepravilen položaj nog in rok; te so često ukrivljene, kolki so dislocirani. Gibanje ploda je omejeno ali celo onemogočeno. Opisane so tudi druge spremljajoče nepravilnosti, ki pa niso posledica pomanjkanja plodovnice: ohlapna koža, nepravilnosti centralnega živ čevja, srca, prebavil, spolovila itd. Za Potter značilna je tudi sirenomelija (5, 9).
Razen anomalij, ki smo jih opisali pri treh obširneje predstavljenih primerih, smo pri enem plodu izmed dveh z agenezijo ledvic našli hidrocefalus; pri drugem pa hujšo okvaro srca z atrezijo trikuspidalne zaklopke in z veliko okvaro v pregradi med prekatoma ter še asimetrično skrajšani stegnenici. Pri enem plodu z multicističnima ledvicama tipa IIA nismo ugotovili zraščenih nog; obducent je pri tem plodu ugotovil še, da sta obe ledvici imeli skupen sečevod, dolg le 1 cm, in zaraščen anus. Pri ostalih treh plodovih, razen prirojenih anomalij ledvic ni bilo drugih nepravilnosti.
Zaključek
Ob poznavanju normalne plodove anatomije, kot se ta pokaže pri UZ preiskavi (18), je pogoj za zanesljivo odkrivanje prirojenih nepravilnosti, tako tudi ledvic, natančen in postopen UZ pregled posameznih anatomskih podrobnosti pri plodu. Pri oceni urinarnega trakta moramo ob meritvah in oceni ledvičnega tkiva zanesljivo prikazati tudi mehur. Načelno velja, da bi ga morali v zgodnji nosečnosti videti vedno ob istem času, ko vidimo tudi želodec.
Literatura
1.	Potter E. Bilateral renal agenesis. J Pediatr 1946: 29: 68. In: Hansmann M, Hackelöer BJ, Staudach A. Ultraschalldiagnostik in Geburtshilfe und Gynäkologie; Missbildungen des Urogenitalsystems. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer, 1985: 204-18.
2.	Potter EL. Facial characteristics of infants with bilateral renal agenesis. Am J Obstet Gynecol 1946; 51:885. In: Hansmann M, Hackelöer BJ, Staudach A. Ultraschalldiagnostik in Geburtshilfe und Gynäkologie: Missbildungen des Urogenitalsystems. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer, 1985: 204-18.
3.	Crane JP. Anomalies of the renal system. In: Chervenak FA, Isaacson Gl, Campbell S. Ultrasound in obstetrics and gynecology. Vol. 2. Boston, Toronto, London: Little, Brown and Company, 1993: 967-80.
4.	Mahony BS. Ultrasound evaluation of the fetal genitourinary system. In: Callen PW. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. Philadelphia, London, Toronto, Sydney, Tokyo: WB Sounders company, 1994: 389-419.
5.	Romero R, Pilu G, Jeanty P, Ghidini A, Hobbins J. Prenatal diagnosis of congenital anomalies. Norwalk: Appleton - Lange, 1988: 259-74.
6.	Grannum PA. The genitourinary tract. In: Nyberg DA, Mahony BS, Pretorius DH. Diagnostic ultrasound of fetal anomalies: text and atlas. Chicago, London: Year Book Medical Publishers, 1990: 433-91.
7.	Patten RM, Mack LA, Wang KY, Cyr DR. The fetal urogenital tract. In: Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Diagnostic ultrasound. Volume two. St. Louis, London, Sydney, Toronto: Mosby Year Book, 1991: 779-97.
8.	Holzgreve W, Miny P, Evans MI. Genitourinary malformations. In: James DK, Steer PY, Weiner CP, Gonik B. High risk pregnancy. Management options. London, Toronto, Sydney, Tokyo: Saunders Comp., 1994; 901-18.
9.	Wilhelm C. Urogenitaltrakt, Fruchtwasser. In: Sohn C, Holzgreve W. Ultraschall in Gynäkologie und Geburtshilfe. Stuttgart, New York: Thieme, 1995: 282-304.
10.	Hansmann M, Hackelöer BJ, Staudach A. Ultraschalldiagnostik in Geburtshilfe und Gynäkologie. Missbildungern des Urogenitalsystems. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer, 1985: 204-18.
11.	Novelli G, Frontal M, Bladin D. Prenatal diagnosis of occult polycystic kidney disease with DNA markers. Prenat Diagn 1989; 9: 579-61.
12.	Hansmann M, Niesen M, Foedisch HJ. Pränatale Ultraschalldiagnose des Potter-Syndroms. Gynäkologe 1979; 12: 69-74.
13.	Praggmayer M, Terinde R. Fetales Nieren-screening: Wachstumskurven und Indizes. Geburtsh u. Frauenheilk 1989; 49: 705-10.
14.	McGahan JP, Myracle MR. Adrenal hypertrophy: possible pitfall in the sonographic diagnosis of renal agenesis. J Ultrasound Med 1985; 5: 265-8.
15.	Hoffman CK, Filly RA, Callen PW. The »lying down« adrenal sign; a sonographic indicator of renal agenesis or ectopia in fetuses and neonates. J Ultrasound Med 1992; 11: 533-6.
16.	De Vore GR. The value of collor Doppler sonography in the diagnosis of renal agenesis. J Ultrasound Med 1995; 14: 443-9.
17.	Sepulveda W, Stagiannis D, Flack NY, Fisk NM. Accuracy of prenatal diagnosis of renal agenesis with color flow imaging in severe second - trimester oligohydramnios. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1788-92.
18.	Japelj I, Saks A, Dukič V. Ultrazvočno ugotavljanje fetalne anatomije. Zdrav Vestn 1-986; 55: 393-403.
®
C E RIVASTATIN
prvi stati n
v mikrogramskih odmerkih
varno in učinkovito v
pri primarnih hiperholesterolemijah (tip Ila in Ilb), kadar dieta ne zadostuje
Oprema: škatlica s 30 tabletami po 0,2 mg cerlvastatlna Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri proizvajalcu. Izdeluje: Bayer Pharma d. o. o., Ljubljana, Celovška 135
Bayer Pharma d.o.o.
Pregledni prispevek/Review article
MOLEKULARNA BIOLOGIJA KARCINOMA JAJČNIKA
MOLECULAR BIOLOGY OF OVARIAN CARCINOMA
Igor But
Ginekološka klinika, Klinični oddelek za ginekologijo in perinatologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000
Maribor
Prispelo 1996-12-27, sprejeto 1999-01-29; ZDRAV VESTN 1999; 68: 251-4
Ključne besede: karcinom jajčnika; maligna preobrazba; onkogeni; tumorski supresorski geni
Izvleček - Izhodišča. V preglednem članku so prikazana nekatera nova spoznanja o nastanku in napredovanju karcinoma jajčnika. V mehanizem maligne preobrazbe so vpletene minimalne genetske spremembe specifičnih kromosomov, kar vodi v spremenjeno aktivnost določenih onkoge-nov in tumorskih supresorskih genov. Pri napredovanju bolezni število genskih modifikacij in genetskih napak narašča, s čimer narašča tudi agresivnost tumorja.
Zaključki. V deluje predstavljen klinični pomen spremenjene aktivnosti posameznih onkogenov in tumorskih supresorskih genov ter njihov vpliv na prognozo bolnic s karcinomom jajčnika.
Uvod
Rak jajčnika je s 5-odstotnim deležem na osmem mestu med raki pri ženskah in zavzema 27% vseh malignomov reproduktivnega sistema (1). Njegova smrtnost je med ginekološkimi malignomi največja (57%) in presega skupno smrtnost karcinoma endometrija in vratu maternice. Kljub napredku v diagnostiki in zdravljenju se petletno preživetje bolnic s karcinomom jajčnika v zadnjih 20 letih ni bistveno spremenilo in je nizko za vse stadije (39%) (2). Razlog temu je verjetno dejstvo, da še vedno večino primerov (75%) odkrijemo v napredovali fazi (FIGO-stadija III in IV), kjer je pedetno preživetje bistveno slabše (20%) od preživetja pri karcinomu jajčnika v zgodnji fazi bolezni (FIGO-stadija I in II), kjer znaša od 85% do 90% (3).
V primerjavi s karcinomom materničnega vratu, pri katerem poznamo etiološke dejavnike in zgodnje neoplastične spremembe, ostaja patogeneza pri karcinomu jajčnika nejasna. Na podlagi epidemioloških študij sklepamo, da je mikro-travma krovnega epitelija (ovulacija) vpletena v nastanek karcinoma. Mikrotravmi epitelija sledita proliferacija in regeneracija celic, povečana mitotična aktivnost na tem mestu pa pomeni večjo možnost za nastanek naključnih mutacij, ki povzročijo maligno preobrazbo celic krovnega epitelija (4-6).
Pri nastanku raka opozarjajo na vlogo genetskih dejavnikov. Več kliničnih in epidemioloških študij je potrdilo, da imajo
Keywords: ovarian carcinoma; malignant transformation; oncogenes; tumor-suppressor genes
Abstract - Background. In this review, some new findings regarding, the development and progress of the epithelial ovarian cancer are presented. In the mechanism of malignant transformation, the minimal genetic changes of specific chromosomes are involved, this may lead to the altered expression of certain oncogenes and tumor-suppressor genes. During the progress of the disease the number of genetic alterations increases, what results in a higher agressiveness of the tumor.
Conclusions. In this article the clinical consequences of the altered expression of certain oncogenes and tumor-suppressor genes are presented, as well as their influence on the prognosis of the patients with ovarian carcinoma.
sorodnice bolnic z rakom jajčnika večje tveganje, da zbolijo -tveganje je v primerjavi z ženskami, ki nimajo raka jajčnika v družini, približno 3,6-krat večje in znaša okvirno 5% (7, 8); tveganje se močno poveča (30-40%), kadar sta v družini dve ali več sorodnic z rakom jajčnika (9, 10).
Krovni epitelij
Epidemiološki podatki kažejo, da vznikne več kot 90% rakov jajčnika iz enoslojnega ploščatega ali kubičnega epitelija, ki prekriva jajčnike in obdaja inkluzijske ciste (3). Karcinomi lahko vzniknejo neposredno iz krovnega epitelija jajčnika, oziroma njegovih intraparenhimskih inkluzijskih cist ali pa posredno iz predhodno benignih ali mejno malignih tumorjev enakega izvora. Proliferacija celic krovnega epitelija je uravnavana z več mehanizmi. Spodbujena je z rastnim faktorjem EGF (epidermal growth factor) in njegovim strukturnim analogom TGF-tx (transforming growth factor alpha), ki delujeta prek istega transmembranskega receptorja EGF-R (epidermal growth factor receptor), zavirana pa je s TGF-(3 (transforming growth factor beta) (11).
Pred ovulacijo je krovni epitelij jajčnika miren, na površini celic pa lahko s pomočjo imunohistokemičnih metod prikažemo rastni faktor TGF-a in njegov receptor EGF-R. Kljub pričakovani avtokrini spodbudi pa kažejo celice krovnega epitelija nizko proliferacijsko aktivnost, ki jo povzroča rastni
FIGO - Federation Internationale de Gynécologie et d’Obstetrique
faktor TGF-P; le-tega izločajo stromalne celice in tako-parakri-no zavirajo proliferacijo normalnega krovnega epitelija, ki jih prekriva. Študije kažejo, da je med ovulacijo tvorba rastnih faktorjev povečana. V folikularni tekočini najdemo številne rastne faktorje in citokine, ki pospešujejo'proliferacijo in/ali diferenciacijo epitelijskih celic jajčnika: TGF-a, TNF (dejavnik tumorske nekroze), IL-1 (interlevkin-1) itd. (12, 13). Avtorji predvidevajo, da je sproščanje folikularne tekočine ob ovulaciji parakrina spodbuda proliferacije celic krovnega epitelija, kar vodi v odpravo poškodb folikla, nastalih ob razpoku. Ko so poškodbe epitelija oskrbljene, mitotična aktivnost preneha in celice krovnega epitelija se povrnejo v mirovno stanje (12,13).
Maligna preobrazba
Razumljivo je, da je ob povečani mitotični aktivnosti celic krovnega epitelija večja tudi možnost naključnih genetskih napak (izguba heterozigotnosti, točkovne mutacije), ki lahko povzročijo maligno preobrazbo. Domnevajo, da sta zanjo potrebni vsaj dve, bolj verjetno pa štiri ali pet genetskih napak (14). Posledica teh genetskih sprememb je aktivacija ali prekomerna aktivnost protoonkogenov (c-erb-B2, ras, myc, fms) in inaktivacija ali pa zmanjšana aktivnost tumorskih su-presorskih genov (p53, BRCA1), kar se kaže v spremenjeni aktivnosti citokinov in rastnih faktorjev in/ali celičnih receptorjev teh molekul (14,15). Genetske napake pogosto priza-danejo specifični krak kromosoma 3p, 6q, lip, 13q, 15q in 17p in 17q (16,17). Zdi se, da je izguba genetskega materiala
6.	in 17. kromosoma zgodnji dogodek pri nastanku karcinoma jajčnika; izguba heterozigotnosti ročic kromosomov 13q in 15q je povezana z napredovalimi in s slabo diferenciranimi tumorji, izguba heterozigotnosti kraka 3p pa je pogostejša pri dobro diferenciranem karcinomu jajčnika (18, 19).
Onkogeni in tumorski supresorski geni
Karcinomi jajčnika se razlikujejo po biološkem fenotipu, ki ga označuje proliferacijska aktivnost tumorskih celic, sposobnost invazije in metastaziranja in odgovor na zdravljenje s kemoterapevtiki. Biološki fenotip označujejo številni genski produkti, ki jih razvrščamo v naslednje skupine (20, 21):
1.	Rastni faktorji, citokini: EGF, TGF-a, TGF-(3, VEGF; CSF-1, IL-6, TNF.
2.	Receptorji rastnih faktorjev: EGF-R (c-erbB-1), HER-2/neu (c-erbB-2), CSF-1R (fms).
3.	Prevajalci signalov v celici: G-proteini, p21 (H-ras, K-ras, N-ras).
4.	Jedrni transkripcijski faktorji: jun, fos, myc, mos, raf.
5.	Tumorski supresorski geni: P53, BRCA1, BRCA2, Rb.
Rastni faktorji in njihovi receptorji
Proliferacija malignih celic je tako parakrino kot avtokrino uravnavana z različnimi rastnimi faktorji, ki so peptidi in so vpleteni v nadzor normalnih celičnih funkcij. Pri karcinomu jajčnika so najpomembnejši rastni faktorji EGF in njegov strukturni homolog TGF-a ter TGF-P (transforming growth factor beta).
EGF je 6-kD glikoprotein, ki podobno kot TGF-a stimulira proliferacijo normalnih epitelijskih celic. Tako EGF kot tudi TGF-a se vežeta na isti receptor (EGF-R), ki ga kodira c-erbB-1 gen na 17. kromosomu. Raziskave so pokazale, da lahko s protitelesi, ki nevtralizirajo rastni faktor TGF-a, zavremo rast tumorskih celic (22). Povečana ekspresija EGF-receptorjev na površini malignih celic je povezana s slabšo prognozo bolnic, in to predvsem pri napredovalih karcinomih jajčnika (23).
Večja ekspresija receptorjev rastnih faktorjev (EGF-R) na površini tumorskih celic pa je po drugi strani povezana tudi z boljšim odgovorom na kemoterapijo. Celice karcinoma jajčnika naj bi bile ob vezavi EGF na svoj receptor bolj dovzetne na zdravljenje s platinolom, ki je osnovna komponenta večine kemoterapevtskih shem (20, 24). Aktivacija EGF-R z Ugandom povzroči večjo aktivnost genov jun in fos, kar vodi do večjega izločanja VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF je signal za angiogenezo in je za vitalnost tumorja bistvenega pomena. Večje izločanje angiogenega rastnega faktorja (VEGF) po eni strani olajša rast tumorja in metastaz, po drugi strani pa lahko tumorske celice zaradi boljše prekrvitve tumorja izpostavimo večji količini kemoterapevtikov in tako izboljšamo uspeh kemoterapije. Nekatere raziskave so pokazale, da je pri karcinomih jajčnika z manjšo aktivnostjo genov TGF-a/EGF-R signalne poti in posledično manjšo aktivnostjo VEGF slabši odgovor na kemoterapijo (stagnacija in progres karcinoma) (20).
Ekspresijo TGF-a prikažemo v 11% na površini normalnih celic krovnega epitelija jajčnika, odstotek je večji (28%) pri benignih epitelijskih tumorjih in največji (62%) pri karcinomu jajčnika (11, 25,26). Avtorji povezujejo povečano ekspresijo rastnih faktorjev EGF in TGF-a pri seroznih in t. i. dear-cell karcinomih jajčnika z višjimi FIGO-stadiji, rezistenco tumorja na kemoterapijo s cisplatinom in s krajšim preživetjem bolnic (11, 25, 26).
Po podatkih iz literature je čezmerna aktivnost onkogena c-erbB-2 (HER2/neu) povezana s slabšo prognozo bolnic s karcinomom jajčnika (27). Protoonkogen c-erbB-2 se nahaja na dolgem kraku kromosoma 17 in kodira glikoprotein teže 185 kD, ki je transmembranski receptor (pl85HER2) s podobnim DNA zaporedjem, kot ga ima receptor za EGF. Čezmerno ekspresijo c-erbB-2 lahko dokažemo z imunohistokemičnim prikazom proteina pl85 v 9-32% primerov karcinoma jajčnika in je v povezavi s slabšo prognozo bolnic (zgodnejše ponovitve bolezni, rezistenca na kemoterapijo, slabše preživetje bolnic) (27-32).
TGF-P je 24-kD glikoprotein, ki je po strukturi podoben inhi-binu in MIS (Muellerian inhibiting substance) in zavira proliferacijo tako normalnih kot tudi maligno preobraženih celic krovnega epitelija jajčnika (33). Če kulturi celic karcinoma jajčnika dodamo protitelesa, ki nevtralizirajo TGF-beta, s tem stimuliramo rast tumorja (14).
Pri karcinomu jajčnika zasledimo tudi spremembe v aktivnosti različnih citokinov in njihovih receptorjev. Njihova produkcija poteka tako v tumorskih kakor tudi v stromalnih in imunokompetentnih celicah (23,30). Preko citokinov tumorske celice komunicirajo s stromalnimi celicami in celicami imunskega sistema in tako uravnavajo aktivnost sistema pro-titumorske obrambe. Razen tega lahko imunokompetentne celice (makrofagi in limfociti) z izločanjem citokinov vplivajo na rast določenih tumorjev.
M-CSF je 90 kD glikoprotein, njegove serumske vrednosti so povišane pri 70-80% bolnic s karcinomom jajčnika (34). Receptor za M-CSF je fms, njegova povečana ekspresija pa naj bi bila v povezavi s slabo diferenciranimi tumorji, s tumorji v napredovali fazi in s slabo prognozo bolnic s karcinomom jajčnika (34).
IL-6 je citokin, ki ga kodira gen na 7. kromosomu in stimulira rast in diferenciacijo celic. Kot avtokrini in parakrini rastni faktor je 'vpleten v nastanek in napredovanje karcinoma jajčnika (13). IL-6 izloča večina karcinomov jajčnika, njegove visoke vrednosti zasledimo tudi v ascitesu. Po mnenju Obata IL-6 s svojim vplivom na invazijo in migracijo malignih celic pripomore k napredovanju karcinoma (35). Po podatkih iz literature je povišana predoperativna raven IL-6 v povezavi z višjim FIGO-stadijem, s krajšim časom do recidiva in s slabšim preživetjem bolnic s karcinomom jajčnika (36).
Tako IL-6 kot tudi M-CSF lahko določamo v serumu bolnic s karcinomom jajčnika, dinamika njunih vrednosti sledi razvoju bolezni, zaradi česar ju uvrščamo med tumorske označevalce.
Prevajalci signalov v celici
Največja skupina protoonkogenov nadzoruje prevajanje mi-togenega signala. Mutacije najpogosteje prizadenejo onko-gene skupine ras (Ha-ras, K-ras in N-ras), ki kodirajo različne proteine (p21, G-proteini), vpletene v prevajanje signala za proliferacijo celic (21,27,29). Med bolje preučenimi je protein Gs, ki nadzoruje sintezo cAMP. Raziskave kažejo, da ob vezavi rastnega faktorja na svoj receptor protein Gs veže GTP (gvanozin trifosfat), kar vodi do aktiviranja encima adenilat ciklaze in sinteze cAMP (ciklični adenozin monofosfat) (20, 21). V primeru, da točkovna mutacija prizadene gen ras, nastane protein, ki nima GTP-azne aktivnosti; aktivnost adenilat ciklaze je ohranjena, s tem pa je vzdrževan tudi cAMP oz. signal za proliferacijo celic (21).
Nekateri avtorji menijo, da je aktivacija K-ras onkogena eden glavnih dogodkov pri nastanku in napredovanju karcinoma jajčnika (37, 38). Raziskave so pokazale, da so pri karcinomu jajčnika mutacije K-ras v 20—35,5%. Mutacije so pogostejše pri napredovali bolezni in pri bolnicah z metastazami v bezgavkah (37, 39)- Novejše študije pa kažejo, da so mutacije K-ras najpogostejše (71,4%) pri benignih in mejno malignih tumorjih mucinoznega tipa (40, 41).
Jedrni transkripcijski faktorji
Jedmi transkripcijski faktorji so proteini, ki se vežejo na DNA in modificirajo njeno prepisovanje, kar se kaže kot sprememba v razmerju med različnimi mRNA. Vloga jedrnih faktorjev je manj jasna. Domneva se, da protoonkogena fos in jun aktivirata prepisovanje ključnih genov, ki s svojimi produkti spodbujajo rast celic oz. zavirata prepisovanje tistih genov, ki zavirajo rast celic (21, 29).
Protoonkogen myc se nahaja na kromosomu 6 in kodira DNA-vezavni protein. Myc protein učinkuje v jedru kot signal za celično proliferacijo. V literaturi zasledimo le malo raziskav o pomenu jedrnih transkripcijskih faktorjev pri nastanku in napredovanju karcinoma jajčnika. Baker je ugotovil, da vsebujejo celice, ki se delijo, povečano količino DNA-vezavnega proteina, če jih primerjamo z mirujočimi celicami, kjer so količine tega jedrnega proteina zanemarljivo majhne (29). Povečano ekspresijo c-myc zasledimo pri seroznemu karcinomu jajčnika v 30-37% (41, 42).
Tumorski supresorski geni
V zadnjih letih je čedalje večja pozornost namenjena tumorskim supresorskim genom. Zdi se, da so točkovne mutacije in izguba heterozigotnosti na ročici kromosoma, kjer se nahajajo tumorski supresorski geni, važen dogodek pri maligni preobrazbi krovnega epitelija in pri napredovanju karcinoma jajčnika.
p53 je tumorski supresorski gen, ki se nahaja na kratki ročici (p) kromosoma 17 (29). Tumorski supresorski gen p53 omogoča celici s poškodovano DNA, da zastane v Gl fazi in odpravi morebitno nastalo poškodbo. V primeru, ko je poškodba DNA nepopravljiva, povečana količina p53 v celici inducira smrt celice (apoptoza) (43). Posledica mutacije p53 gena je nemoteno razmnoževanje celic, DNA se tako podvaja brez premora, ki je nujen za popravilo napak v genomu. S tem nastajajo nove celice, ki s takšnim kompleksnim in nestabilnim genomom bodisi odmrejo ali pa lahko, kar je slabo, preživijo in se razmnožujejo dalje (44). Izguba heterozigotnosti p53 naj bi bila torej specifična za maligni fenotip (45). p53-imunohistokemična reakcija je negativna pri benignih tumor-
jih, negativna oz. slabo pozitivna pa je tudi pri večini (81%) mejno malignih tumorjev jajčnika. p53-imunohistokemična reakcija je močna pri napredovalih tumorjih (50%) in nekoliko manj izrazita (15%) pri karcinomih jajčnika FIGO-stadijev I in II (41, 46). Mutacija p53 tumorskega supresorskega gena ima v univariantni analizi neodvisni prognostični pomen, izgubi pa ga, če v multivariantno analizo vključimo stadij bolezni in ostanek tumorskega tkiva po operaciji (47,48). Mutacija p53 je povezana z značilno slabšim odgovorom na kemoterapijo in z večjo agresivnostjo karcinoma jajčnika (49). Dobro diferencirani tumorji, ki kažejo močno p53-imunohisto-kemično reakcijo, naj bi bili povezani s slabo prognozo bolnic s karcinomom jajčnika (46).
Na daljšem kraku kromosoma 17 (17q21) se nahaja tudi tumorski supresorski gen BRCA1 (29, 50-52), ki je odgovoren za avtosomno dominanten sindrom pri družinski obliki raka dojke in jajčnika. BRCA1 zavira rast tumorja in je v primeru mutacije eden prvih korakov pri maligni preobrazbi normalnega epitelija. Mehanizem delovanja BRCA1 še ni povsem jasen, zdi se, da ima vlogo pri preprečevanju napredovanja celičnega ciklusa v S-fazo, ta zavora pa naj bi potekala prek indukcije proteina p21 (53). Protein p21 je prisoten v normalnem epiteliju jajčnika, pri nekaterih rakih jajčnika pa je njegova ekspresija zmanjšana ali pa odsotna (54). Študije so pokazale, da imajo ženske z mutacijo BRCA1 85-odstotno tveganje za razvoj raka dojke, večje (44%) pa je tudi tveganje za razvoj karcinoma jajčnika (55, 56). Mutacije BRCA1, ki jih lahko dokažemo pri večini hereditarnih karcinomov jajčnika, pa so redke pri sporadičnih oblikah karcinoma jajčnika (41).
Odkrit je tudi BRCA2 lokus na kromosomu 13q, ki ga povezujejo z zgodnjo obliko raka dojke, medtem ko na tveganje razvoja karcinoma jajčnika ne vpliva bistveno (56).
Z genetskim testiranjem BRCA1 lahko napovemo individualno tveganje za raka, kar je še posebej pomembno pri ženskah z družinsko obremenitvijo s karcinomom dojke ali jajčnika. Mutacija BRCA1 je namreč prisotna v 68,8% (33 izmed 48 družin) pri družinah s 4 ali več dednimi raki jajčnika ali dojke, mutacija BRCA2 pa v 12,5% (6 izmed 48 družin) (58).
Pri karcinomu jajčnika je pogosta tudi mutacija Rb (retinoblastoma) tumorskega supresorskega gena. Ta gen se nahaja na
13.	kromosomu in je pri karcinomu jajčnika mutiran v 30% (59). Raziskave so pokazale, da je ekspresija Rb močna pri 41% benignih tumorjev, ekspresija pa je večja pri mejno malignih (50%) in malignih (71%) tumorjih jajčnika nemuci-noznega tipa. Močna ekspresija Rb gena je povezana z napredovalimi tumorji, zmanjšana ekspresija Rb pa naj bi bila povezana s slabo prognozo bolnic s karcinomom jajčnika FIGO-stadija I (46).
Zaključek
Molekulama diagnoza raka ni enostavna, saj so mehanizmi maligne preobrazbe in napredovanja zapleteni in kompleksni. Z razvojem novih tehnik v molekularni biologiji (npr.PCR - polimerase chain reaction) in s pomočjo številnih polimorfnih genetskih označevalcev je bilo v zadnjem času omogočeno odkritje minimalnih genetskih sprememb posameznih kromosomov, ki naj bi bile povezane z maligno preobrazbo. Raziskave so pokazale, da pri napredovanju bolezni število genskih modifikacij in genetskih napak narašča, narašča pa tudi agresivnost tumorja (45). Ni še povsem znano, v kakšnem zaporedju si posamezne mutacije sledijo in kako vsaka izmed njih pripomore k nepredvidljivemu obnašanju karcinoma. Zdi pa se, da je za oceno agresivnosti raka potrebno preučiti več genov vzdolž signalne verige in določiti povezavo med njihovo aktivnostjo ter kliničnim potekom bolezni.
Menimo, da bo s preučevanjem molekularnih in biokemičnih označevalcev v prihodnosti možna zgodnja diagnoza karei-
noma jajčnika, bolje bo definiran biološki fenotip tumorja, bolje usmerjeno zdravljenje, s tem pa bo boljša tudi prognoza pri bolnicah.
Literatura
1.	Pompe-Kirn V. Primic-Žakelj M, Ferligoj A, Škrk J. Rak jajčnika. In: Zemljevidi incidence raka v Sloveniji 1978-1987. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1992: 73-5.
2.	Tortolero-Luna G, Mitchell MF. The epidemiology of ovarian cancer. J Cell Biochem 1995; 23:200-7.
3.	Gershenson DM, Tortolero-Luna G, Malpica A et al. Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer. Obstet Gynecol Clin North Am 1996; 23:475-543.
4.	Risch HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994; 140: 585-97.
5.	Adami HO, Hsieh CC, Lambe M et al. Parity, age at first childbirth, and risk of ovarian cancer. Lancet 1994; 344:1250-4.
6.	Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. New EngJ Med 1994; 331: 771-6.
7.	Amos CI, Struewing JP. Genetic epidemiology of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993; 71:566-70.
8.	SchildkrautJM, Thompson WD. Familial ovarian cancer: a population-based case-control study. Am J Epidemiol 1988; 128:456-6.
9.	Foulkes W, Glendon G, Narod S. Family history and risk of ovarian cancer. JAMA 1995; 274:383-7.
10.	Langston AA, Ostrander EA. Hereditary ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9:3-7.
11.	Berchuck A, Rodriguez GC, Kamel A et al. Epidermal growth factor receptor expression in normal ovarian epithelium and ovarian cancer. I. Correlation of receptor expression with prognostic factors in patients with ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 669-74.
12.	Bast RC, Boyer CM, Xu FJ et al. Molecular approaches to prevention and detection of epithelial ovarian cancer. J Cell Biochem 1995; 23:219-22.
13.	BerekJS, Martinez-Maza O. Molecular and biologic factors in the patogénesis of ovarian cancer. J Reproduct Med 1994; 39: 241-8.
14.	Bast RC. Perspectives on the future of cancer markers. Clin Chem 1993; 39: 2444-51.
15.	Liotta LA, KohnE. Cancer invasion and métastasés. JAMA 1990; 263:1123-6.
16.	Gallion HH, Powell DE, Morrow JK et al. Molecular genetic changes in epithelial ovarian malignancies. Gynecol Oncol 1992; 47:137-42.
17.	Leary JA, Doris CP, Boltz EM et al. Investigation of loss of heterozygosity at specific loci on chromosomes 3p, 6q, 11 p, 17p and 17q in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1993; 3:293-7.
18.	Anderson LA, Friedman L, Osborne-Lawrence S et al. High-density genetic map of the BRCA1 region of chromosome 17ql2-q21. Genomics 1993; 17: 618-23.
19.	Zheng JP, Robinson WR, Ehlen T et al. Distinction of low grade from high grade human ovarian carcinoma on the basis of losses of heterozygosity on chromosomes 3, 6, and 11 and HER-2/neu gene amplification. Cancer Res 1991;51:4045-51.
20.	BauknechtT. Die Biologie maligner Ovarialtumoren: Fortschritte und Probleme. In: Meerpohl HG, Pfleiderer A, Profous CZ. Das Ovarialkarzinom. 1 Tumorbiologie, Screening, Staging. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1993:3-6.
21.	Lodish H, Baltimore D, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Darnell J. Molecular cell biology. New York, Oxford: Scientific American Books Inc., 1995: 1247-89.
22.	Stromberg K, Collins TJIV, Gordon AW, Jackson CL, Johnson GR. Transforming growth factor - alpha acts as an autocrine growth factor in ovarian carcinoma cell lines. Cancer Res 1992; 52:341-7.
23.	Bast RC, Jacobs I, Berchuck A. Malignant transformation of ovarian epithelium. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 556-8.
24.	KacinskiB. Ovarian carcinoma:Tumor-and molecular biology. In: Meerpohl HG, Pfleiderer A, Profous CZ. Das Ovarialkarzinom. 1 Tumorbiologie, Screening, Staging. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1993:7-19-
25.	Niikura H, Sasamo H, Sato S, Yajima A. Expression of epidermal growth factor receptor in common epithelial ovarian tumors. Int J Gynecol Pathol 1997; 16:60-8.
26.	Chien CH, Huang CC, Lin YH, Shen J, Chow SN. Detection of serum transforming growth factor-alpha in patients of primary epithelial ovarian cancers by enzymeimmunoassay. Gynecol Oncol 1997; 66: 405-10.
27.	Hoefler H. Oncogenes. In: Burghardt E ed. Surgical gynecologic oncology. Stuttgart, New York: Thieme, 1993:455-6.
28.	Meden H, Kuhn W. Overexpression of the oncogene c-erb-B2 (HER2/neu) in ovarian cancer: a new prognostic factor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 71:173-9.
29.	Baker W. Molecular biology and genetics of epithelial ovarian cancer. In: Gershenson DM ed. Update on epithelial ovarian cancer. Obstet Gyn Clin N Am 1994;21:25-40.
30.	Kacinsky BM, Mayer AG, King BL, Carter D, Chambers SK. NEU protein overexpression in benign, borderline, and malignant ovarian neoplasms. Gynecol Oncol 1992; 44:245-53-
31.	Huettner PC, Carney WP, Naber SP, DeLellis RA, Membrino W, Wolfe HJ. Neu oncogene expression in ovarian tumors: a quantitative study. Modern Pathology 1992; 5: 250-6.
32.	Cheung ANY. Oncogenes and other growth factors in gynaecological neoplasms. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1996; 8:46-51.
33.	Jakowlew SB, Moody TW, Mariano JM. Transforming growth factor-beta receptors in human cancer cell lines: analysis of transcript, protein and proliferation. Anticancer Res 1997; 17:1849-60.
34.	Kacinsky BM, Carter D, Mittal K et al. Ovarian adenocarcinomas express fms-complementary transcripts and fms antigen, often with co-expression of CSF-1. AmJ Pathol 1990; 137:135-42.
35.	Obata NH, Tamakoshi K, Shibata K, Kikkawa F, Tomada Y. Effects of interleukin-6 in vitro cell attachement, migration and invasion of human ovarian carcinoma. Anticancer Res 1997; 17:337-42.
36.	Tampfer C, Zeisler H, Sliutz G, Haeusler G, Hanzel E, Kainz C. Serum evaluation of interleukin-6 in ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 1997; 66:27-30.
37.	Cuatrecasas M, Villanueva A, Matias-Guiu X, Prat J. K-ras mutations in mucinous ovarian tumors: a clinicopathologic and molecular study of 95 cases. Cancer 1997; 79:1581-6.
38.	Hartmann LC et al. Prognostic significance of p53 immunostaining in epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994; 12:64-9-
39- Van Dam PA, Vergote IB, Mangion J et al. Expression of c-erbB-2, c-myc, and c-ras oncoproteins, insulin like growth factor receptor 1, and epidermal growth factor receptor in ovarian carcinoma. J Clin Pathol 1994; 47:914-9.
40.	Scambia G, Masciullo V, Benedetti-Panici P et al. Prognostic significance of ras/p21 alterations in human ovarian cancer. BrJ Cancer 1997; 75:1547-53-
41.	Berchuck A, Carney M. Human ovarian cancer of the surface epithelium. Biochem Pharmacol 1997; 54:541-4.
42.	Tashiro H, Niyazaki K, Okamura H, Iwai A, Fukumoto M. C-myc overexpression in human primary ovarian tumors: Its relevance to tumor progression. Int J Cancer 1992; 50:828-33.
43.	Sheets EE, Yeh J. The role of apoptosis in gynecological malignancies. Ann Med 1997; 29:121-6.
44.	Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular biology of the cell. New York, London: Garland Publishing Inc., 1994:1255-91.
45.	McCluskey LL, Dubeau L. Biology of ovarian cancer. Curr Opin Oncol 1997; 9:465-70.
46.	Dong Y, Walsh MD, McGuckin MA et al. Reduced expression of retinoblastoma gene product (pRB) and high expression of p53 are associated with poor prognosis in ovarian cancer. Int J Cancer 1997; 74:407-15.
47.	Geisler JP, Geisler HE, Wiemann MC, Givens SS, Miller GA. Quantification of p53 in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997; 66:435-8.
48.	Eltabbakh GH, Belinson JL, Kennedy AW et al. p53 overexpression is not an independent prognostic factor for patients with primary ovarian epithelial cancer. Cancer 1997; 80:892-8.
49- Buttita F, Marchetti A, Gadducci A et al. p53 alterations are predictive of chemoresistance and aggressiveness in ovarian carcinomas: a molecular and immunohistochemical study. BrJ Cancer 1997; 75: 230-5.
50.	Hartenbach EM, Schink JC. The genetics of ovarian cancer: concepts in testing and counseling. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1996; 8:339-42.
51.	Phillips NJ et al. Allelic deletion on chromosome 17pl3 3 in early ovarian cancer. Cancer Research 1996; 56: 606-11.
52.	Takahashi H et al. Mutation analysis of the BRCA1 gene in ovarian cancers. Cancer Research 1995; 55: 2998-3002.
53.	Somasundaramm K, Zhang H, Zeng YX et al. Arrest of the cell cycle by the tumor suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitorp21WAFl/CiP l. Nature 1997; 389:187-90.
54.	Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266:66-71.
55.	Merajver SD, Frank TS, Xu J et al. Germline BRCA1 mutations and loss of the wild-type allele in tumors from families with early onset breast and ovarian cancer. Clin Can Res 1995; 1: 539-44.
56.	Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. The breast cancer linkage consortium. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer. Results from 214 families. AmJ Hum Genet 1993; 52: 678-701.
57.	Ozols RF, Rubin SC, Thomas G, Robboy S. Epithelial ovarian cancer. In: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC eds. Principles and practice of gynecologic oncology. Second edition. Philadelphia: Lippincot-Raven Publ., 1996:921-2.
58.	Schubert EL, Lee M K, Mefford HC et al. BRCA2 in American families with four or more cases of breast or ovarian cancer: recurrent and novel mutations, variable expression, penetrance, and the possibility of families whose cancer is not attributable to BRCA1 or BRCA2. AmJ Hum Genet 1997; 60: 1031-40.
59.	Lee SB, Schwartz PE, Lee WH et al. Allele loss at the retinoblastoma locus in human ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83:637-42.
Pregledni prispevek/Review article
CITIRANOST BIOMEDICINSKIH REVIJ,
KI IZHAJAJO V SLOVENIJI
CITATION OF BIOMEDICAL JOURNALS PUBLISHED IN SLOVENIA
Štefan Adamič, Dimitar Hristovski, Anamarija Rožić-Hristovski, Jure Dimeč
Inštitut za biomedicinsko informatiko, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Vrazov trg 2,1105 Ljubljana
Prispelo 1999-01-15, sprejeto 1999-03-17; ZDRAV VESTN 1999; 68: 255-8
Ključne besede: slovenske biomedicinske revije; analiza ci-tiranosti; faktor vpliva
Izvleček - Izhodišča. Citiranost in s tem odmevnost revij v svetovni literaturi kaže na pomen člankov, objavljenih v teh revijah, za svetovno izmenjavo znanstvenih informacij. Od slovenskih biomedicinskih revij nobena ni vključena v Science Citation Index (SCI) - Journal Citation Report, zato nimamo neposrednih podatkov o njihovi odmevnosti. V članku poročamo o rezultatih analize odmevnosti slovenskih biomedicinskih revij, opravljene po istih kriterijih, kot jih uporablja SCI.
Metode in zaključki. Analiza citiranosti člankov v slovenskih biomedicinskih revijah, publiciranih v obdobju 1986-1995, je bila opravljena s pomočjo zbirke Biomedicina Slovenica, sistema za pomoč pri ocenjevanju raziskovalne uspešnosti v medicini, in zbirke SCI. Odmevnost smo računali kot razmerje med številom citiranj in številom člankov v reviji, faktor vpliva revije pa kot povprečje teh vrednosti v analiziranem obdobju. Menimo, da je odmevnost analiziranih revij v skladu z njihovim poslanstvom. Splošne slovenske biomedicinske revije imajo občutno manjšo citiranost kot obe specializirani, pri katerih se kaže tudi trend naraščanja citiranosti.
Uvod
Bibliometrična analiza publikacij slovenskih medicinskih avtorjev, ki so zbrane v nacionalni bibliografski zbirki Biomedicina Slovenica (BS), kaže, da naši medicinski avtorji objavljajo znanstvene članke predvsem v specializiranih mednarodnih in v domačih revijah (1). Ocena odmevnosti publikacij z analizo njihovega citiranja v mednarodnih revijah pa je nadalje pokazala, da so citirani predvsem znanstveni članki, druge vrste publikacij pa občutno manj. Med znanstvenimi članki pa so zlasti pogosto citirani članki, objavljeni v mednarodno pomembnih revijah, ki jih vključujejo mednarodne zbirke: Science Citation Index (SCI), Current contents (CC) in Medline. Znatno manj so citirani znanstveni članki v drugih revijah, ki jih omenjene tri zbirke ne vključujejo. Med te revije spadajo tudi vse slovenske biomedicinske revije in dve regionalni oziroma mednarodni medicinski reviji, ki izhajata v Sloveniji.
Poslanstvo teh revij je večstransko in eno med njimi je tudi posredovanje novih spoznanj in odkritij v svetovno zaklad-
Key words: Slovenian biomedical journals; citation analysis; impact factor
Abstract - Background. Citation of journals in international literature indicates the importance ofarticles published in these journals for the international exchange of scientific information. None of the Slovenian biomedical journals is included in the Science Citation Index (SCI) - Journal Citation Report, therefore there is no direct information about their international importance available. In the paper the results of the analysis of citation of Slovenian biomedical journals, carried out by the same criteria as used by the SCI are presented.
Methods and conclusions. Citation analysis of Slovenian biomedical journals published during the 1986-1995 period was performed using the Biomedicina Slovenica database, the system for the research efficiency evaluation and the SCI database. The journal’s impact factor was computed as an average ratio between the number of citations and number of articles in the journal for the period analised. We believe that the impact of analised journals is in accordance with their mission. Slovenian biomedical journals with general subject coverage have considerably lover citation rate compared to both specialised journals, which also exhibit growth of the citation numbers.
nico biomedicinskega znanja. Prav odmevnost in citiranost revij v svetovni literaturi najbolje kaže, koliko so članki, objavljeni v teh revijah, pomembni za svetovno znanstveno javnost. Pomen slovenskih medicinskih revij v svetovni literaturi ne more biti zelo velik, saj nobena od njih ni vključena v SCI - Journal Citation Report, kjer je prikazana odmevnost revij z njihovim faktorjem vpliva. Podatki o citiranosti naših revij v svetovni medicinski literaturi bi bili, čeprav neuradni, zelo koristni za oceno njihove vloge v svetovni izmenjavi znanstvenih informacij. Zato smo s pomočjo nacionalne bibliografske zbirke Biomedicina Slovenica (BS) in sistema za pomoč pri ocenjevanju raziskovalne uspešnosti v medicini, ki smo ga že opisali (2), zbrali podatke o citiranosti naših revij v svetovni medicinski literaturi in zanje izračunali parametre, ki jih sicer navaja SCI - Journal Citation Report.
Metode
V analizo smo vzeli publikacije slovenskih avtorjev s področja biomedicine, ki so izšle v desetletnem obdobju 1986 do
1995 in so vključene v nacionalno bibliografsko zbirko Biomedicina Slovenica (BS). Zbirka je grajena po načelih zbirke MEDLINE in torej pokriva biomedicino v širšem pomenu, tj. poleg medicine tudi del veterine, farmacije, biologije, biokemije, biofizike in drugih temeljnih ved, poriiembnih za medicino.
Iz zbirke BS, ki je kot del sistema za podporo pri ocenjevanju raziskovalne uspešnosti v medicini že dopolnjena s podatki o citiranosti posameznega članka, smo za analizo izbrali znanstvene članke, ki so izšli v slovenskih biomedicinskih revijah oziroma v biomedicinskih revijah, ki izhajajo v Sloveniji, v desetletnem obdobju 1986 do 1995. Te revije (urejene po abecedi) so:
1.	Acta dermatovenerologica alpina, pannonica et adriatica, ki izhaja od leta 1992; v analizo so zajeti le 4 letniki.
2.	Farmacevtski vestnik; v analizo je zajetih vseh 10 letnikov, vendar selektivno.
3.	Medicinski razgledi; v analizo je zajetih vseh 10 letnikov.
4.	Radiology & Oncology (od leta 1992, prej Radiologia Iugo-slavica); v analizo so zajeti le 4 letniki.
5.	Radiologia Iugoslavica, ki je izhajala do leta 1991; v analizo je zajetih 6 letnikov.
6.	Zdravniški vestnik; v analizo je zajetih vseh 10 letnikov.
7.	Zdravstveno varstvo; v analizo je zajetih vseh 10 letnikov.
8.	Zobozdravstveni vestnik; v analizo je zajetih vseh 10 letnikov.
Revij, ki so do leta 1995 izhajale manj kot štiri leta, kot npr. Slovenska pediatrija, Endoskopska revija, v analizo nismo vključili.
Za analizo citiranosti je rabila zbirka Science Citation Index (SCI) na kompaktnih diskih. Analiza je bila opravljena po polavtomatski metodi, razviti za potrebe sistema za podporo pri ocenjevanju raziskovalne uspešnosti v medicini. Citiranje je zajelo dvanajstletno obdobje 1986 do 1997, kar pomeni, daje vsak članek analiziran za citiranost vsaj še dve leti po njegovi objavi.
Da bi lahko ocenili, kakšna je odmevnost teh člankov v tujini, smo članke, katerih citiranost nam je naša metoda odkrila, podrobneje analizirali glede na to, ali ga je citiral slovenski ali tuj avtor. To smo opravili ročno vsak primer posebej na zbirki SCI na kompaktnih diskih.
Rezultati in diskusija
Za celovito analizo odmevnosti naših medicinskih revij smo najprej ugotovili, koliko znanstvenih člankov so te revije v analiziranem obdobju objavile in jih imamo v zbirki Biomedicina Slovenica, kolikokrat so bili ti članki citirani in koliko je bilo od tega čistih citiranj. Podatek o čistih citiranjih smo dobili tako, da smo od vseh citiranj odšteli avtocitiranja, tj. primere, ko je vsaj eden od avtorjev citiranega obenem tudi avtor citirajočega članka. Za oceno odmevnosti smo za vsako revijo izračunali dva podatka: (a) razmerje med številom vseh citiranj in številom člankov (R/S) v obdobju, ki ga je analiza zajela, ter (b) faktor vpliva revije (IF), izračunan kot povprečje teh vrednosti v analiziranem obdobju. Pri računanju obeh omenjenih vrednosti smo skladno z opisano metodologijo upoštevali vsa citiranja, torej tudi avtocitiranja. Razmerje R/S (Reference per Source article) smo dobili tako, da smo vsa citiranja delili s številom znanstvenih člankov v posamezni reviji. Ta vrednost, ki nam pove, kolikokrat je bil članek iz revije v povprečju citiran v obdobju, ki ga je analiza zajela (3), je pravzaprav najboljša mera odmevnosti posamezne revije.
Pri faktorju vpliva revije se upošteva citiranje posameznega članka samo dve leti po njegovem izidu. Računa se tako, da se za vsako leto vzame podatek, koliko člankov iz določene revije, objavljenih v prejšnjih dveh letih, je bilo citiranih v tekočem letu in to deli s številom člankov, objavljenih v isti
reviji v omenjenih prejšnjih dveh letih. Poleg odmevnosti je torej pri faktorju vpliva upoštevana tudi takojšnost (immediacy) citiranja. Razlika med R/S in IF je v veliki meri odvisna od znanstvenega področja ali celo znanstvene discipline oziroma od dinamike njenega razvoja in zastarevanja znanstvenih informacij v njej. Citiranost omenjenih revij je prikazana v tabeli 1.
Tab. 1. Citiranost znanstvenih člankov v medicinskih revijah, ki izhajajo v Sloveniji, objavljenih v letih 1986 do 1995 in vključenih v zbirko Biomedicina Slovenica; članki = število člankov, vsa citiranja = število vseh citiranj, čista citiranja = vsa citiranja brez avtocitiranj, R/S (References per Source Article) = razmerje med številom vseh citiranj in številom člankov, IF = povprečni faktor vpliva. Citiranost za obdobje 1986 do 1997.
Tab. 1. Citation of scientific papers in medical journals, published in Slovenia between 1986 and 1995 and included in the database Biomedicina Slovenica; papers - number of papers, all cit. = number of all citations, non-self cit. = all citations without selfcitations, R/S = references per source article, IF = average impact factor.
Revija Journal	Članki Papers	Vsa cit. Čista cit. R/S Ali cit. Non-selfcit. R/S			IF IF
Acta dermatoven. alp., pan. et adriat.	114	15	12	0,13	0,035
Farmacevtski vestnik	239	13	4	0,05	0,008
Medicinski razgledi	199	13	5	0,06	0,001
Radiology & Oncology	229	34	11	0,15	0,077
Radiologia Iugoslavica	395	35	5	0,09	0,032
Zdravniški vestnik	860	36	15	0,04	0,004
Zdravstveno varstvo	220	4	3	0,01	0,000
Zobozdravstveni vestnik	375	2	0	0,005	0,000
Pri presoji citiranosti in mednarodne odmevnosti slovenskih medicinskih revij je potrebno upoštevati tako značilnosti medicinskega znanstvenega publiciranja kot tudi namembnost in vsebinsko usmerjenost naših revij.
Medicina je v svetu na vrhu po znanstvenih publikacijah. Po nekaterih ocenah izhaja na svetu blizu 25.000 revij, pojavljajo se vedno nove in stare ugašajo približno v razmerju 2:1. Poleg tega letno izide okrog 15.000 knjig ter prek 10.000 kongresnih in podobnih zbornikov. Glede na vsebinsko usmerjenost medicinske revije po navadi delimo na splošne in specializirane.
Splošne medicinske revije obravnavajo celotno, zlasti klinično medicino. Izdajajo jih praviloma zdravniška združenja in so zato omejena na določena geografska področja, po navadi države. V njih sodelujejo predvsem avtorji ustreznega področja in obravnavajo zdravstvene probleme tega področja. Kadar je tako področje majhno, kar velja za večino splošnih medicinskih revij, informacije, ki jih te revije prinašajo, v povprečju ne predstavljajo pomembnega prispevka v svetovno zakladnico znanja. Nekatere splošne medicinske revije s širokim zaledjem in močnim medicinskim znanstvenim potencialom, kot so New England Journal of Medicine, British Medical Journal, Deutsche medizinische Wochenschrift in podobne, pa so nasprotno vodilne svetovne revije za področje klinične medicine.
Ostale revije pa so specializirane za posamezno medicinsko disciplino, 'subdisciplino ali celo problem. Kot se pogosto vidi že iz naslovov, so zaledja teh revij širša, bodisi regija, npr. Alpe, Jadran, kontinent, npr. Evropa ali Amerika, ali celo ves svet. Temu ustrezno so oblikovana tudi uredništva in organizirana recenzentska služba. Velika večina rezultatov medicinskih bazičnih raziskav je objavljena v teh revijah, saj je to najbolj zanesljiva pot do ustreznega bralca.
Medicinske revije, ki izhajajo v Sloveniji in so bile vključene v analizo, sodijo v obe omenjeni skupini.
Zdravniški vestnik, Zobozdravstveni vestnik in Farmacevtski vestnik sodijo med splošne medicinske revije. Izdajajo jih ustrezna strokovna društva, uredništva pa sestavljajo domači strokovnjaki, le Zdravniški vestnik ima v uredniškem odboru tudi ugledne strokovnjake iz vsega sveta. Te revije, med katerimi ima vodilno vlogo Zdravniški vestnik, imajo vse značilnosti skupine splošnomedicinskih revij. Tako je objavljanje znanstvenih člankov, pomembnih za mednarodno strokovno javnost, le del njihovega poslanstva. Uredništva se sicer trudijo, da bi mednarodno odmevnost svojih revij povečala
(4), kar jim bo verjetno do neke meje tudi uspelo. Vendar pa so za naše okolje zelo pomembni tudi drugi prispevki, ki zadevajo domačo kazuistiko, specifičnosti naše patologije, naše epidemiologije, razširjenosti povzročiteljev bolezni in probleme našega zdravstva na sploh. Pa ne samo za naše okolje. Ugotovili so namreč, da nekateri prispevki te vrste v nacionalnih revijah pomembno dopolnjujejo izsledke, objavljene v mednarodnih (5). Mednarodna prizadevanja, kot je npr. program Cochrane Collaboration, skušajo zajeti čim več takih člankov in tako obogatiti svetovno zakladnico medicinskega znanja. Objavljanje raziskovalnih prispevkov v teh revijah pomeni za večino mladih medicinskih raziskovalcev dobro šolo, ki je nujna za prodor v svetovne specializirane medicinske revije. Končno pa te revije z objavljanjem preglednih in strokovnih člankov skrbe za sprotno prenašanje svetovnih znanstvenih rezultatov v naše okolje. Prav to in pa skrb za razvoj slovenskega medicinskega jezika je morda sploh njihovo najpomembnejše poslanstvo. Zato je razumljivo, da je mednarodna odmevnost teh revij, ki se kaže z vrednostima R/S in IF, sorazmerno skromna.
Revija Zdravstveno varstvo, ki jo izdaja Inštitut za varovanje zdravja, je sicer specializirana za probleme javnega zdravstva, vendar je njeno poslanstvo podobno kot pri omenjenih splošnih medicinskih revijah.
Reviji Acta dermatovenerologica alpina, pannonica et adria-tica in Radiology & Oncology sodita med specializirane revije. Prvo izdaja dermatovenerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva, drugo pa sekciji za radiologijo in nuklearno medicino ter za radioterapijo in onkologijo Slovenskega zdravniškega društva ter Hrvaškega društva za radiologijo. Oba uredniška odbora sta mednarodno sestavljena, jezik člankov je v celoti angleščina, osnovno poslanstvo obeh revij pa je objavljanje znanstvenih člankov omenjenih medicinskih disciplin. Odmevnost teh revij je občutno večja kot odmevnost splošnih medicinskih revij. Podatki pa kažejo celo na naraščanje njune odmevnosti. Tako sta npr. vrednosti R/S in IF za revijo Radiology & Oncology za 100% višji kot za njeno predhodnico Radiologia Iugoslavica. Na nadaljevanje takega trenda kažejo tudi podatki o IF za revijo Radiology & Oncology za posamezno leto, ki znaša 0,014 za leto 1995, 0,082 za leto 1996 in 0,137 za leto 1997.
Revija Medicinski razgledi ima vsekakor poseben status. Revijo že 37 let izdajajo študentje Medicinske fakultete v Ljubljani, ki sestavljajo tudi uredniški odbor in sploh vodijo revijo. V njej študentje objavljajo svoje raziskovalne članke, učitelji Medicinske fakultete in drugi medicinski strokovnjaki pa pregledne članke. Pregledni članki tekoče seznanjajo študente z medicinskimi problemi in z njihovim reševanjem v svetu in so jim pomemben vir pri študiju. Zaradi visoke kvalitete, ki jo je revija uspela ohranjati ves čas, pa so pregledni članki zelo cenjeni tudi med zdravniki pri njihovih naporih za spremljanje medicinske znanosti in prakse. Končno pa je izjemen pomen te revije tudi v tem, da so se skozi delo v uredništvu oblikovali številni mladi raziskovalci in medicinski publicisti. Glede na osnovno poslanstvo te revije je njena mednarodna odmevnost, kot je prikazana v tabeli 1, nad pričakovanji.
Čeprav smo v analizi, prikazani v tabeli 1, upoštevali vsa citiranja, pa na mednarodno odmevnost kaže predvsem podatek o
čistih citiranjih. Avtocitiranja namreč nakazujejo le povezavo publikacije z avtorjevimi prejšnjimi raziskavami, tako da marsikaj, zlasti opisovanja metod ni treba ponavljati. Za podrobnejšo oceno odmevnosti naših medicinskih revij v svetu pa je pomemben tudi podatek, kdo je posamezen članek citiral, ali slovenski ali tuji avtorji. Specializirani reviji Acta dermatovenerologica alpina, pannonica et adriatica in Radiology & Oncology (kot tudi njena predhodnica Radiologia Iugoslavica) sta regionalno oziroma mednarodno usmerjeni z velikim deležem avtorjev (in seveda bralcev) zunaj Slovenije. Zanju bi taka analiza ne bila smiselna, zato ju v tej analizi nismo upoštevali. Pri ostalih revijah, ki so v to analizo vključene, pa smo kot osnovo za analizo vzeli podatek o čistih citiranjih. Rezultati so prikazani v tabeli 2.
Tab. 2.Prikaz čistih citiranj člankov v slovenskih medicinskih revijah glede na avtorje publikacije, kjer je bil članek, objavljen v naši reviji, citiran (avtorji citirajočega članka): dom. = vsaj eden od avtorjev citirajočega članka je iz Slovenije; tuji = vsi avtorji citirajočega članka so zunaj Slovenije.
Podatki o številu člankov kot v tabeli 1.
Tab. 2. Citations without selfcitations of papers in Slovenian medical journals with regard to the authors of the publication in which the paper was cited (authors of citing paper): nat. = at least one of the authors is from Slovenia; foreign = none of the authors is from Slovenia. Numbers of papers as in Tab. 1.
Revija	Vsa cit.	Čista citiranja
dom.	tuji	skupaj
Journal	Ali cit.	Non-self citations
nat.	foreign total
Farmacevtski vestnik	13	0	4	4
Medicinski razgledi	13	1	2	3
Zdravniški vestnik	36	4	11	15
Zdravstveno varstvo	4	2	1	3
Zobozdravstveni vestnik	2	0	0	0
Podatki, prikazani v tabeli 2, o čistih citiranjih člankov, objavljenih v slovenskih medicinskih revijah, kažejo, da te članke citirajo ne le domači, ampak tudi tuji avtorji. Seveda bi bilo zanimivo videti tudi, ali to, da je nek članek v naši reviji napisan v celoti v angleščini, zagotavlja večjo verjetnost citiranja, kot pa če je napisan v slovenščini. Tak podatek bi bil verjetno zelo pomemben pri oblikovanju uredniške politike revije. Žal je podatkov premalo za statistično analizo omenjene hipoteze. Podatke iz tabele 2, o člankih v Zdravniškem vestniku, ki so jih citirali tuji avtorji, smo kljub temu podrobneje pregledali glede na jezik teh člankov. V tej reviji je bilo v omenjenem desetletnem obdobju objavljenih 148 znanstvenih člankov samo v slovenščini, 6l6 v slovenščini z naslovom, izvlečkom in komentarjem v angleščini ter 96 samo v angleščini. V dvanajstletnem obdobju so tuji avtorji citirali članke iz prve omenjenih skupin enkrat, iz druge šestkrat in iz tretje štirikrat. Zdi se, da rezultati nakazujejo možnost, da so članki v angleščini pogosteje citirani kot tisti v slovenščini, vendar pa to le ne gre pripisati samo jeziku članka, ampak verjetno tudi dejstvu, da so bili v angleščini objavljeni predvsem članki, pri katerih je bilo pričakovati zanimanje mednarodnih medicinskih krogov.
Odmevnost obeh specializiranih medicinskih revij, ki izhajata v Sloveniji, je primerna, trend njenega naraščanja, ki je opazen zlasti pri reviji Radiology & Oncology, pa kaže na možnosti za njeno uveljavitev med svetovnimi medicinskimi revijami, specializiranimi za to področje.
Splošne slovenske medicinske revije imajo občutno manjšo citiranost, kar je tudi pričakovati glede na cilje, ki usmerjajo njihovo uredniško politiko. Napori njihovih uredništev za povečanje njihove mednarodne odmevnosti, ki jih je že dalj
časa čutiti, so vsekakor koristni. Vendar pa to ne bi smelo iti na račun njihovega osnovnega poslanstva, olajševati našim strokovnjakom spremljanje razvoja medicine v svetu, spremljanje naše nacionalne patologije, podpora razvoju slovenske medicinske publicistike in skrb za slovensko medicinsko besedo na sploh.
Literatura
1.	Adamič Š, Hristovski D, Rožič-Hristovski A, Dimeč J. Znanstvene publikacije v medicini. Raziskovalec 1998; 28:60-3.
2.	Adamič Š, Rožič-Hristovski A, Hristovski D, Dimeč J. Sistem za podporo pri ocenjevanju uspešnosti raziskovalnega in razvojnega dela v slovenski medicini. Zdrav Vestn 1996; 65: 385-7.
3.	Garfield E. Dispelling a few common myths about journal citation impacts. TheScientist 1997; 11:11-2.
4.	Drinovec J, Janko M. O pisanju, njegovi vrednosti in Zdravniškem vestniku. Zdrav Vestn 1998; 67:485-8.
5.	Lefebvre C. European Union contribution to an international register of controlled trials: The importance of collaboration throughout Europe. In: Libraries without limits: changing needs-changing roles. Abstract book of the 6th European conference of medical and health libraries. Utrecht: EAHIL, 1998:33.
Medikohistorična rubrika
ODKRITJE SPOMENIKA ZDRAVNIKU J. K. STAROVASNIKU (1748-1792)
V KAMNIKU
Ob 250-letnici rojstva Nikolaj Sadnikar
V	lepem jesenskem popoldnevu 27. oktobra 1998 so slovesno odkrili spomenik prof. dr. Juriju Karolu Starovasniku. Ta projekt je tekel več kot osem let. Že samo iskanje podatkov o tem medicinskem pedagogu iz 18. stoletja je terjalo velikih naporov, da smo dobili po 250 letih od rojstva točne podatke.
V	začetku 19- stoletja so v Freiburgu v zvezni nemški deželi v Breisgau oživili pomen Starovasnika za njihovo univerzo in medicinsko fakulteto. Tam je več kot 18 let poučeval fiziologijo in predmet materia medica. Starovasnik je bil že na Dunaju vzgojen po novih metodah zdravstva in se je kot študent oprijel novih kliničnih pogledov na bolnika, kot sta ga učila znani prof. Thomas Sydenham (1624-1689) in evropsko znani prof. Hermann Boerhaave (1668-1738). Starovasnik je bil študent prof. Auenbruggerja, ki je prvi vpeljal preiskavo s perkusijo. Verjetno je poslušal tudi predavanja Slovenca prof. Marka Antona Plenčiča (1705-1786) Jasno je, da je bil tudi pod vplivom reorganizatorja zdravstvene službe za časa cesarice Marije Terezije in Jožefa II, Gerharda van Svietena (1700-1772). Bil je eden tistih profesorjev, ki je z Dunaja v Freiburg prinesel nov učni program na medicinsko fakulteto. Odločno je odklonil filozofski pristop k medicini ter čarovništvo in vraže-verstvo.
Sl. 1 .Fotografija kipa prof. dr. Jurija Karola Starovasnika v propilejah pod Malim gradom v Kamniku (foto Franc Sve-
telj).
O tem se bo še pisalo, saj je Starovasnikovo delo v Freiburgu še neraziskano in za nas Slovence in našo medicinsko fakulteto pomembno. Vse to sta omenila govornika ob odkritju kipa dr. Niko Sadnikar in dr. Zvonka Zupanič-Slavec.
Spomenik stoji v Kamniku, v propileji pod Malim gradom, kjer bodo še postavili spomenike zaslužnim Kamničanom. Svečano odkritje je bilo po govoru dr. Sadnikarja. Dr. Zvonka Slavec in kamniški župan Tone Smolnikar sta v imenu Medicinske fakultete in občine Kamnik odkrila spomenik. Po odkritju je govoril župan in omenil dr. Frantarja in dr. Sadnikarja, ki sta bila pobudnika in glavna akterja, da se je po štirih letih uresničilo to dejanje. Zahvalil se je akademskemu kiparju Stojanu Batiču, ki je po grafiki Starovasnika, najdeni v
Freiburgu, ovekovečil njegovo doprsno soho. Tudi arhitekt Šlegel je pripomogel, da so propileje tako imenitno urejene. Pripravljalni odbor pod predsednikom dr. Sadnikarjem je izvršil vse potrebno, da se je ta projekt uresničil. Zahvala gre tudi županu Tonetu Smolnikarju in občinskemu svetu, da je odobril sredstva za postavitev. Zaradi zadržanosti se žal proslave nista udeležila dekan Medicinske fakultete prof. dr. Miha Žargi in rektor ljubljanske univerze prof. dr. Jože Mencinger. Spomenik Starovasniku ni samo kamniška zadeva, temveč vseslovenska in prvenstveno tudi zadeva ljubljanske univerze in medicinske fakultete, ki pa jo je namesto njenega dekana zastopala predstojnica Inštituta za zgodovino medicine dr. Zvonka Zupanič-Slavec.
Mesto Kamnik je ponosno, da je dobilo spomenik Jurija Starovasnika in da je ta obogatil Mali grad ne samo medicinsko, temveč tudi zgodovinsko in turistično.
Kamniški pihalni orkester je glasbeno povzdignil svečanost. Prisotnost velikega števila udeležencev pa je svečanost še obogatila.
Zdravniški vestnik pred 60 leti
ŠTEVILKA 4/1939
Anton Prijatelj
Četrta številka Zdravniškega vestnika, strokovnega glasila slovenskega zdravništva, je izšla aprila 1939, urednik dr. Slavko Prevec - Ljubljana.
-	Dr. Vladimir Trampuž: Diagnosticiranje nosečnosti s pomočjo las po Kosjakovu
-	Prim. dr. Sabina Praprotnik: Zdravljenje erisipela
-	Dr. Leopold Marinšek: Salmonella
-	Asist. dr. Leo Trauner (Zagreb): Ali je vegetarijanska dieta pri revmatizmu znanstveno upravičena?
-	Doc. dr. Ladislav Klinc: Kemoterapija z 1162 F in derivati
-	Prim. dr. Josip Hebein: Holecistografija (Konec)
-	Dr. Zvonimir Šušteršič: Francosko-jugoslovanski medicinski dnevi v Parizu
-	Dr. Mirko Černič: O novodobni zdravniški etiki
-	Vprašanja - Odgovori
-	Iz zdravniškega slovstva
-	Iz zdravniških društev
-	Drobiž
Ali je vegetarijanska dieta pri revmatizmu znanstveno upravičena?
Klin. asist. dr. Leo Trauner Iz Inst. za baln. in fizik, terapijo univ. klin. za živčne in duševne bolezni, Zagreb (predstojnik prof. dr. R. Z. Lopašič)
Ne samo danes, ko nam vsi poklicani in nepoklicani strokovnjaki polnijo glave o pravilni prehrani, ampak tudi pred šestdesetimi leti so razmišljali, ali ni morda pravilna ali napačna prehrana ne samo vir, ampak tudi vzpodbuda za poslabšanje te ali one bolezni. Odkar so revmatizem razumevali kot bolezen organizma in še posebej mezenhima pa kot znak odpora proti toksinom in okvaram tkiva.
Avtor navaja: »Nedavno smo bili še navezani izključno na to, da smo smatrali različne dietetične predpise pri revmatizmu
za instiktivno zahtevo bolnikov, npr. bojazen pred govejo juho itd. Težko je odločiti, v koliko je omenjeni instinkt izraz naravne potrebe, ali pa mode v tej ali oni prehrani (surova hrana, stradanje itd.). Na vsak način igra posplošenje »tako samo ob sebi umevne« diete in prepovedi mesa pri artrični artridi na vsa revmatična obolenja, veliko vlogo.«
Avtor poroča o poskusu, ki so ga napravili v njihovi kliniki. Izbrali so po 10 bolnikov v starosti med 30 in 40 let in primerjali nekaj parametrov. Eni skupini so dajali mesno, drugi pa brezmesno dieto. Končni rezultat je bil naslednji: »Izgleda torej, da je periodična brezmesna hrana na mestu pri takih revmatikih, pri katerih obstoji vegetativna distonija v smislu vago-hipotonije. Najboljša priložnost za to je čas fizikalne oziroma balneoterapije, ker po Burgerjevem zakonu o sinergiji vzmnožijo posamezne vagotonične komponente uspeh v harmonično celoto.«
Nove knjige RECENZIJA
Patofiziologija
S.	Gamulin, M. Marušič in sod.: Patofiziologija. 4. izd., Medicinska naklada, Zagreb 1998, 870 strani velikega formata.
Knjiga je izčrpen pregled vseh področij patološke fiziologije. Po svojem obsegu presega snov predmeta »Patološka fiziologija« na MF v Ljubljani, za naše študente jo priporočamo kot dopolnilni učbenik.
Razdeljena je v tri dele. Prvi del obravnava splošne motnje funkcij organizma, drugi del etiološke dejavnike in tretji del motnje organskih sistemov.
Prikaz, ki smo ga napisali pred leti za tretjo izdajo, lahko dopolnimo tudi glede na nova poglavja, ki nastopajo v četrti izdaji knjige.
Na novo napisano poglavje Motnje zgradbe in funkcije makromolekul uvaja bralca v motnje zgradbe in funkcije DNA ter v kromosomske motnje. Nadaljevanje poglavja vodi bralca v motnje v izražanju genov, motnje v sintezi in razgradnji beljakovin ter dedne bolezni presnove. Poglavje se zaključi z metodami za gensko analizo in za odkrivanje dednih meta-bolnih motenj.
Poglavje Motnje metabolizma osnovnih hranil ima spremembe v odlomku o aterosklerozi, ki je razmeroma kratek. Deseto poglavje Endogene biološke aktivne spojine v patofi-zioloških procesih daje koristen pregled številnih endogenih molekularnih dejavnikov, ki nastopajo v patoloških procesih. To poglavje je zelo uporabno, saj se lahko študent na enem mestu podrobneje pregledno seznani s pomembnimi biomolekulami, ki so vpletene v mehanizme, obravnavane v številnih drugih poglavjih.
Petnajsto poglavje je napisano povsem na novo, obravnava pa Vnetje. To ni nič čudnega, saj število mediatorjev vnetja raste z vrtoglavo naglico. Podpoglavje o antiinflamatornih mehanizmih usmerja študenta v razmišljanje o zdravljenju vnetja, prav tako tudi podpoglavje o oceni vnetne reakcije, ki bo pomembna opora kliničnemu vrednotenju vnetja.
Zelo dobro je napisano tudi šestnajsto poglavje Odgovori organizma na poškodbo in infekcijo, ki daje dovolj izčrpno pregled nad stresom, reakcijo akutne faze, cirkulatornim šokom ter ocenjevanjem sistemskih reakcij na poškodbo in infekcijo. Pogrešamo le stališče o pomenu aminokislin, ki se sprostijo pri katabolni reakciji iz mišičnih beljakovin za tvorbo novih beljakovin, pomembnih za preživetje (beljakovin
akutne faze, protiteles, beljakovin za regeneracijo in reparacijo).
Dopolnjeno je osemnajsto poglavje o motnjah razvoja in rasti.
Devetnajsto poglavje Zločesta preobrazba in rast govori o kar-cinogenezi, bioloških lastnostih rakavih celic in o raziskovalnih in preiskovalnih metodah v onkologiji. Napisano je na novo, po obsegu popolnoma zadošča namenu učbenika patološke fiziologije.
Na novo napisano 21. poglavje Kemijski etiološki dejavniki obravnava telesu tuje molekule (ksenobiotike) in je v bistvu patofiziološko obarvano poglavje iz farmakokinetike in toksikologije. Toda to ni odveč, saj naj bo patološka fiziologija veda, ki integrira in ne ločuje. Tudi 33. poglavje je popolnoma novo. Predstavlja zelo zgoščeno podlago za razumevanje motenj možganskih funkcij.
Insuficienca srca je dobro napisano poglavje. Morda je le premalo poudarj eno moderno stališče o pomenu povečanega bremena, še posebej pa maladaptacije na kronično aktiviranje kompenzacijskih mehanizmov, ki se sprevračajo v svoje nasprotje in pospešujejo progredienco srčnega popuščanja. Hipertenzija. Poglavje o primarni hipertenziji je napisano precej pomanjkljivo. Pogrešamo temeljno opredelitev, da gre najbrž za več bolezni z različnimi genetskimi temelji, ki se kažejo s skupnim patološkim znakom. Bolje bi bilo prikazati diagram krivulje izločanja seča z ledvicami (natriureza zaradi tlaka), ki je temelj dolgoročne regulacije krvnega tlaka, kot pa slabo razumljivo shemo. Nista razložena potek in mehanizem hi-pertenzije pri volumski obremenitvi (obremenitvi s soljo), ni omenjena teorija o natriuretskem hormonu.
Hipotenzija. Poglavje Ortostatska hipotenzija je nepregledno. Snov je razdeljena med dve oddaljeni poglavji, vzroki so razdeljeni na način, ki ni patogenetsko utemeljen in zato razdelitev ni razumljiva.
Patofiziologija bolezni dihal, astma, to področje je napisano razmeroma šibko. Ni obdelana teorija dinamične dekompresije bronhusov, iz česar sledi vrsta pomanjkljivih razlag. Poglavje o astmi je skromno po obsegu. Nista poudarjena reverzibilnost obstrukcije pri astmi in njen značilen potek v poslabšanjih. Ni poudarjeno, da pri vnetju prevladujejo eozi-nofilci. Ni razloženo, zakaj je posebej otežen izdih. Ni razložena refleksna stimulacija dihanja pri astmatiku in na videz paradoksna plinska analiza arterijske krvi (hipoksemija in hi-pokapnija).
Pri emfizemu je slabo razložena mehanika dihanja, problem z izdihom, niso obdelane razlike med emfizemom in kroničnim bronhitisom v njunih ekstremnih oblikah. Slabo je obdelana razlaga pri tej temeljni motnji dihanja.
Patofiziologija prebavil. Ulkusna bolezen je dobro napisano poglavje, pogrešamo le moderno celično shemo uravnavanja izločanja HC1 ter nove poglede na povezavo med okužbo s H. pylori in mehanizmi kontrole izločanja HCl.
Dobro so napisana poglavja o malabsorpciji, konstipaciji, diareji, bruhanju in ileusu.
Patofiziologija jeter. Je solidno napisano poglavje. Pogrešamo poglavje o cirozi jeter, opisane so le motnje, ki zaradi nje nastanejo, skoraj nič pa o njeni patogenezi. Nepregledno je napisan del o ascitesu in motnji prometa vode in soli pri cirozi, ki je zaradi nekritičnega mešanja starih in novih pogledov slabo razumljiv.
Patofiziologija hipertermije, preskromno obdelana v prejšnji knjigi, je doživela pozitivno spremembo (temeljito so obdelani endogeni pirogeni; žal pa je hipotermija ostala skromna in nespremenjena) in podobno že poprej sodobno obdelana ateroskleroza. Navedeni so vsi zdaj poznani celični dejavniki za aterosklerozo in obrazloženi so nevarnostni dejavniki. Menimo, da bi pri aterosklerozi avtorji morali bolj poglobljeno obravnavati mehanizme dejavnikov tveganja in mehanizme koristnega delovanja preventivnih ukrepov. Z dodatkom gen-
ske teorije staranja je posodobljeno poglavje o staranju, opuščeno pa je poglavje Motnje delovanja posameznih organov. Kritika preskromnega orisa mehanizmov za glavobol v prejšnji izdaji ni zalegla: oris mehanizmov v zdajšnji izdaji je ostal nespremenjen. Mehanizem Parkinsonove bolezni, tako svetal primer povezave teorije s prakso, ni zaslužil več kot nekaj vrstic. Celotno razmeroma skromno poglavje o prostih radikalih je ostalo praktično nespremenjeno.
Nekatera poglavja knjige, ki smo jih kritično ocenili pri recenziji prejšnje izdaje, so doživela uspešno preroditev, nekatera pa so, žal, ostala nespremenjena.
Načelo, da ima poglavje na koncu pregled testov oziroma metod, ki se uporabljajo za preiskave in raziskave v zvezi s tematiko poglavja, je dosledno izpeljano za skoraj vsa poglavja knjige. S tem je jasno povedano, da je patofiziologija eden od temeljev vsake klinične prakse. Pohvaliti je treba tudi ilustracije. V učbenikih patološke fiziologije jih ni nikdar dovolj.
Rudi Pavlin, Dušan Šket, Janez Sketelj
PRIKAZ
Interna medicina
Novembra 1997 je izšla za sodobno zdravstveno problematiko tehtna strokovna knjiga: Arterijska hipertenzija. Urednika: Jurij Dobovišek, Rok Accetto. 24 piscev. Izdala Sekcija za arterijsko hipertenzijo SZD, Ljubljana. Založil LEK, d. d., Ljubljana - Za podporo zdravstvenemu izobraževanju. 4. izdaja. 434 strani, številne preglednice in slike. Naklada 2500 izvodov.
Knjiga je namenjena vsem, ki jih zanima globji klinični pristop k širokemu problemu arterijske hipertenzije. Ta ni več le obrobni problem kardiologije in/ali nefrologije, temveč je postala samostojno multidisciplinarno področje, kamor se poleg teh dveh subspecialnosti interne medicine vpletajo še mnoge druge medicinske stroke, ki večinoma ne spadajo v samo interno medicino. Da je razvoj vede hiter in obsežen, kažejo na to tudi tri predhodne izdaje te knjige v letih 1986, 1987 in 1992. Pri sedanji sodelujejo prvič tudi trije ugledni strokovnjaki iz tujine.
Po predgovoru obeh urednikov sledijo v pričujoči knjigi seznam piscev in strokovni oceni dveh recenzentov. Šest strani obsegajoče kazalo na začetku knjige kaže na obsežno in raznoliko obravnavano problematiko. V uvodu ugotavlja Jurij Dobovišek, da je arterijska hipertenzija še vedno kliničen in raziskovalni izziv. Spada med najbolj raziskovane bolezni, ker je pomemben dejavnik tveganja za srčnožilno zbolev-nost in umrljivost. Pisec v nadalje prikaže okvirno in na kratko razvoj in sedanje stanje v poznavanju te problematike. Definicijo in merjenje krvnega tlaka poda Olga Pirc-Čerček, neinvazivno merjenje krvnega tlaka v 24 urah pa Primož Dolenc. O epidemiologiji hipertenzije piše Thomas Strasser (Švica), o tem problemu v Sloveniji pa Rok Accetto. Patofiziologijo arterijske hipertenzije poda Stevo Julius (ZDA).
Klinični pristop k arterijski hipertenziji obravnava Jurij Dobovišek in nadaljuje v okviru poglavja - okvare tarčnih organov - o njenih posledicah na srcu in žilah, o okvari osrednjega živčevja pri arterijski hipertenziji piše Anton Grad, o ledvicah pri esencialni arterijski hipertenziji Staša Kaplan-Pavlovčič, o spremembah na očesnem ozadju Jurij Dobovišek.
Funkcijsko in etiološko oceno arterijske hipertenzije poda Borut Kolšek. O esencialni arterijski hipertenziji piše Rok Accetto. Sekundarne hipertenzije pa obravnavajo: renoparen-
himske Maja Mihelič-Brčič, renovaskularno Staša Kaplan-Pavlovčič, po endokrinih vzrokih povzročenojanez Preželj, nev-rogeno Tomaž Pogačnik, srčnožilne Borut Kolšek, z različnimi snovmi sproženo pa Primož Dolenc. Hipertenzijo med anestezijo in operacijo obravnava Vesna Paver-Eržen.
V	okviru posebnih oblik hipertenzije sodelujejo: Alojz Gregorič pri otrocih in mladostnikih, Rok Accetto pri starejših ljudeh, Živa Novak-Antolič in Veruška Meglič med nosečnostjo, pri kronični ledvični odpovedi Rado Kveder, o izolirani sistolični hipertenziji Borut Kolšek.
Nujna stanja v poteku arterijske hipertenzije obravnava Bruno Bucič, maligno arterijsko hipertenzijo pa Olga Pirc-Čerček.
Za uvod v zdravljenje hipertenzije napiše spremno besedo k smernicam za zdravljenje blage hipertenzije in povzetek smernic Svetovne zdravstvene organizacije in Mednarodnega združenja za hipertenzijo (WHO/ISH) za zdravljenje blage hipertenzije John Chalmers (Avstralija). Nefarmakološko zdravljenje hipertenzije in načela zdravljenja hipertenzije z zdravili poda Rok Accetto, pregled najpomembnejših antihi-pertenzivnih zdravil pa Aleš Žemva. Pripravo hipertenzivne-ga bolnika na anestezijo in kirurški poseg prikaže Vesna Paver-Eržen.
V	poglavju - bolnik in okolica obravnavajo: Igor Švab hiper-tenzivnega bolnika in njegovega zdravnika, delovno sposobnost Jurij Dobovišek, kakovost življenja Rok Accetto, ekonomiko zdravljenja arterijske hipertenzije Igor Švab, zdravstveno vzgojo Pavla Likar, varovalno prehrano Milojka Mršnik in primarno preventivo arterijske hipertenzije Mateja Bulc. Obsežno abecedno kazalo knjigo zaključi.
Že na začetku tega zapisa omenjeni recenziji knjigo pohvalno ocenjujeta. Prof. dr. Pavle Jezeršek, dr. med., med drugim meni, da sedanja izdaja knjige ni več le priročnik, kot so bile prejšnje tri izdaje, temveč učbenik o hipertenziologiji, čeprav so sami pisci, kot je razvidno iz predgovora, skromnejši. Prof. dr. Andrej F. Bren, dr. med., pa med drugim meni, da so prispevki v knjigi zanimivi tako za zdravnika splošne medicine, ki se pogosto prvi sreča z bolnikom z visokim krvnim tlakom, kakor tudi za tiste, ki se ukvarjajo z interno medicino, pediatrijo, ginekologijo in porodništvom, nevrologijo, anesteziologijo in številnimi drugimi področji ter pri tem naletijo na vprašanja o arterijski hipertenziji, in ne nazadnje tudi za zdravnike v zdravniških komisijah, ki so pristojne za oceno delovne sposobnosti in telesne okvare.
Knjiga bo dobrodošla vsem tistim, ki se kakorkoli ukvarjajo z arterijsko hipertenzijo. Zaradi obsega področij, ki jih zajema, in strokovnjakov, ki so jo pisali, pa ponuja tudi doktrinarna stališča v diagnostiki in zdravljenju ter tudi v preprečevanju te bolezni.
Bogdan Leskovic
PRIKAZ
Higiena
Marija Gubina, Mojca Dolinšek, Marjeta Škerl: Bolnišnična higiena. Medicinski razgledi 1998.
Verjetno se vsi skupaj premalo zavedamo, da je bolnišnica (podobno kot druge institucije - vrtci, domovi za ostarele itd.) nenaravno, prisilno okolje, ki ni nastalo v prvi vrsti zaradi večje učinkovitosti zdravljenja, ampak mnogo bolj zaradi manjšanja zdravstvenih izdatkov. In tudi v tem primeru velja splošno pravilo, da ima vsaka ekonomska racionalizacija tudi neugodne stranske učinke, ki se jih je dobro vsaj zavedati in jih blažiti, če jih že v osnovi ni mogoče preprečevati.
Pomemben stranski učinek bolnišnične organizacije, je izjemna koncentracija bolnikov, ki so lahko po eni strani nosilci raznovrstnih bolezenskih mikrobov, po drugi strani pa so mnogi bolniki zaradi svoje osnovne bolezni ali medicinskih postopkov v povečani meri občutljivi za mikrobne okužbe. Mikrobi se med bolniki zaradi fizične bližine z lahkoto prenašajo, dodatni transport pa jim pogosto - zlasti prek rok in zgornjih dihal - omogočajo še zdravniki in zdravstveno osebje. Zaradi prilagodljivosti mikrobov se v bolnišničnem okolju razvijejo tudi posebne mikrobne združbe - bolnišnični mikrobi - ki so izjemno odporne na razkužila in antibiotsko zdravljenje in povzročajo še posebej nevarne bolezni.
Ker bolnišnične okužbe zelo vplivajo na potek, izid in stroške zdravljenja (zaradi njih »dodatno« zboli 5 do 10% bolnikov v bolnišnicah, mnogi s hudimi posledicami), je potrebno s tovrstno problematiko nenehno seznanjati vse, ki skrbijo za strokovni in organizacijski vidik dela v bolnišnicah, pa tudi drugih zdravstvenih ustanovah. Tako na Medicinski fakulteti že vrsto let poteka enosemestrski podiplomski tečaj iz bolnišnične higiene. Knjiga »Bolnišnična higiena« je logična posledica omenjenega podiplomskega tečaja. V njej številni avtorji - vsak strokovnjak na svojem področju - v 96 poglavjih obravnavajo posamezne vidike bolnišničnih okužb in predlagajo ukrepe za njihovo preprečevanje.
Začetna poglavja knjige obravnavajo patogene mikrobe, ki povzročajo bolnišnične okužbe. Opisane so tudi najpomembnejše možnosti za dokazovanje patogenih mikrobov in interpretacijo laboratorijskih preiskav.
V nadaljevanju so opisane najpomembnejše klinične okoliščine, v zvezi s katerimi prihaja do bolnišničnih okužb (npr. bolniki na dializi, v intenzivnih enotah, bolniki s HIV-okužbo itd.). Na to se navezujejo številna poglavja o posebnih ukrepih s področja zdravstvene nege in bolnišnične higiene, ki lahko v omenjenih okoliščinah pomembno zmanjšajo pogostnost bolnišničnih okužb. V zvezi s tem je pomembno opozoriti tudi na razdelek o zaščiti zdravstvenih delavcev pred tem, da bi se ob svojem delu v bolnišnici okužili in zboleli, hkrati pa prenašali okužbo tudi nazaj na bolnike.
Sledijo prispevki o pomenu antibiotikov in citostatikov pri pojavljanju bolnišničnih okužb, o epidemioloških značilnostih bolnišničnih okužb ter o pravnih stališčih ter zakonskih osnovah v zvezi z obvladovanjem nalezljivih bolezni.
Kljub številnim različnim avtorjem je priročnik slogovno in oblikovno enotno urejen, številne preglednice pa omogočajo hitro orientacijo po snovi tudi bralcu, ki nima časa ali volje začeti s knjigo na prvi strani. Zaradi svoje celovitosti, preglednosti in sodobnega pogleda na problem bolnišničnih okužb bo zato knjiga koristen priročnik pri vsakdanjem delu medicinskih sester, zdravnikov in drugih zdravstvenih delavcev pri preprečevanju in ukrepanju v zvezi s pojavljanjem bolnišničnih okužb.
Alojz Ihan
Zdravniki v prostem času
21. IATROSSKI
Franci Koglot
V Kranjski Gori se je zbralo na tradicionalnem 21. Iatrosski -posvetovanju športne medicine, združenim s smučarskim tekmovanjem zdravnikov dežel Alpe-Jadran, 170 zdravnikov. Na strokovnem posvetovanju so predavali: dr. Bine Stritar s Klinike za plastično kirurgijo o smučarskih poškodbah dlani in prstov rok.
Izredni profesor na Fakulteti za šport Vojko Strojnik je imel zanimivo predavanje o kondicijskem treningu pri športih na snegu.
Obogateno z lastnimi izkušnjami pa je bilo predavanje dr. Nade Rotovnik-Kozjek - spec. anesteziolog - o športnoprehran-skih nadomestkih in dodatkih.
Strokovni del Iatrosski je vodil kirurg - primarij Tone Lah z Jesenic.
Športni del prireditve se je pričel v četrtek, 18. 2.1999, s smučarskim tekom v Kranjski Gori, nadaljeval s podelitvijo medalj v diskoteki hotela Špik v Martuljku. Petkovo tekmovanje z dvema tekoma na poligonu v Podkorenu pa je potekalo v idealnih snežnih in vremenskih razmerah ob simpatičnem povezovanju Eve Longyka.
Rezultati
Teki:
Moški do 35 let - kategorija A
1.	Matej Kastelec	17:55.3
2.	Andrej Rupel	20:01.2
Moški do 50 let - kategorija B
1.	Bogomir Humar	17:49.8
2.	Matej Andoljšek	18.11.9
Moški nad 50 let - kategorija C
1.	Milan Udir	19:39.8
2.	Ljubo Marion	19:50.3
Ženske do 50 let - kategorija B
1.	Nada Rotovnik-Kozjek	11:39-3
2.	Nada Osovnikar	13:04.0
Ženske nad 50 let - kategorija C
1. Jana Kemperle	19:08.5
2. Sonja Vrečko	21:56.8
Veleslalom:
Moški E (1937 in starejši)
1.	Ciril Pleško	42:81
2.	Vladislav Pegan	45:86
3.	Milan Udir	46:18
4.	Matija Horvat	48:47
5.	Marko Demšar	54:38
Moški D (1947-1938)	
1. Franci Koglot	1:05.97
2. Matija Jereb	1:08.86
3- Brane Gaber	1:09.23
4. Andrej Bručan	1:11.63
5. Dušan Markoli	1:13-18
Moški C (1957-1948)	
1. Lev Bregant	1:07.03
2. Albin Stritar	1:08.63
3. Andrej Možina	1:08.64
4. Matej Andoljšek	1:09-15
5. Aleš Vakselj	1:10.53
Moški B (1967-1958)	
1. Simon Podnar	1:01.50
2. Vojko Kanič	1:07.89
3. Aleš Leskovšek	1:08.22
4. Marko Hawlina	1:08.73
5. Janez Grilec	1:08.77
Moški A (1968 in mlajši)	
1. Sandi Troha	1:01.60
2. Aleš Troha	1:01.86
3. Gregor Škorjanc	43.20
4. Mark Mušič	45.16
5. Klemen Stražar	45.50
Ženske D (1947-1938)	
1. Mara Gostinčar	1:05.59
2. Majda Klinar	1:08.62
3. Jana Kemperle	1:24.96
4. Maja Brecelj-Novak	1:30.68
5. Breda Jamar	1:07.68
Ženske C(1957-1948)	
1. Dada Kastelic-Lapanja	1:07.14
2. Lidija Stare	1:07.18
3. Irena Malis-Smole	1:09.26
4. Barbara Rojnik	1:12.72
5. Maja Pestevšek	1:13.60
Ženske B(1967-1958)
1.	Romana Hafner-Pintar	55.56
2.	Sandra Tušar-Rakovec	59-89
3.	Bojana Kaališnik-Sušnik	1:02.11
4.	Katarina Turk	1:03.15
5.	Tatjana Pintar	1:04.04
Ženske A(1967-1958)
1.	Barbara Dietner	59-65
2.	Sabina Markoli	59-90
3.	Kristina Morela	1:04.74
4.	Ana Mikuž	1:07.07
5.	Mojca Remškar	1:09.43
Prvih pet tekmovalcev po kategorijah je vozilo dva teka. Omeniti velja odličen rezultat goriškega travmatologa Francija Ko-glota.
Ekipno:
1.	Gorenjska
2.	Maribor
3.	Kirurgija Ljubljana
4.	Zasebniki
5.	Inštitut za radiologijo, Ljubljana
Posebno priznanje ob večerji generalnega pokrovitelja LEK d. d. Ljubljana sta prejela najstarejši udeleženec Ciril Pleško in najmlajša Lara Beseničar.
Poseben pokal, darilo steklarne Rogaška Slatina, je prejel za absolutno najboljši čas na obeh progah Simon Podnar z rezultatom 1:01.50. O izenačenosti boja med mlajšimi pa govori podatek, da so bili v isti sekundi uvrščeni kar trije.
Ker so pred tremi leti Francozi (g. Lecaillon) prenehali z organizacijo svetovnih smučarskih prvenstev zdravnikov, so se pojavili poskusi ta tekmovanja obuditi (1998 Italija, 1999 Nemči-j_a).
Če bo svetovno prvenstvo v letu 2000 organizirano pred Iatros-skijem, bo organizator Iatrosski prijavil uradno slovensko ekipo zdravnikov po rezultatih iz letošnjega leta.
ADRIATICOVA OSEBNA ZAVAROVANJA
Vsa zavarovanja za varno prihodnost in varen vsakdan
Konkurenčna, aktualna in celovita ponudba na enem mestu.
POKOJNINSKA
Na naših poslovnih enotah in na brezplačni telefonski številki 080 11 10 Vam bomo z veseljem pojasnili vse, kar vas zanima o osebnih zavarovanjih.
CENTRALA
Ljubljanska 3a 6503 KOPER telefon: 066/ 443-000 fax: 066/443-303
PE CELJE
Lava 7 3000 CELJE telefon: 063/425-350 fax: 063/451-772
PE MARIBOR
Jadranska 21 2000 MARIBOR telefon: 062/301-511 fax: 062/301-890
PE MURSKA SOBOTA PE POSTOJNA
Ulica arhitekta Novaka 13 Cankarjeva 3 9000 MURSKA SOBOTA 6230 POSTOJNA telefon: 069/ 32-133	telefon: 067/23-783
fax: 069/ 32-135	fax: 067/ 22-370
PE KOPER
Ljubljanska 3a 6503 KOPER telefon: 066/ 443-000 fax: 066/443-482
PE LJUBLJANA
Dunajska 63 1000 LJUBLJANA telefon: 061/30-92-101 fax: 061/30-92-222
PE NOVA GORICA
Tumova 5
5000 NOVA GORICA telefon: 065/29-613 fax: 065/29-156
PE KRANJ
Kidričeva 2 4000 KRANJ telefon: 064/211-686 fax: 064/227-072
PE NOVO MESTO
Novi trg 1
8000 NOVO MESTO telefon: 068/322-761 fax: 068/322-762
/mi
Mrlatlcov Ml teletu
Dobrodošli!
4
Adriatic
zavarovalna družba d.d.

UNIVERZA V LJUBLJANI MEDICINSKA FAKULTETA KATEDRA ZA PEDIATRIJO
XVII. DERČEVI DNEVI
PODIPLOMSKO IZOBRAŽEVANJE IZ PEDIATRIJE Z MEDNARODNO UDELEŽBO
Ljubljana, 4. in 5. junij 1999, Medicinska fakulteta, Korytkova ulica 2, Velika predavalnica
9.00 C. Kržišnik
9.10
9.20
Petek, 4. junij 1999
Uvodne besede Kratek koncert Odmor
Lymska borelioza pri otrocih in mladostnikih
Organizator teme: C. Kržišnik
Moderatorja: M. Arnež, C. Kržišnik	
9.30 F. Sterle	Lymska borelioza - epidemiološki in etiopatogenetski vidiki bolezni
9.50 M. Arnež,	
D. Rigler-Pleterski, J. Kolbl	Kožne spremembe pri Lymski boreliozi
10.10 D. Rigler-Pleterski,	
M. Arnež, J. Kolbl	Nevroborelioza pri otrocih in mladostnikih
10.30	Odmor s kavo - Uradna otvoritev farmacevtske razstave
Moderatorja: D.Rigler-Pleterski, F. Sterle	
11.15 J. Kolbl, D. Rigler-Pleterski,	
M. Arnež	Sklepne manifestacije pri Lymski boreliozi v razvojnem obdobju
11.30 £. Ružič-Sabljič	Laboratorijska diagnostika Lymske borelioze
11.45	Diskusija
12.00	Topli prigrizek - odmor za kosilo
Klinična genetika v pediatriji
Organizator teme: T. Battelino
Moderatorja: C. Kržišnik, T. Battelino
13.15 T. Battelino	Otrok in mladostnik z genetsko boleznijo
13.30	J. Trontelj	Etična vprašanja klinične genetike v pediatriji
14.1 5 C. Kržišnik, T. Battelino Dedna nanosomija
14.30	H. Frisch	Nanosomia related to various genetic mutations in the GH axis
1 4.45	Odmor s kavo
Moderatorja: R. Komelj, M. Žerjav-Tanšek
15.15	A. Gregorič in sod. 15.35 V. Dolžan in sod.
15.55 M. Stopar in sod.
16.15
Klinična genetika hipertenzije
Genotipizacija in prenatalna diagnostika pri bolnikih s kongenitalno adrenalno hiperplazijo
Prisotnost delov kromosoma Y pri bolnicah s Turnerjevim sindromom Odmor
Moderatorja: V. Dolžan, M. Stopar
16.30 L.Strmecki,
M. Benedik-Dolničar,
R. Komelj
16.50 M. Žerja v-Tanšek,
C. Kržišnik, T. Battelino 17.10 D. Neubauer in sod.
1 7.30 N. Bratanič, T. Battelino
Genotipizacija bolnikov s hemofilijo
Primer genetsko pogojene debelosti Nevrogenetika pri spinalni mišični atrofiji
Celostno vodenje otrok in mladostnikov z genetskimi boleznimi
18.15 Avla medicinske fakultete
Sprejem za udeležence XVII. Derčevih dnevov Kulturni program
Sobota, 5. junij 1999
Astma pri otrocih in mladostnikih
Organizatorica teme: V. Maček
	Moderatorici: N. Uršič-Bratina, V. Maček	
9.00	V. Maček	Diagnoza in diferencialna diagnoza astme
9.30	S. Kopriva	Vloga bronhoskopije pri diagnostiki obstruktivne pljučne bolezni pri otrocih
10.00		Odmor s kavo
	Moderator: S. Kopriva	
10.45	A. Borinc-Beden	Zdravljenje akutnega poslabšanja astme
11.15	V. Maček	Vodenje otrok in mladostnikov z astmo
11.45		Diskusija
12.00		Anketa in zaključek srečanja
MEDICINSKA FAKULTETA V LJUBLJANI KATEDRA ZA PEDIATRIJO
Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana
PRIJAVNICA
XVII. DERČEVI DNEVI Podiplomsko izobraževanje iz pediatrije Ljubljana, 4.-5. junij 1999
Priimek in ime: _____________________________________________________
Domači naslov:________________________________________________________
Zaposlen:	______________________________________________________
Telefon - fax:	______________________________________________________
(Podatke potrebujemo zaradi podaljšanja licence)
Datum: __________________________________________________ Podpis: ____
Kotizacijo 28.000,00 SIT prosimo nakažite na žiro račun:
Medicinska fakulteta Ljubljana,
št. računa: 50103-603-41175, sklic na številko 13
Prijavnico in kopijo potrdila o plačani kotizaciji pošljite na naslov:
C. Breda Stergar
tajnica Katedre za pediatrijo Medicinske fakultete v Ljubljani
Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana
Tel: 061 / 13 10 398, fax: 061 / 310 246
PRVO OBVESTILO
136. LETNA SKUPŠČINA SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA
Nova Gorica, 22. in 23. oktober 1999
Petek, 22. oktobra 1999 Skupščina SZD
Sobota, 23. oktobra 1999
STROKOVNI PROGRAM
Javno in zasebno v zdravstvu
-	Vizija reforme in razvoja zdravstva v Sloveniji (prim. dr. Janez Zajec - Ministrstvo za zdravstvo)
-	Primerjava strukture zasebno-javno v razvitem svetu ter v državah v tranziciji (Franc Košir, dipl. iur. - Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije)
-	Direktive Evropske skupnosti glede razvoja zdravstva in stanje v Sloveniji (prof. dr. Zoran Arnež)
-	Odnosi med zasebnim in javnim - stanje in perspektive (asist. mag. dr. Marko Bitenc - Zdravniška zbornica Slovenije)
-	Vpliv ekonomike na zdravstvo in stroko (Matjaž Hanžek, dipl. soc. - Urad za makroekonomske odnose)
RAZPIS ZA LAVRIČEVA PRIZNANJA
ZA ŠTUDIJSKO LETO 1998/1999
Na podlagi Pravilnika za podelitev Lavričevih priznanj so člani Senata Medicinske fakultete na svoji 2. redni seji, dne 22. marca 1999, soglasno sprejeli Sklep o razpisu Lavričevega priznanja učitelju in asistentu, za najkakovostnejše opravljanje predavanj, seminarjev in vaj za študente medicinske fakultete na dodiplomski in podiplomski stopnji.
Katedre Medicinske fakultete in strokovni kolegiji inštitutov Medicinske fakultete ter Študentski svet Medicinske fakultete lahko v roku 90 dni od razpisa pošljejo svoje predloge o kandidatih za Lavričeva priznanja, sprejete z večino glasov na tajnem glasovanju. Predloge je treba posredovati na naslov:
Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
Z oznako »za Lavričeva priznanja«. Predlog mora biti obrazložen in poslan v zaprti kuverti.
Lavričeva priznanja vsebujejo svečano listino in denarno nagrado.
Na podlagi 5. člena pravilnika je bila na seji imenovana komisija v sestavi: dekan Medicinske fakultete, prodekan Medicinske fakultete, ki ga določi dekan, dva študenta 6. letnika in dva študenta 5. letnika ter na podlagi sklepa senata Medicinske fakultete, trije visokošolski učitelji - prof. Vito Starc, prof. Nenad Fundukin prof. Vladislav Pegan. Komisija v navedeni sestavi predlaga končni predlog kandidatov Senatu Medicinske fakultete.
Lavričeva priznanja bodo podeljena na svečani seji senata ob koncu leta.
Dekan Medicinske fakultete Prof. dr. Miha Žargi, dr. med.
	SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO ZDRUŽENJE INTERNISTOV SZD
vabi zdravnike interniste in zdravnike splošne medicine na strokovni sestanek
NAJNOVEJŠA DOGNANJA NA PODROČJU INTERNE MEDICINE
17. in 18. septembra 1999, v predavalnici poslovne stavbe LEK, Ljubljana, Verovškova 57
8.00-9.00	PROGRAM Petek, 17. septembra 1999 Registracija
9.00-10.00 P. Viđali	Odprtje sestanka in poročilo
Podelitev diplom sponzorjem 10.00-10.30 E. Kovačič-Palli Kronični hepatitis - razdelitev
10.30-	1 1.00 M. Hafner 11.00-1 1.30 S. Štepec 11.30-	12.00	Kronični hepatitis - zdravljenje Holestaza, povzročena z zdravili Premor
12.00-	12.30 P. Poredoš 12.30-	13.00 1. Keber 13.00-	13.30 Z. Fras 13.30-	14.00 M. Šabovič	Zdravljenje ateroskleroze z vidika etiopatogeneze Vloga in pomen zdravljenja dislipidemij Vloga ACE inhibitorjev in blokatorji beta receptorjev v sekundarni preventivi ateroskleroze Anti-ishemično zdravljenje stabilne angine pektoris
14.00-	15.00 15.00-	15.30 J. Šorli 15.30-	16.00 E. Mušič 16.00-	16.30 A. Debeljak 16.30-	17.00 1.Drinovec 17.00-	17.30 M.Košnik	Kosilo Vloga mednarodnega konsensa v diagnostiki in zdravljenju astme Pljuča kot zrcalo bolezni drugih organov Diagnostika KOPB - mednarodni konsensus Respiracijska insuficienca - kaj je to? Alergija za zdravila
9.00-9.30 L. Vidmar 9.30-10.00 J. Tomažič 10.00	Sobota, 18. septembra 1999 Pristop k bolniku z okužbo HIV in njegovo spremljanje Zdravljenje bolnikov, okuženih s HIV Razprava
Kotizacija 20.000,00 SIT (vključuje certifikat ZZS, zbornik predavanj, obisk predavanj, kosilo).
Študentje, sekundariji in upokojenci kotizacije ne plačajo.
Vložena je prošnja Zdravniški zbornici Slovenije za priznanje strokovnega izpopolnjevanja zdravnikov pri upoštevanju za podaljšanje licence.
SVETOVNI SLOVENSKI KONGRES
SLOVENIAN WORLD CONGRESS
MEDNARODNO SREČANJE SLOVENSKIH ZDRAVNIKOV DOMA IN PO SVETU
Od 20. do 23. oktobra 1999 PRELIMINARNI PROGRAM
1.	dan: sreda, 20. oktober 1999, Ljubljana
Problematika zdravstvene politike, predseminarska okrogla miza Spoznavni večer, restavracija Cankarjevega doma
2.	dan: četrtek, 21. oktober 1999, Ljubljana
9.00	Registracija
9.30	Pozdravni nagovor predsednika SSK, predsednika Zdravniške zbornice Slovenije in Slovenskega zdravniškega društva
Pozdrav ministra za zdravstvo Republike Slovenije, dr. Marjana Jereba Pozdrav prof. Mihaele Logar, državne sekretarke za Slovence po svetu
10.00	Uvodno predavanje: vabljen prof. Ciril Rozman, Španija Diskusija
Odmor
11.30	Etika v zdravstvu, odnos zdravnika do bolnika: okrogla miza / predavanje (predlogi sodelujočih: dr. Gojkovič, ZDA, dr. Lango, ZDA...)
Diskusija
13.0	Kosilo
14.0	Predstavitev dela slovenskih zdravstvenih raziskovalcev doma in po svetu
Pozdrav ministra za znanost in tehnologijo
(predlogi sodelujočih: Stanka Deržič, ZDA; dr. Dušan Schlapper, Avstrija; dr. Matevž Kržan, ZDA; dr. Henrik
Mulec, Švedska; dr. Rožanec, Argentina; dr. Branko Zorn, Francija, Slovenija...)
Kulturno-družabni večer Prenočevanje v hotelu Union, Ljubljana
3.	dan: petek, 22. oktober 1999, Ljubljana
9.00	Ogled kliničnega centra v Ljubljani s strokovnim predavanjem
10.30	Kardiovaskularne bolezni in možnosti zdravljenja
(primerjava možnosti zdravljenja v različnih državah Okrogla miza
(predlog sodelujočih: dr. Čerček, ZDA; dr. Šolar, ZDA; dr. Gregorič, ZDA...)
Večer prosto, prenočevanje v hotelu Union, Ljubljana
4.	dan: sobota, 23. oktober 1999, Ptuj
Celodnevni izlet na Ptuj in okolico. Večerja z družabnim programom. Zaključek srečanja.
Povratek v Ljubljano, možnost prenočevanja na Ptuju.
Vse, ki vas srečanje zanima, vabimo k sodelovanju. Hvaležni bomo za predloge kakor tudi za morebitne naslove slovenskih zdravnikov v tujini. Več informacij lahko dobite tudi na tajništvu Svetovnega slovenskega kongresa, Ljubljana, Cankarjeva 1/iV, tel. in fax: 125 24 40. E-mail: ssk.up@eunet.si
INŠTITUT ZA HIGIENO MEDICINSKA FAKULTETA LJUBLJANA
vas vabi na seminar
SOCIALNO MEDICINSKI VIDIKI DEBELOSTI
Seminar posvečamo očetu socialne medicine v Sloveniji prof. dr. SAŠI CVAHTETU, dr. med. Ljubljana, petek, 4. maja 1999, predavalnica I, Klinični center, Ljubljana, Zaloška 7
Predavatelji: Doc. dr. Marjan Premik, dr. stom.
Inštitut za socialno medicino, Medicinska fakulteta, Ljubljana Doc. dr. Tatjana Tomazo-Ravnik, dipl. biol.
Oddelek za biologijo, Biotehniška fakulteta, Ljubljana Prof. dr. Dražigost Pokorn, dr. med.
Inštitut za higieno, Medicinska fakulteta, Ljubljana Prof. dr. Irena Keber, dr. med.
Interna klinika za žilne bolezni - Trnovo, Klinični center Ljubljana Asist. Mag. Mojca Juričič, dr. med.
Inštitut za higieno, Medicinska fakulteta, Ljubljana Jožica Zakotnik, dr. med.
Ambulanta splošne medicine, ZD Ljubljana-Vič Asist. Mateja Bulc, dr. med.
Ambulanta splošne medicine, ZD Ljubljana-Šiška Asist. Tomaž Čakš, dr. med.
Inštitut za higieno, Medicinska fakulteta, Ljubljana Milena Kovač-Blaž, dr. med.
Ambulanta splošne medicine, ZD Ljubljana-Šiška Prof. dr. Aleš Krbavčič, dipl. ing. farm.
Katedra za farmacevtsko kemijo, Fakulteta za farmacijo, Ljubljana
PROGRAM
9.00
M. Premik T. Tomazo-Ravnik D. Pokorn I. Keber M. Juričič M. Bigec
11.00
11.30 J. Zakotnik M. Bulc T. Čakš M. Kovač-Blaž A. Krbavčič
14.00
Otvoritev seminarja
Spomin na prof. dr. Saša Cvahteta, dr. med., socialnega medicinca Antropometrične metode določanja prekomerne telesne teže Epidemiologija debelosti
Debelost kot dejavnik tveganja pri nastanku kroničnih bolezni Debelost pri mladostniku Debelost pri predšolskih otrocih Odmor
Debelost in prehrana Debelost in telesna neaktivnost Debelost in kajenje Preventiva debelosti Zdravila pri debelosti Diskusija Zaključek
Kotizacija:	4000,00 SIT.
Vplačate jo na žiro račun: 50103-603-411 75, Medicinska fakulteta, Ljubljana, Inštitut za higieno, s pripisom: seminar »Soc-med vidiki debelosti«.
Kotizacijo lahko vplačate tudi pred pričetkom seminarja.
Zbornik izvlečkov je vključen v ceno kotizacije.
Informacije:	Inštitut za higieno
Medicinska fakulteta 1000 Ljubljana, Zaloška 4 Tel.: 13 17 148, fax: 13 18 182
STROKOVNO SREČANJE
NA STIČIŠČIH PSIHIATRIJE IN GINEKOLOGIJE
Psihiatrična bolnišnica Begunje, 22. in 23. oktober 1999 PRVO OBVESTILO
Namen srečanja je obravnavanje kliničnih problemov, ki so skupni psihiatriji in ginekologiji.
Okvirni seznam predavanj vabljenih predavateljev je naslednji;
-	Fiziologija menstrualnega ciklusa, nosečnosti in laktacije
-	Razhajanja med tradicionalno vlogo ženske v družini in aktualno situacijo
-	Razlike v pojavljanju duševnih motenj med moškimi in ženskami
-	Vplivi psihičnega stanja na menstrualni ciklus, nosečnost in dojenje
-	Vplivi psihotropnih zdravil na menstrualni ciklus in dojenje
-	Psihotropna zdravila in nosečnost
-	Duševne motnje v obdobju puerperija in laktacije
-	Duševne motnje v nosečnosti
-	Duševne motnje v obdobju menopavze
-	Duševne motnje v predmenstrualnem obdobju
-	Možnosti kontracepcije pri bolnicah s hudimi duševnimi motnjami
-	Vzdrževalna hormonska terapija v menopavzi
-	Psihični stranski učinki hormonske terapije
Poleg vabljenih predavanj je predvidena predstavitev posterjev. Pričakujemo posterje, tematsko vezane na naslov srečanja. Dimenzije so 50 x 120 cm, po dogovoru tudi drugačne. Povzetke v dolžini do 300 besed je potrebno poslati do 15. septembra 1999.
Dodatne informacije: Andrej Žmitek
Psihiatrična bolnišnica Begunje
Tel.: 064 / 733 315, faks: 064 / 733 019
SLOVENSKO PARODONTOLOŠKO DRUŠTVO
v sodelovanju z
MEDNARODNO AKADEMIJO ZA PARODONTOLOGIJO
prireja
7. LETNO SREČANJE MEDNARODNE AKADEMIJE ZA PARODONTOLOGIJO
7th MEETING OF THE INTERNATIONAL ACADEMY OF PERIODONTOLOGY Ljubljana, Cankarjev dom, 20. do 22. junija 1999
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Vabljeni predavatelji
Prof. dr. Panos N. Papapanaou	Švedska.
Prof dr. Istvan Cera	Madžarska
Prof dr. Ray Williams	ZDA
Prof. dr. Steven Offenbacher	ZDA
Prof. dr. Jorgen Slots	ZDA
Prof. dr. Uroš Skalerič	Slovenija
Prof. dr. Thomas van Dyke	ZDA
Prof. dr. Giovanpaolo Pini-Prato	Italija
Prof. dr. Thorkild Karring	Danska
Prof. dr. Yoji Murayama	Japonska
Prof. dr. Andrea Mombelli	Švica
Prof. dr. Robert Cenco	ZDA
Prof. dr. Niclaus Lang	Švica
Prof. dr. Tomas Albertksson	Švedska
Prof. dr. Maurizio Tonetti	Švica
Epidemiology of periodontal disease in developed nations Periodontal treatment needs in Central and Eastern Europe Pathogenesis of periodontaal diseases Host response in periodontaal disease Microbiology of periodontal disease
Systemic factors in natural progression of Periodontal disease
Advances in periodontal diagnosis
Advances in mucogingival therapy
Regenerative periodontal therapy
Periodontal treatment of patients with systemic diseases
Antibiotics in periodontal therapy
Vaccination and periodontaal disease - myth or reality?
Dental implants for patients with advanced periodontal disease Dental implants - past and future Supportive Periodontal therapy
Kotizacija: Do 30. 4. 1999 - 32.000,00 SIT; do 19. 6. 1999 - 37.000,00 SIT, ob začetku srečanja - 40.000,00 SIT.
Kotizacijo nakažite na Cankarjev dom Ljubljana, Prešernova 10, številka žiro računa 50100-603-41427.
Jezik:	Delovni jezik srečanja je angleški.
Strokovni organizator: Prof. dr. Uroš Skalerič, podpredsednik Mednarodne akademije za parodontologijo Stomatološka klinika Ljubljana Hrvatski trg 6 1000 Ljubljana
Tel.: 061 / 300 21 12, faks: 061 / 13 22 148
Kongresni organizator: Ca. Natalija Bah-Čad
Cankarjev dom Prešernova 10 1000 Ljubljana
Tel: 061 / 17 67 132, faks: 061 / 217 431
BOLNIŠNICA GOLNIK
KLINIČNI ODDELEK ZA PLJUČNE BOLEZNI IN ALERGIJO GOLNIK
in
PEDIATRIČNA KLINIKA LJUBLJANA
ASTMA ŠOLA
TEČAJ ZA VODITELJE ŠOLE ZA POUK BOLNIKOV Z ASTMO
14. in 15. maja 1999, Hotel Kompas, Kranjska gora
PROGRAM (predavanj, vaj)
Petek, 14. maja 1999
10.00-	11.30 Moderator:/Šorli
10.00	J. Šorli	Uvodne misli
10.10	J. Šorli	Epidemiologija in farmakoekonomika astme
10.30	S.ŠuškovIč	Zakaj pouk bolnika z astmo
10.45	S. Kadlvec	Posebnosti učenja bolnikov
11.00	J. Gabrijelčič Zgradba dihalnega sistema. Osnove pljučne fiziologije. Izmenjava plinov v pljučih, acidoba-
zno ravnotežje
11.30	Odmor s kavo
12.00-	13.20 Moderator: M. Fležar
12.00	S.Šuškovič	Etiopatogeneza in diagnoza astme
12.20	M. Fležar	Pljučna funkcija. Merilci PEF
12.40	E. Mušič Alergije, alergeni
13.00	M. Košnik Prehrana in astma
14.00	Skupno kosilo
Astma pri odraslem
15.30-	1 7.30 Moderator: S. Šuškovič
15.30	I. Kern	Patologija astme
1 5.45	N. Bajrovič	Klinična slika in diferencialna diagnoza astme
16.00	M. Košnik Bronhodilatatorji
16.15	S.Šuškovič	Preventivna zdravila
16.30	A4. Fležar	Načini aplikacije vdihanih zdravil
16.50	M. Šter	Fizioterapija pri astmi
Astma pri otroku
15.30-	17.30 Moderator: V. Maček
1 5.30	V. Maček	Klinična slika in diferencialna diagnoza astme
16.00	A. Borinc Bronhodilatatorji
16.30	M. Černelč	Preventivna zdravila
17.00	V. Maček	Načini aplikacije vdihanih zdravil
17.30	Odmor s kavo
18.00-	19.00	Moderator: S.	Kadivec
18.00	S. Kadivec,
M. Oštir	Plan zdravstvene nege bolnika z astmo
18.20	L. Ravnikar,
S.	Kadivec,
T.	Vidmar,
M. Oštir,
V. Božič Vaje uporabe pršil, nastavkov za pršila, zdravil v prašnem stanju in drugih vdihanih zdravil
20.00	Skupna večerja
Sobota, 15. maja 1999
Astma pri odraslem
9.00-10.30	Moderator: M. Košnik	
9.00	S. Šuškovič	Bronhialna preodzivnost, astma ob naporu, nočna astma
9.15	M. Košnik	Zdravljenje poslabšanj astme, fatalna astma
9.30	S. Šuškovič	Trajno zdravljenje astme
9.45	K. Osolnik	Zdravljenje nekaterih kroničnih bolezni pri bolnikih z astmo (arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen)
10.00	S. Šuškovič	Aspirinska astma
10.15	M. Košnik	Samozdravljenje astme
Astma pri otroku		
9.00-10.30	Moderator: 5.	Kopriva
9.00	V. Maček	Bronhialna preodzivnost, astma ob naporu, nočna astma
9.20	S. Kopriva	Zdravljenje poslabšanj astme, fatalna astma
9.40	V. Maček	Trajno zdravljenje astme
10.00	A. Borinc	Samozdravljenje astme
10.30		Odmor s kavo
11.00-12.40	Moderator: E. Mušič	
11.00	E. Mušič	Anafilaksija
1 1.20	A. Peternelj	Vloga medicinske sestre pri anafilaktični reakciji
11.40	M. Košnik	Astma in rinitis v nosečnosti ali ob laktaciji
12.00	P. Kecelj	Od steroidov odvisna in za steroide rezistentna astma
12.20	E. Mušič	Rinitis in astma
14.00		Skupno kosilo
16.00-18.00 Moderator:	L. Ravnikar
Slušatelji se razdelijo v tri skupine, ki se Izmenjujejo pri vajah:
a)	L. Ravnikar, T. Vidmar Vrednotenje kožnih vbodnih testov alergije
b)	A. Peternelj	Pravilna uporaba merilcev PEF
c)	S. Kadivec	Načini aplikacije kisika
18.00
Zaključek
Informacije o tečaju
Tečaj je namenjen medicinskim sestram, ki obravnavajo bodisi otroke z astmo ali odrasle bolnike z astmo pa tudi zdravnikom, farmacevtom ter drugim zdravstvenim delavcem, ki obravnavajo odrasle bolnike z astmo. Tečaj bo sestavljen iz predavanj in vaj. Udeleženci bodo prejeli Zbornik predavanj (200 strani).
Nekatera predavanja ali vaje so namenjene vsem slušateljem, druga pa razdeljena v posebnosti otroške astme ali astme pri odraslem. Za slednja predavanja ali vaje, ki bodo potekala vzporedno, se bodo slušatelji odločili po lastni presoji.
Po tečaju bodo udeleženci opravili praktični in pisni izpit. Po opravljenem izpitu bodo prejeli potrdilo o uspešno zaključenem tečaju Šole za pouk bolnika z astmo.
Za večino predavanj bodo napisane zloženke ali daljši teksti (knjižice), ki bodo namenjeni bolnikom z astmo.
Število udeležencev tečaja je omejeno.
Prijave:	Ca. Saša Kadivec, VMS, prof. zdr. vzgoje, pisno ali na tel. 064 / 46 11 22
Kotizacija:	14.000,00 SIT. Plačate jo lahko na ŽR: 51500-603-34158 sklicna številka 00 7593 07 ali osebno ob
prihodu na sestanek.
Kontaktna oseba: Doc. dr. Stanislav Šuškovič, Bolnišnica Golnik
SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO - SEKCIJA ZA SPLOŠNO MEDICINO
v sodelovanju s
KRKO ZDRAVILIŠČI, d. o. o.
organizira
5. KRKINE REHABILITACIJSKE DNEVE
Šport hotel Otočec, 24. in 25. september 1999
Rehabilitacija in staranje
15.00
1 5.30 Č. Marinček 1 5.50 B. Ključevšek, M. Pentek
16.10	I. Tomazin, I. Švab 16.25 H. Burger 16.35
16.55 J. Drinovec
17.10	M.Gažič 1 7.20 M. Bregar 1 7.30 D. Kozina 17.40
Petek, 24. september 1999
Pozdrav gostitelja Rehabilitacija in staranje
Timska rehabilitacija starejših oseb v osnovnem zdravstvenem varstvu in domovih za starejše
Analiza funkcijske sposobnosti starostnikov Telesna aktivnost pri starostnikih Odmor
Posebnosti farmakoterapije pri starejših ljudeh Najpogostejše težave gibal v starosti Artroza, rehabilitacija, zdraviliško zdravljenje Poškodbe, rehabilitacija, zdraviliško zdravljenje Sklepne misli in razprava
Sobota, 25. september 1999
Novejši pogledi na kronično srčno popuščanje
8.30	I. Keber
8.45	N. Ružič 9.00 J. Markež
9.15 B. Barbič-Žagar, D. Oblak
9.30
9.45
10.05 I. Vatovec-Progar, M. Bulc 10.20 D. Ivaškovič 10.30 T. Majic 10.40 M. Prašnikar
10.50
Epidemiologija in problemi srčnega popuščanja v svetu in pri nas Pomen kliničnih parametrov pri kroničnem srčnem popuščanju Pomen ultrazvočnih preiskav srca pri kroničnem srčnem popuščanju Medikamentozno zdravljenje srčnega popuščanja Sklepne misli in razprava Odmor
Vodenje bolnika s srčnim popuščanjem v ambulanti zdravnika družinske medicine Rehabilitacija bolnika s kroničnim srčnim popuščanjem v zdravilišču Telesni trening pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem Pomen dela koronarnih klubov v primarni in sekundarni profilaksi Sklepne misli in razprava
Dodatne informacije: Natalija Novak
Šport hotel Otočec Tel.: 068 / 75 700, 75 419
Prijave:	Do 1 5. 9. 1999
Natalija Novak
Tel.: 068 / 75 700, faks: 068 / 75 419
Bivanje:	Šport hotel Otočec
Tel.: 068 / 75 700, 75 701
Kotizacija:	15.000,00 SIT, plača se na ŽR 52100-603-30970 ali pred začetkom seminarja
Zdravniška zbornica Slovenije bo priznala udeležbo pri podaljšanju licence za zdravnike v splošni medicini.
INŠTITUT ZA KLINIČNO NEVROFIZIOLOGIJO, SPS NEVROLOŠKA KLINIKA
in
KLINIKA ZA OTORINOLARINGOLOGIJO IN CERVIKOFACIALNO KIRURGIJO
KLINIČNEGA CENTRA V LJUBLJANI
vabita na
SIMPOZIJ O ELEKTROFIZIOLOGIJI SLUHA
in
15. PREDAVANJE V SPOMIN DR. JANEZA FAGANELA
Ljubljana, 8. in 9. oktober 1999
PREDVIDENI PROGRAM
15. predavanje v spomin dr. Janeza Faganela A. Starr Skrivnostna kohlea
I.	Druga vabljena predavanja
1.	Percepcija in psihofizika
J.	M. Aran Bordeaux, Francija
H. Pratt	Haifa, Izrael
Glasba in možgani
T.	D. GriffithsNewcastle, Velika Britanija A. S. Jones London, Velika Britanija
2.	Fiziološke meritve sluha pri ljudeh
D.	Prasher London, Velika Britanija T. S. Prevec Ljubljana, Slovenija
3.	Okvare sluha
Motnje periferne slušne obdelave A. Starr	Irvine, Kalifornija, ZDA
A.	Starr	Irvine, Kalifornija, ZDA
Motnje osrednje slušne obdelave
K.	Ribarič	Beograd, Jugoslavija
Y.	Sininger Los Angeles, Kalifornija, ZDA
Z.	Pirtošek Ljubljana, Slovenija
4.	Funkcionalno slikanje T. Griffiths Newcastle, Velika Britanija
5.	Genetika bolezni sluha
B.	Keats	New Orleans, Louisiana, ZDA
D. Butinar	Ljubljana, Slovenija
II.	Proste teme
Referati / plakati
Prijave in informacije: Asist. dr. Dušan Butinar, dr. med.
Inštitut za klinično nevrofiziologijo 1525 Ljubljana
Tel.: 061 / 316-152, faks: 061 / 302-771 E-naslov: dusan.butinar@kclj.si
Kotizacija za zgodnje prijave (do 15. junija 1999, kije tudi rok za sprejem povzetkov) je 20.000,00 SIT, kasneje 25.000,00 SIT. Nakažite jo na naslov »Liga proti epilepsiji Slovenije«, žiro račun št. 50100-620-133, sklic na 05 1014110-299936. Za študente je udeležba brezplačna.
Centralno maskiranje, medušesna interakcija in medialni olivokohle-arni eferentni sistem Elektrofiziologija lokalizacije zvoka
Nevrologija celostne zaznave zvoka Slušna analiza objektov
Otoakustične emisije v nevrootološki diagnostiki Pozabljene elektrofiziološke avdiometrične metode
Psihofizika temporalnih procesov in njihove okvare pri nevropatiji Slušne nevropatije - klinični pogled
Osrednja obdelava zvočnih informacij Motnje osrednje slušne obdelave Nevrofiziologija selektivne slušne pozornosti
Funkcionalno slikanje osrednje slušne obdelave
Genetika HMSNL v povezavi s slušnimi in vestibularnimi nevropati-jami
Slušna nevropatija pri slovenski romski družini
POUTJE V STARI btfBlttm
DRUŠTVO ZA OŽIVLJANJE STAREGA MESTNEGA JEDRA
vabi na
KOMORNI ZDRAVNIŠKI KONCERT
ob
20-letnici Kulturno umetniškega društva KC in MF dr. Lojz Kraigher 30-letnici prvega nastopa komorne skupine PRO MEDICO 75-letnici pianista komorne skupine PRO MEDICO
v torek, 15. junija 1999 ob 19. uri
v cerkvi sv. Florijana, Gornji trg (ob poti na ljubljanski grad)
SPORED
J.S. Bach:	Koncert za klavir in godalni orkester v f-molu
Allegro moderato Largo
Allegro con fuoco
Pavle Kornhauser, klavir Simfonični orkester Domžale-Kamnik Dirigent: Aleksander Spasič
J. Haydn:	Klavirski trio v G-duru
Andante Poco adagio
Finale - Rondo v ciganskem slogu
Pavle Kornhauser, klavir Marko Zupan, violina Zvonimir Rudolf, violončelo
S.	Rahmaninov: Romance za ženski glas, klavir, violino in violončelo Otoček
Ne poj krasotica
A. Dvorak:	Sonatina za violino in klavir v G-duru op. 100
Allegro risoluto Larghetto Scherzo Finale-Allegro
M. Ravel:	Koncert za klavir in orkester v G-duru
2.	stavek: Adagio assai
Olga Cracelj, sopran Pavle Kornhauser, klavir Marko Zupan, violina Zvonimir Rudolf, violončelo
Marko Zupan, violina Pavle Kornhauser, klavir
Pavle Kornhauser, klavir Simfonični orkester Domžale-Kamnik Dirigent: Aleksander Spasič
Po koncertu Zdravniška zbornica Slovenije vabi na prijateljski klepet z zakusko ob siju bakel na kamnitih stopnicah
cerkve sv. Florijana.
Pokrovitelji:
Kulturno umetniško društvo Kliničnega centra in Medicinske fakultete dr. Lojz Kraigher
Klinični center Ljubljana ISIS - glasilo Zdravniške zbornice Slovenije Slovensko zdravniško društvo Zdravniško društvo Ljubljana Onkološki inštitut
LEK, Tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d.
laklflferi^
diklofenak kalij
tablete po 50 mg

hitro odpravi akutno bolečino
2- do 3-krat 1 rapidna tableta na dan
Skrajšano navodilo
Indikacije: Lajšanje akutne bolečine. Potravmatična bolečina (izpahi, zvini, nategi), pooperativna bolečina (travmatologija, ortopedija, ginekologija, oralna kirurgija), ginekološka bolečina (dismenoreja, bolečine zaradi vstavitve materničnega vložka in druge bolečine), glavobol, zobobol, bolečina v hrbtenici, zunajsklepni revmatizem, dopolnilo k zdravljenju infekcijskih bolezni.
Odmerjanje: Tablete Naklofen rapid dajemo 3-krat na dan. Izjemoma, npr. pri dismenoreji, odmerek povečamo na 200 mg na dan. Pri blagih bolečinah zadošča 100 mg na dan. Tablet Naklofen rapid ne dajemo otrokom do štirinajstega leta starosti.
Kontraindikacije: Peptični ulkus. Preobčutljivost za diklofenak. Diklofenak je kontraindiciran pri bolnikih, pri katerih je predhodno jemanje salicilatov ali drugih zdravil, ki zaviralno delujejo na sintezo prostaglandinov, povzročilo napad astme, urtikarijo ali akutni rinitis.
Opozorila: Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudimi okvarami jeter ali ledvic, pri bolnikih s srčnim popuščanjem, porfirijo, Crohnovo boleznijo in pri ulceroznem kolitisu.
Stranski učinki: Lahko se pojavijo prebavne motnje. Redko se pojavijo peptični ulkus ali krvavitve v prebavilih. Izjemoma lahko pride do preobčutljivostne reakcije, glavobola, perifernih edemov in neznatnega povečanja vrednosti transaminaz.
Oprema in način izdajanja: 10 tablet po 50 mg. Na zdravniški recept. 1/99.
Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu.
(pKRKK
Krka,d.d.. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto
X* A?
SELEKTIVNI POSINAPTIČNI BLOKATOR ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV a,
BHH	doksazosin 9 • ©
Tonocardin
f BHP
Tonocardin je po sestavi doksazosin mesilat, derivat kinazolina. Je blokator adrenergičnih receptorjev a,.
Indikacije: Hipertenzija, zdravljenje simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP). Odmerjanje in način uporabe: Tonocardin lahko jemljemo zvečer oli zjutraj. Začetni odmerek znaša 1 mg no dan. Odvisno od urodinomičnih lastnosti in simptomov BHP posameznika odmerek lahko povečamo najprej na 2 mg na dan, nato na 4 mg, do največjega priporočenega odmerka za zdravljenje BHP, ki znaša 8 mg na dan. Priporočeni razmak med posameznimi povečanji odmerka je 1 do 2 tedna. Običajni odmerek je 2 do 4 mg enkrat na dan. Kontraindikacije: Tonocardin je kontraindi-ciran pri bolnikih, ki so preobčutljivi za kinazolinske preparate. Posebna opozorila: Previdnost pri uporabi Tonocardina je potrebna pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, ker njegova presnova poteka v jetrih. Bolnikom z oslabljenim delovanjem ledvic pa lahko dajemo Tonocardin v običajnih odmerkih. Nosečnost in dojenje: Čeprav pri poskusih na živalih ni bilo opaziti teratogenega učinka Tonocardina, še ni zanesljivo ugotovljena varnost njegove uporabe med nosečnostjo in dojenjem. Stranski pojavi: ortostatske reakcije, vrtoglavica, glavobol, utrujenost, otekline, astenija, zaspanost, slabost, rinitis. Oprema: 20 tablet po 2 mg, 20 tablet po 4 mg.
Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri zastponiku.
Proizvajalec: PLIVA d.d., Zagreb, Hrvaška; Zastopnik: PLIVA LJUBLJANA d.o.o., Dunajska 51, 1000 Ljubljana, telefon: 061/302 150, telefaks: 061/302 850
OUjU fimfUme	benigne
(BHP) že fe enem teinu zbrnvljenj*
@PLIVA
cefaklora
, sproSćanjem
FORMULA i
s podal|San'm
CECLOR® MR
3NA formula cefaklor
Za otroke še vedno suspenzija
Ceclor
cefakbr
Indikacije
•	infekcije dihal
•	sinusitis
•	vnetje srednjega ušesa
•	infekcije sečil
•	infekcije kože in podkožja
Oblika in pakiranje
Steklenička po 60 ml s praškom za pripravo suspenzije 125 mg/5 ml Steklenička po 60 ml s praškom za pripravo suspenzije 250 mg/5 ml
CECLOIT MR
2-krat dnevno
Indikacije
•	infekcije dihal
•	sinusitis
•	nezapletene infekcije spodnjih sečil
•	infekcije kože in podkožja
Oblika in pakiranje
Škatlica z 10 tabletami po 375 mg cefakiora Škatlica z 10 tabletami po 750 mg cefaklora
Eli Lilly (Suisse) S. A., Podružnica v Ljubljani
1000 Ljubljana, Vošnjakova 2, telefon: (061) 319-648, faks: (061) 319-767
Vse dodatne informacije o obeh zdravilih so na voljo v strokovnih publikacijah, ki jih dobite na našem naslovu.
varno in učinkovito lajšanje bolečin, tudi ponoči
lečino
I ra mal
RETARD
100 mg/150 mg/200 mg
samo 2 x na dan
Sestava: Trama/ retard 100 mg: V eni tableti je 100 mg tramadolijevega klorida.
Tramal retard 150 mg: V eni tableti je 150 mg tramadolijevega klorida.
Tramal retard 200 mg: V eni tableti je 200 mg tramadolijevega klorida.
Oprema: škatlica s 30 tabletami
Izdeluje: Bayer Pharma d.o.o. Ljubljana, Celovška 135, Ljubljana po licenci Grünenthal GmbH, Nemčija
Bayer ®
Bayer Pharma d.o.o.
GRUNENTHAL
Podrobnejše informacije o zdravilu dobite pri proizvajalcu.
ir
PRIJAZEN, KOMPLETEN RAČUNALNIŠKI PROGRAM ZA MEDICINO, KI VAM BO OLAJŠAL DELO
ZAKAJ BI IZBRALI HIPOKRAT?
Ker program HIPOKRAT ni samo nujno računalniško zlo za Vašo ambulanto, ampak stojijo za njim ljudje, ki so Vam vedno pripravljeni pomagati ob vsakem
Vašem vprašanju.
HIPOKRAT-WIN kompleksno pokriva celotno ambulantno dejavnost.
V grafičnem okolju Windows izkorišča vse prednosti sodobne računalniške opreme, vsebuje različne možnosti oblikovanja besedila, kar povečuje prijaznost zunanje podobe, predvsem pa omogoča racionalnejše delo.
Z uporabo miške se enostavno postavite na polje, ki ga želite izpolniti. Istočasno imate odprta vsa okna, ki jih pri vsakodnevnem delu potrebujete in se med njimi premikate brez izgube časa. Vsak izpis si lahko najprej ogledate na zaslonu in izpišete samo tisto, kar potrebujete. Program je še prijaznejši, saj smo v njem združili vse pozitivne izkušnje preteklih let.
Pridružite se preko 300 zadovoljnim uporabnikom programov HIPOKRAT in
pokličite 061/332-442.
LIST d.o.o., Mencingerjeva 7, Ljubljana E-mail: hipokrat@list.si, www.list.si
Kaj prinaša novega HIPOKRAT-WIN?
NAVODILA SODELAVCEM ZDRAVNIŠKEGA VESTNIKA
Zdravniški vestnik (ZV) je glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Naslov uredništva je: Zdravniški vestnik, Komenskega 4,1000 Ljubljana, telefon (061) 317 868, telefaks (06l) 301 955.
Splošna načela
ZV objavlja le izvirna, še ne objavljena dela. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če je članek pisalo več soavtorjev, je treba navesti natančen naslov (s telefonsko številko) tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju teksta za objavo ter mu pošiljalo prošnje za odtis.
Če prispevek obravnava raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene skladno z načeli Kodeksa medicinske deontologije in Deklaracije iz Helsinkov/Tokija.
Če delo obravnava poizkuse na živalih, mora biti razvidno, da je bilo opravljeno skladno z etičnimi načeli.
Prispevki bodo razvrščeni v eno od naslednjih rubrik: uvodnik, raziskovalni prispevek, strokovni prispevek, pregledni članek, kakovost v zdravstvu, pisma uredništvu in razgledi.
Raziskovalna poročila morajo biti napisana v angleščini. Dolga naj bodo do 8 tipkanih strani. Slovenski izvleček mora biti razširjen in naj bo dolg do tri tipkane strani. Angleški ne sme biti daljši od 250 besed.
Če besedilo zahteva aktivnejše posege angleškega lektorja, nosi stroške avtor.
Ostali prispevki za objavo morajo biti napisani v slovenščini jedrnato ter strokovno in slogovno neoporečno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino.
Članki so lahko dolgi največ 12 tipkanih strani (po 30 vrstic) s tabelami in literaturo vred.
V	besedilu se uporabljajo le enote SI in tiste, ki jih dovoljuje Zakon o merskih enotah in merilih.
Spremni dopis
Spremno pismo mora vsebovati: 1. izjavo, da poslano besedilo ali katerikoli del besedila (razen abstrakta) ni bilo poslano v objavo nikomur drugemu; 2. da so vsi soavtorji besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami; 3. kdaj je raziskavo odobrila Etična komisija; 4. da so preiskovanci dali pisno soglasje k sodelovanju pri raziskavi; 5. pisno dovoljenje za objavo slik, na katerih bi se morebiti lahko prepoznala identiteta pacienta; 6. pisno dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice, za ponatis slik, shem ali tabel.
Tipkopis
Prispevki morajo biti poslani v trajniku, tipkani na eni strani boljšega belega pisarniškega papirja formata A4. Med vrsticami mora biti dvojni razmik (po 30 vrstic na stran), na vseh straneh pa mora biti rob širok najmanj 30 mm. Avtorji, ki pišejo besedila s pomočjo PC kompatibilnega računalnika, jih lahko pošljejo uredništvu v enem izpisu in na 5.25 ali 3.5 inčni disketi, formatirani na 360 KB ali 1,2 MB, kar bo olajšalo uredniški postopek. Ko je le-ta končan, uredništvo disketo vrne. Besedila naj bodo napisana z urejevalnikom Word for Windows ali z drugim besedilnikom, ki hrani zapise v ASCII kodi.
V	besedilu so dovoljene kratice, ki pa jih je treba pri prvi navedbi razložiti. Že uveljavljenih okrajšav ni treba razlagati (npr. L za liter, mg za miligram itd.).
Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in
akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Če je naslov z avtorjevim imenom in priimkom daljši od 90 znakov, je potrebno navesti še skrajšano verzijo naslova za tekoči naslov. Na naslovni strani naj bo navedenih tudi po pet ključnih besed (uporabljene naj bodo besede, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka in ne nastopajo v naslovu; v slovenščini in angleščini) ter ev. financerji raziskave (s številko pogodbe). Druga stran naj vsebuje slovenski izvleček, ki mora biti strukturiran in naj vsebuje naslednje razdelke in podatke:
Izhodišča (Background): Navesti je treba glavni problem in namen raziskave in glavno hipotezo, ki se preverja.
Metode (Methods): Opisati je treba glavne značilnosti izvedbe raziskave, opisati vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poizkus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (prospektivna, retrospektivna študija).
Navesti je treba način izbora preiskovancev, kriterije vključitve, kriterije izključitve, število preiskovancev, vključenih v raziskavo in koliko jih je vključenih v analizo. Opisati je treba posege, metode, trajanje jemanja posameznega zdravila, kateri preparati se med seboj primerjajo (navesti je treba generično ime preparata in ne tovarniško) itd.
Rezultati (Results): Opisati je treba glavne rezultate študije. Pomembne meritve, ki niso vključene v rezultate študije, je treba omeniti. Pri navedbi rezultatov je treba vedno navesti interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Navedene morajo biti absolutne številke.
Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti ev. klinično uporabnost ugotovitkov. Navesti je treba, kakšne dodatne študije so še potrebne, preden bi se zaključki raziskave klinično uporabili. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugotovitke.
Ker nekateri prispevki (npr. pregledni članki) nimajo niti običajne strukture članka, naj bo pri teh strukturiranost izvlečka ustrezno prilagojena. Dolg naj bo od 50 do 200 besed; na tretji strani naj bodo: angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka.
Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina podčrtavanja naslova oz. podnaslova, morebitna zahvala in literatura. Odstavki morajo biti označeni s spuščeno vrstico. Tabele, podpisi k slikam in razlaga v tekstu uporabljenih kratic morajo biti napisani na posebnih listih.
Tabele
Natipkane naj bodo na posebnem listu. Vsaka tabela mora biti oštevilčena z zaporedno številko. Tabela mora imeti najmanj dva stolpca. Vsebovati mora: naslov (biti mora dovolj poveden, da razloži, kaj tabela prikazuje, ne da bi bilo treba brati članek; če so v tabeli podatki v odstotkih, je treba v naslovu navesti bazo za računanje odstotka; navesti je treba od kod so podatki iz tabele, ev. mere, če veljajo za celotno tabelo, razložiti podrobnosti glede vsebine v glavi ali čelu tabele), čelo, glavo, morebitni zbirni stolpec in zbirno vrstico ter opombe ali pa legendo uporabljenih kratic v tabeli. Vsa polja tabele morajo biti izpolnjena in mora biti jasno označeno, če morebiti podatki manjkajo.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična tabela.
Risbe morajo biti risane s črnim tušem na bel trd papir. Pri velikosti je treba upoštevati, da bodo v ZV pomanjšane na širino stolpca (81 mm) ali kvečjemu na dva stolpca (168 mm). Morebitno besedilo na sliki mora biti izpisano z laserskim tiskalnikom. Pri velikosti črk je treba upoštevati, da pri pomanjšanju slike za tisk velikost črke ne sme biti manjša od 2 mm. Grafikoni, diagrami in sheme naj bodo uokvirjeni.
Na hrbtni strani vsake slike naj bo s svinčnikom napisano ime in priimek avtorja, naslov članka in zaporedna številka slike. Če je treba, naj bo označeno kaj je zgoraj in kaj spodaj.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična slika.
Literatura
Vsako trditev, dognanje ali misel drugih je treba potrditi z referenco. Neobjavljeni podatki ali osebno sporočilo ne spada v seznam literature. Navedke v besedilu je treba oštevilčiti po vrstnem redu, v katerem se prvič pojavijo, z arabskimi številkami v oklepaju. Če se pozneje v besedilu znova sklicujemo na že uporabljeni navedek, navedemo številko, ki jo je navedek dobil pri prvi omembi. Navedki, uporabljeni v tabelah in slikah, naj bodo oštevilčeni po vrstnem redu, kakor sodijo tabele in slike v besedilo. Pri citiranju več del istega avtorja dobi vsak navedek svojo številko, starejša dela je treba navesti prej. Vsi navedki iz besedila morajo biti vsebovani v seznamu literature.
Literatura naj bo zbrana na koncu članka po zaporednih številkah navedkov. Če je citirani članek napisalo 6 avtorjev ali manj, jih navedite vse; pri 7 ali več je treba navesti prve tri in dodati et al. Če pisec prispevka v originalni objavi ni imenovan, se namesto njega napiše Anon. Naslove revij, iz katerih je navedek, je treba krajšati kot določa Index Medicus.
Primeri citiranja - primer za knjigo:
1.	Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 182-3.
-primer za poglavje iz knjige:
2.	Garnick MB, Brenner BM. Tumors of the urinary tract. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. 11"' ed. Vol 2. New York: McGraw Hill, 1987: 1218-21.
—primer za članek v reviji:
3.	Šmid L, Žargi M. Konikotomija - zakaj ne. Med Razgl 1989; 28: 255-61.
—primer za članek iz revije, kjer avtor ni znan:
4.	Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86: 459-64.
—primer za članek iz revije, kjer je avtor organizacija:
5.	American College of Physicians. Clinical ecology. Ann Int Med 1989; 111: 168-78.
-primer za članek iz suplementa revije:
6.	Miller GJ. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: Suppl 4: 29B-32B.
-primer za članek iz zbornika referatov:
7.	Schneider W. Platelet metabolism and membrane function. In: Ulutin ON, Vinazzer H eds. Proceeding of 4th international meeting of Danubian league against thrombosis and haemorrhagic diseases. Istanbul: Goezlem Printing and Publishing Co, 1985: 11-5.
Prispevke oddajte ali pošljite le na naslov: Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana. Za prejete prispevke izda uredništvo potrdilo. V primeru nejasnosti so uredniki na voljo za posvet, najbolje po poprejšnjem telefonskem dogovoru (tel. 061 / 317 868).
Vsak članek daje uredništvo v strokovno recenzijo in jezikovno lekturo. Po končanem redakcijskem postopku, strokovni recenziji in lektoriranju vrnemo prispevek avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in oskrbi čistopis, ki ga vrne s popravljenim prvotnim izvirnikom. Med redakcijskim postopkom je zagotovljena tajnost vsebine članka.
Avtor dobi v korekturo prvi krtačni odtis s prošnjo, da na njem označi vse tiskovne napake. Spreminjanja besedila ob tej priliki uredništvo ne bo upoštevalo. Korekture je treba vrniti v treh dneh, sicer uredništvo meni, da avtor nima pripomb.
Rokopisov in slikovnega materiala uredništvo ne vrača. Dovoljenje za ponatis slik, objavljenih v ZV, je treba zaprositi na Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4,1000 Ljubljana.
Navodila za delo recenzentov
Če zaprošeni recenzent prispevka ne more sprejeti v oceno, naj rokopis vrne. Hvaležni bomo, če v tem primeru predlaga drugega primernega recenzenta. Če meni, naj bi uredništvo poleg njega prosilo za oceno prispevka še enega recenzenta (multidiscipli-narna ali mejna tema), naj to navede v svoji oceni in predlaga ustreznega strokovnjaka.
Recenzentovo delo je zelo odgovorno in zahtevno, ker njegovo mnenje največkrat vodi odločitev uredništva o usodi prispevka. S svojimi ocenami in sugestijami recenzenti prispevajo k izboljšanju kakovosti našega časopisa. Po ustaljeni praksi ostane recenzent avtorju neznan in obratno.
Če recenzent meni, da delo ni vredno objave v ZV, prosimo, da navede vse razloge, zaradi katerih delo zasluži negativno oceno. Negativno ocenjen članek po ustaljenem postopku skupaj z recenzijo (seveda anonimno) uredništvo pošlje še enemu recenzentu, kar se ne sme razumeti kot izraz nezaupanja prvemu recenzentu. Prispevke pošiljajo tudi mladi avtorji, ki žele svoja zapažanja in izdelke prvič objaviti v ZV; tem je treba pomagati z nasveti, če prispevek le formalno ne ustreza, vsebuje pa pomembna zapažanja in sporočila.
Od recenzenta uredništvo pričakuje, da bo odgovoril na vprašanja na obrazcu ter bo ugotovil, če je avtor upošteval navodila sodelavcem, ki so objavljena v vsaki številki ZV, in da bo preveril, če so podane trditve in misli verodostojne. Recenzent mora oceniti metodologijo in dokumentacijo ter opozoriti uredništvo na ev. pomanjkljivosti, posebej še v rezultatih.
Ni potrebno, da se recenzent ukvarja z lektoriranjem in korigiranjem, čeprav ni napak, če opozori na take pomanjkljivosti. Posebej Vas prosimo, da ste pozorni na to, ali je naslov dela jasen in koncizen ter ali ustreza vsebini; ali izvleček povzema bistvene podatke članka; ali avtor citira najnovejšo literaturo in ali omenja domače avtorje, ki so pisali o isti temi v domačih časopisih ali v ZV; ali se avtor izogiba avtorjem, ki zagovarjajo drugačna mnenja, kot so njegova; ali navaja tuje misli brez citiranja; ali so literaturni citati točni. Preveriti je treba dostopne reference. Prav tako je treba oceniti, če so slike, tabele in grafi točni in da se v tabelah ne ponavlja tisto, kar je že navedeno v tekstu; da ne vsebujejo nepojasnjenih kratic, da so številčni podatki v tabelah ustrezni onim v tekstu ter da ni napak.
Če recenzent meni, da delo potrebuje dopolnilo (komentar) ali da bi ga sam lahko dopolnil (s podatki iz literature ali lastnimi izkušnjami), se lahko dogovori z urednikom, da se tak komentar objavi v isti številki kot ocenjevano delo.
Recenzij ne plačujemo.
H Zdravniški vestnik
JOURNAL OF SLOVENE MEDICAL SOCIETY, LJUBLJANA, YEAR 68. APRIL 1999, Pages 221-284, Number 4 CONTENTS
PROFESSIONAL ARTICLES
Patient adherence in the use of metered dose inhalers and dry powder inhalers
by adults and children in Maribor area in 1997, Ž. Perdija, S. Primožič	221
Occupational asthma - Two case reports with hypersensivity to toluendiisocyanat,
Z. Remškar, E. Mušič	227
Tendency of advanced non-small cell lung cancer treatment, M. Debevec,
A.	Debeljak, S. Vidmar	231
QUALITY OF HEALTH SERVICE
Recommendations for diagnosing and managing unstable angina pectoris,
B.	Pust, M. F. Kenda	235
REVIEW ARTICLES
Advances in lung function testing, M. Fležar, J. Šorli, J. Milič-Emili	239
Ultrasound diagnosis of inborn anomalies of the kidneys in the fetus, I. Japelj,
K.	Pelkič, R. Kavalar	245
Molecular biology of ovarian carcinoma, I. But	251
Citation of biomedical journals published in Slovenia, Š. Adamič, D. Hristovski,
A. Rožič-Hristovski, J. Dimec	255
NEWS AND VIEWS