Zgodnje odkrivanje maligne alteracije pigmentnih znamenj* Early detection of pigmented nevi malignant alteration*
Peter Golmajer**
Ključne besede
svetlobno površinska mikroskopija maligni melanom nevusnocelični nevus atipični nevus
Izvleček. Maligni melanom je zelo maligen tumor, rezultati zdravljenja pa so slabi. Povsod po svetu je njegova pojavnost v porastu. Svetlobno površinska mikroskopija je nova, neinvaziv-na diagnostična metoda, ki omogoča razpoznavo atipičnih (displastičnih) nevusov, ki so pogosti prekurzorji malignega melanoma, in znamenj, ki že kažejo najzgodnejše znake maligne alteracije mnogo prej kot običajni klinični pregled. Glavni namen raziskave je bil torej ugotoviti zanesljivost in natančnost svetlobno površinske mikroskopije v primerjavi z dosedanjim kliničnim pregledom. V raziskavo je bilo vključenih 41 preiskovancev, ki so izpolnjevali kriterije za klinično diagnozo atipični nevus, maligni melanom, ali pa je bil vsaj eden izmed kriterijev za atipični nevus močno izražen. Sumljiva znamenja smo pregledali nato še s površinskim svetlobnim mikroskopom in rezultate primerjali s histološkimi izvidi. Raziskava je pokazala, da je svetlobno površinska mikroskopija boljša in zanesljivejša metoda kot klinični pregled. To smo statistično potrdili z manj kot 1 % stopnjo tveganja.
Key words
amplified surface microscopy malignant melanoma nevuscell nevus atypical nevus
Abstract. Malignant melanoma is a highly malignant tumor, and its response to treatment is poor. Its incidence is on an increase world-wide. Amplified surface microscopy is a new non-invasive diagnostic method enabling the detection of atypical (dysplastic) nevi, which are frequent precursors of malignant melanoma, as well as of signs that indicate the initial symptoms of malignant alteration much earlier than it used to be possible by a standard clinical examination. Therefore, our study was aimed at establishing the reliability and accuracy of amplified surface microscopy in comparison with standard clinical examination. The investigated group consisted of 41 individuals either meeting the criteria for clinical diagnosis of atypical nevus or malignant melanoma, or presenting with at least one clearly expressed indicator for atypical nevus. The suspicious nevi were afterwards also examined by amplified surface microscopy and the results compared to the histological findings. It has been found that amplified surface microscopy is better and more reliable than clinical examination. This finding has been statistically confirmed; the degree of risk was less than 1 %.
Uvod
Maligni melanom
Maligni melanom (MM) je zelo maligen tumor, ki se v veliki večini primerov pojavi na koži (1, 2). Rezultati zdravljenja so slabi. Zdravljenje je uspešnejše, če MM diagnosticira-mo v zelo zgodnji fazi razvoja, saj je petletno preživetje bolnikov, zdravljenih v zgodnji fazi razvoja, 70-80%, tistih v pozni fazi pa 0% (3).
Bolniki z MM predstavljajo v svetu približno 1 % vseh bolnikov z rakom. Največje število novoobolelih na 100.000 prebivalcev ugotavljajo v Avstraliji (Queensland), koeficient
* Delo je bilo nagrajeno s Prešernovo nagrado za študente v letu 1996.
**Peter Golmajer, štud. med., Katedra za dermatovenerologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana.
pojavnosti znaša tam kar 45,1 (4). V srednji Evropi poročajo o 4-8 novih primerih na 100.000 prebivalcev letno (5). Iz Slovenskega registra raka (poročilo 34 iz leta 1995) je razvidno, da v Sloveniji pojavnost ustreza gornjim vrednostim (ženske: 7,9 na 100.000 prebivalcev letno, moški: 6,5 na 100.000 prebivalcev letno) (6). Večina epidemiologov ugotavlja, da pojavnost hitro narašča, s podvojitvijo vsakih 6 do 10 let, vzporedno z njo pa narašča tudi umrljivost zaradi MM (7-9). V ZDA ugotavljajo letno 3% porast smrti pri moških in 1 % porast smrti pri ženskah (10). Iz literature je razvidno tudi, da se izmed vseh rakavih bolezni prav pojavnost MM najhitreje povečuje (11, 12).
MM se največkrat pojavi na predhodno navidezno zdravi koži, v 10-30% pa z maligno pretvorbo običajnih nevusnoceličnih nevusov (13, 14). Pomembno vlogo kot prekurzor-ji MM pa imajo t. i. klinično atipični nevusi (displastični nevusi) (1, 2, 13, 15-18).
Pogosto se maligno spremenijo tudi prirojena melanocitna pigmentna znamenja, ki so v premeru večja od 20 cm. Verjetnost maligne pretvorbe takšnega znamenja skozi življenje je 6-7%. Med dejavnike tveganja prištevamo tudi rdečkasto in svetlo barvo las, svetlo polt, ki jo sonce hitro opeče, in sončne žarke. Velikega pomena je tudi genetič-na dispozicija, na katero pa seveda nimamo nobenega vpliva (1).
Nevusnocelični nevusi
Nevusnocelični nevusi (NCN) so najpogostejša pigmentna znamenja kože. Tvorijo jih nevusne celice (nevociti), ki so sorodni melanocitom in tudi sintetizirajo melanin (13). Število NCN se skozi življenje spreminja. Ob rojstvu jih ni, pričnejo se pojavljati v zgodnjem otroštvu, kasneje se njihovo število povečuje in je največje v srednjih letih, nato pa se zmanjšuje. Večina odraslih belcev jih ima povprečno 10-40, odvisno od diagnostičnih kriterijev. Najpogosteje jih najdemo na soncu izpostavljeni koži nad pasom, redko se pojavljajo na lasišču in na dvojno pokriti koži (pod kopalkami) (19).
V svetu je bilo opravljenih precej raziskav, pri katerih so z gotovostjo ugotovili, da se MM veliko pogosteje pojavlja pri ljudeh z velikim številom NCN (16,20-23). Menijo, da so ljudje, ki imajo na koži več kot 50 nad 2 mm velikih NCN v 4,8-krat večji nevarnosti, da bodo v svojem življenju zboleli za MM, kot pa tisti, ki imajo na koži manj kot 10 NCN (23).
Velika večina NCN je pigmentiranih, velikosti 2-5 mm v premeru. So homogene rjave barve, ki je lahko svetla, temnejša ali skoraj črna. Barvo jim daje pigment melanin. Ležijo praviloma v ravni kože, lahko so tudi neznatno dvignjeni. Oblike so praviloma okro-glaste ali ovalne, omejitev pa je ostra (1, 13).
Atipični (displastični) nevusi
Atipične nevuse (AN) je prvi opisal v okviru B-Kmole syndroma Clark, leta 1987 (24). Imenoval jih je displastični nevusi in ta izraz se je večinoma ohranil do danes. S kliničnega in histološkega stališča je primernejši izraz atipični nevus, saj so izdelani klinični kriteriji, po katerih jih ločimo od NCN (1).
Tudi histološko gre za področne melanocitne atipije in ne za displazijo (25). Atipični nevus je širši pojem, v katerem se lahko histološko skriva navaden NCN, t. i. displastični nevus ali celo maligni melanom in situ (14, 25).
AN so v beli populaciji prisotni v manj kot 10% prebivalcev (11,26-29). V slovenski študiji iz leta 1994 (1) je bilo ugotovljeno 11,7% pojavljanje AN. Nekateri raziskovalci pa poročajo o 19% (30) in 53% (31) pojavljanju AN.
Za atipične nevuse je značilno, da se pojavljajo mnogo redkeje kot navadni NCN (1). Navadno se začnejo pojavljati v puberteti (19) in se za razliko od NCN lahko nato pojavljajo skozi vse življenje (32, 33). Od NCN pa se razlikujejo tudi morfološko. Displa-stične nevuse so klinično opredelili leta 1984 na konferenci National Institute of Health (14). Leta 1986 pa so klinične kriterije še dopolnili (34).
Izhodišča raziskave
Svetlobno površinska mikroskopija kože (SPM) je moderna diagnostična metoda. Aparaturo za SPM je dobila dermatološka klinika leta 1994 in je edina v Sloveniji. Zaradi prenavljanja prostorov so jo v vsakdanjo prakso vpeljali leta 1995, tako da v Sloveniji še ni bila opravljena raziskava, ki bi podala oceno in praktično vrednost nove aparature. Gre za neinvazivno diagnostično metodo, s pomočjo katere lahko mogoče odkrijemo morebitne atipične nevuse (prekurzorje MM) ali pigmentna znamenja, ki že kažejo najzgodnejše znake maligne alteracije veliko prej kot s samo klinično preiskavo.
Zavoljo aktualnosti predstavljene problematike se nam je zdela takšna raziskava nujna in potrebna, njeni rezultati pa naj bi pomembno vplivali na nadaljnji razvoj zgodnje diagnostike MM in klinično atipičnih nevusov kot prekurzorjev MM.
Cilji raziskave
Glavni cilj raziskave je bilo ugotoviti zanesljivost in natančnost SPM v primerjavi s kliničnim pregledom.
Ob tem pa smo poskušali še:
-	proučiti pogostost pojavljanja MM glede na starost,
-	ugotoviti povprečno število NCN v določenem starostnem obdobju in
-	proučiti povezavo tipa kože s pojavljanjem NCN.
Hipoteza
Postavili smo sledečo hipotezo (H1). Svetlobno površinska mikroskopija je boljša in zanesljivejša metoda in omogoča natančnejšo diagnozo atipičnih nevusov in zgodnejše odkrivanje malignega spreminjanja pigmentnih znamenj kot običajna klinična preiskava.
Tej hipotezi smo priredili ničelno hipotezo (H0), ki pravi, da svetlobno površinska mikroskopija ni boljša niti zanesljivejša metoda in ne omogoča natančnejše diagnoze atipičnih nevusov niti zgodnejšega odkrivanja malignega spreminjanja pigmentnih znamenj kot običajna klinična preiskava.
Preiskovanci in metode dela
Preiskovanci
Raziskava je potekala od septembra leta 1995 do julija leta 1996. Vanjo je bilo vključenih 41 preiskovancev, ki so bili napoteni v ambulanto za pigmentna znamenja dermato-loške klinike, deloma od lečečih zdravnikov, deloma pa iz drugih dermatoloških ambulant. V raziskavo smo vključili preiskovance z vsaj enim pigmentnim znamenjem, ki je izpolnjevalo kriterije za klinično atipični nevus (velikost nad 5 mm in vsaj še eden izmed kriterijev), ali pa je bil kateri izmed kriterijev močno izražen.
Vsem preiskovancem smo svetovali operativno odstranitev pigmentnega znamenja. Vsa operativno odstranjena pigmentna znamenja smo poslali na histološki pregled, katerega rezultat je pomenil dokončno diagnozo.
6 preiskovancev se na predlagano operativno odstranitev ni odzvalo, zato smo jih iz nadaljnje obravnave izločili. Raziskavo je zaključilo 35 preiskovancev (21 moških in 14 žensk), starosti med 17 in 80 let (povprečna starost je bila 37,5 let). Štirim med njimi smo operativno odstranili po dve pigmentni znamenji, ostalim pa po eno. Preiskali smo torej 39 pigmentnih znamenj.
Pigmentnih znamenj, manjših od 5 mm, preiskava ni zajela, razen če ni bil kateri od kriterijev za klinično atipični nevus izredno močno izražen. Klinično smo takšna znamenja vseeno ocenili z NCN. Običajni klinični pregled smo pri nevusih, ki so vsaj neznatno odstopali od navadnih NCN, dopolnili s svetlobno površinsko mikroskopijo pod 50-kratno povečavo.
Ker je svetlobno površinska mikroskopija mlada diagnostična metoda in zaradi tega s samo aparaturo še nismo imeli veliko izkušenj, smo zaradi varnosti preiskovancev (možnost spregleda nevarnega pigmentnega znamenja) v raziskavo vključili tudi dermato-skopski pregled. V ta namen smo uporabili dermatoskop Heine Delta 10, ki ob uporabi imerzijske tekočine omogoča 10-kratno povečavo in natančno klinično diagnozo vseh pigmentnih sprememb kože (35-37). Kasneje smo dermatoskopski pregled opustili.
Svetlobno povr{inska mikroskopija
SPM je moderna, neinvazivna diagnostična metoda, ki zdravniku omogoča razlikovanje med melanocitnimi in nemelanocitnimi kožnimi spremembami, predvsem pa omogoča zgodnje odkrivanje MM.
Svetlobno površinski mikroskop sestavlja optična kamera s sistemom leč, ki omogočajo povečave od 10- do 400-krat (38). Kontaktni objektiv tega mikroskopa pritisnemo na opazovano pigmentno kožno spremembo. Do 8-krat povečana slika se preko posebnega optičnega kabla prenese v elektronski ojačevalnik, kjer sledi njeno elektronsko povečanje. Vse to je povezano z računalnikom, ki omogoča spremljanje in shranjevanje povečane digitalizirane slike na ekranu, s pomočjo barvnega tiskalnika pa lahko le-to natisnemo in arhiviramo (39). Ob ponovni kontroli lahko tako primerjamo že majhne spremembe v strukturi opazovanega predela.
Opazovanju dosegljive so samo nekatere kožne strukture, tiste, ki so blizu površini. Preiskujemo lahko: površino kože, epidermis, dermoepidermalno mejo in zgornji del papi-
larnega dermisa.
S SPM opazujemo tri komponente kože (40):
-	roženi sloj,
-	barvne odtenke in strukturne značilnosti kožnih pigmentov,
-	kapilare.
Najpomembnejši del je analiza pigmentnih sprememb:
-	barva pigmentne spremembe je lahko enakomerna ali pa zelo heterogena. Barvni ton je odvisen od tega, v kateri plasti in v kolikšni koncentraciji se opazovani pigment nahaja (41). Barva opazovanega predela ne zadošča za postavitev diagnoze, pripomore pa k njeni dokončni opredelitvi, saj je lega pigmenta za nekatere spremembe značilna (pigment v vseh plasteh epidermisa je značilen za MM);
-	pigmentna mreža je pri temneje pigmentiranih ljudeh vedno vidna. Na mestih kožnih pigmentacij je ta mreža posebno močno izražena. Vidna je samo v primerih, ko so bazalna membrana in dermalne papile ohranjene, kar je značilno za nenevarna epi-dermokorialna pigmentna znamenja (42). Pomeni torej zanesljiv znak nenevarnosti opazovane spremembe;
-	globularne strukture vidimo pri NCN. Za ta pigmentna znamenja so namreč značilna »gnezda« nevusnih celic, ki ležijo pretežno v zgornjem papilarnem dermisu (40, 43). Te strukture vidimo kot 0,05-0,1 mm velike okrogle enakomerne rjave lise. Dovoljujejo nam postavitev diagnoze NCN;
-	kadar gre za difuzno pigmentiranost, ne razločujemo pigmentne mreže na nobenem delu opazovane spremembe. Pri melanocitnih pigmentacijah jo vidimo redko. Takrat gre navadno za destruktivno rastoči MM (43);
-	psevdopodiji so pigmentne strukture, ki so znak destruktivne rasti tumorja na periferiji in jih opažamo pri MM (43, 44). Navadno so črne barve in se prstasto širijo v zdravo kožo (45);
-	melanofagi so z melaninom izpolnjeni makrofagi. Vidimo jih kot sivkasta polja znotraj pigmentne strukture. Epidermis nad njimi je svetel zaradi regresivnih sprememb, ki so značilne za MM (40). Posledica aktivnosti melanofagov je izguba pigmenta znotraj znamenja, kar je tudi značilno za MM (43). Na teh predelih velikokrat vidimo kapilare.
Kriteriji za postavitev diagnoze
Klinični kriteriji
Pri raziskavi smo uporabili sledeče klinične kriterije:
-	velikost več kot 5 mm,
-	nepravilna oblika,
-	neostra omejitev,
-	policiklična omejitev in
-	nehomogena pigmentacija.
Za postavitev diagnoze AN je zadostovala velikost več kot 5 mm in še eden izmed ostalih kriterijev. Za postavitev diagnoze MM pa je morala biti prisotna še črna obarvanost.
Ti kriteriji so primerljivi s kriteriji, ki so bili postavljeni drugod po svetu (11, 14, 16, 19, 26, 34, 46).
Kriteriji za svetlobno površinsko mikroskopijo
Prisotnost vsakega posameznega kriterija smo ovrednotili z določenim številom točk (tabela 1) in glede na zbrano število točk postavili svetlobno površinsko mikroskopsko diagnozo:
-do 5 točk nevusnocelični nevus,
-	6-14 točk atipični nevus in
-	15 točk in več maligni melanom.
Kriteriji in njihovo točkovanje je primerljivo s podatki iz literature (35, 43).
Tabela 1. Kriteriji za svetlobno površinsko mikroskopijo.
Kriterij	Število točk
Nepravilna pigmentna mreža	1
Nenadna prekinitev pigmenta	1
Radialni podaljški pigmenta	3
Znaki centralne regresije	10
Kopičenje pigmenta na periferiji	3
Mestoma sivo obarvanje znamenja	3
Prisotnost psevdopodijev	10
Prisotnost melanofagov	6
Kapilare	1
Več komponent	1
Statistična obdelava podatkov
Pri statistični obdelavi podatkov smo uporabili metode, ki so v knjigi »Osnovne statistič-ke metode« (47) navedene kot primerne za tovrstne statistične obdelave.
Hipotezo smo preverjali z dvema postopkoma, v obeh primerih z manj kot 1 % stopnjo tveganja.
V	prvem primeru smo med seboj primerjali zanesljivost kliničnega pregleda v primerjavi s SPM na celotnem vzorcu (tabela 2, tabela 3). Uporabili smo metodo hi-kvadrat.
V	drugem primeru smo med seboj primerjali zanesljivost kliničnega pregleda v primerjavi s SPM za posamezno pigmentno znamenje (upoštevani so bili samo primeri, kjer je bila ena izmed metod uspešnejša) (tabela 4). Tudi tu smo uporabili metodo hi-kva-drat. Izračun smo potrdili še s testom predznaka (angl. Sign test) za majhne vzorce in preverili z izračunom v Rosenbaumovem monogramu.
Rezultati
Preiskovanci
21%
48%
I I nevusnoceli~ni nevusi i i atipi~ni nevusi
maligni melanomi
31%
Slika 1. Rezultati kliničnega pregleda preiskovancev, vključenih v raziskavo.
22%
33%
□□ nevusnoceli~ni nevusi □□ atipi~ni nevusi ^B maligni melanomi
45%
Slika 2. Rezultati preiskovancev, vključenih v raziskavo, pri svetlobno površinski mikroskopiji.
26%
8%
23%
^B	nevusnoceli~ni nevusi
□□	atipi~ni nevusi
^B	maligni melanomi
□□	ostalo
43%
Slika 3. Histološki izvidi preiskovancev, vključenih v raziskavo.
Iz grafov (slika 1, slika 2 in slika 3) se vidi za raziskavo pomembna ugotovitev, da smo s SPM diagnosticirali manj AN kot z običajnim kliničnim pregledom, kar je potrdila tudi histološka preiskava. V večini primerov je šlo za NCN. To bo v prihodnosti lahko zmanjšalo število nepotrebnih operacij.
Preverjanje hipoteze
Za oceno zanesljivosti SPM smo upoštevali 36 pigmentnih sprememb. Iz obravnave smo izločili 3 pigmentne spremembe, ki bi lahko navidezno zmanjšale vrednost SPM. Šlo je za močno razvit, destruktivno rastoč nodularni MM, ki ga s SPM resda nismo pravilno diagnosticirali (zamenjava z AN), vendar pa je bila klinična diagnoza popolnoma jasna. Navedena zmota ni nič čudnega, saj razvit in destruktivno rastoč MM povzroča difuzno pigmentiranost in popolno izgubo pigmentne mreže, kar onemogoči natančno SPM (43).
Tabela 2. Zanesljivost kliničnega pregleda (klinična diagnoza v primerjavi s histološko diagnozo).
	KLINIČNI PREGLED	
	Število	%
Pravilna napoved	19	48,7
Napačna napoved	20	51,3
Skupaj	39	100
Tabela 3. Zanesljivost metode svetlobno površinske mikroskopije (diagnoza metode svetlobno površinske mi-		
kroskopije v primerjavi s histološko diagnozo).		
	SVETLOBNO POVRŠINSKI	
	MIKROSKOPSKI PREGLED	
	Število	%
Pravilna napoved	28	77,8
Napačna napoved	8	22,2
Skupaj	36	100
Statistično, z uporabo metode hi-kvadrat, potrdimo osnovno hipotezo H1, ki trdi, da je svetlobno površinska mikroskopija boljša in zanesljivejša metoda in omogoča natančnejšo diagnozo atipičnih nevusov in zgodnejše odkrivanje malignega spreminjanja pigmentnih znamenj kot običajna klinična preiskava (j2 = 11,1, p<0,01).
Tudi v tem primeru (tabela 4) statistično, z uporabo metode hi-kvadrat, potrdimo osnovno hipotezo H1, ki trdi, da je svetlobno površinska mikroskopija boljša in zanesljivejša metoda in omogoča natančnejšo diagnozo atipičnih nevusov in zgodnejše odkrivanje malignega spreminjanja pigmentnih znamenj kot običajna klinična preiskava (x2 = 7,56, p<0,01).
Hipotezo H1 dodatno preverimo in potrdimo še s testom predznaka (angl. Sign test) za majhne vzorce (n= 16, x1 = 2, p< 0,01) in jo preverimo z izračunom v Rosenbaumovem monogramu (p<0,01).
Tabela 4. Primerjava zanesljivosti metode svetlobno povr{inske mikroskopije in klini~nega pregleda pri posameznem pigmentnem znamenju.
	{tevilo	%
Svetlobno povr{inski mikroskopski pregled	14	38,9
pravilno, klini~ni pregled nepravilno		
Klini~ni pregled pravilno, svetlobno povr{inski	2	5,5
mikroskopski pregled nepravilno		
Obe metodi pravilno	14	38,9
Obe metodi nepravilno	6	16,7
Skupaj	36	100
Ostale ugotovitve
Pri našem vzorcu (slika 4) je bil vrh pojavljanja MM med 40. in 50. letom starosti.
Število NCN se povečuje do 25. leta starosti, med 25. in 30. letom doseže svoj vrh, nato pa se počasi zmanjšuje (slika 5).
Največ NCN smo opazili pri ljudeh, ki imajo pegasto polt. Pri ostalih tipih polti smo opazili znatno manj NCN (slika 6).
Slika 4. Pojavljanje malignega melanoma z ozirom na starost.
Število NCN 70 t 60 -50 -40 ■ 30 -20 ■ 10 -0
15	20	25	30	35	40	45	50	55 60
Starost (leta)
Slika 5. Povpre~no {tevilo nevusnoceli~nih nevusov v dolo~enem starostnem obdobju.
Število NCN
70 50
pegasta	svetla	običajna	temna
Tip polti
Slika 6. Povpre~no {tevilo nevusnoceli~nih nevusov glede na polt.
Razprava
Ocena svetlobno povr{inske mikroskopije
SPM kože pod 50-kratno povečavo se je izkazala kot boljša in zanesljivejša metoda od običajnega kliničnega pregleda. Že v samem začetku raziskave smo opazili, da metoda ni primerna za odkrivanje že razvitih MM, pri katerih pa je bila klinična diagnoza popolnoma jasna. V vseh primerih je šlo za nodularni tip MM z destruktivno rastjo. V tem primeru gre za difuzno pigmentiranost in popolno izgubo pigmentne mreže (43), kar onemogoči natančno SPM. Pri oceni SPM zatorej treh primerov razvitega, destruktivno rastočega, nodularnega MM nismo upoštevali, saj bi upoštevanje teh MM spremenilo rezultate
raziskave. SPM je le dodatna diagnosti~na metoda, ki ob dobrem klini~nem pregledu izkušenemu zdravniku omogo~a predvsem odkrivanje za~etnih stopenj MM in iskanje morebitnih prekurzorjev.
Metoda SPM je bila v naši raziskavi uspešna v 77,8% (tabela 3). Vendar tudi ta rezultat ne kaže v celoti prave vrednosti SPM. V skoraj vseh primerih je šlo za preve~ kriti~-no diagnozo AN ali pa za zamenjavo s prav tako nenevarno, atipi~nemu nevusu mo~-no podobno, nemelanocitno pigmentno spremembo (seboroi~no keratozo, melanoakan-tom, fibroma durum). Pri prestrogi diagnozi gre verjetno za preve~ ostro postavljene kriterije za oceno pigmentne spremembe pri SPM, kar je posledica majhnega števila raziskav na tem podro~ju in velikega strahu pred MM. Zadnje je verjetno tudi vzrok za zamenjavo AN z nemelanocitno pigmentno spremembo. Verjetno bodo v prihodnje odkrili še nove diagnosti~ne kriterije, ki bodo podobne zamenjave zmanjšali na najmanjšo možno mero.
Kljub o~itno prestrogim kriterijem pa smo vseeno precej AN ocenili kot NCN, katerih operativno zdravljenje praviloma ni potrebno. Zaupanje v metodo SPM bo v prihodnosti gotovo zmanjšalo število pogostih nepotrebnih operativnih odstranitev pigmentnih sprememb.
Ob upoštevanju zgoraj naštetih ugotovitev naša raziskava dosega rezultate, primerljive z onimi v drugih študijah (35, 38, 43).
Pogostost pojavljanja malignega melanoma glede na starost
Pri MM je pogostost pojavljanja v odvisnosti od starosti druga~na kot pri mnogih drugih vrstah rakavih obolenj. Njen vrh je namre~ v srednjem starostnem obdobju (med 30. in 60. letom starosti) (2-4, 7, 8, 13), kar je pokazala tudi naša raziskava (slika 4).
Povpre~no {tevilo nevusnoceli~nin nevusov v dolo~enem obdobju
NCN se pojavijo v zgodnjem otroštvu, nato se njihovo število pove~uje in je najve~je v srednjih letih, v starosti pa se zmanjšuje (2, 19). Do enakih ugotovitev smo prišli tudi sami (slika 5).
Ve~ina odraslih belcev ima povpre~no 10-40 NCN (1,2, 13, 19). V Angliji so vštudiji, kije zajela 345 belcev z Otoka, ugotovili, da je povpre~no število NCN v 1. desetletju 4, 18 v 2. desetletju, 30 v 3. desetletju in 2 v 9. desetletju življenja (48). V naši raziskavi je bilo število NCN precej ve~je (slika 5), kar je posledica izbire našega vzorca, ki ni naklju~en vzorec populacije, pa~ pa so v vzorcu preiskovanci, ki so prišli v ambulanto zaradi težav s pigmentnimi znamenji. Znano je namre~, da se MM znatno pogosteje pojavlja pri ljudeh z velikim številom NCN (16, 20-23).
Pojavljanje nevusnoceli~nih nevusov na razli~nih tipih polti
Ta parameter sem zasledil v samo eni meni dostopni raziskavi. Leta 1994 je Bartenjev (1) ugotovil mo~no povezanost števila NCN s tipom kože. Statisti~no zna~ilno ve~ NCN imajo na koži preiskovanci, ki so pegasti ali belopolti, kot tisti s temnejšo poltjo. Tudi mi smo prišli do podobnih zaklju~kov (slika 6).
Zaključek
SPM je v tem trenutku gotovo najsodobnejša metoda v neinvazivni diagnostiki pigmentnih sprememb na koži. Za bolnika je popolnoma nenevarna in je neprecenljive vrednosti predvsem pri odkrivanju zgodnjih MM in AN kot prekurzorjev MM. Njena velika prednost pred drugimi kliničnimi metodami je v shranjevanju povečane slike in torej v možnosti primerjave stanja med dvema pregledoma.
Metoda pa ima tudi svoje pomanjkljivosti, saj je precej zamudna, ocena pigmentne spremembe je deloma subjektivna, za delo s svetlobno površinskim mikroskopom so potrebne tudi osebne izkušnje zdravnika. Tu pa je neprecenljive vrednosti povratna informacija s strani histologa. Metoda tudi ni primerna za odkrivanje že razvitih, destruktivno rastočih MM, predvsem nodularnega tipa, katerih diagnoza je jasna in povsem zanesljiva že s samim kliničnim pregledom.
Kljub temu metodo ocenjujemo kot velik napredek v boju z MM, pri katerem le zgodnja diagnostika in operativno zdravljenje omogočata preživetje bolnika.
SPM pa ne more in ne sme nadomestiti kliničnega pregleda in histološke diagnoze. Zahvala
Iskrena hvala mentorici doc. dr. Mileni Kocijančič, dr. med., ki je kljub težki bolezni sprejela mentorstvo, me uvedla v raziskovalno delo in postavila temelje pričujoči nalogi.
Mentorju as. mag. Igorju Bartenjevu, dr. med., se zahvaljujem za požrtvovalno in spodbudno vodenje ter izčrpno strokovno pomoč pri nastajanju naloge. Vseskozi mi je stal ob strani in me kljub težavam, ki so me spremljale, pripeljal do želenega cilja.
Osebju dermatološke klinike se zahvaljujem za prijetno vzdušje in vsestransko pomoč pri raziskavi.
Gospe Mileni Podgoršek se zahvaljujem za pomoč pri zbiranju in urejanju literature. Najlepša hvala prijatelju Miranu za pomoč pri delu z računalnikom.
Literatura
1.	Bartenjev I. Analiza nekaterih možnih prekurzorjev malignega melanoma pri zdravih mladih ljudeh. Magistrsko delo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1994: 61.
2.	Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Basic Pathology. Philadelphia: Saunders, 1992: 212-5.
3.	Braun - Falco O, Plewig G, Wolff MM, Winkelman RK. Dermatology. Berlin: Springer, 1991:1036-45.
4.	Rudolf Z. Maligni melanom. In: Fras AP. Onkologija. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1994: 156-64.
5.	Voigt H. 150 Fragen und Antworten zum Malignen Melanom. Muenchen: W Zuckschwerdt Verlag, 1989: 1-2.
6.	Incidenca raka v Sloveniji 1992. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 1995; 31 (Poročilo RR št. 34).
7.	Balch CM, Houghton A, Peters L. Cutaneous melanoma. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer principles and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, 1989: 1449-542.
8.	Roš Opaškar T. Preživetje in bolezni prosti interval pri bolnikih z malignim malanomom kože v odvisnosti od prognostičnih dejavnikov. Magistrsko delo. Zagreb: Med. fak. Sveucilišta Zagreb, 1990: 54.
9. Coleman MP, Esteve J, Damiecki P, Arslan A, Reinard H. Trends in cancer incidence and mortality. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1993: 379-410.
10.	Lee JAH. The rising incidence of cutaneous malignant melanoma. Am J Dermatopathol 1985; Suppl. 7: 35-9.
11.	Slade J, Ashfaq A, Marghdob MD, et al. Atypical mole syndrome: risk factors for cutaneous malignant melanoma and implications for management. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 479-94.
12.	Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, et al. Cancer statistics rewiew 1973-1988. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data base. NIH Publ No. 91-2789,1991.
13.	Betteto M, Fettich J. Mala dermatovenerologija. Ljubljana: Mihelac, 1993: 269-76.
14.	Worret WI, Watzig V. Pigmentnavi und Melanome. Gesichertes und Hypothetisches. Erlangen: Permed Fachbuch-Verlagsgesellschaft mbH, 1991: 9-26.
15.	Elder DE, Greene DE, Bondi EE, Clark WH. Aquired melanocytic nevi and melanoma: the dysplastic nevus syndrome. In: Ackerman AB. Pathology of malignant melanoma. New York, Masson: 1981: 185-214.
16.	Augustsson A, Stierner U, Rosdahl I, Suurkula M. Common and dysplastic naevi as risk factors for cutaneous malignant melanoma in a Swedish population. Acta Derm Venereol 1990; 71: 518-24.
17.	Halpern AC, Guerry DP, Elder DE et al. Dysplastic nevi as risk markers of sporadic (nonfamilial) melanoma. Arch Dermatol l99l; 127: 995-9.
18.	Worret WI. Der »dysplastische« Naevus. Müenchen: Tehnische Universitat, 1988: 36-49.
19.	Greene MH, Clark WH Jr, Tucker MA, et al. Acquired precursors of cutaneous malignant melanoma: the familial dysplastic nevus syndrome. N Engl J Med 1985; 312: 91-7.
20.	Welkovich B, Landthaler M, Schmoeckel Ch, Braun-Falco O. Anzahl und Verteilung von Navuszellna-vi bei Patienten mit malignem Melanom. Hautarzt 1989; 40: 630-5.
21.	MacKie RM, Freudenberger T, Aitchison TC. Personal risk factor chart for cutaneous melanoma. Lancet 1989; 26: 487-91.
22.	Swerdlow AJ, English J, MacKie RM, et al. Benign naevi associated with high risk of melanoma. Lancet 1984; 21: 168.
23.	Weis J, Garbe C, Bertz J et al. Risikofaktoren fur die Entwicklung maligner Melanome in der Bundesrepublik Deutschland. Hautarzt 1990; 41: 309-13.
24.	Clark WH Jr, Reimer RR, Greene MH, Ainsworth AM, Mastrangelo MJ. Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic lesions. Arch Dermatol 1978; 114: 733-6.
25.	Sigg C, Pelloni F, Schnyder UW. Fokale melanocytare Atypien in dysplastischen Navuszellnavi. Hautarzt 1989; 40: 701-7.
26.	Nordlung JJ, Kirkwood J, Forget BM, et al. Dermographic study of clinically atypical (dysplastic) nevi in patients with melanoma and comparison subjects. Cancer Res 1985; 45: 1855-61.
27.	Crutcher WA, Sagebiel RW. Prevalence of dysplastic naevi in a community practice. Lancet 1984; 31: 729.
28.	Lee G, Massa MC, Welykyj S, et al. Yield from total skin examination and effectiveness of skin cancer awareness program: findings in 874 new dermatology patients. Cancer 1991; 67: 202-5.
29.	Sander C, Tschochohei H, Hagedorn M. Zur epidemiologie des dysplastischen Navus. Hautarzt 1989; 40: 758-60.
30.	Newton JA, Bataille V, Griffiths K, et al. How common is the atypical mole syndrome phenotype in apparently sporadic melanoma? J Am Acad Dermatol 1993; 29: 989-96.
31.	Piepkorn MW, Meyer LJ, Goldgar D, et al. The dysplastic melanocytic nevus: a prevalent lesion that correlates poorly with clinical phenotype. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 407-15.
32.	Greene MH, Clark WH Jr, et al. High risk of malignant melanoma in melanoma-prome families with dysplastic nevi. Ann Intern Med 1985; 102: 458-65.
33.	Concensus conference on precursors to malignant melanoma. J Dermatol Surg Oncol 1985; 11: 537-42.
34.	Stroebel W, Hoedt B, Undeutsch W, Rassner G, Breuninger H. Charakterisierung klinisch atypischer Pigmentveranderungen anhand klinischer und histologischer Kriterien. Akt Dermatol 1986; 12: 1-4.
35.	Braun - Falco O, Stolz W, Bilek P, Merkle T, Landthaler M. Das dermatoskop: Eine Vereinfachung der Auflichtmikroskopie von pigmentierten Hautveranderungen. Hautarzt 1990; 41: 131-6.
36.	Cuncliffe WJ, Forster RA, Williams M. A Surface microscope for clinical and laboratory use. Br J Dermatol 1974; 90: 619-22.
37.	Knoth W, Boepple D, Lang WH. Differentialdiagnostische Untersuchungen mit dem Dermatoskop bei ausgewählten Erkrankungen. Hautarzt 1979; 30: 7—1l.
38.	Puppin D, Sambmon D, Saurat JH. Amplified surface microscopy: preliminary evaluation of a 400-fold magnifcation in the surface microscopy of cutaneous melanocytic lesions. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 923-27.
39.	Remy W, Doehnel KA. Das flexible elektronishe Mikroskop. Dtsch Dermatol 1991; 39: 65-7.
40.	Kreusch J, Rassner G. Struktur analyse melanozytisher Pigmentmale durch Auflichtmikroskopie. Hautarzt 1990; 41: 27-33.
41.	Steiner A, Pehamberger H, Wolff K. In vivo epiluminiscence microscopy of pigmentet skin lesions. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 584-91.
42.	Haas N. Mikrotopographie der Hautoberflache und des Pigmentnetzes. Arztl kosmetol 1988; 18:137-47.
43.	Kreusch J, Rassner G. Auflichtmikroskopie pigmentierter Hauttumoren: Ein Bildatlas. Stuttgart: Thie-me Med Pubs, 1991.
44.	Haas N, Stuttgen EG. Fruhdiagnose und differenzierung von melanozytaren Lasionen durch intravitale Makrophotographie. Akt Dermatol 1984; 10: 156-8.
45.	Pehamberger H, Binder M, et al. In vivo epiluminiscence microscopy: improvement of early diagnosis of melanoma. J Invest Derm 1993; 100: 356-62.
46.	Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma: the role of physician examination and self examination of the skin. Ca 1985; 35: 130-51.
47.	Petz B. Osnovne statisticke metode. Zagreb: Liber, 1981.
48.	Fitzsimons CP. A study of the total number and distribution of melanocytic nevi in a British population. Br J Dermatol 1984; 111: Suppl 26: 9-16
Prispelo 9. 5.1997