Živa Dolenšek1, Tomaž Kocjan2 Hiperandrogenizem po menopavzi  Hyperandrogenism After Menopause IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: hiperandrogenizem, menopavza, prolaktinom, testosteron, tumor jajčnika Hiperandrogenizem po menopavzi nastane zaradi absolutnega ali relativnega presežka androgenih hormonov. Klinično se kaže s hirsutizmom, aknami in androgeno alopecijo, v hujših primerih tudi z virilizacijo. Razlikovati moramo med redkimi tumorskimi in pogo- stimi netumorskimi (funkcionalnimi) vzroki. Diagnostika temelji na natančni anamne- zi in kliničnem pregledu, sledi določitev dehidroepiandrosteron sulfata in testosterona, po potrebi še druge hormonske preiskave in usmerjena slikovna diagnostika. Predstavljamo primer 51-letne pomenopavzne ženske s hudim, hitro nastalim hiperandrogenizmom in zelo zvišanim celokupnim testosteronom, pri kateri so zaradi najdbe zvišanega inzulinu podobnega rastnega dejavnika 1 in tumorja hipofize na MR diagnosticirali akromegali- jo, čeprav bolnica ni imela značilnih kliničnih znakov, pa tudi zavrtje rastnega hormona po obremenitvi z glukozo je bilo ustrezno. Nevrokirurg je pred operacijo zaprosil za drugo mnenje. Ugotovili smo tumor Leydigovih celic desnega jajčnika. Po obojestranski odstra- nitvi jajčnikov in jajcevodov se je raven testosterona normalizirala, klinični znaki hiper- androgenizma pa nazadovali. Ker se je tudi raven inzulinu podobnega dejavnika 1 normalizirala, smo sklepali, da je bil zvišan zaradi spodbujevalnega učinka testosterona na somatotropno os. Dokazali smo, da je tumor hipofize makroprolaktinom. Raven pro- laktina se je po uvedbi dopaminskega agonista normalizirala, pričakujemo zmanjšanje tumorja, predviden je kontrolni MR. Če pri ženski po menopavzi klinično ugotovimo hiper- androgenizem, moramo opredeliti izraženost, čas in hitrost nastanka hiperandrogeni- zma ter določiti vrednosti androgenih hormonov v serumu. Skupek različnih vzrokov hiperandrogenizma lahko predstavlja diagnostični izziv, kot je bil v predstavljenem kli- ničnem primeru. Optimalna obravnava bolnika s tumorjem hipofize vedno vključuje opre- delitev funkcijske rezerve žleze, vsaj ob kliničnem sumu na čezmerno izločanje hipofiznih hormonov pa še ustrezne dodatne teste. aBSTRaCT KEY WORDS: hyperandrogenism, menopause, prolactinoma, testosterone, ovarian tumor Postmenopausal hyperandrogenism results from absolute or relative androgen excess. It presents with hirsutism, acne, and androgenetic alopecia, in most severe cases with virilisation. We must differentiate between rare tumorous, and common, nontumorous 1 Živa Dolenšek, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; zdolens1@gmail.com 2 Prof. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 43Med Razgl. 2023; 62 (1): 43–54 • Pregledni članek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 43 (functional) causes. Diagnosis is based on a detailed history and clinical examination, followed by the measurement of dehydroepiandrosterone-sulphate and testosterone with additional hormone testing and imaging when necessary. We present a 51-year-old post- menopausal patient with severe, rapidly progressing hyperandrogenism and substantially elevated total testosterone. She was diagnosed with acromegaly due to an elevated insu- lin growth factor-1 and pituitary tumor on MRI, despite lacking acromegalic features and appropriate growth hormone suppression after glucose load. A second opinion was reque- sted by the neurosurgeon. We found a Leydig tumor of the right ovary. After a bilateral salpingo-oophorectomy, testosterone levels normalized and hyperandrogenism subsided. Since the insulin growth factor-1 also normalized, we concluded that its high levels were caused by the stimulatory effect of testosterone on the somatotropic axis. The pituitary tumor was recognized as macroprolactinoma. Prolactin normalized with a dopaminergic agonist. A follow-up MRI is scheduled to confirm the tumor shrinkage. If hyperandroge- nism is clinically suspected in a postmenopausal female, we need to determine the seve- rity, timing of the onset, and progression of hyperandrogenism as well as measure the serum androgen values. When there is a combination of etiologies for hyperandrogenism, the diagnosis can be challenging – as it was in the presented case. Optimal management of patients with a pituitary tumor always includes the determination of the functional reserve of the gland, and further testing in case of clinical suspicion of pituitary hormone hypersecretion. odpornost na inzulin s posledično zvišano ravnijo inzulina v krvi, ki jo najdemo pred- vsem pri debelih ženskah, ko inzulin učin- kuje kot dodaten gonadotropin (6). Klinično je pomembno, da ločimo med fiziološkimi spremembami po menopavzi in bolezenskim hiperandrogenizmom v tem obdobju (7). HIPERaNDROGENIZEM PO MENOPavZI Klinična slika Hiperandrogenizem pomeni presežek androgenov pri ženskah, ki se kaže pred- vsem s hirsutizmom, aknami in androge- no alopecijo, v hujših primerih pa tudi z virilizacijo (8, 9). Prizadene 5–10 % žensk (10, 11). Hirsutizem je opredeljen kot rast ter- minalnih dlak po moškem tipu pri ženskah. Terminalne dlake so za razliko od velusnih dlak debele, grobe, dolge in pigmentirane dlake, ki rastejo na lasišču, tvorijo obrvi in trepalnice, po puberteti pa se pojavijo tudi 44 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi UvOD Menopavza je zadnja spontana menstrua- cija, ki označuje začetek pomenopavze. Določimo jo za nazaj, saj velja pravilo, da je zadnja menstruacija tista, ki ji dvanajst mesecev ne sledi več nobena (1, 2). V tem obdobju se vrednosti estrogenov naglo zni- žajo, posledično pa zvišajo vrednosti gona- dotropinov, to je folikle stimulirajočega hormona (FSH) in luteinizirajočega hor- mona (LH) (2, 3). Visoke vrednosti LH še dolgo vzdržujejo izločanje androgenov, predvsem testosterona, iz jajčnikov (2, 4). Ravnovesje med estrogeni in androgeni se dodatno poruši, ker se pri pomenopav- znih ženskah vrednosti beljakovine za veza- vo spolnih hormonov (angl. sex hormone binding globulin, SHBG) postopno znižuje- jo, kar pomeni, da je na voljo vedno več pro- stega, biološko aktivnega testosterona (2, 5). Vse to je razlog, da veliko pomenopavznih žensk poroča o pojavu neželene porašče- nosti, predvsem na bradi, in o neželeni izgu- bi las. Dodatno lahko zviša nivo androgenov mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 44 drugje na telesu, glede na spol. Diagnozo postavimo s točkovanjem po Ferrimanu in Gallweyju, tako da ocenimo prisotnost ter- minalnih dlak nad zgornjo ustnico, na bradi, prsih, trebuhu, nadlakteh, stegnih in hrbtu (slika 1) (12, 13). Uporabimo števil- čno lestvico od 0 (terminalnih dlak ni) do 4 (poraščenost, podobna kot pri odraslem moškem). Diagnostični prag (nad 95. per- centilom za določeno populacijo) se razli- kuje glede na raso in etnično pripadnost in je (13): • 2 točki za Azijke, • 6 točk za ženske iz Južne Amerike, • 8 točk za večino belk in črnke, • 9 točk za ženske iz Sredozemlja in Bližnjega vzhoda. Pri belkah vrednosti do 15 vrednotimo kot blažji hirsutizem, seštevek nad 25 pa pome- ni hujšo obliko hirsutizma (13). Za razliko od hirsutizma je hipertrihoza na splošno zvečana poraščenost, ki ni posledica hiper- androgenizma, ampak je lahko dedna ali posledica delovanja določenih zdravil (9). Akne delimo glede na vrsto sprememb na komedone, papulopustularne in nodu- locistične, glede na obsežnost pa na blage, zmerne in hude. Androgeni povzročijo pove- čanje žlez lojnic in posledično zvečano nasta- janje loja. K nastanku aken pripomoreta še vnetje in kolonizacija s Propionibacterium acnes. Večina žensk z aknami nima hiper- androgenizma, nanj pa moramo posumiti, kadar so akne hude in so pridružene nered- ne menstruacije, hirsutizem ali androgena alopecija (8). Androgena alopecija je izraz, ki je uvel- javljen v klinični praksi, čeprav je pravilneje govoriti o ženski plešavosti ali ženskem vzorcu izgube las (angl. female pattern hair loss, FPHL). Ko klinično ugotovimo to sta- nje, moramo vedno oceniti, ali gre za pre- sežek androgenov. Če je raven androgenov normalna, izolirane FPHL ne upoštevamo kot znak hiperandrogenizma (14). Zaradi viš- jih vrednosti androgenov se anagena faza rasti las skrajša in lasni folikli zmanjšajo. Posledično velusni lasje nadomestijo ter- minalne (8, 14). Opisana sta dva značilna fenotipa FPHL, in sicer (slika 2) (14): • Ludwigov vzorec: na splošno zmanjša- na gostota las na frontalnem in tempo- ralnem področju z ohranjeno frontalno lasno linijo, brez plešavosti na temenu (slika 2b) in 45Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 1.Prilagojeno točkovanje po Ferrimanu in Gallweyju za diagnozo hirsutizma. Ocenimo devet telesnih podro- čij pri ženski s točkami od 0 (terminalnih dlak ni) do 4 (poraščenost, podobna kot pri odraslem moškem) (12). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 45 • vzorec božične smreke: izguba las v me- diani liniji, ki narašča proti frontalnemu področju (slika 2c). Kadar ima ženska hujši primer hiperandro- genizma, lahko razvije Hamiltonov oz. moški vzorec izgube las (angl. male pattern hair loss, MPHL) – pomik frontalne lasne linije in alopecija na temenu (slika 2a) (14). Diagnozo virilizacije lahko postavimo, če pri ženski poleg hirsutizma, aken in andro- gene alopecije klinično ugotovimo še pove- čan klitoris (>1,5×2,5cm), nižji glas, zvečano mišično maso, zmanjšanje dojk in ameno- rejo. Zadnja dva kriterija zaradi fizioloških sprememb po menopavzi pri pomenopav- zni ženski nista potrebna. Virilizacija je obi- čajno, ne pa vedno, posledica zelo visokih 46 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi vrednosti androgenov. Če nastopi hitro, npr. v roku nekaj tednov ali mesecev, mora- mo posumiti na tumor jajčnika ali nadled- vične žleze (6, 8, 15). vzroki  Ločimo tumorske in netumorske (funkcio- nalne) vzroke (tabela 1) (6, 15). Diagnostični algoritem Diagnostika mora biti stopenjska in obse- ga usmerjeno anamnezo, klinični pregled ter laboratorijske in slikovne preiskave (slika 3) (6, 15). Najpomembnejši so podatki o času in hitrosti pojava simptomov androgenizacije. Prisotnost simptomov hiperandrogenizma v rodnem obdobju s poslabšanjem klinične Tabela 1. Vzroki za hiperandrogenizem po menopavzi (6, 15). PCOS – sindrom policističnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome), DHEA – dehidroepiandrosteron. Netumorski (funkcionalni) vzroki Tumorski vzroki • PCOS, • Maligni ali benigni tumorji nadledvične žleze • (neklasična) kongenitalna adrenalna hiperplazija, (androgenizirajoči karcinom ali adenom), • hipertekoza jajčnikov, • maligni ali benigni tumorji jajčnika (tumor • debelost, Leydigovih in Sertolijevih celic (androblastom)), • stanja odpornosti na inzulin, • tumor hilusnih celic, • Cushingov sindrom, • granulozni tekacelični tumor, • akromegalija, • metastatski nevroendokrini tumorji ali tumorji • hiperprolaktinemija in prebavil in • zdravila: testosteron ali DHEA, valprojska kislina, • cistadenomi. okskarbazepin, danazol in glukokortikoidi. Slika 2.Različni fenotipi ženske plešavosti (angl. female pattern hair loss, FPHL): Hamiltonov oz. moški vzo- rec plešavosti (angl. male pattern hair loss, MPHL) (a), Ludwigov vzorec (b), vzorec božične smreke (c) (14). (a) (b) (c) mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 46 slike po menopavzi kaže na netumorski vzrok bolezni. Nasprotno je hiter pojav simptomov hiperandrogenizma ali celo virilizacije v nekaj tednih ali mesecih zelo sumljiv za tumorski vzrok (6, 15, 16). Tudi hipertekozo jajčnikov (hiperplazija strome jajčnika s celično luteinizacijo) v glavnem diagnosticiramo pri pomenopavznih žen- skah. Čeprav lahko povzroči virilizacijo z zelo visokimi vrednostmi celokupnega testosterona (> 5 nmol/l), hiperandrogeni- zem običajno napreduje počasi, vrednosti drugih androgenov so normalne, gonado- tropina pa visoka. Bolnice razvijejo zna- čilne znake odpornosti na inzulin in druge zaplete, podobno kot pri sindromu polici- stičnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome, PCOS) (6, 17). Pridobimo tudi podatke o spremembah telesne teže, o sta- rosti ob menarhi in menopavzi, rednosti ciklov pred menopavzo in jemanju zdravil (6, 15). Z usmerjenim kliničnim pregledom potrdimo znake hiperandrogenizma. S toč- kovanjem ocenimo, ali gre za hirsutizem. Pozorni smo na prisotnost androgene alo- pecije, aken, odtekanje mleka iz dojk (galak- toreja), obraznih potez, značilnih za akro- megalijo ali Cushingov sindrom, zvišanega krvnega tlaka, artropatije in/ali glavobola. 47Med Razgl. 2023; 62 (1): • znaki, prisotni že pred menopavzo • blag/zmeren hiperandrogenizem • počasno slabšanje • virilizacija odsotna predhodna funkcionalna motnja s poslabšanjem zaradi menopavze (PCOS/KAH) debelost h iiperandrogenizem po menopavz anamneza klinični pregled serumski androgeni a • redne menstruacije pred menopavzo • galaktoreja • značilne akromegalne/ cushingoidne obrazne poteze • hipertenzija • artropatija • glavobol • izpadi v vidnem polju prolaktin IGF 1 17 OH progesteron TSH 1 mg DMT – – endokrinopatija • začetek težav po menopavzi • hud hiperandrogenizem • nenaden nastop znakov • hitro slabšanje • virilizacija visok celokupni testosteron UZ jajčnikov, MR jajčnikov tumor jajčnikov visok DHEA S– CT/MR nadledvičnic tumor nadledvičnice Slika 3.Diagnostični algoritem za obravnavo hiperandrogenizma pri pomenopavzni ženski. Pregled serum- skih androgenov (a) zajema določitev celokupnega testosterona in dehidroepiandrosteron sulfata (DHEA-S) (6, 15). PCOS – sindrom policističnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome), KAH – konge- nitalna adrenalna hiperplazija, IGF-1 – inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor-1), 17-OH progesteron – 17-hidroksiprogesteron, TSH – tirotropin (angl. thyroid stimulating hormone), DMT – deksametazonski test, DHEA-S – dehidroepiandrosteron sulfat. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 47 Orientacijsko ocenimo tudi vidno polje, ki bi lahko bilo okrnjeno zaradi tumorja hipo- fize (6, 15, 18–20). Sledi določitev serumske vrednosti celokupnega testosterona in dehidroepian- drosteron sulfata (DHEA-S) (6, 9, 15, 16). Znatno zvišane vrednosti celokupnega testosterona (> 5 nmol/l) in/ali DHEA-S (>20µmol/l) so sumljive za tumorski hiper- androgenizem, čeprav ne pomenijo vedno prisotnosti tumorja (6, 8, 15, 16). Ker ima del bolnic s tumorji nižje vrednosti androgenov od navedenih, sta vedno ključna potek simp- tomov in znakov ter klinična ocena (10, 11, 21–23). Diferencialno diagnostično so v pomoč morda tudi vrednosti gonadotropinov (23). Če so bile menstruacije predhodno redne, hirsutizem pa je blag, posumimo na endo- krinopatijo in opravimo še dodatne teste, ki jih ustrezno prilagodimo morebitnim zna- čilnim simptomom in znakom. Določimo še (6, 15, 16, 24): • prolaktin, • inzulinu podoben rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor-1, IGF-1) in v pri- meru povišanega IGF-1 preverimo ustre- znost zavrtja sproščanja rastnega hormona (angl. somatotropic hormone, STH) po oral- nem glukoznem tolerančnem testu (OGTT), • 17-hidroksiprogesteron (17-OH proge- steron) in • tirotropin (angl. thyroid stimulating hor- mone, TSH). Napravimo lahko tudi deksametazonski test (DMT) (s peroralnim vnosom 1 mg deksametazona) z določitvijo kortizola (6). Visoke vrednosti celokupnega testoste- rona in normalne vrednosti DHEA-S naka- zujejo, da je izvor androgenov v jajčnikih. Androgenizirajoči tumorji jajčnika so lahko zelo majhni in jih ne prikažemo z UZ skozi nožnico (25). Bolj občutljiva je MR jajčnikov, vendar tudi tam tumor ni vedno viden (23, 26). MR jajčnikov ima tudi dobro občutlji- vost in specifičnost pri odkrivanju hiperte- koze jajčnikov, kjer so vidni obojestransko povečani jajčniki s homogenim hipointen- zivnim signalom na T2- in T1-poudarjenih sekvencah (17, 27). Visok DHEA-S kaže na tumor nadledvične žleze, ki ga lahko potr- dimo s CT ali MR (6, 15, 20). Če smo z anam- nezo, pregledom in hormonskimi testi ugo- tovili akromegalijo ali hiperprolaktinemijo, napravimo slikanje glave z MR po postop- ku za hipofizo (6, 15). Ustrezno razširimo tudi diagnostiko Cushingovega sindroma, za potrditev neklasične kongenitalne adrenal- ne hiperplazije pa je treba opraviti hitri test s kortikotropinom (angl. adrenocorticotropic hormone, ACTH) (28). Zdravljenje Hiperandrogenizem zdravimo vzročno in simptomatsko. Tumorske vzroke zdravi- mo večinoma kirurško z odstranitvijo nad- ledvičnih žlez oz. jajčnikov, ki jih odstrani- mo tudi pri hipertekozi (6, 17, 27). Na nekatere netumorske vzroke lahko vpliva- mo s spremembo življenjskega sloga in zni- žanjem telesne teže, pri čemer si lahko pogosto pomagamo tudi z dodatkom zdra- vil, npr. metformina. Uporabimo lahko tudi antiandrogene, kot sta spironolakton in ciproteron acetat (6, 9, 15). Sistemsko zdra- vljenje lahko dopolnimo z lokalnim, npr. laserskim odstranjevanjem dlak (9, 13). Androgeno alopecijo izboljšamo z lokalnim nanosom raztopine minoksidila, po potre- bi dodamo zaviralec 5α-reduktaze ali antian- drogen (14). Hipofizne adenome zdravimo praviloma kirurško, le prolaktinome z dopa- minskimi agonisti (29, 30). PRIKaZ PRIMERa 51-letna ženska je po nastopu menopavze pred petimi leti opažala stopnjevanje poraš- čenosti in močnejše izpadanje las. Ker se je stanje konec leta 2019 znatno poslabšalo, je v marcu 2020 opravila pregled pri der- matologu, ki je ugotovil androgeno alope- cijo s poudarjenimi recesusi na sencih in žariščem alopecije na temenu. Opisal je tudi hipertrihozo nad zgornjo ustnico, po 48 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 48 ramenih, licih, vratu, hrbtu in proti popku. Predlagal je lokalno zdravljenje z nanaša- njem raztopine minoksidila na lasišče, ven- dar ga bolnica zaradi pordele kože ni dolgo uporabljala, pač pa je nosila lasuljo. Za nadaljnjo diagnostiko je bila napotena k endokrinologu, kjer je bila pregledana v maju 2021. Tam je povedala, da je imela redne menstruacije od 12. leta, vrsto let pa je kot kontraceptiv uporabljala Stediril®. Zanosila in rodila je štirikrat, brez težav. Od pridruženih bolezni je navedla mejno bazal- no glikemijo, zvišano raven maščob v krvi in Hashimotov tiroiditis v evtirotični fazi. Večkrat je bila operirana zaradi zožitve hrbtenjačnega kanala in hernije diska, zara- di žolčnih kamnov so ji odstranili žolčnik. Alergična naj bi bila na jodno kontrastno sredstvo. Zdravil redno ni prejemala. Klinično je endokrinolog poleg mejne debelosti (indeks telesne mase (ITM) 30,4 kg/m2), hir- sutizma in androgene alopecije opisal še rde- čico obraza in zadebeljene obrazne gube. Preizkus na galaktorejo je bil negativen. Hormonske preiskave so pokazale: • močno zvišan celokupni testosteron (38,4 nmol/l; referenčna vrednost < 1,49 nmol/l) ob povsem zavrtih gonadotropinih, • normalen androstendion (5,25 nmol/l; referenčna vrednost 1,05–7,22 nmol/l) in DHEA-S (1,1 µmol/l; referenčna vrednost 0,95–11,67 µmol/l), • popolno zavrtje kortizola ob 1 mg DMT, • znižan prosti tiroksin (pT4) (8,8 pmol/l; referenčna vrednost 11,3–18,8 pmol/l) ob neustrezno normalnem TSH (0,9mU/l; referenčna vrednost 0,59–4,23 mU/l) in prostem trijodtironinu (pT3) (3,9 pmol/l; referenčna vrednost 3,5–6,5 pmol/l) • ter zvišan IGF-1 (224 µg/l; referenčna vrednost glede na starost in spol 53,0– 189,6 µg/l). Prolaktin ni bil določen. Na podlagi opravljenih preiskav so sveto- vali ginekološki pregled in CT trebuha po postopku za nadledvični žlezi zaradi izklju- čitve androgenizirajočega tumorja, poleg tega pa tudi OGTT z določitvijo STH in MR glave po postopku za hipofizo zaradi suma na akromegalijo. Ginekološki pregled in UZ skozi nožnico sta bila brez posebnosti. CT abdomna je pokazal, da sta nadledvični žlezi normalni, viden pa je bil nekoliko povečan desni jaj- čnik glede na levega, tako da so zaradi natančnejše opredelitve spremembe sve- tovali še MR. Po OGTT je prišlo do ustre- znega zavrtja STH (bazalno 0,45 µg/l, po 30 min 0,25µg/l, po 60 min 0,22µg/l in po 120 min 0,21µg/l; referenčna vrednost < 0,4µg/l). MR glave je pokazala 20 × 23 mm velik, delno cističen tumor hipofize, najverjetneje makroadenom, ki je nekoliko odrival kri- žanje optičnega živca (lat. chiasma opti- cum) in se širil tudi levo ob turško sedlo (lat. sella turcica) ter delno obraščal notranjo karotidno arterijo (slika 4). Pregled vidne- ga polja sicer ni pokazal izpadov. Na po- dlagi vseh opravljenih preiskav je v začetku septembra 2021 endokrinolog zaključil, da gre najverjetneje za STH-makroadenom hipofize z akromegalijo, predlagal opera- tivno zdravljenje in gospo napotil k nevro- kirurgu. Nevrokirurg je bolnico in njeno dokumentacijo pregledal v začetku oktobra 2021. Pred morebitno operacijo je zaprosil še za naše drugo mnenje. 49Med Razgl. 2023; 62 (1): Slika 4. MR glave prikazuje cističen tumor hipofize (puščica). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 49 Bolnico smo sprejeli konec oktobra 2021. Ob sprejemu je povedala, da ima poleg androgene alopecije in hirsutizma tudi nižji glas. Navajala je še težave s preko- mernim potenjem, bolečine v malih sklepih rok z občasno okorelostjo, bolečine v miši- cah in mravljince po rokah. Klinični pregled je potrdil izrazito androgenizacijo, spre- memb, značilnih za akromegalijo pa nismo zaznali. Hormonske preiskave pri nas so potrdile: • močno zvišan celokupni testosteron (38,1 nmol/l) ob zavrtih gonadotropinih, • zvišan IGF-1 (226µg/l) z ustreznim zavrt- jem STH ob OGTT (bazalno 0,46 µg/l, po 30 min 0,27 µg/l, po 60 min 0,32 µg/l in po 120 min 0,31 µg/l) in • sekundarno hipotirozo (TSH 0,85 mlU/l, pT4 9,5 pmol/l, pT3 4,5 pmol/l). Dodatno smo ugotovili znatno zvišan pro- laktin (1308,1 µg/l; referenčna vrednost 1,9–25 µg/l), medtem ko je hipofizno-nad- ledvična os delovala normalno. Z OGTT smo potrdili sladkorno bolezen. Uvedli smo diabetično dieto z manj maščob in nadomestno zdravljenje z L-tiroksinom. Na MR trebuha in male medenice je bil viden povečan desni jajčnik (31 × 19 mm) z ome- jeno tumorsko spremembo kliničnega sta- dija 1A (slika 5). Na ginekološko-radiološkem konziliju so indicirali obojestransko odstra- nitev jajčnikov in jajcevodov, kar so opravi- li konec oktobra 2021. Patohistološko je šlo za tumor Leydigovih celic v desnem jajčni- ku, levi jajčnik in oba jajcevoda sta bila brez posebnosti. Ponovno hormonsko testiranje mesec dni pozneje je potrdilo pričakovano zniža- nje testosterona, ki je bil znotraj referenčnih vrednosti (0,3nmol/l), medtem ko sta gona- dotropina takrat še ostala zavrta. Vrednosti IGF-1 so se normalizirale (184 µg/l), zavr- tje STH ob OGTT je bilo ponovno ustrezno, tako da smo akromegalijo izključili. Šlo je torej za makroprolaktinom, zato smo pričeli zdravljenje z dopaminskim agonistom kabergolinom in že po nekaj dneh zabele- žili začetno znižanje prolaktina (679,5µg/l). Bolnica je prejemala tudi L-tiroksin, upo- števala je diabetično dieto z omejitvijo maščob, svetovali smo ji še uvedbo statina. V marcu 2022 je imela bolnica normalno raven testosterona (0,4 nmol/l), ustrezno zdravljeno sekundarno hipotirozo in že normalno vrednost prolaktina (7,2 µg/l). Pričakujemo zmanjšanje tumorja. Na ponovni MR glave je naročena čez pol leta. RaZPRava  Predstavili smo primer 51-letne bolnice s hudim hiperandrogenizmom zaradi tumor- ja Leydigovih celic. Dodatno smo ugotovi- li še makroprolaktinom. Pri ženskah pred menopavzo so andro- genizirajoči tumorji zelo redek vzrok hiper- androgenizma, povsem enako pa ne velja za pomenopavzne ženske. To dokazuje retrospektivna raziskava, v katero so vklju- čili 1.205 zaporednih žensk vseh starosti s hiperandrogenizmom in znano vrednostjo vsaj enega androgena. Med 75 pomeno- pavznimi bolnicami, pri katerih je bil vsaj en laboratorijski parameter zvišan, je imelo androgenizirajoči tumor nadledvične žleze ali jajčnika 21,4 % pomenopavznih žensk (karcinom skorje nadledvične žleze 14,7 %, adenom skorje nadledvične žleze 4%, tumor 50 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi Slika 5.MR trebuha prikazuje tumorsko spremembo na desnem jajčniku (puščica). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 50 jajčnika 2,7 %), kar je bistveno več, kot pri premenopavznih ženskah v isti raziskavi, kjer so tumorski vzrok našli le pri 2 % (karcinom skorje nadledvične žleze 1,3 %, adenom nadledvične žleze 0,7 %). Tudi po menopavzi so sicer prevladovali netumor- ski vzroki: PCOS 29 %, hipertekoza jajčni- kov 9 %, Cushingov sindrom 4 %, neznani in drugi vzroki 36 % (21). Kljub temu da so tumorski vzroki hiper- androgenizma redkejši kot netumorski, moramo nanje pomisliti še zlasti pri pome- nopavznih ženskah, posebej pa pri bolnicah z na novo in hitro nastalimi znaki hiper- androgenizma ali celo virilizacije, ki so imele redne menstruacije pred menopavzo. Za tumor so sumljive tudi visoke vredno- sti testosterona in DHEA-S (6, 15). V razi- skavi, ki je vključila 22 pomenopavznih žensk s hiperandrogenizmom, so imele vrednosti celokupnega testosterona nad 4,85 nmol/l 70-% specifičnost in 92-% občutljivost za tumorje jajčnika. Nekatere bolnice s tumorskim vzrokom hiperandro- genizma imajo torej relativno nizke vred- nosti celokupnega testosterona, čeprav zelo redko pod 3,5 nmol/l (23). Pri naši bol- nici smo izmerili celokupni testosteron 38 nmol/l. V pomoč so lahko še za pome- nopavzo neobičajno nizke vrednosti gona- dotropinov (zlasti FSH) (23). V našem primeru smo zabeležili celo popolnoma zavrte vrednosti FSH in tudi LH, k čemur je poleg zelo visokih vrednosti celokupne- ga testosterona prispevala verjetno tudi izrazita hiperprolaktinemija. Po odstranitvi tumorja jajčnika in normalizaciji vrednosti prolaktina z zdravili sta se gonadotropina že zvišala, vendar ne v pomenopavzno refe- renčno območje, tako za zdaj še ne more- mo izključiti dodatne organske okvare hipofizno-gonadne osi zaradi lokalnega učinka hipofiznega tumorja. Androgenizirajoči tumorji jajčnika so velikokrat majhni in neopazni na UZ skozi nožnico, zato pri visokem kliničnem sumu in negativnem UZ napravimo še MR (23, 51Med Razgl. 2023; 62 (1): 25, 26). Občutljivost te preiskave za prikaz tumorja jajčnika je 83 %, specifičnost pa 80 % (31). V primeru negativnega izvida je lahko v pomoč pozitronska emisijska tomo- grafija (PET) z 18F-fluorodeoksiglukozo (FDG) skupaj s CT (32). Kot skrajno dia- gnostično možnost nekateri svetujejo sele- ktivno kateterizacijo ven jajčnikov z isto- časno kateterizacijo nadledvičnih ven (15, 31). Gre za invazivno in tehnično zelo zah- tevno preiskavo, zato v primeru prepričlji- ve klinične slike z visokim celokupnim testosteronom in normalnim izgledom nad- ledvičnih žlez v pomenopavzi razmislimo kar o napotitvi na obojestransko odstrani- tev jajčnikov (6). Androgenizirajoči tumor- ji nadledvičnih žlez so namreč običajno veli- ki in jih zlahka prikažemo s CT ali MR. Naključno odkriti tumorji (incidentalomi) nadledvičnih žlez so po menopavzi pogo- sti (do 7 %), vendar običajno majhni, izgle- dajo kot adenomi in večinoma niso vzrok za hiperandrogenizem (15). Proti nadled- vičnemu vzroku govorijo tudi normalna vrednost DHEA-S, normalen DMT in neza- vrt ACTH (31). Bolnice z nekaterimi endokrinopatijami, kot so prolaktinom, Cushingov sindrom, akromegalija in hipotiroza, imajo pogosto značilen fenotip, lahko pa tudi pridružene znake hiperandrogenizma, predvsem hir- sutizem. Diagnozo potrdimo z usmerje- nim hormonskim testiranjem in slikovno diagnostiko (6, 15, 18). Pri naši bolnici je endokrinolog v drugi ustanovi dagnostično razmišljal predvsem o akromegaliji, čeprav ni imela zanjo značilnih potez. Dejansko je ugotovil mejno zvišane vrednosti IGF-1, z MR pa prikazal več kot 2 cm velik tumor videza makroadenoma hipofize. Glede na velikost tumorja bi pričakovali višje vred- nosti IGF-1, nenavadno je bilo tudi, da je pri- šlo do ustreznega zavrtja STH ob OGTT. Za potrditev akromegalije je po smernicah poleg zvišanega IGF-1 večinoma potrebno tudi neustrezno zavrtje STH ob OGTT (24). Rosario in sodelavci so spremljali 42 ljudi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 51 s sumljivimi kliničnimi znaki, ki so imeli ob izhodišču zvišan IGF-1 in ustrezno zavrt STH po OGTT. Nihče izmed njih v petih letih ni razvil akromegalije (33). Po operaciji smo pri naši bolnici ob nor- malizaciji testosterona zabeležili tudi nor- malen IGF-1. Predvidevamo, da so bile vrednosti IGF-1 zvišane zaradi znatno zvi- šanih vrednosti testosterona. Povezavo med testosteronom in somatotropno osjo so raziskovali predvsem pri moških. Ugotovili so, da testosteron spodbuja izlo- čanje STH, kar vodi k sintezi IGF-1 v jetrih, hkrati pa povečuje učinek STH na druga tkiva. Testosteron je direktno spodbujal izražanje gena za IGF-1 v mišicah (34, 35). Pri bolnikih s hipopituitarizmom na nado- mestni terapiji s STH so ugotovili, da imajo statistično značilno višji IGF-1, če prejemajo tudi testosteron (36). Raziskav o interakci- jah med androgeni in somatotropno osjo pri ženskah ni veliko. Raziskava s 34 zdravimi ženskami je pokazala, da imajo ženske z višjim ITM kljub manjšemu izločanju STH ohranjen IGF-1, kar naj bi bila posledica viš- jih vrednosti androgenov (37). MR glave naše bolnice je pokazal tumor hipofize z izgledom adenoma. Adenomi so najpogostejši tumorji hipofize z visoko prevalenco 16,7% v obdukcijskih oz. 22,5% v radioloških raziskavah. Večinoma gre za mikroadenome (< 1 cm), medtem ko odkri- jemo makroadenom (> 1 cm) okvirno pri enem od 600 posameznikov (38). Ker so lahko tumorji hipofize hormonsko aktivni ali pa zaradi lokalnega uničenja okvarijo delo- vanje hipofize, moramo ob odkritju vedno opraviti hormonsko testiranje hipofizno- perifernih osi (39). Če ugotovimo pomanj- kanje hormonov, moramo uvesti ustrezno nadomestno zdravljenje, pri naši bolnici L-tiroksin (39). V konkretnem primeru se je šele v naši ustanovi izkazalo, da gre prav- zaprav za makroprolaktinom, saj prolaktin sprva ni bil določen. Prolaktinomi so naj- pogostejši funkcionalni adenomi hipofize in najpogostejši vzrok hiperprolaktinemi- je (29, 38). Najpogosteje se pojavijo pri ženskah v rodni dobi, po 50. letu je pojav- nost pri ženskah in moških enaka. Pri žen- skah pred menopavzo odkrijemo več mikroprolaktinomov zaradi značilne klini- čne slike z oligomenorejo in galaktorejo. Pri moških in pomenopavznih ženskah odkri- jemo več makroprolaktinomov, saj je klini- čna slika večinoma posledica masnega učinka tumorja (29, 40). Postavitev diagno- ze prolaktinoma je pomembna, saj jih v prvi vrsti zdravimo z dopaminskimi agonisti in ne kirurško, kot vse druge tumorje hipofi- ze (30, 40, 41). ZaKLJUČEK Pri pomenopavznih ženskah je obravnava hiperandrogenizma običajno zakasnela zara- di težav pri razlikovanju med fiziološkimi in bolezenskimi spremembami (7). Tumorski vzroki za hiperandrogenizem so relativno redki, vendar precej pogostejši kot pred menopavzo, zato je pomembno, da pri sumu na bolezenski hiperandrogenizem vedno opravimo ustrezno diagnostiko (slika 3) (15). Endokrinopatije diagnosticiramo sto- penjsko, kar pomeni, da slikovno diagnostiko opravimo šele ob pozitivnem hormonskem testiranju ali ob sumu na masni učinek tumorja (izpadi vidnega polja, glavoboli). V nasprotnem primeru se zaradi visoke prevalence adenomov hipofize lahko zgodi, da najdemo incidentalom hipofize, ki ni povezan z aktualnimi težavami (15, 29). Zvišan IGF-1 ob primernem zavrtju STH po OGTT brez značilnih kliničnih znakov ali spremljajočih bolezni večinoma ne zado- šča za postavitev diagnoze akromegalije (25). Po uspešnem operativnem zdravljenju z nor- malizacijo celokupnega testosterona se je pri naši bolnici normaliziral tudi IGF-1. Predvidevamo, da so bile prav zelo visoke vrednosti testosterona vzrok za blago zvi- šan IGF-1. Ob odkritju tumorja hipofize je vedno obvezno opredeliti funkcijsko rezer- vo žleze, saj lahko odkrije pomanjkanje življenjsko pomembnih hormonov, ki jih 52 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 52 moramo nadomeščati. Ob kliničnem sumu na čezmerno izločanje hipofiznih hormonov moramo opraviti še ustrezne dodatne teste, 53Med Razgl. 2023; 62 (1): kar lahko povsem spremeni terapevtsko ukrepanje, kot se je to zgodilo v predstav- ljenem kliničnem primeru (39). LITERaTURa 1. Žegura B. Menopavza. In: Tekač I, Geršak K, eds. Ginekologija in perinatologija. 1st ed. Maribor: Medicinska fakulteta Maribor; 2016. p. 49–55. 2. Geršak K. Menopavzni prehod in pomenopavza. In: Košnik M, Štajer D, eds. Interna medicina. 5th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana, Slovensko zdravniško društvo, Knjigotrštvo Buča d.o.o.; 2018. p. 816–8. 3. Chakravarti S, Collins WP, Forecast JD, et al. Hormonal profiles after the menopause. Br Med J. 1976; 2 (6039): 784–7. 4. Fogle RH, Stanczyk FZ, Zhang X, et al. Ovarian androgen production in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (8): 3040–3. 5. Maggio M, Lauretani F, Basaria S, et al. Sex hormone binding globulin levels across the adult lifespan in women – The role of body mass index and fasting insulin. J Endocrinol Invest. 2008; 31 (7): 597–601. 6. Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI, et al. Hyperandrogenism after menopause. Eur J Endocrinol. 2015; 172 (2): R79–91. 7. Ali I, Wojnarowska F. Physiological changes in scalp, facial and body hair after the menopause: A cross-sectional population-based study of subjective changes. Br J Dermatol. 2011; 164 (3): 508–13. 8. Yildiz BO. Diagnosis of hyperandrogenism: Clinical criteria. Best Pract Res Clin Endocrinol. 2006; 20 (2): 167–76. 9. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (4): 1233–57. 10. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, et al. Androgen excess in women: Experience with over 1000 con- secutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (2): 453–62. 11. Carmina E, Rosato F, Jannì A, et al. Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (1): 2–6. 12. Aanchhal, Mehra R, Barwal A, et al. Importance of hair growth in hirsutism: Diagnosis and treatment. Int J Curr Pharm Res. 2021; 13 (6): 43–9. 13. Matheson E, Bain J. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2019; 100 (3): 168–5. 14. Carmina E, Azziz R, Bergfeld W, et al. Female pattern hair loss and androgen excess: A report from the mul- tidisciplinary androgen excess and PCOS committee. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (7): 2875–91. 15. Rothman MS, Wierman ME. How should postmenopausal androgen excess be evaluated? Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 75 (2): 160–4. 16. Alpañés M, González-Casbas JM, Sánchez J, et al. Management of postmenopausal virilization. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8): 2584–8. 17. Yance VRV, Marcondes JAM, Rocha MP, et al. Discriminating between virilizing ovary tumors and ovary hyper- thecosis in postmenopausal women: Clinical data, hormonal profiles and image studies. Eur J Endocrinol. 2017; 177 (1): 93–102. 18. Kraut E, Lakoff J. Acromegaly presenting as severe hirsutism and amenorrhea. AACE Clin Case Rep. 2018; 4 (2): 153–6. 19. Ballesteros-Pomar MD, Vidal-Casariego A. A hidden cause of virilization in postmenopausal women. Endocrinol Nutr. 2014; 61 (8): 436–8. 20. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The evaluation and treatment of androgen excess. Fertil Steril. 2006; 86 (5 Suppl 1): S241–7. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 53 21. Elhassan YS, Idkowiak J, Smith K, et al. Causes, patterns, and severity of androgen excess in 1205 consecutively recruited women. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (3): 1214–23. 22. Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: A populational study. Gynecol Endocrinol. 1999; 13 (6): 394–400. 23. Sarfati J, Bachelot A, Coussieu C, et al. Impact of clinical, hormonal, radiological, and immunohistochemical studies on the diagnosis of postmenopausal hyperandrogenism. Eur J Endocrinol. 2011; 165 (5): 779–88. 24. Ershadinia N, Tritos NA. Diagnosis and treatment of acromegaly: An update. Mayo Clin Proc. 2022; 97 (2): 333–46. 25. Outwater EK, Marchetto B, Wagner BJ. Virilizing tumors of the ovary: Imaging features. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15 (5): 365–71. 26. Chen M, Zhou W, Zhang Z, et al. An ovarian Leydig cell tumor of ultrasound negative in a postmenopausal woman with hirsutism and hyperandrogenism: A case report. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (10): e0093. 27. Meczekalski B, Szeliga A, Maciejewska-Jeske M, et al. Hyperthecosis: An underestimated nontumorous cause of hyperandrogenism. Gynecol Endocrinol. 2021; 37 (8): 677–82. 28. Falhammar H, Nordenström A. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Endocrine. 2015; 50 (1): 32–50. 29. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JAH. Prevalence of pituitary adenomas: A community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 72 (3): 377–82. 30. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (2): 273–88. 31. Yoldemir T. Postmenopausal hyperandrogenism. Climacteric. 2022; 25 (2): 109–17. 32. Kong J, Park YM, Choi YS, et al. Diagnosis of an indistinct Leydig cell tumor by positron emission tomogra- phy-computed tomography. Obstet Gynecol Sci. 2019; 62 (3): 194–8. 33. Rosario PW, Calsolari MR. Elevated IGF-1 with GH suppression after an oral glucose overload: Incipient acromegaly or false-positive IGF-1? Arch Endocrinol Metab. 2016; 60 (6): 510–4. 34. Saggese G, Cesaretti G, Franchi G, et al. Testosterone-induced increase of insulin-like growth factor I levels depends upon normal levels of growth hormone. Eur J Endocrinol. 1996; 135 (2): 211–5. 35. Birzniece V. Hepatic actions of androgens in the regulation of metabolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2018; 25 (3): 201–8. 36. Birzniece V, Meinhardt UJ, Umpleby MA, et al. Interaction between testosterone and growth hormone on whole-body protein anabolism occurs in the liver. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): 1060–7. 37. Utz AL, Yamamoto A, Sluss P, et al. Androgens may mediate a relative preservation of IGF-I levels in overweight and obese women despite reduced growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (10): 4033–40. 38. Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al. The prevalence of pituitary adenomas: A systematic review. Cancer. 2004; 101 (3): 613–9. 39. Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): 894–904. 40. Auriemma RS, Pirchio R, Pivonello R, et al. Hyperprolactinemia after menopause: Diagnosis and management. Maturitas. 2021; 151: 36–40. 41. Greenman Y. Prolactinomas and menopause: Any changes in management? Pituitary. 2020; 23 (1): 58–64. Prispelo 9. 8. 2022 54 Živa Dolenšek, Tomaž Kocjan Hiperandrogenizem po menopavzi mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 54