31 farm vestn 2022; 73
TARČNO ZDRAVLJENJE
KRONIČNE LIMFOCITNE
LEVKEMIJE Z
ANTAGONISTI
ANTIAPOPTOTIČNIH
PROTEINOV
ANTAGONISTS OF
ANTIAPOPTOTIC PROTEINS
IN THE TARGETED THERAPY
OF CHRONIC LYMPHOCYTIC
LEUKEMIA
AVTORJI / AUTHORS:
asist. Damjan Avsec, mag. farm.1
izr. prof. dr. Helena Podgornik, univ. dipl.
inž. kem. inž., spec. med. biok., spec. lab.
med. genetike1,2
prof. dr. Irena Mlinarič-Raščan, mag. farm.1
1 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za klinično biokemijo, 
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, 
Klinični oddelek za hematologijo, 
Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: irena.mlinaric@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Kronična limfocitna levkemija je najpogostejša lev-
kemija pri odraslih v Zahodnem svetu, za katero je
značilno kopičenje monoklonskih limfocitov B v krvi,
kostnem mozgu in limfatičnih organih. Desetletja je
zdravljenje temeljilo na kemoterapiji in kemoimunoter-
apiji, ki so ju v zadnjem desetletju skoraj v celoti nado-
mestile majhne tarčne molekule. Te delujejo bodisi na
receptorsko pot celic B bodisi na antiapoptotični pro-
tein Bcl-2. Apoptoza je ključen proces v homeostazi
limfocitov B, pri čemer osrednjo vlogo igrajo antiapop-
totični proteini iz družine Bcl-2. Ker je vzdrževanje ma-
lignih limfocitov B odvisno od antiapoptotičnih pro-
teinov, predstavljajo njihovi antagonisti pomembne
učinkovine v boju s kronično limfocitno levkemijo. V
tem pregledu predstavljamo razvoj, pomen in prihod-
nost antagonistov antiapoptotičnih proteinov v
tarčnem zdravljenju kronične limfocitne levkemije.
KLJUČNE BESEDE: 
apoptoza, Bcl-2, kronična limfocitna levkemija,
venetoklaks
ABSTRACT
Chronic lymphocytic leukemia is the most common
leukemia among adults in the Western world, and is
characterised by the progressive accumulation of
monoclonal B lymphocytes in the blood, bone mar-
row and lymphatic organs. For decades, the treat-
ment was based on chemotherapy and chemoim-
munotherapy, which have been almost entirely
replaced by the small targeted molecules over the
past decade. These act on either the B cell receptor
pathway or the antiapoptotic protein Bcl-2. Apop-
tosis is an imporatant process for the homeostasis
of B lymphocytes, with antiapoptotic proteins from
the Bcl-2 family playing a central role. Because the
maintenance of malignant B lymphocytes depends
on antiapoptotic proteins, antagonists of these pro-
teins represent important drugs in the fight against
chronic lymphocytic leukemia. In this review, we pre-
sent the development, significance and future of an-
tagonists of antiapoptotic proteins in the targeted
treatment of chronic lymphocytic leukemia.
KEY WORDS: 
apoptosis, Bcl-2, chronic lymphocytic leukemia,
venetoclax
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
pomen apoptotične celične smrti v homeostazi limfocitov B
ter trenutni klinični razvoj antagonistov antiapoptotičnih pro-
teinov za zdravljenje KLL.
2aPoPtotična CeličnasMrt v liMfoCitih b 
Apoptoza je vrsta programirane celične smrti, za katero
so značilni krčenje citoplazme, kondenzacija kromatina,
fragmentacija jedra in uvihanje plazmaleme, kar v končni
fazi vodi do nastanka majhnih veziklov, znanih kot apop-
totična telesca. Slednje preko fagocitne aktivnosti privze-
majo okoliške celice, ki jih s pomočjo lizosomov dokončno
razgradijo (8). Osrednjo vlogo v apoptozi imajo člani družine
Bcl-2, ki jih na osnovi njihove funkcije delimo na antiapop-
totične proteine (npr. Bcl-2, Bcl-xL in Mcl-1), proapop-
totične proteine (npr. Bax, Bak) in aktivatorje (npr. BIM,
BAD, BID, PUMA, NOXA) (9–11). 
Apoptoza poteka po dveh poteh, intrinzični in ekstrinzi -
čni (slika 1). Intrinzična pot vključuje aktivnost BIM, ki sproži
homooligomerizacijo proapoptotičnih članov družine Bcl-
2, poimensko Bak in Bax, preko proteinske domene BH3.
Vsidranje oligomerov v zunanjo membrano mitohondrijev
povzroči permeabilizacijo in sproščanje citokroma c, kar
vodi v sestavljanje in aktivacijo apoptosoma, končni rezultat
tega je aktivacija efektorskih kaspaz (slika 1) (12). Po drugi
strani pa ekstrinzična pot poteka mimo mitohondrijev in
vključuje aktivacijo membranskih receptorjev celične smrti
ter direktno aktivacijo efektorskih kaspaz (13). Obe poti
imata ključno vlogo v homeostazi, kontroli proti telesnega
odziva in toleranci limfocitov B. Tako je preko intrinzične
poti uravnavano preživetje limfocitov B s funkcionalnim B-
celičnim receptorjem (BCR), ki so obenem nereaktivni proti
lastnim antigenom, preko ekstrinzične poti, z membranskim
receptorjem Fas, pa odstranjevanje avtoreaktivnih in
nizkoafinitetnih klonov, ki nastanejo med somatsko hiper-
mutacijo (14). Danes je dobro znano, da aktivacija BCR
vodi v povečano aktivnost NFκB in s tem povečan prepis
antiapoptotičnih članov družine Bcl-2, kot so Bcl-2, Bcl-
xL in Mcl-1 (13). Po mehanizmu je antiapoptotična aktivnost
slednjih posledica vezave in odstranjevanja proapoptotičnih
članov družine Bcl-2 (Bax, Bak).
Natančno uravnavanje pro- in antiapoptotičnih signalov je
ključno za homeostazo celic B-limfocitne vrste. Ker je sig-
nalna pot NFκB konstitutivno povečana, ni presenetljivo, da
je porušenje ravnotežja v apoptotičnih poteh v prid preživetja
1Uvod
Kronična limfocitna levkemija (KLL) z več kot 100 na novo
diagnosticiranih bolnikov letno predstavlja najpogostejšo
levkemijo v Sloveniji (1). V Zahodnem svetu znaša incidenca
bolezni 4–5 bolnikov na 100.000 prebivalcev letno in s
starostjo močno narašča. Mediana starosti ob postavitvi
diagnoze je 72 let. Ob predvidenih demografskih spre-
membah in staranju prebivalstva lahko pričakujemo porast
števila bolnikov s KLL (2).
Za KLL je značilno kopičenje na videz zrelih, a funkcijsko
nesposobnih CD5+/CD19+ monoklonskih limfocitov B v
krvi, limfatičnih tkivih in kostnem mozgu. Bolezen večinoma
odkrijemo naključno pri rutinskih pregledih krvi. Za
postavitev diagnoze je potrebna prisotnost več kot 5 ×
109/L CD5+/CD19+ monoklonskih limfocitov B v venski
krvi, ki vztraja najmanj tri zaporedne mesece (2, 3). 
Zdravimo le bolnike z aktivno obliko bolezni (2). Na področju
zdravljenja KLL je v zadnjem desetletju prišlo do korenitih
sprememb. Dolga desetletja je zdravljenje temeljilo na kemo -
terapiji v obliki alkilirajočih sredstev (npr. ciklofosfamid, ben-
damustin) in purinskih analogov (npr. fludarabin) ter kemo -
imunoterapiji, kjer so obstoječi kemoterapiji priključili
monoklonsko protitelo proti CD20 rituksimab (2, 4, 5). Sheme
zdravljenj so podrobneje predstavljene v članku Podgornik
et al. (4). Žal so bile pri zdravljenju s kemoterapijo in kemo -
imunoterapijo določene omejitve, npr. potrebna je bila dobra
fizična pripravljenost bolnika za začetek zdravljenja, bolniki
pa so kljub temu imeli številne neželene učinke (5, 6). Poleg
tega kemoterapija in kemoimunoterapija nista učinkoviti v
primeru delecije oz. mutacije gena za tumorski zaviralec p53
(del/mut TP53) (2). Zaradi vsega naštetega ni presenetljivo,
da so ju v zadnjem desetletju skoraj popolnoma nadomestile
majhne tarčne molekule, ki ciljajo bodisi receptorsko pot
celic B bodisi antiapoptotični protein Bcl-2 (B-celični limfom
2) (6). Tem učinkovinam je skupno to, da v celicah KLL delu-
jejo citotoksično. Prvi v tej seriji so zaviralci Brutonove tirozin
kinaze (ibrutinib, akalabrutinib) in fosfatidilinozitol 3-kinaze
(idelalizib, duvelizib), ki preprečijo preživetvene signale preko
B-celičnega receptorja (2, 6). Posledično sprožijo apoptozo
celic KLL in njihovo odstranjevanje iz krvnega obtoka. Kljub
izjemni klinični učinkovitosti zaviralci receptorske poti celic B
pri nekaterih bolnikih niso učinkoviti ali pa jih le-ti ne prenašajo
(7). V teh primerih lahko uporabimo antagonist antiapop-
totičnega proteina Bcl-2 venetoklaks (7), ki neposredno proži
apoptozo v celicah KLL. V tem pregledu predstavljamo
32
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 A
N
TA
G
O
N
IS
TI
 A
N
TI
A
P
O
P
TO
TI
Č
N
IH
 P
R
O
TE
IN
O
V
farm vestn 2022; 73
33 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
prisotno pri vrsti novotvorb limfocitov B, kot so folikularni
limfom, difuzni velikocelični B-limfom, KLL in diseminirani
plazmocitom (15). Ker imajo pri tem poglavitno vlogo člani
družine Bcl-2, so posamezni predstavniki te družine osrednja
tarča pri razvoju novih protilevkemičnih tarčnih zdravil.
3antagonistiantiaPoPtotičnihProteinov
Proteini družine Bcl-2 vsebujejo Bcl-2 homologne (BH)
domene, med njimi antiapoptotični predstavniki vsebujejo
štiri domene BH (BH1 do BH4), proapoptotični predstavniki
pa samo domeno BH3 (16). Proapoptotična domena BH3
se veže v hidrofobni žep antiapoptotičnih proteinov in
neposrednih aktivatorjev z domeno BH3 (npr. BIM, BID,
PUMA) (9, 16) ter tako sproži apoptozo. Antagonisti Bcl-2
torej posnemajo domeno BH3 (mimetiki BH3) (16), se
vežejo na antiapoptotične proteine, preprečijo naravno in-
terakcijo antiapoptotičnih in proapoptotičnih članov družine
Bcl-2 in posledično sprožijo apoptozo (slika 2).
3.1 VENETOKLAKS
Venetoklaks (znan tudi kot ABT-199) so razvili iz mimetika
BH3 prve generacije navitoklaksa (ABT-263) (17). Bil je prvi
Slika 1: Intrinzična in ekstrinzična pot apoptoze.
Figure 1: Intrinsic and extrinsic pathway of apoptosis. 
34
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 A
N
TA
G
O
N
IS
TI
 A
N
TI
A
P
O
P
TO
TI
Č
N
IH
 P
R
O
TE
IN
O
V
farm vestn 2022; 73
antagonist Bcl-2, ki sta ga Evropska agencija za zdravila
(European Medicines Agency, EMA) in ameriška Agencija
za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA)
odobrili za zdravljenje KLL (7, 18). V EU je v kombinaciji z
obinutuzumabom odobren za zdravljenje predhodno nez-
dravljene KLL (prva linija) in v kombinaciji z rituksimabom
za zdravljenje bolnikov s KLL, ki so prejeli vsaj eno pred-
hodno zdravljenje (druga linija). Kot monoterapija je indiciran
pri bolnikih, pri katerih kemoimunoterapija zaradi genetskih
nepravilnosti (del/mut TP53) ni učinkovita, za zaviralce re-
ceptorske poti celic B pa niso primerni oz. jih ne prenašajo,
ter za bolnike brez omenjenih genetskih nepravilnosti, ki
se na kemoimunoterapijo in zaviralce receptorske poti celic
B ne odzivajo (18). 
Venetoklaks je bil odobren na podlagi rezultatov o učinkovi-
tost in varnosti iz randomizirane, multicentrične, odprte
klinične raziskave III. faze (MURANO; NCT02005471), v
kateri so primerjali kombinaciji venetoklaks+rituksimab (VR)
in bendamustin+rituksimab (BR) na 389 bolnikih s pred-
hodno zdravljeno KLL. O učinkovitosti pričajo podatki o
preživetju brez napredovanja bolezni, saj je bilo 36-
mesečno preživetje brez napredovanja pri VR (71,4 %)
značilno večje od skupine, ki je prejemala BR (15,2 %).
Bolniki, zdravljeni s kombinacijo VR, so imeli 81-odstotno
zmanjšanje tveganja za napredovanje ali smrt v primerjavi
z BR, prav tako je bil delež bolnikov z negativnim minimal-
nim preostankom bolezni (v periferni krvi) po končanem
zdravljenju 72,5 % (121/167) pri VR, kar je značilno več v
primerjavi z BR (20 % (26/128)) (7). 
Varnostni profil venetoklaksa so dodatno ovrednotili v dveh
raziskavah III. faze (CLL14 in MURANO), dveh raziskavah
II. faze (M13-982 in M14-032) in ene raziskave I. faze (M12-
175), celokupno na 758 bolnikih s KLL. Pri zdravljenju z
venetoklaksom v kombinaciji z rituksimabom ali obinu-
tuzumabom so najpogosteje poročali o nevtropeniji, driski
in okužbah zgornjih dihal, pri zdravljenju v obliki monoter-
apije pa o nevtropeniji, driski, slabosti, anemiji, utrujenosti
in okužbah zgornjih dihal (7).
Resen in življenje ogrožujoč učinek pri zdravljenju z vene-
toklaksom je sindrom tumorskega razpada (tumor lysis
syndorme, TLS), ki se sicer lahko zgodi kadar koli tekom
terapije, najpogosteje pa pri njenem uvajanju. Sindrom
tumorskega razpada označuje hiter razpad tumorskih
celic s sprostitvijo celične vsebine v krvni obtok in se
Slika 2: Selektivnost antagonistov antiapoptotičnih proteinov pri KLL in mehanizem njihovega delovanja. 
Figure 2: Selectivity of antagonists of antiapoptotic proteins in CLL and the mechanism of their action.
35 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
kaže laboratorijsko in klinično s povišanjem kreatinina in
sečne kisline, pojavom aritmij ter akutno odpovedjo led-
vic. Najhitreje ga opazimo po spremenjenih laboratorijskih
parametrih (kalij, kalcij, sečna kislina, fosfat) (19). Njegovo
resnost potrjuje podatek, da je zaradi krajšega obdobja
titriranja (dva do tri tedne) in večjega začetnega odmerka
v I. fazi klinične raziskave kar 13 % bolnikov doživelo
sindrom tumorskega razpada, tri so doživeli akutno
odpoved ledvic, dva pa sta umrla (7). Danes se sindrom
tumorskega razpada pojavi pri 2 do 3 % bolnikov na
venetoklaksu, pri čemer je za preprečevanje zapletov
ključna pettedenska titracija odmerka (začetni odmerek
20 mg, nato tedensko 50/100/200 do 400 mg enkrat
dnevno), pri bolnikih z visokim tveganjem pa uvedba za-
ščite z alopurinolom. Dodatno lahko pojav sindroma tu-
morskega razpada preprečimo z zadostno hidracijo bol-
nika. Svetuje se, da se 6–8 in 24 ur po prvem odmerku
venetoklaksa pozorno spremlja laboratorijske označe-
valce sindroma tumorskega razpada, ob sumu nanj pa
prilagodi odmerek oz. začasno prekine z zdravljenjem
(12, 19). 
3.2 NAVITOKLAKS
Navitoklaks (ABT-263) so razvili iz ABT-737, ki deluje an-
tagonistično na Bcl-2, Bcl-xL in BcL-W in s tem povezano
deluje citotoksično in ojača delovanje zaviralcev protea-
soma pri diseminiranem plazmocitomu. Zaradi potrebe po
večji biološki uporabnosti zdravila so iz ABT-737 razvili
strukturni analog navitoklaks (preglednica 1) (20). Iz struk-
turne podobnosti sledi podobno antagonistično delovanje
na Bcl-2, Bcl-xL in Bcl-W. V I. fazi kliničnega preskušanja
na bolnikih z neodzivno ali ponovljeno KLL se je izkazal za
učinkovitega (NCT00481091) (21). Deloval je pri bolnikih,
ki so bili neodzivni na fludarabin in pri nosilcih napovedno
neugodne del/mut TP53. Mediana preživetja brez napre-
dovanja je bila 25 mesecev, pri 35 % (9/26) bolnikov so
zabeležili delni odziv. Zabeleženi odzivi so bili dolgotrajni.
Kljub izkazani učinkovitosti so pri bolnikih na navitoklaksu
zabeležili kar nekaj neželenih učinkov, kot so driska, slabost,
bruhanje, utrujenost, trombocitopenija in nevtropenija.
Medtem ko so bili z gastrointestinalnim traktom povezani
neželeni učinki manj resni, sta bila od odmerka odvisna
trombocitopenija in nevtropenija resnejša neželena učinka
(stopnje 3 ali več); pojavila sta se pri 28 % bolnikov (21). V
raziskavi so pokazali, da je nizko izražanje Mcl-1 in visoko
razmerje BIM : Mcl-1 in BIM : Bcl-2 povezano z dosegan-
jem odziva. Navitoklaks ne zavira Mcl-1, vendar pobija tudi
celice, ki izražajo Mcl-1. Predpostavljajo, da vezava navi-
toklaksa na Bcl-2 sprosti BIM iz kompleksa z Bcl-2, tako
da prosti BIM antagonizira delovanje Mcl-1 (21). 
3.3 OBATOKLAKS
Obatoklaks (GX15-070) je antagonist pan-Bcl-2, kar
pomeni, da deluje antagonistično na vse antiapoptotične
pripadnike družine Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-W).
Pan-Bcl-2 antagonistična aktivnost je najverjetneje posled-
ica relativno enostavne strukture v primerjavi s selektivne-
jšimi antagonisti proteinov Bcl-2 (preglednica 1). V primer-
javi z navitoklaksom obatoklaks antagonizira tudi Mcl-1.
Mcl-1 je pogosto povečano izražen pri KLL, ki je odporna
na fludarabin, in korelira z neugodnimi napovednimi de-
javniki (22). 
V I. fazi klinične raziskave, v kateri so ugotavljali največji
odmerek, ki ga bolniki s ponovljeno KLL (N = 13) še pre-
našajo v kombinaciji s fludarabinom in rituksimabom (petd-
nevni cikel, šest ciklov), so ugotovili, da je obatoklaks v
obliki triurne infuzije 1. in 3. dan cikla varno zdravilo, ki ga
bolniki dobro prenašajo (NCT00612612). 85 % bolnikov
se je na terapijo odzvalo, pri 54 % so zabeležili popoln
odziv (23). Vendar pa obatoklaks v obliki monoterapije ni
izkazal objektivnih odzivov pri folikularnem limfomu, Hodgki-
novem limfomu in mielofibrozi. Dodatno so njegov klinični
razvoj omejili nejasen mehanizem delovanja, saj deluje tudi
v sistemih brez Bak in Bax, infuzijska nevrotoksičnost ter
antagonizem pan-Bcl-2. Slednje bi lahko izkoriščali v
premagovanju Mcl-1 in Bcl-xL posredovane odpornosti na
selektivne antagoniste Bcl-2. Po drugi strani pa neselek-
tivno delovanje botruje seriji neželenih učinkov, vključno s
trombocitopenijo, saj je Bcl-xL ključen za homeostazo
trombocitov (23). 
3.4 S55746
S55746 je najnovejši selektivni antagonist Bcl-2 (pregled-
nica 1). V I. fazi kliničnega preskušanja se je v obliki
monoterapije izkazal za varnega, bolniki s KLL (N = 12) so
ga dobro prenašali (NCT02920697). Najpogostejša nehe-
matološka neželena učinka sta bila glavobol in kašelj, naj-
pogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali več so bili hema-
tološki, predvsem nevtropenija. Klinično ali laboratorijsko
niso zaznali sindroma tumorskega razpada, so pa zabeležili
šestkrat večjo biološko uporabnost (AUC) in maksimalno
plazemsko koncentracijo v primeru jemanja s hrano (24).
Na osnovi ustreznega varnostnega profila in potrjene
učinkovitosti pri bolnikih s KLL bodo s testiranjem S55746
nadaljevali, najverjetneje v obliki kombinacijske sheme.
36
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 A
N
TA
G
O
N
IS
TI
 A
N
TI
A
P
O
P
TO
TI
Č
N
IH
 P
R
O
TE
IN
O
V
farm vestn 2022; 73
Preglednica 1: Pregled antagonistov antiapoptotičnih proteinov pri KLL.
Table 1: Overview of the antagonists of antiapoptotic proteins in CLL.
Tarča Učinkovina Struktura
Mehanizem
delovanja
Faza preskušanja Številka NCT 
Bcl-2
venetoklaks
(ABT-199)
antagonizem Bcl-2 III, odobren 2016
NCT02005471
NCT02242942
Bcl-2, Bcl-
xL (in
Bcl-W)
ABT-737
antagonizem Bcl-2,
Bcl-xL in Bcl-W
/ /
Bcl-2, Bcl-
xL (in
Bcl-W)
navitoklaks
(ABT-263)
antagonizem Bcl-2,
Bcl-xL in Bcl-W
I NCT00481091
Bcl-2, Bcl-
xL, (Mcl-1,
Bcl-W)
obatoklaks
(GX15-070)
antagonizem Pan-
Bcl-2 
I NCT00612612
Bcl-2 S55746 antagonizem Bcl-2 I (KLL, NHL, MM) NCT02920697
Mcl-1
MIK665
(S64315)
antagonizem Mcl-1 I (DP, NHL, DVBL) NCT02992483
Mcl-1 ABBV-467 antagonizem Mcl-1 I (DP) NCT04178902
37 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
3.5 SELEKTIVNI ANTAGONISTI MCL-1
Še neizkoriščen pristop za proženje apoptoze v KLL pred-
stavljajo selektivni antagonisti Mcl-1 (preglednica 1). Slednje
sicer že klinično preskušajo za zdravljenje različnih malignih
obolenj limfocitov B. V I. fazi kliničnega preskušanja bodo
za zdravljenje ponovljenega/neodzivnega diseminiranega
plazmocitoma ovrednotili MIK665 (S64315)
(NCT02992483), ABBV-467 (NCT04178902), AMG 176
(NCT02675452) in AMG 397 (NCT03465540). Rezultati
kliničnega preskušanja na bolnikih z diseminiranim plaz-
mocitomom bodo pokazali, ali je uporaba selektivnih an-
tagonistov Mcl-1 smiselna za zdravljenje tudi drugih ma-
lignih obolenj limfocitov B.
4odPornost na antagonisteantiaPoPtotičnihProteinov
Uporabo venetoklaksa poleg neželenih učinkov omejuje
pojav odpornosti. Ker je venetoklaks hkrati substrat in za-
viralec p-glikoproteina in prenašalca ATP-vezavna kaseta
poddružine G2 (ABCG2), klinično ta dva mehanizma naj -
verjetneje nista pomembna za razvoj in ohranjanje
odpornosti (25). Po mehanizmu delovanja se venetoklaks
reverzibilno in visoko selektivno veže na BH3-vezavno
mesto Bcl-2, s čimer izpodrine proapoptotične proteine z
elementom BH3 (7). Med prvimi vzroki odpornosti na vene-
toklaks so zato proučevali Bcl-2 ter proteine okoli te tarče
(Mcl-1, Bcl-xL). Pred kratkim so pri bolnikih, ki so postali
neodzivni na venetoklaks, prepoznali dve genetski spre-
membi v Bcl-2. Različica c.302G>T povzroči zamenjavo
glicina z valinom na mestu 101 (p.G101V), kar ima za
posledico 180-krat manjšo vezavno afiniteto venetoklaksa
do Bcl-2. Različica se je pojavila pri približno 50 % bolnikov
z napredovano boleznijo, približno 2–3 leta po začetku tera -
pije. Obenem je različica c.302G>T zadostna za odpornost
na venetoklaks in za bolnike izredno neugodna (26). Kmalu
za tem je Tausch s sodelavci odkril do tedaj neporočano
različico c.307G>T, ki ima za posledico zamenjavo aspartata
s tirozinom na mestu 103 (p.D103Y) v BH3-vezavnem žepu
Bcl-2. Pojavila se je pri 25 % bolnikov, ki so postali odporni
na venetoklaks. Aspartat na mestu 103 je odgovoren za vi-
soko afiniteto venetoklaksa do Bcl-2, in sicer preko tvorbe
vodikovih vezi z indolnim obročem venetoklaksa. Tako za-
menjava s tirozinom vodi v izgubo afinitete, zaradi usmer-
jenosti stranske verige pa se obenem zmanjša še prostorska
razpoložljivost vezavnega žepa (27). Pojav različic v genu
Bcl-2 pa ni edini mehanizem odpornosti KLL na venetok-
laks. Do danes so poročali o povečani aktivnosti in izražanju
Bcl-xL in Mcl-1, ki nadomestita funkcijo Bcl-2, in aktivaciji
preživetvenih signalnih poti BCR in PI3K/Akt/mTOR (28,
29). Pereč problem odpornosti na venetoklaks bo potrebno
reševati s kombinacijami zdravil, ki ciljajo različne tarče v
KLL, razvojem antagonistov Bcl-2, ki bodo odporni na pojav
različic, ter vpeljavo selektivnih antagonistov drugih anti-
apototičnih proteinov v klinično prakso.
5Prihodnost antagonistovantiaPoPtotičnihProteinov v kliniki
Danes venetoklaks posebej intenzivno raziskujejo kot do-
datek zaviralcem receptorske poti celic B. Trenutno
AML – akutna mieloična levkemija, DP – diseminirani plazmocitom, DVCBL – difuzni velikocelični limfom B, KLL – kronična limfocitna
levkemija, NHL – ne-Hodgkinov limfom.
Mcl-1 AMG 176 antagonizem Mcl-1 I (DP, AML) NCT02675452
Mcl-1
murizatoklaks(A
MG 397)
antagonizem Mcl-1 I (DP, NHL, AML) NCT03465540
38
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
IM
FO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
M
IJ
E
 Z
 A
N
TA
G
O
N
IS
TI
 A
N
TI
A
P
O
P
TO
TI
Č
N
IH
 P
R
O
TE
IN
O
V
farm vestn 2022; 73
potekajo klinične raziskave II. in III. faze, ki vrednotijo varnost
in učinkovitost venetoklaksa v kombinaciji z zaviralcema
BTK ibrutinibom (NCT03943342, NCT03226301) in akal-
abrutinibom (NCT03868722) samostojno ali z dodanim
anti-CD20 protitelesom obinutuzumabom (NCT02758665,
NCT03701282, NCT03836261, NCT03580928). Poleg za-
viralcev BTK venetoklaks kombinirajo tudi z zaviralcem
PI3K idelalizibom in anti-CD20 protitelesom rituksimabom
(NCT03639324). Sočasen razvoj zaviralcev receptorske
poti celic B in anti-CD20 protiteles je vodil v preskušanje
novih kombinacij. Tako venetoklaks vrednotijo v shemi z
novim zaviralcem PI3K umbralizibom in novejšim anti-CD20
protitelesom ublituksimabom (NCT03801525) ter novim
zaviralcev BTK zanubrutinibom samostojno
(NCT03336333) ali v kombinaciji z obinutuzumabom
(NCT03824483). 
V prihodnosti lahko torej pričakujemo kombinacije antag-
onistov Bcl-2 s tarčnimi zdravili, ki ciljajo receptorsko pot
celic B. Najverjetneje bodo svoje mesto v kliniki dobili tudi
antagonisti Mcl-1, vsaj pri KLL, ki kaže odpornost na vene-
toklaks zaradi povečanega izražanja Mcl-1. Pričakujemo
lahko pestro dogajanje okoli razvoja antagonistov anti-
apoptotičnih proteinov tako pri KLL kot pri ostalih malignih
obolenjih limfocitov B. 
6literatUra
1. Rak v Sloveniji 2015. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana,
Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije,
2018. 
2. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on
diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol.
2019;94(11):1266–87. 
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero
G, Döhner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for
treatment, response assessment, and supportive management
of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. 
4. Podgornik H, Gržinič N, Černelč P. Kronična limfatična levkemija.
Farm Vestn. 2013;64(5):354–62. 
5. Jain N, O’Brien S. Initial treatment of CLL: Integrating biology and
functional status. Vol. 126, Blood. 2015. p. 463–70. 
6. Burger JA, O’Brien S. Evolution of CLL treatment — from
chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy. Vol.
15, Nature Reviews Clinical Oncology. 2018. p. 510–27. 
7. Venclyxto, INN-Venetoclax. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Dostopno na:
https://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/2016/20161205136381/anx_136381_sl.pdf. Poskus
dostopa: 23.3.2020. 
8. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis
P, et al. Molecular mechanisms of cell death: Recommendations
of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Vol. 25, Cell
Death and Differentiation. 2018. p. 486–541. 
9. Brouwer JM, Lan P, Cowan AD, Bernardini JP, Birkinshaw RW,
van Delft MF, et al. Conversion of Bim-BH3 from Activator to
Inhibitor of Bak through Structure-Based Design. Mol Cell
[Internet]. 2017;68(4):659-672.e9. Available from:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276517
308365
10. Shamas-Din A, Kale J, Leber B, Andrews DW. Mechanisms of
action of Bcl-2 family proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol
[Internet]. 2013 Apr 1;5(4):a008714–a008714. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23545417
11. Kale J, Osterlund EJ, Andrews DW. BCL-2 family proteins:
changing partners in the dance towards death. Cell Death Differ
[Internet]. 2018;25(1):65–80. Available from:
https://doi.org/10.1038/cdd.2017.186
12. Ryan CE, Davids MS. BCL-2 Inhibitors, Present and Future.
Cancer J. 2019;25(6):401–9. 
13. Sen R. Control of B lymphocyte apoptosis by the transcription
factor NF-kappaB. Immunity. 2006 Dec;25(6):871–83. 
14. Defrance T, Casamayor-Palleja M, Krammer PH. The life and
death of a B cell. Adv Cancer Res. 2002;86:195–225. 
15. Adams CM, Clark-Garvey S, Porcu P, Eischen CM. Targeting the
Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma. Front Oncol [Internet]. 2019
Jan 8;8:636. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30671383
16. Nakajima W, Tanaka N. BH3 mimetics: Their action and efficacy
in cancer chemotherapy. Integr Cancer Sci Ther. 2016 Jan
1;3:437–41. 
17. Cang S, Iragavarapu C, Savooji J, Song Y, Liu D. ABT-199
(venetoclax) and BCL-2 inhibitors in clinical development. J
Hematol Oncol [Internet]. 2015 Nov 20;8:129. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26589495
18. Venclexta, Full prescribing information, Dostopno na:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/20
8573s013lbl.pdf. Poskus dostopa: 23.3.2020. 
19. Gribben JG. Practical management of tumour lysis syndrome in
venetoclax-treated patients with chronic lymphocytic leukaemia.
Br J Haematol. 2020 Mar;188(6):844–51. 
20. Chauhan D, Velankar M, Brahmandam M, Hideshima T, Podar K,
Richardson P, et al. A novel Bcl-2/Bcl-X(L)/Bcl-w inhibitor ABT-
737 as therapy in multiple myeloma. Oncogene. 2007
Apr;26(16):2374–80. 
21. Roberts AW, Seymour JF, Brown JR, Wierda WG, Kipps TJ,
Khaw SL, et al. Substantial susceptibility of chronic lymphocytic
leukemia to BCL2 inhibition: results of a phase I study of
navitoclax in patients with relapsed or refractory disease. J Clin
Oncol [Internet]. 2011/12/19. 2012 Feb 10;30(5):488–96.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22184378
22. Pepper C, Lin TT, Pratt G, Hewamana S, Brennan P, Hiller L, et
al. Mcl-1 expression has in vitro and in vivo significance in chronic
lymphocytic leukemia and is associated with other poor
prognostic markers. Blood. 2008 Nov;112(9):3807–17. 
23. Brown JR, Tesar B, Yu L, Werner L, Takebe N, Mikler E, et al.
Obatoclax in combination with fludarabine and rituximab is well-
tolerated and shows promising clinical activity in relapsed chronic
lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(12):3336–42. 
24. Preliminary results of s55746/BCL201 (a new BCL2 inhibitor) in
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia patients and
effect of calibrated moderate meal on the pharmacokinetics.
Dostopno na:
https://library.ehaweb.org/eha/2017/22nd/180794/vincen. 
25. Weiss J, Gajek T, Köhler BC, Haefeli WE. Venetoclax (ABT-199)
Might Act as a Perpetrator in Pharmacokinetic Drug-Drug
39 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Interactions. Pharmaceutics [Internet]. 2016 Feb 24;8(1):5.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927160
26. Blombery P, Anderson MA, Gong J, Thijssen R, Birkinshaw RW,
Thompson ER, et al. Acquisition of the Recurrent Gly101Val
Mutation in BCL2 Confers Resistance to Venetoclax in Patients
with Progressive Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancer
Discov [Internet]. 2018 Dec 4; Available from:
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2019/02/
15/2159-8290.CD-18-1119.abstract
27. Tausch E, Close W, Dolnik A, Bloehdorn J, Chyla B, Bullinger L,
et al. Venetoclax resistance and acquired BCL2 mutations in
chronic lymphocytic leukemia. Vol. 104, Haematologica. 2019.
p. E434–7. 
28. Zhu H, Almasan A. Development of venetoclax for therapy of
lymphoid malignancies. Drug Des Devel Ther. 2017 Mar
1;Volume11:685–94. 
29. Leverson JD, Cojocari D. Hematologic Tumor Cell Resistance to
the BCL-2 Inhibitor Venetoclax: A Product of Its
Microenvironment? Front Oncol [Internet]. 2018;8:458. Available
from:
https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2018.00458