Dušanka Micetic - Turk1
Novejša spoznanja o etiologiji kronične vnetne črevesne bolezni
Recent Advances in the Etiology of the Chronic Inflammatory
Bowel Disease
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: kroni~na vnetna ~revesna bolezen, etiologija
V prispevku so prikazana novejša spoznanja o etiologiji kronične vnetne črevesne bolezni, ki ostaja nejasna, kljub intenzivnim raziskavam.
Vloga sluzničnega imunskega sistema je v zadnjih letih nesporno dokazana v mehanizmu kronične vnetne črevesne bolezni, čeprav efektorni mehanizmi bolezni, kot tudi ciljne celice še niso popolnoma prepoznani.
Raziskave so v zadnjem desetletju usmerjene predvsem na imunologijo, genetiko in infek-tologijo. Kot možne povzročitelje navajajo številne mikrobe, med katerimi so najpogostejši Mycobacterium paratuberculosis, virus ošpic in Listeria monocytogenes. Vse te raziskave lahko bistveno vplivajo na diagnostiko in zdravljenje klasičnih oblik kroničnih vnetnih črevesnih bolezni in njihovih različic.
ABSTRACT_
KEY WORDS: inflammatory bowel disease, etiology
In the article recent advances in the etiology of inflammatory bowel disease, which remain unknown despite intensive research effort, are presented. The role of the mucosal immune system in the mechanismus of inflammatory bowel disease, have been proven although the effector mechanism as well as target cells have not been precisely identified.
In the past decade, research was directed particularly toward immunology, genetics and infectology. Numerous microbes are mentioned as possible agents, most frequently Mycobacterium paratuberculosis, measles virus and Listeria monocytogenes. All these studies may have a significant impact on diagnosis and treatment of classical forms of chronic intestinal diseases and their variants.
1 Prof. dr. Dušanka Micetic - Turk, dr.med., Klinični oddelek za pediatrijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor.
160
UVOD
Ulcerozni kolitis (UK) in Crohnova bolezen (CB) sta dve glavni obliki kronične vnetne črevesne bolezni (KVCB), katere razlikujemo po njihovih kliničnih, radioloških, endoskopskih in patohistoloških znakih in slikah. Za CB je značilno transmuralno granulomatozno vnetje, ki lahko prizadene vse dele prebavne poti od ust do anusa, in je najpogosteje loka-lizirano v področju ileocekalne regije. Vnetni infiltrati vsebujejo limfocite T in B, makro-fage in plazmatke. Vnetje pri UK prizadene le sluznico debelega črevesa in danke brez nastajanja granulomov. Prestopanje levkocitov v kripte pripelje do nastanka kriptnih abs-cesov, ki vsebujejo polimorfonuklearne nevtrofilce, nekrotičen epitelj in kri.
Primeri neopredeljenega kolitisa so pogostejši pri otrocih kot pri odraslih (1), medtem ko mikroskopski kolitis opisujejo angleški avtorji kot asimptomatsko bolezen ali bolezen z minimalnimi znaki, pri kateri najdemo histološke spremembe sluznice črevesja, tipične za KVCB (2).
Za UK in CB sta značilni aktivna akutna in kronična ponavljajoča se vnetja črevesne sluznice. Mnogi avtorji menijo, da so možni skupni imunopatofizološki procesi, ki vzdržujejo kronično vnetje in poškodbo tkiva (3), ko se enkrat UK in CB začneta.
Limfocitarni kolitis in kolagenozni kolitis (4, 5) sta različici KVCB z različnimi histološkimi slikami, ki dobro reagirata na podobno zdravljenje kot klasične KVCB. Dober odziv na enako zdravljenje govori o povezavi z dvema klasičnima oblikama bolezni.
Iatrogene oblike bolezni, ki nastanejo po operativnih posegih, npr. po kolektomiji in ile-oanalni anastomozi pull-through, so znatno pogostejše pri bolnikih s KVCB, medtem ko se pri bolnikih s Hirschprungovo boleznijo in polipoznimi sindromi pojavljajo zelo redko (6).
Bolezni, povezane z motnjo delovanja nevtrofilcev, kot npr. kronična granulomatoz-na bolezen, glikogenoza 1b in primankljaj receptorjev CDu-CD1g, se kažejo s kliničnimi, radiološkimi, endoskopskimi in histološkimi znaki, ki so močno podobni CB (7-9). Te ugotovitve nakazujejo možnost, da se za granu-
lomatoznim vnetjem skriva disfunkcija nevtrofilcev.
Čeprav imata CB in UK dosti skupnega, razlika v lokalizaciji vnetnega procesa, razlike v histološki sliki in imunoloških odzivih kažejo na dve različni bolezni, ki sta rezultat različne imunološke vzpodbude, imata pa podobne genetske in imunoregulatorne nepravilnosti (10).
Kljub intenzivnim raziskavam etiologiji CB in UK ostajata še nejasni. Namen članka je prikazati sodobne poglede in hipoteze o vzrokih KVČB.
VZROKI KRONIČNE VNETNE ČREVESNE BOLEZNI
Raziskave etiologije KVČB so v zadnjih desetih letih usmerjene na iskanje vzrokov s področja infekcijskih bolezni, imunologije in imunološkega odziva na antigene črevesne flore, genetike, prehrane, toksičnosti različnih substanc in njihovih presnovkov in drugo.
Okužba
Danes, ko sta vlogi Helicobacterja pylori v etio-logiji ulkusne bolezni in endoteljsko ležeča okužba s klamidijami v aterosklerozi dokazani, postaja pomen raziskav na področju infek-tologije iz dneva v dan večji. Kot možne povzročitelje navajajo številne mikrobe, med katerimi so najpogostejši Mycobacterium para-tuberculosis, virus ošpic (paramiksovirus), Listeria monocytogenes, pa tudi Streptococcus sp., E. coli, Helicobacter pylori, Clostridium dif-ficille in drugi.
Mikobakterija paratuberkuloze (Mycobacterium paratuberculosis)
O patogeni vlogi M. paratuberculosis se je začelo intenzivno razpravljati 1986. leta, ko so bakterijo odkrili v reseciranem črevesu bolnika s CB (11). Za to bakterijo se je predhodno že vedelo, da je povzročitelj granulomatoznega enterokolitisa pri prežvekovalcih (John's disease). Možen način prenosa je mleko okuženih asimptomatskih krav (12). Sanderson in sodelavci (13) so dokazali DNA M. paratuberkuloze v 65 % črevesnih vzorcev bolnikov s CB z uporabo polimerazne verižne reakcije (PCR), medtem ko so pozitivni rezultat dobili
le v 4 % vzorcev bolnikov z UK in 13 % tkivnih kontrol. Rezultati drugih raziskovalnih skupin se gibljejo od 0-72% (11). Kljub temu, da je M. paratuberkuloze zelo atraktiven povzročitelj CB, pa v večini primerov verjetno ni etiološki faktor. Pojavnost CB pri ljudeh, ki so v tesnem stiku z bolniki, ni večja kot v normalni populaciji. Verjetno je, da M. pa-ratuberculosis kaže večjo invazivnost na že poškodovani sluznici bolnikov s CB kot na sluznici bolnikov z UK in zdravi sluznici. Titer protiteles na M. paratuberculosis je pri bolnikih s CB višji kot pri bolnikih z UK in pri kontrolnih osebah. Po resekciji črevesa titer pada skupaj z indeksom aktivnosti KVCB (14). Pozitiven učinek klaritromicina pri bolnikih s CB govori v prid mikobakteriji kot povzročitelju ne glede na širokospektralni in nespecifični antbiotik (15).
Listeria monocytogenes
Bolezensko spremenjena sluznica bolnikov s CB vsebuje makrofage in celice velikanke, ki kažejo imunsko odzivnost s protitelesi na Listerio monocitogenes (75% bolnikov s CB v primerjavi s 13 % bolnikov z UK in 0 % kontrol) (16). 83% bolnikov ima pridruženo okužbo z E. coli in Streptococcus sp.
Virus ošpic
Leta 1995 je skupina angleških avtorjev (17) postavila zanimivo hipotezo, da stalna okužba endotelijskih celic v mezenteriju z virusom ošpic povzroča fokalno-granulomatozno vnetje, to je granulomatozni vaskulitis kot osnovni patološki proces pri CB.
Med primarno viremijo virus ošpic okuži limfocite oz. limfno tkivo prebavne poti (terminalni ileum kot najpogostejša lokaliza-cija CB je izredno bogat z limfnim tkivom). Sledi okužba mikrožilnega endotelija, kar vodi v vaskulitis. Sekundarno nastajajo lim-focitni skupki in mrtvine povrhnjega epite-lija, kar daje tipično sliko CB (18). V akutni bolezni - ošpicah - lahko nastanejo Kopliko-ve pege od ust do anusa, kar je zelo podobno aftoidnim ulkusom pri CB (19). Isti avtorji so uspeli dokazati »measles-like« delčke v en-dotelu, v limfocitih in granulomih črevesne sluznice bolnikov s CB. Uporabili so imuno-histokemijske metode, hibridizacijo in situ in
elektronski mikroskop, medtem ko drugim avtorjem niti z metodo PCR to ni uspelo (20).
Rezultati epidemiološke študije kažejo, da je pojavnost CB večja pri osebah, cepljenih proti virusu ošpic, kot pri necepljenih osebah (21).
Trenutno se teorija o virusu ošpic kot možnem vzroku KVCB obravnava za neprimerno.
Spremenjena črevesna flora
Že sama zaznavna sprememba črevesne flore v distalnem ileumu in debelem črevesu lahko povzroči vnetje s stalno vzpodbudo imunskega sistema sluznice s sproščanjem molekul, kar spreminja prepustnost sluznice. Pri CB so dokumentirane specifične spremembe anaerobne flore (11). Fekalna koncentracija sojev Eubacteria, Peptostreptococcus, Coprococcus in Bacteroides, kot tudi titer serumskih protiteles na te bakterije sta pri bolnikih s CB znatno zvišana (22). Patogena vloga teh bakterij je potrjena z dobrim kliničnim odzivom na metronidazol (23). Izolirani so polimeri celične stene določenih eubakterij-skih vrst, ki lahko izzovejo granulomatozno vnetje (24), medtem ko je za Bacteroides vul-gatus dokazano, da sproži kolitis pri eksperimentalnih živalih (25).
Abnormalni bakterijski presnovki in spremenjeni dejavniki virulence komenzalnih bakterij vplivajo na delovanje epitelijskih celic pri ulceroznem kolitisu in izzivajo kronično sluznično vnetje. Kljub temu, da rezultati še niso popolnoma potrjeni, je nekaj raziskovalnih skupin objavilo svoje rezultate, da imajo bakterije, prisotne v črevesju bolnikov z UK, zvišano epitelijsko adherenco, zvišano produkcijo citokinov in encimov, ki razgrajujejo mucin in hialuronidazo (11).
Nezadostno je raziskana vloga in produkcija superantigena in beljakovine temperaturnega šoka s strani bakterij v črevesju bolnikov s KVCB, ki bi morda lahko razložila poliklo-nalno T-limfocitno aktivacijo in avtoimuni odgovor epitelijskih celic (26). Vodikov sulfid, ki ga producirajo bakterije debelega črevesa in katerega vsebnost je v črevesni svetlini bolnikov z UK zvišana, selektivno zavira presnovo butiratov v epitelijskih celicah debelega črevesa (27). To je najbolj izraženo v distal-nem delu debelega črevesa, kjer kratkoverižne
161
maščobne kisline služijo kot vir goriva. Koncentracija kratkoverižnih maščobnih kislin v svetlini je zmanjšana pri bolnikih z UK, zato Roediger (27) je postavil hipotezo, da je UK bolezen stradanja epitelnih celic.
Po{kodovana sluznična pregrada
V svetlini distalnega ileuma in debelega črevesa so visoke koncentracije bakterij, bakterijskih sestavin, antigenov hrane, prebavnih encimov in žolčnih kislin, ki so sposobne aktivirati imunske celice in sprožiti poškodbo tkiva (11). Normalno vnetne celice uspešno onemogočajo in blokirajo sekretorni imunoglobulini, proteolitični encimi, sluz in povezave med epitelijskimi celicami (28). Zvišana prepustnost (permeabilnost) sluznice v distalnem črevesju omogoča vstop toksinov in antigenov, ki zmanjšujejo in/ali onemogočajo gostiteljevo obrambo. V normalnih pogojih specializirane epitelijske celice (celice M) na Peyerjevih ploščah in limfoid-nih foliklih prenašajo makromolekule in pogojujejo normalen, kontroliran imunski odziv. Zdrav, nepoškodovan epitelij pred-162 stavlja relativno neprehodno oviro. Pri vnetju brez ulceracij, v subkliničnih primerih KVCB in pri zdravljenju z nesteroidnimi antirevmatiki - NSAID, je epitelij prepusten in je zato vdor bakterijskih produktov v notranjost celic možen. Pri že razvitem vnetju črevesne sluznice z ulceracijami pride do sekundarnga vdora bakterij in neomejenega vnosa bakterijskih produktov in antigenov, ki še dodatno stopnjujejo vnetje. Sistemski vnos bakterijskih produktov prek limfatične in portalne cirkulacije se kaže z zunajčrevesni-mi manifestacijami. Pri ulceroznem kolitisu se omenja (29), da sprememba mucina in povezava z lecitinom lahko škodljivo vplivata na funkcijo sluznične pregrade. Epitelijske celice debelega črevesa imajo pri bolnikih z UK specifično motno v presnovi kratkove-rižnih kislin, kar se razlaga z vplivom višjih koncentracij vodikovega sulfida v svetlini črevesa na le-te (27). Vzrok motene funkcije je lahko stradanje epitelijskih celic, prezgodnja celična smrt, apoptoza celic in neuspešna obnovitev epitelijskih celic po lokalni poškodbi.
Sluznična prepustnost je pri bolnikih s CB povečana, sicer še ni jasno, ali gre za pri-
marno ali sekundarno prepustnost (30). Približno 10% asimptomatskih družinskih članov, bolnikov s CB, ima povečano prepustnost črevesne sluznice (30), ki še poraste do 27 %, če te osebe uživajo nesteroidna protivnetna zdravila (31). Taka opažanja govorijo v prid hipotezi, da je povečana sluznična prepustnost v CB genetsko določena. Narava difuzne poškodbe črevesne sluznice v CB, celo če gre za histološko normalno sluznico, bolj govori za primarno motnjo (33).
Defektna imunoregulacija
Nepravilna ali motena regulacija sluzničnega in sistemskega imunskega sistema lahko pripelje do vnetnega odgovora na ubikvitarne črevesne bakterije ali do avtoimunega odziva na sluznične antigene. Imunski sistem je reguliran z ravnovesjem med pro- in protiv-netnimi molekulami in imunoregulatornimi celicami, kot je prikazano v tabeli 1.
Tabela 1. Ravnovesje med protivnetnimi in imunosupresivnimi mediatorji (32).
Provnetni	Protivnetni
IL-1, IL-6, TNF-a	IL-1RA, TNF vezljivi proteini
IL-8, gro, MCAF	TGF-p
IL-2, IFN-y (TH1)	IL-4, IL-10, (TH2)
Txa2, LTB4	PGE2, PGI2
Sub P, TSH	VIP, cortisol
Povečana produkcija provnetnih mediator-jev in pomanjkljiva produkcija imunosupresiv-nih dejavnikov pripelje do neuravnoteženega imunskega odziva, kar se konča s kroničnim, ponavljajočim se vnetjem. Opisujejo nekaj primerov motene regulacije, razmerje med interlevkinom 1 (IL-1) in endogenim zaviralcem IL-1 receptor antagonistom (IL-1RA) je pomembno znižano pri bolnikih s CB in UK v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami (33). Razvoj parazitskih bolezni je pri miših odvisen od indukcije limfocitov TH-1 ali TH-2. TH-1 celice izločajo IL-2 in IFN-y, kar sproži celično posredovan imunski odziv. Limfociti TH-2 izločajo IL-4, IL-5 in IL-10, ki stimulirajo humoralne in preobčutljivostne reakcije. Te študije kažejo, da je CB povezana s TH-1 profilom limfokinov, medtem ko je UK povezan s TH-2 (34, 35).
Podatki raziskav na eksperimentalnih živalskih modelih dokazujejo pomen regulacije T-limfocitov v sluznični homeostazi. Tako delecija gena za IL-10 ali sprememba gena TGF-ß povzroči kronično vnetje črevesa, kar potrjuje imunosupresivni učinek teh citoki-nov na črevo (35). Genska delecija IL-2 ali receptorjev celic T se prav tako kaže s koliti-som (36). To hipotezo podpirajo dokazi, da določene T-limfocitne podvrste (CD45RBhi) sprožijo kolitis pri imunosuprimiranih miših, medtem ko druge podvrste (CD45RB10) lahko preprečijo kronično vnetje (37). Možno je, da imajo bolniki s KVCB podobno spremembo imunoregulatornih mehanizmov celice in njene aktivacije. Schreiber in sodelavci (38) so dokazali pomanjkljiv imuno supresivni odziv mononuklearnih celic periferne krvi bolnikov s CB na IL-4 v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Nevtrofilci in mono-citi bolnikov s KVCB imajo več membranskih receptorjev in odgovarjajo na kemotaktični formilirani oligopeptid (F-met-lev-phe, FMLP) in endotoksin (lipopolisaharid, LPS) (39).
Vpliv prehrane na kronično vnetno črevesno bolezen
Že 1976. leta nemški avtorji (40) omenjajo, da adolescenti s CB uživajo večje količine sladkarij. Od takrat so mnoge epidemiološke študije poskušale opredeliti mesto sladkorja v patogenezi CB (41). Tako je npr. vholand-ski študiji (42) dokazana pozitivna povezava med KVCB in uživanjem coca-cole, žvečilnega gumija in čokolade in negativna povezava s sadjem. Postavlja se vprašanje, ali naj zdravniki prepovedo svojim bolnikom tako kot kajenje tudi uživanje sladkorja in čokolade. Angleška multicentrična študija, v katero je bilo vključenih 190 bolnikov s KVCB in 162 kontrolnih oseb, predhodnih rezultatov ni potrdila (43). Vsi preiskovanci so skozi daljše obdobje spremljali vnos saharoze in vlaknate hrane. Razlika med obema skupinama ni bila ugotovljena.
Zadnja leta je odkritje, da elementarna hrana celo pri 90 % bolnikov s CB lahko pripelje do izboljšanja, pospešilo raziskave o vplivu hrane na KVCB (44). Žal še ni ugotovljena univerzalna dieta, ki bi podobno kot pri bolnikih s celiakijo lahko pomagala vsakemu bol-
niku s KVCB. Vsak posamezni bolnik mora izgraditi svojo individualno dieto in režim prehrane, ki mu pomaga, da ostane brez simptomov.
Bolj kot sladkor so v patogenezo in klinični potek bolezni vključene maščobe. Pri bolnikih s KVCB je povečana koncentacija prostanglandina E2 in levkotriena B4 (44), katerih prekurzorji so arahidonska kislina oz. omega 3 maščobe, ki imajo po najnovejših raziskavah (45) imunomodulatorne in protivnetne učinke. Ker so omega 3 maščobe del ribjega olja, se intenzivno raziskuje vpliv ribjega olja na KVCB (46).
Epidemiološke študije na Japonskem kažejo porast pojavnosti CB (47). To povezujejo s spremembami načina prehrane na Japonskem, kjer danes uživajo več omega 6 kot omega 3 maščob. Kateri je mehanizem delovanja omega 3 maščob, še ni popolnoma jasno. Izgleda, da je odstotek energije, ki jo dolgoverižni trigliceridi (LCP) dajejo v prehrani, tisti dejavnik, ki vpliva na KVCB (48). Na drugi strani povečan vnos omega 6 lino-lenske kisline vpliva na povečano sintezo vnetnih prostanglandinov (49). Vloga hrane je bila v etiologiji KVCB dolgo zanemarjena. Stališče, kot je Korelitzovo (50), da »specifična restrikcija hrane nima mesta v zdravljenu CB«, se v zadnjih letih spreminja, še posebej na podlagi japonske izkušnje. Da bolniki s CB uživajo več sladkorja, je posledica njihove dobre izkušnje, da s sladkorjem vplivajo na lakoto brez strahu, da bi imeli bolečine ali drisko. Zato danes mnogi dietetiki priporočajo bolnikom s CB čisto saharozo. Priporočil o optimalnem vnosu maščob še nimamo, kljub temu da igrajo dolgoverižni trigliceri-di in omega 6 maščobne kisline pomembno vlogo v patogenezi CB (51).
Genetski vplivi
Zelo pomemben dejavnik tveganja za razvoj KVCB je pozitivna družinska anamneza. Več raziskav je dokazalo družinsko kopičenje bolnikov s KVCB (52, 53). Tako ima 15 % bolnikov s KVCB brata, sestro, starše ali otroke s KVCB. Ta odstotek je višji (nad 30 %), če raziskujemo širšo družino (53). Prevalenca Crohnove bolezni je med najožjim sorodstvom 5- do 30-krat večja kot v splošni populaciji.
163
164
Zelo veliko tveganje za razvoj KVCB imajo otroci z obema bolnima staršema (54). V isti družini se lahko pojavita obe bolezni.
Zelo pomemben dejavnik za razvoj KVCB je vpliv rase in etnični vpliv. Tako se bolezen pogosteje pojavlja pri beli kot pa pri črni ali rumeni rasi, med belci pogosteje pri Židih (55). Nekatere redke genetske motnje kot npr. Tur-nerjev sindrom, Hermansky-Pudiak sindrom, Blau sindrom, glikogenoza tip 1b, cistična fibro-za, so pogosteje pridružene KVCB (56). Pridruženo se pojavljajo tudi družinska luskavica, ankilozantni spondilitis, primarni sklerozantni holangitis.
Doslej gen ali genski označevalec za CB in UK še ni odkrit. Največ možnih kandidatnih genov pripada glavnemu histokompati-bilnemu kompleksu (MHC), ki vključuje HLA-gene, glede na to, da so prav ti najpomembnejši pri spoznavanju antigenov in v imunskem odzivu. V zadnjih letih se eva-luira vse več novih kandidatnih genov iz kompleksa non-HLA. V tabeli 2 in tabeli 3 so prikazani kandidatni geni HLA in non-HLA.
Mnogi od genov, ki se pojavljajo kot potencialni kandidati v povezavi s KVCB, kažejo poli-morfizem. Zato je težko brez študij, opravljenih na velikem številu bolnikov, ugotoviti tip napake oz. gen in njegovo funkcijo. Le za genomsko področje IBD1 (gre za pericentromero kromosoma 16) je jasno potrjena povezava s CB (57). Presejanje genoma kaže na možno povezavo s kromosomi 12, 7q in 3p. Verjetno bodo v naslednjih letih genetske raziskave temeljno vplivale na razumevanje patogeneze KVCB.
Tabela 2. HIA kandidatni geni za kronično vnetno črevesno bolezen.
Crohnova bolezen HIA-A2, DR1/DQW5, DR4, DRB3*0301
Ulcerozni kolitis HIA-B5, B27, DRB1*103
Avtoimunska reakcija
Avtoimunost je trenutno malo verjetna obrazložitev za CB, medtem ko se UK kaže z nekaterimi avtoimunskimi pojavi, ki govorijo za preveliko občutljivost imunskega sistema. Anti-nevtrofilna citoplazmatska protitelesa (ANCA) so pozitivna pri 60-70 % bolnikov z UK in skle-rozantnim holangitisom, pri 5-20 % bolnikov s CB in manj kot 5 % pri zdravih osebah. ANCA je lahko pozitivna pri bolnikih z vaskulitisom in drugimi avtoimunskimi boleznimi. Pri bolnikih z UK se v 20-60% odkrijejo protitelesa na epiteliju debelega črevesa, ki pa so pozitivna pri samo 3% bolnikov s CB. Predpostavlja se, da je protein 40KD antigen, dejavnik avtoi-munskega odziva in odgovoren za patološko dogajanje pri UK (58, 59).
Kisikovi prosti radikali
Poškodba tkiva pri KVCB je delno posledica nastajanja kisikovih radikalov. Pod vplivom delovanja bakterijskih produktov prvi korak v poškodbi fagocitov opravijo vnetni media-torji in citokini (60). Temu sledi stimulacija z drugimi presnovki, npr. FMLP, ki vpliva na nastajanje superoksidnih anionov (O2-), hidroksiradikalov (OH-) in vodikovega perok-sida (H2O2), ki vsi poškodujejo tkivo.
Crevesna sluznica vsebuje malo encimov, ki razgrajujejo kisikove radikale, kot so superoksidna dismutaza, katalaza, gluta-tion-peroksidaza in drugi (61). Pomen toksičnih kisikovih presnovkov se v patogenezi KVCB v zadnjem obdobju evaluira tudi terapevtsko z uporabo antioksidantov.
ZAKLJUČEK
V zadnjih 10 letih je na področju razumevanja etiologije in patogeneze KVCB narejen
Tabela 3. Kandidatni geni non- HIA za kronično vnetno črevesno bolezen.
Kromosom	Gen	Bolezen
2p	NRAMP (Natural resistance associated macrophage protein)	KVCB
2q	IL-1 receptor antagonist	UK
6p (MHC)	TAP2 (Transporter associated with antigen processing)	KVCB
6p (MHC)	Tumor necrosis factor locus	CB
7q	T-cell receptor	KVCB
19p13	Intracellurar adhesion molecule-1	KVCB
velik napredek (62). Kljub intenzivnim raziskavam pa etiologija še ni povsem pojasnjena. Tudi ni pojasnjeno primarno dogajanje, ki sproži vnetni odziv sluznice. Raziskave so v zadnjem desetletju usmerjene v iskanje široke palete vzrokov KVCB, predvsem pa v imu-nologijo in genetiko. Podobnost patološkega dogajanja pri različnih bolezni, CB in UK, kjer
je v ozadju aktivacija celic T, govori tudi, da je v etiologiji verjetno več dejavnikov.
V naslednjih letih največ pričakujemo od raziskav na področju genetike in odkrivanja imunoloških mehanizmov. Te raziskave lahko bistveno vplivajo na diagnostiko in zdravljenje klasičnih oblik KVCB in njegovih variant.
LITERATURA
1.	Seidman E. Inflammatory Bowel Disease. In: Silverman A, Roy C, Alagille D, eds. Pediatrics Clinical Gastroenterology. 4th Edition. St. Louis: C.V. Mosby Co; 1994. p. 851-5.
2.	Kingham JC. Microscopic colitis. Gut 1991; 32: 234-5.
3.	Podolsky DK. Inflammatrory Bowel Disease. N Engl J Med 1991; 325: 928.
4.	Giardiello FM, Lazenby AJ, Bayless TM. Limfocytic (microskopic) colitis. Clinical pathological study of 18 pa-tiens and comparison to collagenous colitis. DigDis Sci 1989; 34:1730.
5.	Stampfe DA, Friedlam LS. Collagenous colitis: pathophysiologic considerations. Dig Dis Sci 1991; 36: 705.
6.	Phillips SF. Non-specific inflammation after new surgical procedures: the»pouchitis« syndrome. In: Trends in Inflammatory Bowel Disease Therapy. Falk symposium 56.
7.	Williams CN, Kluwer. Hingram; 1994. p. 291-5.
8.	Baehner RL. Chronic granulomatous disease of childhood: clinical, pathological, biochemical, molecular and genetic aspects of the disease. Pediatric Pathology 1990; 10: 143-7.
9.	Couper R, Kapelushnik J, Griffiths AM. Neutrophil dysfunction in glycogen storage disease 1b: association with Crohn's-like colitis. Gastroenterology 1991; 100: 549-53.
10.	Gurbindo C, Seidman SG. Gastrointestinal manifestctions of immunodeficiency status. In: Walker WA, Durie PR, Hamiliton JR, Walker Smith JA, Watkins B, eds. Pediatrics Gastrointestinal Disease. Philadelphia: Decker; 1991. p. 503-26.
11.	Sartor RB. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colits and Crohn's disease. Gastroen- 165 terol Clin North Am 1995; 24, 3: 475-505.
12.	Sartor RB. Microbial factors in the pathogenesis of Crohn's disease, ulcerative colitis and experimental intestinal inflammation. In: Kirsner JB, Shorter RB, eds Inflammatory Bowel Disease, edn 4. Baltimore: Wiliams & Wilkins; 1995. p. 96-124.
13.	Sweeney RW, Whitlock RH, Rosenberg AE. Mycobacterium paratuberculosis cultured form milk and supramam-mary lymph nodes of infected asymptomatic cows. J Clin Microbiol 1992; 30: 166-71.
14.	Sanderson JD, Moss MT, Tizard ML. Mycobacterium paratuberculosis DNA in Crohn's disease. Gut 1992; 33: 890-6.
15.	Krenzpaintner G, Das PK, Stonkhorst A, Slob AN, Stromayer G. Effect of intestinal resection on serum antibodies to the mycobacterial 45/48 Kilodalton doublet antigen in Crohn's disease. Gut 1995; 37: 261-366.
16.	Graham DY, Al-Assi MT, Robinson M. Prolonged remission in Crohn's disease folowing therapy for Mycobacterium paratuberculosis infection (abstract). Gastroenterology 1995; 108: 826.
17.	Sartor RB. Microbial factors in chronic intestinal inflammation. Curr Opin Gastroenterol 1996; 12: 327-33.
18.	Wakefield AJ, Ekbom A, Dhillon AP, Pittolo RM, Pounder RE. Crohn's disease: pathogenesis and persistent measles virus infection. Gastroenterology 1995; 108: 911-6.
19.	Norby E, Oxman MN. Measles virus. In: Fields BN, ed. Virology. New York: Raven; 1990. p. 1013-44.
20.	Corbett EH. The visceral lesions in measles with a report of Koplick spots in colon. Am J Pathol 1995; 21: 915-9.
21.	Lizuka M, Nokagomi O, Chita M, Ueda S, Mesamune O. Absence of measles virus in Crohn's disease. Lancet 1995; 345: 660.
22.	Thompson NP, Montgomery SM, Power RW, Wakefield AJ. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease. Lancet 1995; 345: 1071-4.
23.	Van de Merwe JP, Schroder AM, Wensinek F. The obligate anaerobic faecal flora of patients with Crohn's disease and their first-degree relatives. Scand J Gastroenterol 1988; 23: 1125-31.
24.	Sutherland L. Singleton J, Sessions J. Double-blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071-5.
25.	Schwab JH. Phlogistic properties of peptidoglycan-polysacharide polymers from cell walls of pathogenic and normal flora bacteria which colonize humans. Infect Immunol 1993; 61: 4535-9.
26.	Musch MW, Chang EB. Diarea in inflammatory bowel disease. In: Targan SR, Shanhan F. Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. p. 239-54.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
Shanahan F. Pathogenesis of ulcerative colitis. Lancet 1993; 342: 407-11.
Roediger WE, Duncan A, Kapanris O. Reducing sulfur compounds of the colon impair colonocyte nutrition: Implications for ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 104: 802-19.
Parkos CA, Colgan JP, Delp C. Neutrophil migration across a cultured epithelial monolayer elicits a biphasic resistence response representing sequentional effects on transcellural and paracellural pathways. J Cell Biol 1992; 117: 575-84.
Rhodes JM. Colonic mucus and mucosal glycoproteins. The key to colitis and cancer. Gut 1989; 30: 1160-6. May GR, Sutherland LR, Meddings JB. Is small intestinal permeability really increased in relatives of patiens with Crohn's disease. Gastroenterology 1993; 104: 1627-32.
Pironi L, Miglioli M, Ruggeri E. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) on intestinal permeability in first degree relatives of patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1992; 102: 679. Casellas F, Guarner F, Antolin A. Abnormal leukotriene C4 release by unafected jejunal mucosa in patiens with inactive Crohn's disease. Gut 1994; 35: 517-22.
Breese E, Braegger CP, Corrigan CJ. Interleukin-2 and interferon-gamma secreting T cells in normal and diseased human intestinal mucosa. Immunology 1993; 78: 127-31.
Mulbin GE, Lazenby AJ, Harris ML. Increased interleukin-2 messenger RNA in the intestinal mucosal lesions of Crohn's disease but not ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 102: 1620-7.
Kuhn R, Lohler J, Rennick D. Interleukin 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75: 263-79. Sadlack B, Merg H, Schosle H. Ulcerative colitis-like diasease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 1993; 75: 253-61.
Morrisey PJ, Charrier K, Braddy S. CD4+ T cells that express high levels of immunodeficient mice. Disease development is prevented by cotransfer of purified CD4+T cells. J Exp Med 1993; 178: 237-44. Schreiber S, Heinig T, Panzer U. Impaired response of activated mononuclear phagocytes to interleukin-4 in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995, 108: 21-33.
Anton PA, Targan SR, Shanahan F. Increased neutrophil receptors for and response to the proinflammatory bacterial peptide formylmethionyl-leucyl-phenylalanine in Crohn's disease. Gastroenterology 1989; 98: 20-8. Martini GA, Brandles JW. Increased consumption of refined carbohydrates in patiens with Crohn's disease. Klin Wochensahr 1976; 54: 367-71.
Miller B, Fervers F, Rohbeck R, Strohmeyer B. Sugar consumption in patiens with Crohn's disease. Verk Dtsch Ges Inn Med 1976; 82: 922-4.
Reif S, Klein I, Lubin F, Farbstein M, Hallak A, Gilat T. Pre-illness dietary factors in inflammatory bowel disease. Gut 1997; 40:754-60.
Ritchie JK, Wadsworth J, Lennard-Jones JE, Rogers E. Controlled multicentre therapuntic trial of an unrefined carbohydrate, fibre-rich diet in Crohn's disease. BMJ 1987; 295: 517-20.
Calder PC. Immunomodulatory and antiinflammatory effects of n-3 polyunsatured fatty acids. Proc Nutr Oc 1996; 55: 737-74.
Belluzi A, Brisgnola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of an enteric cooted fish oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 996; 334: 1557-60.
Shoda R, Matuneda K, Shiaeru Y, Ueda N. Epidemiologic analysis of Crohn's disease in Japan: increased dietary intake of n-6 polyunseturated fatty acids and animal protein relates in the increased incidence of Crohn's disease in Japan. Am J Clin Nutr 1996; 63: 741-5.
Middleton SJ, Rucker JT, Kirbty GA, Riordan AM, Hunter JO. Long-chain triglycerides reduce the efficay of enteral feeds in patients with active Crohn's disease. Clin Nutr 1995; 14: 229-36.
Fernandez-Banares F, Cabre E, Gonzales-HuixF, Gassuli MA. Enteral nutrition as primary therapy in Crohn's disease. Gut 1994; 55 Suppl 1: 559.
Korelitz BI. Therapy of inflammatory bowel disease, including use of immunosuppresive agents. In: Farmer Rb, ed. Clinics in gastroenterology. London: Saunders; 1980. p. 331-49.
Hunter J.G. Nutritional factors in inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 231-3. Sutherland LR. Risk factors in inflammatory bowel disease. In: Shaffer E, ed. Medical management of inflammatory bowel disease. Montreal: Mediocapea International Inc 1992. p. 19-25.
Erholm M, Munkholm P, Leingholz E. Familiar occurence of inflammatory bowel disease. N Eng J Med 1991; 324-84.
Bennett RA, Rubin PH, Present DH. Frequency of inflammatory bowel disease in offspring of couples both presenting with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1991; 100: 1638.
Yang H, Shohat T, Rotter JI. The genetics of inflammatory bowel disease. In: Mac Dermott RP, Stenson WF. Inflammatory Bowel Disease. New York: Elsevier; 1992. p. 17-51.
Cho JH, Brant SR. Genetics and genetic markers in inflammatory bowel disease. Cur Opin Gastroenterol 1998; 14: 283-8.
57.	Hugot JP, Leurent-Puig P, Gower-Rausseau C, Olson JM. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16. Nature 1996; 379: 821-3.
58.	Shanahan F. Neutrophil autoantibodies in inflammatory bowel disease. Are they important? Gastroenterology 1994; 107: 576-89.
59.	Das KM, Dasgupta A, Mandal A. Autoimmunity to cytoskeletal protein tropomyosin. A clue to the pathogenetic mechanism for ulcerative colitis. J Immunol 1993; 150: 2487-93.
60.	Williams JB. Phagocytes, toxic oxygen metabolites and inflammatory bowel disease: implications for treatment. Ann Roy Coll Surg Eng; 72: 243.
61.	Grisham MB, MacDermot RP, Deiteh EA. Antioxidant enzyme activities in the human colon. Gastroenterology 1998; 96: 185.
62.	Papadakis KA, Targan SR. Current theories on the causes of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 283-96.
Prispelo: 9.9.1999
167