Lara Mastnak1, David Badovinac2 Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke: pregled literature Diagnosis and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Literature Review IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nevroendokrini tumorji trebušne slinavke, nevroendokrini karcinom trebušne sli- navke, diagnostika, kirurško zdravljenje, sistemsko zdravljenje, večdisciplinarna obravnava Nevroendokrine neoplazme so skupina redkih in raznolikih neoplazem. Čeprav lahko nasta- nejo v različnih tkivih, več kot polovica vseh primerov izhaja iz gastroenteropankreati- čnega sistema, ki je največji nevroendokrini sistem v človeškem telesu. V zadnjem desetletju se je zaradi boljšega razumevanja teh neoplazem pomembno spremenila tudi njihova kla- sifikacija, ki jih danes deli na dobro diferencirane nevroendokrine tumorje in slabo dife- rencirane karcinome. Nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke pogosto rastejo počasi in pozno zasevajo, zaradi česar jih pogosto odkrijemo šele v napredovali fazi, ko kurativno zdravljenje ni več možno. Pomembno vlogo pri odkrivanju imajo sodobne diagnostične meto- de, ki vključujejo biokemijske preiskave, napredno slikovno diagnostiko in histopatolo- ške analize. Zdravljenje teh neoplazem je odvisno od stadija bolezni in lahko vključuje kirurške posege ali sistemske terapije pri napredovalih oblikah. Pomembno je, da je vrsta zdravljenja prilagojena posameznemu bolniku, kar je mogoče le z usklajenim sodelova- njem večdisciplinarnega tima strokovnjakov. Namen članka je podati celovit pregled kli- ničnih značilnosti, diagnostičnih pristopov in možnosti zdravljenja nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke, katerih incidenca v Sloveniji in svetu vztrajno narašča. aBSTRaCT KEY WORDS: pancreatic neuroendocrine tumours, pancreatic neuroendocrine carcinoma, diagnostics, surgical treatment, systemic therapy, multidisciplinary approach Neuroendocrine neoplasms are a group of rare and diverse neoplasms. Although they can develop in various tissues, more than half of all cases originate from the gastroen- teropancreatic system, which is the largest neuroendocrine system in the human body. Over the past decade, due to a better understanding of these neoplasms, their classification 1 Lara Mastnak, dr. med, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, lara.mastnak55@gmail.com 2 Asist. dr. David Badovinac, dr. med., Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za kirurgijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 81Med Razgl. 2025; 64 (1): 81–99 • doi: 10.61300/MR6401aa7 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 81 has significantly evolved, now distinguishing between well-differentiated neuroendocrine tumours and poorly differentiated carcinomas. Pancreatic neuroendocrine neoplasms often grow slowly and metastasise late, which often leads to delayed diagnosis at advanced stages when curative treatment is no longer feasible. Modern diagnostic methods, inc- luding biochemical tests, advanced imaging techniques, and histopathological analyses, play a crucial role in their detection. The treatment of these neoplasms depends on the stage of the disease and may involve surgical intervention or systemic therapies in advan- ced cases. It is essential that therapy is tailored to each patient, which is only possible through the coordinated collaboration of a multidisciplinary team of specialists. The aim of the article is to provide a comprehensive overview of the clinical characteristics, dia- gnostic approaches, and treatment options for pancreatic neuroendocrine neoplasms, whose incidence is steadily rising in Slovenia and worldwide. nevroendokrine neoplazme (GEP-NEN) (2). Kljub temu izraz karcinoid ostaja v uporabi, in sicer najpogosteje kot sinonim za dobro diferencirane NEN svetlinskega dela pre- bavnega trakta (8). GEP-NEN so redka, a vse bolj pomemb- na skupina neoplazem, katerih incidenca po svetu narašča (10–12). V Evropi je ocenjena incideca GEP-NEN glede na novejše razi- skave 2,1–6,6 primerov na 100.000 prebi- valcev (13). Ti podatki izhajajo predvsem iz nacionalnih in regionalnih registrov, vendar so pogosto neenotni in temeljijo na retro- spektivnih raziskavah, kar prispeva k razli- kam v poročanih številkah. Spreminjajoča se klasifikacija teh neoplazem skozi čas dodat- no povečuje raznolikost podatkov (10, 11, 14). V Sloveniji zaradi omejitev mednarodne kla- sifikacije bolezni in Registra raka Republike Slovenije natančna incidenca GEP-NEN ni znana. Retrospektivna raziskava, izvedena v terciarnem centru med leti 2019–2021, kaže, da je letna incidenca v Sloveniji vsaj štirje primeri na 100.000 prebivalcev (15). Naraščanje incidence, predvsem zgodnjih stadijev, je mogoče pripisati napredku v dia- gnostičnih postopkih in slikovnih preiska- vah, pa tudi staranju prebivalstva in more- bitnim še neodkritim okoljskim dejavnikom (9, 13, 16, 17). Naraščanje incidence je posebej opa- zno pri NEN trebušne slinavke (angl. pan- 82 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… UvOD Nevroendokrine neoplazme (NEN) so hete- rogena skupina benignih in malignih epite- lijskih neoplazem, ki izvirajo iz celic nevroen- dokrinega sistema (1, 2). Te celice histološko prepoznamo s pozitivno reakcijo na barvanje s srebrom ter po izražanju označevalcev, kot so sinaptofizin (angl. synaptophysin, SYP), nevronsko specifična enolaza (NSE) in kro- mogranin A (KgA). Mnoge vsebujejo nevro- sekretorne granule, v katerih shranjujejo peptidne hormone in biogene amine (2, 3). Vse NEN so lahko maligne, vendar se razlikuje- jo po svojih bioloških značilnostih in tvega- nju za razvoj metastatske bolezni (4). Čeprav se NEN lahko razvijejo v večini tkiv, se v več kot polovici primerov razvijejo v prebavnem traktu in trebušni slinavki (5, 6). Gastroenteropankreatični (GEP) sistem je največji nevroendokrini sistem v člove- škem telesu (7, 8). V preteklosti so te neo- plazme pogosto imenovali karcinoidi ali kar- cinomom podobne neoplazme. Ta izraz je leta 1907 uvedel nemški patolog Siegfried Oberndorfer, da bi opisal neoplazme z beni- gnim kliničnim obnašanjem, a z mikro- skopskimi značilnostmi karcinoma (8, 9). To je povzročilo zmedo, saj so patologi izraz uporabljali za neoplazme s histološkimi značilnostmi NEN, kliniki pa za tiste, ki povzročajo karcinoidni sindrom. Danes je ustreznejši izraz gastroenteropankreatične mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 82 creatic neuroendocrine neoplasm, pNEN), ki predstavljajo približno 1–2 % vseh neopla- zem trebušne slinavke (18–21). Te neo- plazme izvirajo iz nevroendokrinih celic otočkov trebušne slinavke in predstavljajo enega izmed najpogostejših mest nastan- ka GEP-NEN (17, 22, 23). V Sloveniji so med primarnimi NEN najpogostejše pNEN (15). pNEN pogosto rastejo počasi in pozno zasevajo, zato mnogi bolniki dolgo ne kaže- jo kliničnih znakov ali simptomov. Zaradi dolgega latentnega obdobja med začetkom rasti neoplazme in njenim odkritjem so bol- niki pogosto diagnosticirani šele v pozni fazi, ko je neoplazma že zasevala, najpogo- steje v jetra in peripankreatične bezgavke, redkeje pa tudi v pljuča, kosti ali po perito- neju, zaradi česar kurativno zdravljenje ni več mogoče (22, 24). pNEN zaradi svoje raznolikosti v kli- nični sliki in napovedi izida bolezni pred- stavljajo zapleteno bolezensko entiteto, ki zahteva celovit in večdisciplinarni pristop k diagnostiki in zdravljenju. Napredek na področju obravnave teh neoplazem je pri- pomogel k boljšemu obvladovanju bolezni in podaljšanju preživetja bolnikov. Kljub tem napredkom pa ostaja napoved izida bolezni bolnikov z napredovalimi oblikami bolezni slaba. Namen članka je strniti znanje o kli- nični sliki, diagnostičnih metodah ter mož- nostih zdravljenja pNEN, katerih incidenca v Sloveniji in po svetu vztrajno narašča. IZvOR BOLEZNI Večina pNEN se pojavlja sporadično pri sta- rejših odraslih, najpogosteje v šestem deset- letju življenja (20, 25). Ugotovljenih je bilo več morebitnih dejavnikov tveganja za raz- voj pNEN, vključno s socialno-ekonom- skimi dejavniki, družinsko anamnezo raka, kajenjem, uživanjem alkohola, debelostjo in predhodno diagnosticirano sladkorno bolez- nijo tipa 2 (26–28). Najpogostejše mutacije pri sporadičnih oblikah nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine tumour, pNET) vključujejo mutacije MEN1 ter mutacije v kompleksu ATRX in DAXX. Poleg tega pomembno vlogo pri večini pNET igrajo še mutacije genov v signalni poti tarče rapamicina pri sesalcih (angl. mammalian target of rapamycin, mTOR), med katere sodijo TSC1 in TSC2, PTEN, PIK3CA in DEPDC5. Po drugi strani so za nevroendokrini karcinom trebušne slinav- ke (angl. pancreatic neuroendocrine carcino- ma, pNEC) značilne mutacije TP53 in Rb1, v nekaterih primerih pa tudi mutacije KRAS in SMAD4, kar jih razlikuje od pNET (29). Približno 10–20 % vseh pNET je pove- zanih z avtosomno dominantnimi dednimi sindromi, kot so multipla endokrina neo- plazija tipa 1 (MEN1), von Hippel-Lindauov sindrom (VHL), nevrofibromatoza tipa 1 (NF1) in tuberozna skleroza (angl. tuberous sclerosis, TSC) (25, 30, 31). Med temi sin- dromi je MEN1 najpogosteje povezan z nastankom pNET, saj se pojavijo pri 30–80 % bolnikov s tem sindromom. Poleg tega somatske mutacije MEN1 odkrijemo v več kot 40 % primerov sporadičnih pNET (32). Izvor bolezni pNET v sklopu teh sin- dromov vključuje spremembe v celičnih regulatornih beljakovinah in signalnih poteh (17). Pri sindromih se neoplazme večinoma pojavijo multifokalno ter pri bol- nikih, ki so pogosto eno do dve desetletji mlajši v primerjavi s tistimi s sporadično obliko bolezni (14, 32, 33). Pri pNEC pove- zave z dednimi sindromi niso znane (34). KLaSIFIKaCIJa Gradus Klinično obnašanje in prognoza pNEN sta odvisna predvsem od gradusa in stopnje diferenciacije neoplazme (4, 35). Gradus odraža biološko agresivnost neoplazme (proliferacijsko aktivnost) – pNEN z nizkim gradusom so relativno nenevarne, medtem ko so pNEN z visokim gradusom zelo agre- sivne. Stopnja diferenciacije opisuje, kako podobne so neoplastične celice celicam normalnega tkiva, iz katerega izhajajo. 83Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 83 Boljša diferenciacija pomeni večjo podob- nost normalnim celicam, kar pogosto naka- zuje manj agresiven potek bolezni (1, 35). Klasifikacija pNEN je bila v zadnjih letih večkrat posodobljena. Najnovejša priporo- čila Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization, WHO) iz leta 2022 jih histopatološko razvrščajo na dobro diferencirane pNET in slabo diferencirane pNEC. pNEC so izjemno redki in predstav- ljajo zgolj 2–3 % vseh pNEN (36, 37). Sodobne raziskave kažejo, da sta pNET in pNEC popolnoma ločeni bolezni (38, 39). Bolezni se razlikujeta tako v klinični sliki kot v terapevtskem pristopu in napovedi izida bolezni. Zasevke ob diagnozi lahko zasledimo v približno tretjini primerov pNET nizkega gradusa ter pri 80 % pNET visokega gradusa, medtem ko 95–100% bol- nikov s pNEC razvije metastatsko bolezen (37, 40). Za nadaljnjo razvrstitev teh neoplazem v graduse je ključna proliferacijska aktiv- nost neoplazme, ki jo izrazimo z indeksom mitoz, ki prikazuje število delečih se celic v desetih vidnih poljih velike povečave mikroskopa (angl. mitoses in high-power fields, HPF), ali z indeksom Ki-67, ki prika- zuje odstotek delečih se jeder, ki izražajo beljakovino Ki-67 (36). pNET nizkega gra- dusa (gradus 1, G1) imajo manj kot dve mitozi na 10 HPF in indeks Ki-67 nižji od 3%. pNET srednjega gradusa (gradus 2, G2) imajo 2–20 mitoz na 10 HPF in indeks Ki- -67 3–20%. pNET visokega gradusa (gradus 3, G3) pa imajo več kot 20 mitoz na 10 HPF in indeks Ki-67 nad 20 %. Vsi pNEC so po definiciji vedno visokega gradusa in jih naprej delimo še na drobnocelično in veli- kocelično obliko (36, 41). Tudi pNET G3, ki imajo visok indeks Ki-67 (v nekaterih primerih celo do 50 %), so v resnici bližje pNET nizkega gradusa kot pNEC. Čeprav so histomorfološke razlike med pNET G3 in pNEC očitne – pNET G3 so manj pleomorfni in imajo manj nekroz – pa je v praksi včasih težko natančno razli- kovati med njima. V teh primerih je indi- cirana imunohistokemija. Izguba jedrske ekspresije beljakovin DAXX in ATRX obi- čajno nakazuje na pNET, medtem ko pre- komerna ekspresija beljakovine p53, izguba beljakovine retinoblastom (Rb) in izguba beljakovine SMAD4 nakazujejo na pNEC. Poleg tega pNEC pogosto ne izražajo obi- čajnih nevroendokrinih označevalcev, kot sta SYP in KgA. Tudi izražanje somatostatinskih receptorjev je bistveno višje pri pNET kot pri pNEC, kar ima ključno vlogo pri uvrš- čanju bolnikov v ustrezne terapevtske algo- ritme, ki temeljijo na uporabi zaviralcev somatostatinskih receptorjev (34, 37–40). Poleg pNET in pNEC klasifikacija WHO vključuje še tretjo bolezen – mešane nevroen- dokrine-nenevroendokrine neoplazme (angl. mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neo- plasm, MiNEN) (36). Te so opredeljene s pri- sotnostjo tako nevroendokrine kot nene- vroendokrine komponente, pri čemer vsaka predstavlja več kot 30 % populacije celic. Najpogosteje je nenevroendokrina kompo- nenta duktalni adenokarcinom, redkeje pa acinarni karcinom. V večini primerov so vse komponente MiNEN visokega gradusa (34, 37, 38, 42). Povzetek najnovejše klasifikaci- je WHO prikazuje slika 1. Stadij Za napoved izida bolezni in izbiro ustrez- nega zdravljenja pNEN je poleg stopnje diferenciacije in gradusa ključen tudi sta- dij bolezni. Določanje stadija pNEN teme- lji na klasifikaciji tumor, bezgavke, zasevki (angl. tumour, nodes, metastasis, TNM). V Evropi je to klasifikacijo razvilo Evropsko združenje za nevroendokrine tumorje (European Neuroendocrine Tumour Society, ENETS), v ZDA pa Ameriški združeni odbor za raka (American Joint Comitee on Cancer, AJCC) in Mednarodna zveza za boj proti raku (Union for International Cancer Control, UICC) (44). Najnovejša je 9. izdaja klasifikacije AJCC za GEP-NEN (tabela 1), vendar pa klasifikacija ne velja za slabo 84 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 84 85Med Razgl. 2025; 64 (1): pNET GRADUS 1 indeks Ki–67: 3–20 indeks MITOZ: 2–20/10< pNET GRADUS 2 dobro diferencirane dobro ali slabo diferencirane slabo diferencirane (pNEC) MiNENvelikoceličnidrobnoceličnipNET GRADUS 3 NEVROENDOKRINE NEOPLAZME TREBUŠNE SLINAVKE (pNEN) indeks Ki–67: 3< indeks MITOZ: 2/10< indeks Ki–67: 20> indeks MITOZ: 20/10> indeks Ki–67: 20> indeks MITOZ: 20/10> Slika 1.Najnovejša klasifikacija Svetovne zdravstvene organizacije za nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN) (36, 43). pNET – nevroendokrini tumor trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine tumor), pNEC – nevroendokrini karcinom trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine carcinoma), MiNEN – mešana nevroendokrina-nenevroendokrina neoplazma trebušne slinavke (angl. mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasms). Indeks Ki-67 je izražen v odstotkih. Enota za indeks mitoz je HPF (angl. high-power fields). Tabela 1.Klasifikacija tumor, bezgavke, zasevki (angl. tumour, nodes, metastasis, TNM) za nevroendokrine tumorje trebušne slinavke, 9. izdaja Ameriškega združenega odbora za raka (45, 46). TNM T1 tumor, omejen na trebušno slinavko, velik ≤ 2 cm T2 tumor, omejen na trebušno slinavko, velik > 2 in ≤ 4 cm T3 tumor, omejen na trebušno slinavko, > 4 cm ali vrašča v dvanajstnik ali skupni žolčni vod T4 tumor vrašča v sosednje strukture N0 ni zasevkov v lokalnih bezgavkah N1 zasevki v lokalnih bezgavkah M0 ni oddaljenih zasevkov M1 prisotni oddaljeni zasevki M1a zasevki, omejeni na jetra M1b zasevki na vsaj enem mestu izven jeter M1c zasevki v jetrih in na drugih mestih izven jeter Stadij I T1 N0 M0 II T2–3 N0 M0 III T4 N0 M0 T1–4 N1 M0 IV T1–4 N0–1 M1 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 85 diferencirane pNEC, za katere se uporablja sistem klasifikacije za raka trebušne sli- navke (34, 45, 46). vRSTE NEvROENDOKRINIH NEOPLaZEM TREBUšNE SLINavKE IN NJIHOvO KLINIČNO IZRaŽaNJE pNEN razvrščamo glede na hormonsko aktivnost v funkcionalne in nefunkcional- ne. Medtem ko so pNET lahko funkcional- ni in nefunkcionalni, so pNEC skoraj vedno nefunkcionalni (34, 37, 40). Funkcionalni pNEN povzročajo klinično prepoznavne sindrome zaradi prekomer- nega izločanja specifičnih hormonov tre- bušne slinavke (17, 47). Nefunkcionalni pNEN, ki bodisi ne proizvajajo teh hormo- nov bodisi jih izločajo v količinah, ki ne pov- zročajo kliničnih simptomov, so pogostejši in predstavljajo 60–90 % vseh primerov (31, 37, 48). Tako funkcionalni kot nefunk- cionalni pNEN pa pogosto izločajo različne peptide, kot so KgA, NSE, pankreatični polipeptid (PP), grelin in tudi humani hori- jev gonadotropin (47). Kljub temu sindro- mi, ki bi izhajali iz povišane serumske koncentracije teh hormonov, niso znani (49). Z izjemo inzulinoma, ki je najpogosteje benigne narave, je večina preostalih pNEN malignih (20). Funkcionalne neoplazme Klinična slika funkcionalnih pNEN je pred- vsem odvisna od hormona, ki ga neoplazma prekomerno izloča. Najpogostejša oblika so inzulinomi, ki jim po incidenci padajoče sledijo gastrinomi, tumorji, ki izločajo vazo- aktivno intestinalno beljakovino (angl. vasoactive intestinal peptide secreting tumour, VIP-om), glukagonomi, somatostatinomi in druge redke oblike (20, 37). Inzulinom Inzulinomi so najpogosteje sporadične, benigne in dobro diferencirane pNEN (50, 51). Njihova značilnost je prekomerno izlo- čanje inzulina, kar moti uravnavanje glu- koze v krvi in vodi do ponavljajočih se epi- zod hipoglikemije, zlasti na tešče (5, 47, 52). Hipoglikemijo opredeljuje Whipplova tria- da, ki zajema nizko raven glukoze v krvi, pojav simptomov in znakov hipoglikemije ter izboljšanje stanja po zaužitju ogljikovih hidratov (51, 53). Prisotnost Whipplove triade je ključna za nadaljnjo diagnostično obravnavo in zdravljenje inzulinomov (47). Nevrogeni simptomi, ki ob hipoglike- miji nastanejo zaradi aktivacije simpati- čnega živčnega sistema, vključujejo potenje, tresenje, palpitacije in občutek tesnobe. Pomanjkanje glukoze v možganih privede do nevroglikopeničnih simptomov, kot so zmedenost, utrujenost, motnje vida in mot- nje zavesti (5, 53). Ker se simptomi omilijo po obroku, bolniki pogosto jedo več manj- ših obrokov čez dan, kar lahko pri nekate- rih povzroči povečanje telesne mase (51). Gastrinom Gastrinom je druga najpogostejša oblika funkcionalnih pNEN in najpogostejša obli- ka, povezana s sindromom MEN1. Pri bol- nikih s tem sindromom se do 40. leta sta- rosti gastrinom razvije v 30–40% primerov (32, 54). Pogosteje se pojavi v dvanajstni- ku kot v trebušni slinavki (47). V 60–90 % primerov so gastrinomi maligni, pri pri- bližno tretjini bolnikov pa so ob diagnozi že prisotni zasevki (17, 33). Prekomerno izločanje antralnemu gastri- nu podobnega hormona vodi do povečane produkcije želodčne kisline, kar povzroči Zollinger-Ellisonov sindrom (ZES). Klinično se izrazi kot gastroezofagealna refluksna bolezen, peptična ulkusna bolezen ali kro- nična driska. Razjed, povezanih z ZES, je pogosto več in se nahajajo na neznačilnih mestih, kot sta tretji del dvanajstnika ali tanko črevo. Najpogostejši simptomi vklju- čujejo bolečine v trebuhu, vztrajno drisko, zgago in izgubo telesne mase (33, 43, 55). Zaradi pogoste uporabe zaviralcev proton- ske črpalke (angl. proton pump inhibitors, 86 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 86 PPI) lahko ZES v zgodnjih fazah spregle- damo. Pravočasna diagnoza je ključna, saj lahko razjede povzročijo zaplete, kot so zožitve, krvavitve, penetracije ali perfora- cije črevesa, refluks želodčne kisline pa lahko vodi do zožitve požiralnika (5, 31, 47). Tumor, ki izloča vazoaktivno intestinalno beljakovino VIP-omi se najpogosteje pojavljajo spora- dično kot solitarne mase v repu trebušne slinavke. V 70–90 % primerov so maligni, pri 60–80 % bolnikov pa so ob diagnozi že prisotni zasevki (33, 47, 56). Klinično se VIP-omi izrazijo kot Varner- -Morrisonov sindrom, znan tudi kot sindrom vodene driske, hipokaliemije, aklorhidrije (angl. watery diarrhea, hypokaliemia, ach- lorhydria syndrome, WDHA). Značilna je obilna vodena driska, ki lahko doseže tudi do 3 l dnevno, kar pogosto vodi v dehidra- cijo. Poleg hipokaliemije se pojavljajo še druge elektrolitske motnje, kot so meta- bolična acidoza, hiperkalciemija in hiper- glikemija. Dolgotrajna dehidracija in elek- trolitske motnje lahko povzročijo kronično ledvično odpoved. Zaradi vazodilatacije se pri bolnikih lahko pojavita tudi rdečica in hipotenzija (5, 33, 43, 57). Glukagonom Glukagonomi predstavljajo manj kot 10 % vseh funkcionalnih pNEN in se večinoma nahajajo v repu trebušne slinavke (49). V več kot 60% primerov gre za maligne neo- plazme, pri čemer v 50–80% ob diagnozi že najdemo zasevke v jetrih (33). Ključna značilnost hormonskega sin- droma je kožni izpuščaj, znan kot nekroli- tični migratorni eritem. Izpuščaj, ki ga sicer povezujemo tudi s celiakijo, cirozo jeter in pankreatitisom, se začne kot eritematozne makule, ki sčasoma preidejo v srbeče papu- le. Te pogosto postanejo nekrotične in oku- žene, kar vodi do nastanka pigmentiranih brazgotin (49, 58). Poleg kožnih izpuščajev sindrom pogosto spremlja tudi glukozna intoleranca. Nenadzorovano sproščanje glukagona namreč povzroči povečano raz- gradnjo prostih maščobnih kislin in pove- čano produkcijo glukoze v jetrih, kar vodi do povišanja ravni glukoze v krvi (5). Značilne so tudi nekatere sistemske mani- festacije, kot so izguba telesne mase, dri- ska, anemija, globoka venska tromboza in depresija (5, 17). Somatostatinom Somatostatinomi so izjemno redke pNEN, ki jih poleg trebušne slinavke najdemo še v dvanajstniku in so maligne v 70 % pri- merov (5, 33, 43). Pogosto so nefunkcionalni, pri čemer imajo v 60–90 % pozitivno imu- nohistokemijsko barvanje, vendar brez pri- sotnega hormonskega sindroma, zato jih večinoma odkrijemo naključno (43, 49). Kadar so funkcionalni, se somatostatinomi klinično kažejo s sindromom, ki vključuje simptome, kot sta bolečina v trebuhu in izguba telesne mase, redkeje pa tudi driska, steatoreja in anemija. Zaradi zaviralnega učinka presežka somatostatina na izločanje inzulina se pri bolnikih lahko razvije glu- kozna intoleranca (5, 33). Druge vrste funkcionalnih neoplazem Poznamo še funkcionalne pNEN, ki izločajo somatoliberin, adrenokortikotropni hor- mon in paratiroidnemu hormonu podoben protein (5, 43). Zelo redko lahko pNEN povzročijo tudi karcinoidni sindrom, ki nastane zaradi prekomernega izločanja serotonina ali tahikininov. Tipičen karci- noidni sindrom vključuje simptome, kot so bolečina v trebuhu, driska, izguba telesne mase in rdečica (33, 43). Nefunkcionalne neoplazme Klinična slika nefunkcionalnih pNEN je pogosto zelo nespecifična v primerjavi s funkcionalnimi pNEN (59). Z izjemo pNEC, ki ima agresiven klinični potek, gre v veči- ni primerov pNET za počasi rastoče, nene- varne neoplazme, ki so pogosto klinično 87Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 87 povsem neme (37, 40, 47, 60). Klinična slika nefunkcionalnih oblik neoplazem je obi- čajno posledica rasti primarne neoplazme, kar povzroči lokalno kompresijo, invazijo v okolne strukture in tvorbo zasevkov. Med najpogostejšimi simptomi in znaki so bole- čina v trebuhu, obstruktivna zlatenica in izguba telesne mase, redkeje pa se pojavi- jo neješčnost, slabost in krvavitve v trebuh (60). Zaradi odsotnosti simptomov, pove- zanih s prekomernim izločanjem hormo- nov, te neoplazme pogosto odkrijemo šele v napredovalih fazah, ko so že velike in so prisotni oddaljeni zasevki (33, 49). DIaGNOSTIČNa OBRavNava Diagnostična obravnava pNEN predsta- vlja zapleten proces, v katerem imajo poleg klinične slike pomembno vlogo tudi tumor- ski označevalci. Ti se pogosto uporabljajo kot dopolnilo ali v kombinaciji z naprednimi slikovnimi preiskavami in imunohistoke- mijo, kar omogoča natančnejšo diagnozo in oceno obsega bolezni (5). Biokemijska diagnostika V biokemijski diagnostiki bolnikov s pNEN uporabljamo tako specifične kot nespecifi- čne označevalce. Opredelitev podvrste funk- cionalnega pNEN temelji na merjenju koncentracije specifičnih hormonskih ozna- čevalcev v serumu in/ali plazmi, skupaj 88 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… s kliničnimi ugotovitvami in drugimi labo- ratorijskimi izvidi (5, 61–63). Merjenje hor- monskih označevalcev je koristno tudi v odsotnosti hormonskega sindroma, saj je lahko ta v subklinični fazi. Poleg tega so označevalci uporabni pri spremljanju pote- ka bolezni in odziva na zdravljenje (17, 62, 63). Pregled specifičnih označevalcev in dru- gih biokemijskih preiskav funkcionalnih pNEN prikazuje tabela 2. Rutinsko merjenje nespecifičnih ozna- čevalcev glede na smernice ni priporočeno (66). Kljub temu sta KgA in NSE zaradi njune dostopnosti in enostavne uporabe še vedno pogosto uporabljena označevalca pri pNEN (5, 67). KgA lahko v serumu zaznamo ne glede na hormonsko aktivnost neoplaz- me (41, 68). Čeprav ni zanesljiv diagnostični označevalec, saj je lahko povišan tudi pri dru- gih stanjih, kot so zdravljenje s PPI, ledvi- čna odpoved ali jetrna ciroza, ostaja upora- ben za spremljanje odziva na zdravljenje, napredovanja bolezni in njene ponovitve. Njegove koncentracije pogosto sovpadajo s tumorskim bremenom, najvišje pa so pri bolnikih z metastatsko boleznijo (63, 67, 69). Če so vrednosti KgA znotraj referenčnega območja, je lahko povišan kromogranin B (70). Pri bolnikih s sindromom MEN1 se upo- rablja tudi PP (66). V primeru pNEC so vred- nosti KgA običajno normalne, zato se kot označevalec lahko uporablja NSE (70). Tabela 2. Specifični označevalci in druge biokemijske preiskave funkcionalnih pNEN (5, 51, 62–65). pNEN – nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine neoplasm), VIP – vazoa- ktivna intestinalna beljakovina (angl. vasoactive intestinal peptide), S – serum, P – plazma. V tabelo niso vključene nekatere redkejše vrste neoplazem. Specifični označevalci za posamezno funkcionalno neoplazmo so poudarjeni. vrsta funkcionalne pNEN Biokemijska diagnostika Inzulinom glukoza, inzulin (S/P), proinzulin, C-beljakovina med nadzorovanim stradanjem (stradalni test) Gastrinom gastrin (S), želodčni pH VIPom VIP (S/P), elektrolitska shema Glukagonom glukagon (P), glukoza Somatostatinom somatostatin (P), glukoza mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 88 V zadnjih letih so v diagnostiki NEN vse več pozornosti deležni večanalitni testi, kot je »NETest«, ki meri profil izra- žanja izbranih genskih zapisov, značilnih za pNEN. Ta test ima višjo specifičnost in občutljivost v primerjavi z običajnimi označevalci, kot sta KgA in NSE. Kljub obe- tavnim rezultatom so ti testi še vedno dragi in še niso v široki uporabi (66, 71, 72). Posledično raziskovalci proučujejo upo- rabnost cenejših monoanalitnih testov, kot je določanje serumske koncentracije β- -humanega horijevega gonadotropina za oceno odziva na zdravljenje in spremljanje pNEN (71, 73). Slikovna diagnostika Slikovne preiskave so nepogrešljive pri odkrivanju in določanju stadija pNEN, napovedovanju izida bolezni ter načrtova- nju zdravljenja (74, 75). Delimo jih na mor- fološke in funkcionalne, pri čemer je za natančno diagnostiko pogosto potreben multimodalni pristop, še posebej pri iska- nju majhnih primarnih neoplazem in vseh mest zasevkov (66, 75). Morfološke slikovne preiskave Po trenutnih smernicah se za lokalizacijo in določanje stadija pNEN priporoča vsaj ena visokoločljivostna morfološka slikovna preiskava z uporabo kontrastnega sred- stva (62, 66). Računalniška tomografija Temeljna preiskava ob sumu na pNEN je CT trebuha z jodnim kontrastnim sred- stvom (74, 76). CT zazna 69–94 % neopla- zem, odvisno od njihove velikosti in prekrvitve (77). Pred dodatkom kontrastnega sredstva se pNEN na CT pogosto kažejo kot dobro omejene, izodenzne ali hipodenzne homogene mase. Po aplikaciji kontrastne- ga sredstva se v arterijski fazi intenzivno obarvajo, nato pa kontrastno sredstvo poča- si izplavljajo. Tak značilen izvid je pogost pri manjših, funkcionalnih neoplazmah, medtem ko so nefunkcionalne, zlasti večje neoplazme pogosteje neznačilnega videza, kar je povezano s slabšo napovedjo izida bolezni (24, 29, 74, 78). S pomočjo CT tre- bušnih organov lahko ugotavljamo tudi prisotnost morebitnih zasevkov v bezgav- kah, jetrih ali po peritoneju, prav tako pa nam ponudi pomembne informacije o ana- tomskih razmerah ali prisotnosti morebi- tnih zasevkov. CT prsnega koša je ključna metoda za odkrivanje oddaljenih zasevkov v pljučih pri metastatski bolezni (66). Ultrazvok Transabdominalni UZ se uporablja pred- vsem za odkrivanje jetrnih zasevkov, saj je stopnja zaznavanja primarnih neoplazem s to preiskavo le okrog 40 %. Nekoliko se lahko izboljša z uporabo kontrastnega sred- stva (5, 74). Zaradi široke dostopnosti je UZ trebuha pogosto prva preiskava, ki jo bol- nik opravi zaradi klinične slike oz. s kate- ro neoplazmo naključno odkrijemo. Najobčutljivejša metoda za odkrivanje pNEN pa je endoskopski ultrazvok (EUZ), ki je še posebej učinkovit pri zaznavanju majhnih lezij, manjših od 2 cm, ki jih druge metode pogosto ne zaznajo. Posebej je upo- raben pri odkrivanju inzulinomov in gastri- nomov (29, 74, 79). Nedavna metaanaliza je potrdila, da EUZ znatno izboljša zaznava- nje pNEN, tudi kadar druge preiskave niso uspešne (80). Poleg tega omogoča odvzem biopsijskega vzorca, kar je ključnega pome- na za diagnozo in določitev gradusa pNEN (76, 79). EUZ prav tako omogoča oceno oddaljenosti neoplazme od glavnega voda trebuane slinavke, kar je pomembno pri odločanju o vrsti kirurškega zdravljena lezije (81). Magnetna resonanca MR je manj invazivna slikovna preiskava, saj ne zahteva endoskopije ali izpostavitve ionizirajočemu sevanju. Predstavlja ustre- zno alternativo CT, pogosto pa se uporablja kot dopolnilna preiskava, če CT ne zazna 89Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 89 pNEN ali so izvidi nejasni (24, 74). Pred dodatkom kontrastnega sredstva se pNEN na MR najpogosteje kažejo kot hipointenzivne lezije na T1-obteženi sekvenci. Na T2-obte- ženi sekvenci so neoplazme nižjega gradu- sa običajno bolj hiperdenzne kot tiste višjega gradusa. Po dodatku kontrastnega sredstva se lezije, podobno kot pri CT, intenzivno obarvajo v arterijski fazi, s počasnim izplav- ljanjem kontrastnega sredstva (29, 82). MR je učinkovitejša od CT pri odkrivanju jetrnih, možganskih in kostnih zasevkov (5). Magnetnoresonančna holangiopan- kreatografija (angl. magnetic resonance cho- langiopancreatography, MRCP) je še pose- bej uporabna pri neoplazmah, ki zajemajo pankreatični ali skupni žolčni vod (74). Difuzijsko utežena magnetna resonanca (angl. diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DWI) postaja vse pomembnejša pri odkrivanju majhnih pNEN, kot so inzuli- nomi, ter zasevkov in peritonealne karci- nomatoze. Poleg tega je DWI primerna metoda za bolnike s kontraindikacijo za upo- rabo kontrastnega sredstva (24, 83). Funkcionalne slikovne preiskave Velik delež pNEN izraža somatostatinske receptorje (SSTR), kar omogoča učinkovi- to odkrivanje in natančno karakterizacijo teh neoplazem z uporabo somatostatinskih analogov (SSA) v kombinaciji z radionu- klidnimi označevalci. Funkcionalne sliko- vne preiskave z uporabo označenih SSA se zato rutinsko uporabljajo v diagnostiki pNEN in predstavljajo edino validirano slikovno metodo, ki omogoča izbiro bolni- kov za zdravljenje s peptidno-receptorsko radionuklidno terapijo (PRRT) (29, 84, 85). Scintigrafija somatostatinskih recep- torjev (angl. somatostatin receptor scinti- graphy, SRS) z uporabo 111In-pantreotida (Octeroscan) je zgodovinsko gledano pred- stavljala prvo uveljavljeno molekularno metodo (86). Danes je zaradi boljše pro- storske ločljivosti ter večje diagnostične natančnosti pri odkrivanju pNEN, ki izra- žajo SSTR, metoda izbora pozitronska emi- sijska tomografija/CT somatostatinskih receptorjev (SST-PET/CT). Pri SST-PET/CT se kot radiofarmak uporablja z galijem označen somatostatinski analog (68Ga- DOTA) (29, 72). Kljub temu da nizkodozno CT slikanje v okviru SST-PET/CT omogoča osnovno anatomsko orientacijo, je za natanč- no anatomsko opredelitev neoplazme ključ- no kontrastno slikanje – bodisi kot del PET/CT preiskave bodisi prek namensko izvedenih CT ali MRI preiskav (87). SST-PET/CT je ključna tudi pri odkrivanju zasevkov, še posebej v kosteh (74). V primerjavi z 68Ga-DOTA PET/CT je PET/CT z uporabo 18-fluorodeoksiglukoze (18FDG) učinkovitejša pri diagnostiki pNEN višjega gradusa. S povečevanjem prolife- racije neoplastičnih celic se zmanjšuje izra- žanje SSTR, kar vodi do nižjega privzema na SRS in 68Ga-DOTA , hkrati pa se pove- čuje presnovna aktivnost in s tem privzem na 18FDG. Zato je pozitiven rezultat 18FDG- PET/CT močan prognostični dejavnik slab- šega izida bolezni (29, 41, 74). Ker večina benignih oblik inzulinomov izraža receptorje za glukagonu podoben peptid 1 (angl. angl. glucagone-like peptide- -1 receptor, GLP-1R), se je GLP-1R PET/CT izkazala za učinkovito metodo pri njihovem odkrivanju, predvsem ko jih konvencio- nalne metode niso zaznale. Nasprotno pa je izraženost teh receptorjev pri malignih oblikah inzulinoma bistveno manjša (29, 41). Histopatološka diagnostika Histološka diagnoza običajno temelji na preiskavi biopsijskih ali kirurško pridoblje- nih vzorcev. Diagnostika vključuje oceno morfoloških značilnosti neoplastičnih celic ter imunohistokemično identifikacijo tumor- skih označevalcev. Najpogosteje uporablje- na označevalca sta KgA in SYP, pri čemer dobro diferencirane neoplazme izražajo visoke ravni KgA, medtem ko je pri slabo diferenciranih pNEC ta izražen manj ali le žariščno (63, 66, 88). 90 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 90 Imunohistokemično barvanje za soma- tostatinski receptor 2 nam je v pomoč pri oceni diferenciacije neoplazme in pri napo- vedovanju odziva na zdravljenje s SSA (13). Označevalec Ki-67 je osrednjega pomena za določanje gradusa pNEN, saj oceni prolife- rativno aktivnost neoplastičnih celic. Poleg tega se uporabljajo tudi drugi označevalci, ki omogočajo razlikovanje med pNET G3 in pNEC (glej poglavje Klasifikacija). V neka- terih primerih neoplastične celice proiz- vajajo hormone, ki sicer ne vstopajo v krvni obtok, vendar jih je mogoče zaznati s poseb- nimi barvanji (63, 88). ZDRavLJENJE pNEN so skupina bolezni z raznolikimi možnostmi zdravljenja, ki temeljijo na stopnji diferenciacije, gradusu in klini- čnem stadiju neoplazme, kot tudi na pri- sotnosti hormonskih simptomov. Odločitev o optimalnem zdravljenju mora biti prila- gojena posamezniku in sprejeta v okviru večdisciplinarnega tima strokovnjakov, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pNEN. Pri tem se opirajo na veljavne smernice, kot so smernice ENETS, ki veljajo za naše področ- je in usmerjajo obravnavo bolnikov s pNEN (62, 66). Kirurško zdravljenje Kirurška resekcija ostaja ključna metoda zdravljenja lokaliziranih in lokalno napre- dovalih pNEN, vendar ima lahko pomemb- ne koristi tudi pri nekaterih bolnikih z metastatsko boleznijo, zlasti pri obvla- dovanju simptomov ter izboljšanju stopnje preživetja (87, 89, 90). Lokalizirana bolezen Pri sporadičnih pNEN, omejenih na trebu- šno slinavko in regionalne bezgavke, je kirurška resekcija priporočena za nadzor hormonskega sindroma pri funkcionalnih pNEN ter za preprečevanje napredovanja bolezni in razvoja zasevkov pri vseh pNEN, ne glede na hormonski status. Zaradi raz- nolikih metastatskih potencialov funkcio- nalnih pNEN in tveganja za zasevke tudi pri manjših lezijah, smernice priporočajo kirur- ško odstranitev pri vseh bolnikih z lokali- ziranimi funkcionalnimi pNEN ne glede na velikost neoplazme. Pred kirurškim pose- gom pa moramo pri bolnikih doseči ustre- zni nadzor nad hormonskim sindromom (62, 91, 92). V primeru lokaliziranih, majhnih, ne- funkcionalnih pNEN nizkega gradusa se zaradi znatne pooperativne obolevnosti in smrtnosti v nekaterih primerih odločimo za spremljanje bolezni brez aktivnega zdrav- ljenja (angl. watchful waiting). Odločitev za kirurško resekcijo temelji na oceni tveganja za zasevke, pri čemer sta ključna velikost in gradus neoplazme. Nefunkcionalne asimp- tomatske pNEN, manjše od 1 cm in brez vpletenosti glavnega pankreatičnega voda, običajno le spremljamo, medtem ko neo- plazme, večje od 2 cm, ali tiste, ki povzro- čajo razširitev glavnega voda, praviloma kirurško odstranimo. Pri neoplazmah, veli- kih 1–2 cm, se pristop prilagodi posamez- nemu bolniku, pri čemer se upoštevajo tako njegove značilnosti kot značilnosti same bolezni (66, 92, 93). Standardna kirurška tehnika za zdrav- ljenje pNEN je pankreatektomija z lim- fadenektomijo. Pri pNEN v glavi trebušne slinavke se običajno izvaja cefalična pan- kreatoduodenektomija, medtem ko je za neoplazme v trupu ali repu predvidena distalna pankreatektomija, z ohranitvijo vranice ali brez. V primeru večje neoplaz- me v osrednjem delu organa ali večjega šte- vila neoplazem, omejenih na trebušno sli- navko, je včasih treba narediti totalno pankreatektomijo. Operacija se lahko izve- de bodisi s klasičnim odprtim pristopom bodisi z minimalno invazivnim laparo- skopskim ali robotskim posegom. Minimalno invazivni pristop je povezan z boljšimi pooperativnimi izidi v smislu zmanjšanja bolečin in časa hospitalizacije ter hitrejšega okrevanja bolnika in je zato 91Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 91 priporočljiv, kadar je izvedljiv (91, 94, 95). Napredek je viden tudi na področju robot- sko asistirane pankreatektomije, kjer so prve izkušnje že pokazale obetavne rezul- tate (96–98). V primeru distalne pankrea- tektomije se je robotski pristop izkazal za enako učinkovit kot laparoskopski, obe- nem pa prinaša nekatere prednosti, kot so manjša izguba krvi med posegom ter večja verjetnost ohranitve vranice (99). Poleg teh pristopov so na voljo tudi kon- zervativnejše kirurške tehnike, kot sta enu- kleacija (izluščenje neoplazme) in osrednja pankreatektomija, katerih glavna pomanj- kljivost je pogosto nezadostna limfade- nektomija. Enukleacija je zato kot kurativna metoda primerna pri lokaliziranih, dobro diferenciranih in dobro omejenih pNEN, ki nimajo patoloških regionalnih bezgavk ali oddaljenih zasevkov. Prav tako mora biti glavni vod trebušne slinavke vsaj 3 mm oddaljen od pNEN (90, 94, 96). Pri inzuli- nomih, ki so manjši od 2 cm in dovolj odda- ljeni od glavnega pankreatičnega voda, je enukleacija priporočena kot prva linija kirurškega zdravljenja (62). Majhne neo- plazme v trupu trebušne slinavke, ki leži- jo preblizu glavnega voda trebušne sli- navke (< 3 mm) za uspešno enukleacijo, lahko odstranimo z osrednjo pankreatek- tomijo (87). Zaradi večje verjetnosti nastan- ka fistule trebušne slinavke po enukleaci- ji ali osrednji pankreatektomiji je treba pri vsakem bolniku skrbno pretehtati prednosti ohranitve parenhima trebušne slinavke v primerjavi z možnostjo nastanka fistule (90). Oba posega, enukleacijo in osrednjo pankreatektomijo, je možno izvesti lapa- roskopsko oz. robotsko ali prek laparoto- mije (95). Kadar bolniki zaradi visoke starosti ali slabega splošnega stanja niso primerni kandidati za operativno zdravljenje, lahko EUZ-vodena radiofrekvenčna ablacija (RFA) predstavlja ustrezno alternativo, zlasti pri majhnih pNEN nizkega gradu- sa. S to metodo dosežemo nekrozo neo- plazme in zajezimo prekomerno sprošča- nje hormonov (100, 101). Metastatska bolezen Velik delež bolnikov s pNEN razvije meta- statsko bolezen, kar zahteva večdisciplinarni pristop k zdravljenju. Čeprav je pri večini teh bolnikov zaradi razširjenih zasevkov kura- tivno kirurško zdravljenje neizvedljivo, je kljub temu v primeru obstrukcije in neobv- ladljivih hormonskih simptomov smiselno razmisliti o paliativni resekciji primarne pNEN ali kirurškem obvodu (25, 87). Takšen poseg lahko prispeva tudi k podaljšanju preživetja, vendar podatki prihajajo pred- vsem iz retrospektivnih raziskav (102, 103). Jetra so najpogostejše mesto zasevkov pri pNEN, pri čemer je jetrna odpoved zara- di prekomernega tumorskega bremena gla- vni vzrok smrti. Kirurško zdravljenje je osredotočeno na zmanjšanje tumorske mase ob ohranjanju jetrne funkcije in je lahko kurativno pri operabilnih zasevkih brez zunajjetrnega razsoja. V izbranih primerih se uporablja tudi v paliativne namene, kjer se poslužujemo zmanjšanja tumorske mase v jetrih (angl. debulking) s ciljem nadzora napredovanja bolezni ali olajšanja refrak- tarnih hormonskih sindromov in simpto- mov, ki so posledica učinka mase (25, 104). Pri funkcionalnih pNEN pred zdravljenjem jetrnih zasevkov uvedemo ukrepe za obvla- dovanje simptomov, običajno zdravljenje s SSA, citoredukcija pa je primerna, ko je mogoče odstraniti vsaj 70–90 % tumorske mase v jetrih (62). Kirurški pristopi pogo- sto vključujejo kombinacijo neanatomskih resekcij večjih površinskih zasevkov ter UZ-vodenih ablacij globlje ležečih lezij. Dodatne terapije, kot so embolizacija jetr- ne arterije (angl. transcathether arterial embolisation, TAE), kemoembolizacija (angl. transarterial chemoembolization, TACE) in radioembolizacija (angl. transarterial radioembolization, TARE), imajo lahko manj- šo obolevnost kot kirurška metastazekto- mija, hkrati pa omogočajo zdravljenje bol- 92 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 92 nikov, ki niso kandidati za kirurško zdrav- ljenje (89, 92, 104). Sistemsko zdravljenje Pri napredovali bolezni, kjer kurativno kirurško zdravljenje ter lokoregionalne ali ablativne terapije niso izvedljive ali so zaradi visokega tveganja neprimerne, osta- ja sistemsko zdravljenje osrednjega pome- na za podaljšanje preživetja in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov. Sistemsko zdravljenje vključuje pristope, ki nadzoru- jejo prekomerno izločanje hormonov in lajšajo simptome, ter pristope, ki učinkovito zavirajo rast neoplazme (93, 105). Za bolnike z dobro diferenciranimi pNET je na voljo širok spekter sistemskih zdrav- ljenj, katerih cilj je nadzorovati rast neo- plazme. Med ta zdravljenja sodijo SSA, tarčna zdravila, kemoterapija in PRRT. Možnosti zdravljenja so pri bolnikih s pNEC bistveno bolj omejene (106, 107). Somatostatin je ciklični polipeptidni hormon, ki zavira eksokirno in endokrino izločanje številnih hormonov. Zaradi krat- ke razpolovne dobe nativni somatostatin ni klinično uporaben, zato se uporabljajo sin- tetični SSA z daljšo razpolovno dobo, kot sta lanreotid in oktreotid (105, 108). Poleg nad- zora simptomov pri funkcionalnih pNEN so raziskave potrdile tudi njihov antiproli- feativni učinek, kar povzroči zaviranje rasti neoplazme in prispeva k stabilizaciji bole- zni (109, 110). Za zdravljenje bolj agresivnih oblik pNEN in neoplazem, ki ne izražajo SSTR, je na voljo tudi zdravljenje s tarčnimi zdra- vili, različnimi kemoterapevtskimi she- mami in PRRT. Med tarčnimi zdravili za zdravljenje pNEN se najpogosteje upora- bljata everolimus in sunitinib. Everolimus zavira kinazo mTOR, ki uravnava ključne signalne poti, odgovorne za rast in delitev celic, sunitinib pa zavira tirozin kinazo in preko zaviranja receptorja za žilni endote- lijski rastni dejavnik zavira tumorsko angio- genezo (106). Izbira tarčnega zdravila temelji na varnostnem profilu, ki je najbolj pri- meren za posameznega bolnika (111). Izbira optimalne kemoterapevtske sheme temelji na stopnji diferenciacije in gradusu neoplazme. Kemoterapija uporablja alkili- rajoče agense, kot sta streptozocin in temo- zolamid, pogosto v kombinaciji z drugimi učinkovinami, ali pa temelji na platini (106). O sistemski kemoterapiji razmislimo pri bolnikih s hitro napredujočimi pNET G1 in G2, simptomatskih bolnikih, tistih z viso- kim tumorskim bremenom ali kadar lahko dosežen odziv omogoči kasnejši kirurški poseg. Čeprav lahko pri manj agresivnih oblikah pNET G3 razmislimo o uporabi tar- čnega zdravljenja, se v bolj agresivnih pri- merih (nizek privzem na SST-PET/CT, visok privzem FDG, simptomatski bolnik, indeks Ki-67 > 30 %, visoko metastatsko breme bolezni) kot prva izbira zdravljenja uporab- lja kemoterapija. Tudi v primeru napre- dovalega neoperabilnega pNEC je zaradi agresivne narave bolezni pomembno, da kemoterapijo uvedemo čim prej po posta- vitvi diagnoze (105, 111). Zaradi ugodnega toksičnega profila, dobre aktivnosti in eno- stavne per os uporabe ima v klinični prak- si prednost kombinacija temozolamida in kapecitabina, ki je lahko prva izbira za metastatske, dobro diferencirane pNET in druga izbira pri pNEC. Dobro diferencira- ni pNET, vključno s tumorji G3, se običaj- no slabo odzivajo na kemoterapijo na osno- vi platine, medtem ko pNEC pogosto dobro odgovori na tovrstno zdravljenje (66, 107). Kemoterapija na osnovi platine se je izka- zala za učinkovito tudi kot adjuvantno zdravljenje po radikalni resekciji lokalizi- ranih pNEC (112). Radiooznačeni SSA se danes upora- bljajo tako za slikovno diagnostiko pNEN kot za zdravljenje napredovalih oblik z izo- topi, ki oddajajo citotoksično sevanje in prek tega zmanjšujejo velikost tumorske mase. Pri diagnostiki pNEN uporabljamo z galijem označene SSA, medtem ko pri PRRT upora- bljamo SSA, označene z β-sevalci itrijem (90Y) 93Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 93 ali lutecijem (177Lu) v kombinaciji z DOTA- kelatorji z visoko afiniteto (90Y-DOTA-TOC ali 177Lu-DOTA-TATE) (113). Metoda se lahko uporablja pri bolnikih z napredova- limi pNET G1 in G2, ki imajo pozitiven izvid SST-PET/CT. Pri funkcionalnih pNEN lahko poleg zmanjševanja tumorske mase PRRT ugodno vpliva tudi na refraktarne hormon- ske sindrome (62, 66). Zapletenost zdravljenja funkcionalnih neoplazem Sistemsko zdravljenje napredovalih oblik funkcionalnih pNEN je zapleten proces, saj poleg nadzora nad rastjo neoplazme zahteva tudi učinkovito obvladovanje hormonskih simptomov. SSA so zato prva izbira zdrav- ljenja pri večini. Izjema so inzulinomi, kjer lahko SSA povzročijo paradoksno hipogli- kemijo, in gastrinomi, kjer simptome uspe- šno nadzorujemo z visokimi odmerki PPI, SSA pa dodajo antiproliferativni učinek, kadar je potreben. Zaradi razvoja odporno- sti na SSA pri dolgotrajnem zdravljenju in pri bolj agresivnih oblikah funkcionalnih pNEN je pogosto potrebna kombinacija zdravljenj za optimalno obvladovanje bole- zni. Te vključujejo kombinacije kemoterapije in SSA, SSA in PRRT, ali SSA s tarčnimi zdrav- ljenji, ki skupaj omogočajo učinkovit nadzor nad rastjo neoplazme in hormonskimi simp- tomi (43, 62, 111, 114). ZaKLJUČKI pNEN so redke, a vse pogosteje prepozna- ne neoplazme, ki zaradi svoje raznolikosti – od benignih incidentalnih sprememb do agresivnih malignih karcinomov – zahtevajo zapeteno in natančno obravnavo. Njihova heterogenost predstavlja izziv pri zdravlje- nju, ki mora biti skrbno prilagojeno posa- meznemu bolniku. Napredki v razumevanju bioloških značilnosti teh neoplazem, skupaj z razvojem sodobnih kirurških tehnik in novih terapevtskih možnosti, so že pripeljali do učinkovitejšega nadzora bolezni in podalj- šanja preživetja bolnikov. Z nenehnim raz- vojem novih zdravljenj ter vse boljšim razu- mevanjem teh neoplazem se obetajo še bolj posamezniku prilagojeni pristopi, ki bodo prispevali k nadaljnjim izboljšavam izidov zdravljenja in kakovosti življenja bolnikov s pNEN. 94 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 94 LITERaTURa 1. Cives M, Strosberg JR. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 471–87. doi: 10.3322/caac.21493 2. Wang R, Zheng-Pywell R, Chen HA, et al. Management of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2019; 12: 1179551419884058. doi: 10.1177/1179551419884058 3. Hyer SL, McAleese J, Harmer CL. Neuroendocrine carcinoma arising in soft tissue: Three case reports and literature review. World J Surg Oncol. 2007; 5 (1): 77. doi: 10.1186/1477-7819-5-77 4. Sahani DV, Bonaffini PA, Fernández–Del Castillo C, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Role of imaging in diagnosis and management. Radiology. 2013; 266 (1): 38–61. doi: 10.1148/radiol.12112512 5. Sultana Q, Kar J, Verma A, et al. A Comprehensive review on neuroendocrine neoplasms: Presentation, patho- physiology and management. J Clin Med. 2023; 12 (15): 5138. doi: 10.3390/jcm12155138 6. Scherübl H. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: Epidemiological changes in Germany. World J Gastroenterol. 2013; 19 (47): 9012. doi: 10.3748/wjg.v19.i47.9012 7. Ghevariya V, Malieckal A, Ghevariya N, et al. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. South Med J. 2009; 102 (10): 1032–40. doi: 10.1097/SMJ.0b013e3181b67356 8. Barry L, McFadden DW. Gastrointestinal carcinoid tumors. In: Yeo CJ, Gross SD, Kimmel S, eds. Shackelford's Surgery of the Alimentary Tract. Amsterdam: Elsevier; 2019. p. 939–50. 9. Pinchot SN, Holen K, Sippel RS, et al. Carcinoid tumors. The Oncologist. 2008; 13 (12): 1255–69. doi: 10.1634/ theoncologist.2008-0207 10. Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: A systematic review of the literature. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (3): R153–63. doi: 10.1530/ERC-13-0125 11. Coelho S, Costa C, Santos AP, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Survival trend analysis of a comprehensive center. Endocr Oncol. 2022; 2 (1): 32–41. doi: 10.1530/EO-22-0043 12. Stensbøl AB, Krogh J, Holmager P, et al. Incidence, clinical presentation and trends in indication for diagnostic work-up of small intestinal and pancreatic neuroendocrine tumors. Diagnostics. 2021; 11 (11): 2030. doi: 10.3390/ diagnostics11112030 13. Takayanagi D, Cho H, Machida E, et al. Update on epidemiology, diagnosis, and biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Cancers. 2022; 14 (5): 1119. doi: 10.3390/cancers14051119 14. Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020; 31 (7): 844–60. doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.304 15. Milanez I, Božič TK, Palli EK, et al. Gastroenteropankreatične nevroendokrine neoplazme v Sloveniji maj 2019 - maj 2021. Slov J Dig Dis Gastroenterlog. 2023; 27 (2): 67–8. 16. Das S, Dasari A. Epidemiology, incidence, and prevalence of neuroendocrine neoplasms: Are there global dif- ferences? Curr Oncol Rep. 2021; 23 (4): 43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7 17. Ro C, Chai W, Yu VE, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: Biology, diagnosis, and treatment. Chin J Cancer. 2013; 32 (6): 312–24. doi: 10.5732/cjc.012.10295 18. Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol. 2008; 19 (10): 1727–33. doi: 10.1093/annonc/mdn351 19. Ito T, Igarashi H, Jensen RT. Pancreatic neuroendocrine tumors: Clinical features, diagnosis and medical treatment: Advances. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26 (6): 737–53. doi: 10.1016/j.bpg.2012.12.003 20. Sun J. Pancreatic neuroendocrine tumors. Intractable Rare Dis Res. 2017; 6 (1): 21–8. doi: 10.5582/irdr.2017.01007 21. Ishida H, Lam AK. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Updates on genomic changes in inherited tumour syndromes and sporadic tumours based on WHO classification. Crit Rev Oncol Hematol. 2022; 172: 103648. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103648 22. Forsythe SD, Pu T, Andrews SG, et al. Models in pancreatic neuroendocrine neoplasms: Current perspectives and future directions. Cancers. 2023; 15 (15): 3756. doi: 10.3390/cancers15153756 23. Castillón JC, Gordoa TA, Bayonas AC, et al. SEOM-GETNE clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine neoplasms (NENs) (2022). Clin Transl Oncol. 2023; 25 (9): 2692–706. doi: 10.1007/s12094-023-03205-6 24. Baur AD, Pavel M, Prasad V, et al. Diagnostic imaging of pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNEN): Tumor detection, staging, prognosis, and response to treatment. Acta Radiol. 2016; 57 (3): 260–70. doi: 10.1177/ 0284185115579932 25. Daskalakis K. Functioning and nonfunctioning pNENs. Curr Opin Endocr Metab Res. 2021; 18: 284–90. doi: 10.1016/j.coemr.2021.04.007 95Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 95 26. Ben Q, Zhong J, Fei J, et al. Risk factors for sporadic pancreatic neuroendocrine tumors: A case-control study. Sci Rep. 2016; 6 (1): 36073. doi: 10.1038/srep36073 27. Leoncini E, Carioli G, La Vecchia C, et al. Risk factors for neuroendocrine neoplasms: A systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2016; 27 (1): 68–81. doi: 10.1093/annonc/mdv505 28. Bogaards M, May AM, Hassan FA, et al. Lifestyle factors and development and natural course of gastroen- teropancreatic neuroendocrine tumors: A review of the literature. Neuroendocrinology. 2023; 113 (4): 381–94. doi: 10.1159/000527741 29. Segaran N, Devine C, Wang M, et al. Current update on imaging for pancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Clin Oncol. 2021; 12 (10): 897–911. doi: 10.5306/wjco.v12.i10.897 30. Papadopoulou-Marketou N, Tsoli M, Chatzellis E, et al. Hereditary syndromes associated with pancreatic and lung neuroendocrine tumors. Cancers. 2024; 16 (11): 2075. doi: 10.3390/cancers16112075 31. Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1469–92. doi: 10.1053/j.gastro.2008.05.047 32. Kamilaris CDC, Stratakis CA. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): An update and the significance of early genetic and clinical diagnosis. Front Endocrinol. 2019; 10: 339. doi: 10.3389/fendo.2019.00339 33. Anderson CW, Bennett JJ. Clinical presentation and diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2016; 25 (2): 363–74. doi: 10.1016/j.soc.2015.12.003 34. Lam AK, Ishida H. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Clinicopathological features and pathological staging. Histol Histopathol. 2021; 36 (4): 367–382. doi: 10.14670/HH-18-288 35. Yin F, Wu ZH, Lai JP. New insights in diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (17): 1751–67. doi: 10.3748/wjg.v28.i17.1751 36. Rindi G, Mete O, Uccella S, et al. Overview of the 2022 WHO classification of neuroendocrine neoplasms. Endocr Pathol. 2022; 33 (1): 115–54. doi: 10.1007/s12022-022-09708-2 37. Fang JM, Shi J. A clinicopathologic and molecular update of pancreatic neuroendocrine neoplasms with a focus on the new World Health Organization classification. Arch Pathol Lab Med. 2019; 143 (11): 1317–26. doi: 10.5858/ arpa.2019-0338-PA 38. Taskin OC, Clarke CN, Erkan M, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Current state and ongoing con- troversies on terminology, classification and prognostication. J Gastrointest Oncol. 2020; 11 (3): 548–58. doi: 10.21037/jgo.2020.03.07 39. Fang JM, Li J, Shi J. An update on the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (10): 1009–23. doi: 10.3748/wjg.v28.i10.1009 40. Pellat A, Coriat R. Well differentiated grade 3 neuroendocrine tumors of the digestive tract: A narrative review. J Clin Med. 2020; 9 (6): 1677. doi: 10.3390/jcm9061677 41. Koffas A, Giakoustidis A, Papaefthymiou A, et al. Diagnostic work-up and advancement in the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Front Surg. 2023; 10: 1064145. doi: 10.3389/fsurg.2023.1064145 42. Tsvetkova V, Luchini C. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms of the pancreas. Surg Pathol Clin. 2022; 15 (3): 555–63. doi: 10.1016/j.path.2022.05.008 43. Bevere M, Gkountakos A, Martelli FM, et al. An insight on functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. Biomedicines. 2023; 11 (2): 303. doi: 10.3390/biomedicines11020303 44. Yang M, Ke NW, Zhang Y, et al. Functional and non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: ENETS or AJCC TNM staging system?. Oncotarget. 2017; 8 (47): 82784–95. doi: 10.18632/oncotarget.20007 45. Chan K, Chauhan A, Shi C. AJCC cancer staging system version 9: Practice-informing updates for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Ann Surg Oncol. 2024; 31 (8): 4834–6. doi: 10.1245/s10434-024-15597-y 46. Chauhan A, Chan K, Halfdanarson TR, et al. Critical updates in neuroendocrine tumors: Version 9 American joint committee on cancer staging system for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2024; 74 (4): 359–67. doi: 10.3322/caac.21840 47. Buicko JL, Finnerty BM, Zhang T, et al. Insights into the biology and treatment strategies of pancreatic neuroendocrine tumors. Ann Pancreat Cancer. 2019; 2: 12–12. doi: 10.21037/apc.2019.06.02 48. Yan J, Yu S, Jia C, et al. Molecular subtyping in pancreatic neuroendocrine neoplasms: New insights into clinical, pathological unmet needs and challenges. Biochim Biophys Acta BBA - Rev Cancer. 2020; 1874 (1): 188367. doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188367 49. Parbhu SK, Adler DG. Pancreatic neuroendocrine tumors: Contemporary diagnosis and management. Hosp Pract. 2016; 44 (3): 109–19. doi: 10.1080/21548331.2016.1210474 50. Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, et al. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013; 19 (6): 829. doi: 10.3748/wjg.v19.i6.829 96 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 96 51. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al. Insulinomas: From diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON. 2020; 25 (3): 1302–14. 52. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995; 332 (17): 1144–52. doi: 10.1056/NEJM199504273321707 53. Hofland J, Refardt JC, Feelders RA, et al. Approach to the patient: Insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2024; 109 (4): 1109–18. doi: 10.1210/clinem/dgad641 54. Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, et al. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: Advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer. 2008; 113 (7 Suppl): 1807–43. doi: 10.1002/cncr.23648 55. Rossi RE, Elvevi A, Citterio D, et al. Gastrinoma and Zollinger Ellison syndrome: A roadmap for the manage- ment between new and old therapies. World J Gastroenterol. 2021; 27 (35): 5890. doi: 10.3748/wjg.v27.i35.5890 56. Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, et al. Nothing but NET: A review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017; 19 (12): 991–1002. doi: 10.1016/j.neo.2017.09.002 57. Abdullayeva L. VIPoma: Mechanisms, clinical presentation, diagnosis and treatment (review). World Acad Sci J. 2019; 1 (5): 229–35. doi: 10.3892/wasj.2019.22 58. Wu SL, Bai JG, Xu J, et al. Necrolytic migratory erythema as the first manifestation of pancreatic neuroen- docrine tumor. World J Surg Oncol. 2014; 12: 220. doi: 10.1186/1477-7819-12-220 59. Regolo M, Cardaci N, Salmeri C, et al. Pancreatic neuroendocrine tumor (Pan-NET) presented by abdominal pain: A case report and literature review. J Clin Med. 2023; 12 (20): 6617. doi: 10.3390/jcm12206617 60. Cloyd JM. Non-functional neuroendocrine tumors of the pancreas: Advances in diagnosis and management. World J Gastroenterol. 2015; 21 (32): 9512. doi: 10.3748/wjg.v21.i32.9512 61. Bevere M, Masetto F, Carazzolo ME, et al. An overview of circulating biomarkers in neuroendocrine neoplasms: A clinical guide. Diagnostics. 2023; 13 (17): 2820. doi: 10.3390/diagnostics13172820 62. Hofland J, Falconi M, Christ E, et al. European neuroendocrine tumor society 2023 guidance paper for func- tioning pancreatic neuroendocrine tumour syndromes. J Neuroendocrinol. 2023; 35 (8): e13318. doi: 10.1111/jne.13318 63. Bocchini M, Nicolini F, Severi S, et al. Biomarkers for pancreatic neuroendocrine neoplasms (PanNENs) man- agement—An updated review. Front Oncol. 2020; 10: 831. doi: 10.3389/fonc.2020.00831 64. Franchina M, Cavalcoli F, Falco O, et al. Biochemical markers for neuroendocrine tumors: Traditional circu- lating markers and recent development—A comprehensive review. Diagnostics. 2024; 14 (12): 1289. doi: 10.3390/diagnostics14121289 65. Perry RR, Feliberti EC, Hughes MS. Management of pancreatic neuroendocrine tumors: Surgical strategies and controversies. Endocr Pract. 2024; 30 (10): 908–16. doi:10.1016/j.eprac.2024.07.010 66. Kos-Kudła B, Castaño JP, Denecke T, et al. European neuroendocrine tumour society (ENETS) 2023 guidance paper for nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumours. J Neuroendocrinol. 2023; 35 (12): e13343. doi: 10.1111/jne.13343 67. Komarnicki P, Musiałkiewicz J, Stańska A, et al. Circulating neuroendocrine tumor biomarkers: Past, present and future. J Clin Med. 2022; 11 (19): 5542. doi: 10.3390/jcm11195542 68. Kelgiorgi D, Dervenis C. Pancreatic neuroendocrine tumors: The basics, the gray zone, and the target. F1000Research. 2017; 6: 663. doi: 10.12688/f1000research.10188.1 69. Arnold R, Wilke A, Rinke A, et al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6 (7): 820–7. doi: 10.1016/ j.cgh.2008.02.052 70. Kos-Kudła B, Rosiek V, Borowska M, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – Update of the diagnostic and therapeutic guidelines. Endokrynol Pol. 2022; 73 (3): 491–548. 71. Komarnicki P, Gut P, Cieślewicz M, et al. Serum β-hCG as a biomarker in pancreatic neuroendocrine tumors: Rethinking single-analyte approach. Cancers (Basel). 2024; 16 (11): 2060. doi: 10.3390/cancers16112060 72. Kaliszewski K, Ludwig M, Greniuk M, et al. Advances in the diagnosis and therapeutic management of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs). Cancers. 2022; 14 (8): 2028. doi: 10.3390/ cancers14082028 73. Shah T, Srirajaskanthan R, Bhogal M, et al. Alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotrophin-beta as prognostic markers in neuroendocrine tumour patients. Br J Cancer. 2008; 99 (1): 72–7. doi: 10.1038/sj.bjc.6604428 74. Chiti G, Grazzini G, Cozzi D, et al. Imaging of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (17): 8895. doi: 10.3390/ijerph18178895 75. Tamm EP, Bhosale P, Lee JH, et al. State-of-the-art imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2016; 25 (2): 375–400. doi: 10.1016/j.soc.2015.11.007 97Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 97 76. Hopper AD, Jalal M, Munir A. Recent advances in the diagnosis and management of pancreatic neuroendocrine tumours. Frontline Gastroenterol. 2019; 10 (3): 269–74. doi: 10.1136/flgastro-2018-101006 77. Sundin A, Arnold R, Baudin E, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Radiological, nuclear medicine and hybrid imaging. Neuroendocrinology. 2017; 105 (3): 212–44. doi: 10.1159/000471879 78. Kim JH, Eun HW, Kim YJ, et al. Pancreatic neuroendocrine tumour (PNET): Staging accuracy of MDCT and its diagnostic performance for the differentiation of PNET with uncommon CT findings from pancreatic adeno- carcinoma. Eur Radiol. 2016; 26 (5): 1338–47. doi: 10.1007/s00330-015-3941-7 79. Ishii T, Katanuma A, Toyonaga H, et al. Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Diagnostics. 2021; 11 (2): 316. doi: 10.3390/diagnostics11020316 80. James PD, Tsolakis AV, Zhang M, et al. Incremental benefit of preoperative EUS for the detection of pancreatic neuroendocrine tumors: A meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2015; 81 (4): 848–56.e1. doi: 10.1016/j.gie.2014.12.031 81. Melita G, Pallio S, Tortora A, et al. Diagnostic and interventional role of endoscopic ultrasonography for the management of pancreatic neuroendocrine neoplasms. J Clin Med. 2021; 10 (12): 2638. doi: 10.3390/jcm10122638 82. Lo GC, Kambadakone A. MR imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2018; 26 (3): 391–403. doi: 10.1016/j.mric.2018.03.010 83. Granata V, Fusco R, Setola SV, et al. The multidisciplinary team for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: The radiologist’s challenge. Radiol Oncol. 2019; 53 (4): 373–87. doi: 10.2478/raon-2019-0040 84. Ushio J, Yokoyama K, Lefor AK, et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas: Diagnosis. J Pancreas Online. 2018; S (3): 335–45. 85. Khanna L, Prasad SR, Sunnapwar A, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: 2020 update on pathologic and imaging findings and classification. RadioGraphics. 2020; 40 (5): 1240–62. doi: 10.1148/rg.2020200025 86. Piscopo L, Zampella E, Pellegrino S, et al. Diagnosis, management and theragnostic approach of gastro-entero- pancreatic neuroendocrine neoplasms. Cancers. 2023; 15 (13): 3483. doi: 10.3390/cancers15133483 87. Scott AT, Howe JR. Evaluation and management of neuroendocrine tumors of the pancreas. Surg Clin North Am. 2019; 99 (4): 793–814. doi: 10.1016/j.suc.2019.04.014 88. Konukiewitz B, Jesinghaus M, Kasajima A, et al. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas: Diagnosis and pitfalls. Virchows Arch. 2022; 480 (2): 247–57. doi: 10.1007/s00428-021-03211-5 89. Sulciner ML, Clancy TE. Surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Cancers. 2023; 15 (7): 2006. doi: 10.3390/cancers15072006 90. Vaghaiwalla T, Keutgen XM. Surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2020; 29 (2): 243–52. doi: 10.1016/j.soc.2019.11.008 91. Tsilimigras DI, Pawlik TM. Pancreatic neuroendocrine tumours: Conservative versus surgical management. Br J Surg. 2021; 108 (11): 1267–9. doi: 10.1093/bjs/znab232 92. Chang A, Sherman SK, Howe JR, et al. Progress in the management of pancreatic neuroendocrine tumors. Annu Rev Med. 2022; 73 (1): 213–29. doi: 10.1146/annurev-med-042320-011248 93. Akirov A, Larouche V, Alshehri S, et al. Treatment options for pancreatic neuroendocrine tumors. Cancers. 2019; 11 (6): 828. doi: 10.3390/cancers11060828 94. Jeune F, Taibi A, Gaujoux S. Update on the surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. Scand J Surg. 2020; 109 (1): 42–52. doi: 10.1177/1457496919900417 95. De Ponthaud C, Menegaux F, Gaujoux S. Updated principles of surgical management of pancreatic neuroendocrine tumours (pNETs): What every surgeon needs to know. Cancers. 2021; 13 (23): 5969. doi: 10.3390/cancers13235969 96. Alberti P, Martin D, Gemenetzis G, et al. Surgical management of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Laparosc Endosc Robot Surg. 2023; 6 (3): 83–90. doi: 10.1016/j.lers.2023.06.001 97. Ore AS, Barrows CE, Solis-Velasco M, et al. Robotic enucleation of benign pancreatic tumors. J Vis Surg. 2017; 3: 151. doi: 10.21037/jovs.2017.08.15 98. Wakabayashi T, Felli E, Cherkaoui Z, et al. Robotic central pancreatectomy for well-differentiated neuroendocrine tumor: Parenchymal-sparing procedure. Ann Surg Oncol. 2019 Jul; 26 (7): 2121. doi: 10.1245/s10434-019-07387-8 99. Zhang J, Jin J, Chen S, et al. Minimally invasive distal pancreatectomy for PNETs: Laparoscopic or robotic approach?. Oncotarget. 2017; 8 (20): 33872–83. doi: 10.18632/oncotarget.17513 100. Magi L, Marasco M, Rinzivillo M, et al. Management of functional pancreatic neuroendocrine neoplasms. Curr Treat Options Oncol. 2023; 24 (7): 725–41. doi: 10.1007/s11864-023-01085-0 101. Prete AM, Gonda TA. Endoscopic ultrasound-guided local ablative therapies for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors and cystic lesions: A review of the current literature. J Clin Med. 2023; 12 (9): 3325. doi: 10.3390/jcm12093325 98 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 98 102. Tsoli M, Spei ME, Wallin G, et al. Association of a palliative surgical approach to stage IV pancreatic neuroendocrine neoplasms with survival: A systematic review and meta-analysis. Cancers. 2020; 12 (8): 2246. doi: 10.3390/ cancers12082246 103. Feng T, Lv W, Yuan M, et al. Surgical resection of the primary tumor leads to prolonged survival in metastatic pancreatic neuroendocrine carcinoma. World J Surg Oncol. 2019; 17 (1): 54. doi: 10.1186/s12957-019-1597-5 104. Cloyd JM, Wiseman JT, Pawlik TM. Surgical management of pancreatic neuroendocrine liver metastases. J Gastrointest Oncol. 2020; 11 (3): 590–600. doi: 10.21037/jgo.2019.11.02 105. Palmieri LJ, Dermine S, Barré A, et al. Medical treatment of advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms. J Clin Med. 2020; 9 (6): 1860. doi: 10.3390/jcm9061860 106. Li YL, Cheng ZX, Yu FH, et al. Advances in medical treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (20): 2163–75. doi: 10.3748/wjg.v28.i20.2163 107. Rodriguez-Freixinos V, Thawer A, Capdevila J, et al. Advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms: Which systemic treatment should I start with? Curr Oncol Rep. 2021; 23 (7): 80. doi: 10.1007/s11912-021-01071-5 108. Gomes-Porras M, Cárdenas-Salas J, Álvarez-Escolá C. Somatostatin analogs in clinical practice: A review. Int J Mol Sci. 2020; 21 (5): 1682. doi: 10.3390/ijms21051682 109. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J Clin Oncol. 2009; 27 (28): 4656–63. doi: 10.1159/ 000443612 110. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 224–33. doi: 10.1056/NEJMoa1316158 111. Riechelmann RP, Taboada RG, De Jesus VHF, et al. Therapy sequencing in patients with advanced neuroendocrine neoplasms. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023; (43): e389278. doi: 10.1200/EDBK_389278 112. Regalla DKR, Deep O, Paluri RK. Advances in understanding and management of high-grade pancreatic neu- roendocrine neoplasm: A comprehensive review. Chin Clin Oncol. 2023; 12 (6): 67. doi: 10.21037/cco-23-79 113. Ambrosini V, Zanoni L, Filice A, et al. Radiolabeled somatostatin analogues for diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors. Cancers. 2022; 14 (4): 1055. doi: 10.3390/cancers14041055 114. Öberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7 (1): 20–7. doi: 10.21037/gs.2017.10.08 Prispelo 28. 10. 2024 99Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 99