Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Interactions between drugs for treatment of depressive disorders and other drugs Robert Roøkar Povzetek: V prispevku so opisane neæelene interakcije med antidepresivi in drugimi zdravili. V interakcije z resnimi kliniœnimi posledicami pogosto vstopata dve skupini: selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in tricikliœni antidepresivi. Pri selektivnih zaviralcih ponovnega privzema serotonina (zlasti fluoksetin in fluvoksamin) prevladujejo farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma. Zavirajo namreœ aktivnost citokromnih P450 encimov, ki so pomembna pot metabolizma øtevilnih drugih uœinkovin. Do resnih neæelenih uœinkov vkljuœno s serotoninskim sindromom lahko pride tudi ob souporabi zdravil, ki imajo agonistiœen uœinek na serotoninski sistem. Pri tricikliœnih antidepresivih so zaradi neselektivnega delovanja pogoste farmakodinamske interakcije. Pomembne so tudi interakcije na nivoju metabolizma, rezultat pa je ponavadi viøja plazemska koncentracija tricikliœnih antidepresivov. Tudi rastlinski pripravek øentjanæevka (Hypericum perforatum), ki ima dokazan antidepresiven uœinek, pogosto vstopa v interakcije z drugimi zdravili. Kljuœne besede: antidepresivna zdravila, interakcije med zdravili, citokromi, serotoninski sindrom Abstract: Adverse interaction between antidepressants and other drugs are described in this article. Tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI) are frequently involved in serious drug interactions. Pharmacokinetic interactions based on drug metabolism occur most often for SSRI. Especially fluvoxamine and fluoxetine are highly potent inhibitors of multiple cytochrome P450 enzymes, which are also important metabolic pathways for many other drugs. Serious adverse effects (serotonin syndrome) based on pharmacodynamic interacions may also occur if a serotonin agonist is coadministrated with SSRI. For tricyclic antidepressants are characteristic pharmacodynamic interactions, but also pharmacokinetic interactions with other drugs are clinically important. The herb St John's wort (Hypericum perforatum), which has also an antidepressive effect, interacts with many other drugs. Key words: antidepressant drugs, drug-drug interactions, cytochromes, serotonin syndrome 1 Uvod Interakcija med zdravili je opredeljena kot merljiva sprememba narave, jakosti ali trajanja farmakoloøkega uœinka doloœenega zdravila ob souporabi drugega zdravila. Nekatere interakcije so æelene in jih izkoriøœamo v terapevtske namene, nekatere se kliniœno ne izraæajo, nekatere se izraæajo kot neæeleni uœinki zdravil. Posledice kliniœno pomembnih interakcij se lahko kaæejo kot resni neæeleni uœinki, poslabøanje osnovne ali nastanek nove bolezni, slabøe prenaøanje zdravila, zmanjøanje uœinkovitosti zdravila ali kot pojav abstinenœnih znakov (1). Sodobna farmakoterapija je zaradi premika iz akutnega v kroniœno zdravljenje usmerjena v smer politerapije. Z uporabo veœjega øtevila zdravil se zelo poveœa tudi verjetnost za nastanek medsebojnih interakcij. Ker se z leti poveœuje tudi tveganje za razvoj novih bolezni, je øe posebej izpostavljena populacija starostnikov (1,2). Tudi bolniki z depresivno motnjo so izpostavljena skupina, saj je verjetnost nastanka depresije veœja pri bolnikih z drugimi kroniœnimi boleznimi: parkinsonova bolezen (prevalenca je 51%), rak (42%), sladkorna bolezen (27%), krvnoæilni zapleti (23%), miokardni infarkt (16%). Uporaba politerapije pri bolnikih je tudi posledica veœjega obiska zdravstvenih ustanov in bolj doslednega simptomatskega zdravljenja. Navsezadnje so bolniki z depresivno motnjo tudi bolj dovzetni za ostale psihiatriœne motnje (1). interakcij 2 Mehanizem in zdravili Interakcije med zdravili razdelimo na farmakodinamske (FD) in farmakokinetiœne (FK). Lahko so tudi meøane etologije, ki vkljuœujejo dr. Robert Roøkar, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2006; 57 251 Pregledni œlanki - Review Articles tako ene kakor tudi druge. Uœinek interakcije med zdravili je lahko sinergistiœen (1+1>2), antagonistiœen (1+1<2), aditiven (1+1=2) ali nepriœakovan glede na znane uœinke obeh zdravil (idiosinkratska reakcija) (3-5). FD interakcije nastopijo takrat, ko je na mestu delovanja uœinek ene uœinkovine spremenjen zaradi prisotnosti druge. Pojavijo se lahko na nivoju receptorja, kjer gre za tekmovanje za vezavna mesta in je nastali uœinek aditiven ali antagonistiœen (npr. sedativen uœinek TCA). Do FD interakcij prihaja tudi, ko delujeta uœinkovini po razliœnih mehanizmih na isti sistem (npr. SSRI in zaviralci MAO na serotoninski sistem). Pogosto pa je mehanizem interakcij bolj posreden in je posledica spremenjenih fizioloøkih pogojev (npr. digoksin in uœinkovina, ki povzroœa hipokaliemijo). To vrsto interakcij je teæje napovedati (1,4,6). Farmakokinetiœne interakcije nastopijo kadar ena uœinkovina spremeni farmakokinetiœni profil druge uœinkovine, posledica tega pa je spremenjena koncentracija uœinkovine na mestu delovanja. FK interakcije potekajo na nivoju absorpcije, distribucije, metabolizma in eliminacije. Na nivoju absorpcije so kliniœno pomembne interakcije najpogosteje posledica tvorbe netopnega kompleksa s keliranjem ali adsorpcijo uœinkovine. Tudi uœinkovine, ki spremenijo æelodœni pH, œas praznjenja in motiliteto prebavnega trakta, lahko vplivajo na adsorpcijo drugih uœinkovin. Pomembno vlogo ima tudi ekskretorni prenaøalec P-glikoprotein, katerega indukcija ali inhibicija lahko spremeni obseg absorpcije (2,4,6). Interakcije na osnovi distribucije so zelo redke. Pojavijo se lahko, œe je uœinkovina vezana na plazemske proteine v visokih odstotkih in ima ozek terapevtski indeks (npr. fenitoin) (2). Spremembe v metabolizmu uœinkovin so najpogostejøi vzrok kliniœno pomembnih interakcij. Metabolizem uœinkovin poteka v dveh fazah, pri œemer se v prvi uœinkovina metabolizira do manj toksiœne in hidrofilnejøe oblike. V drugi fazi pa poteka konjugacija do dobrotopnih metabolitov, ki se izloœajo iz telesa. V prvi fazi metabolizma ima pomembno vlogo sistem encimov citokrom P450 (CYP), ki je tudi odgovoren za veœino FK interakcij med zdravili. CYP je naddruæina encimov, sestavljena iz pribliæno 30 izoencimov. Najpomembnejøi za metabolizem uœinkovin so CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 in CYP2C19. Do interakcij prihaja, ko dve uœinkovini tekmujeta za isti izoencim oziroma je ena zaviralec tega encima. V tem primeru se uœinkovina-substrat poœasneje metabolizira. Po drugi strani pa Preglednica 1: Mehanizem delovanja in CYP metabolizem antidepresivov (4,5,7-12). Table 1: Mechanism of action and CYP metabolism of antidepressants (4,5,7-12). Mehanizem delovanja Uœinkovine Metabolizem z encimi CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 neselektivni zaviralci ponovnega amitriptilin I I I II I privzema monoaminov (TCA) doksepin II - - II I klomipramin II - II II 1 I maprotilin1 - - - II - selektivni zaviralci citalopram - - II I II ponovnega privzema escitalopram - - II - II 5-HT (SSRI) fluoksetin I 1 II I 1 II 2 I 1 fluvoksamin II 2 - - 2 II - 1 paroksetin - - - II 2 - sertralin - I II 1 II 1 I zaviralci ponovnega duloksetin II - - II 1 - privzema NA in 5-HT venlafaksin - I I II II zaviralci ponovnega privzema NA reboksetin - - - - I poveœanje ponovnega privzema 5-HT tianeptin* blokada a2, 5-HT2 in 5-HT3 receptorjev mirtazapin II I - II II selektivni zaviralci monoaminooksidaz A moklobemid - - II II - øibki zaviralci privzema NA in 5-HT, blokada receptorjev 2 øentjanæevka (hiperforin) + 1 je selektivni zaviralec noradrenalina, a ima podoben profil neæelenih uœinkov kot TCA; 2 zdravilo rastlinskega izvora; NA – noradrenalin,; 5-HT – serotonin; a2 – adrenergiœni receptor; * se ne metabolizira kot ostali; + indukcija encima; v osenœenem stolpcu je oznaœena sposobnost inhibicije (1-zmerna, 2-moœna), v ne-osenœenem so substrati za posamezen encim (I - kliniœno nepomembna, II – interakcija je verjetno kliniœno pomembna). 252 farm vestn 2006; 57 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili induktorji encimov pospeøijo metabolizem in poslediœno zniæajo plazemsko koncentracijo uœinkovin. Ker gre pri encimski indukciji za stimulacijo biosinteze encima, je œasovno zamaknjen nastanek, podaljøano pa tudi trajanje interakcije. Indukcija je v kliniœni praksi manj pogosta kot inhibicija (2,4,6). Interakcije med uœinkovinami lahko potekajo tudi na nivoju eliminacije, zlasti preko tubulne reabsorpcije (sprememba pH urina) ali sekrecije (vpliv na P-glikoprotein), kar lahko prav tako vpliva na plazemske koncentracije uœinkovin (2). 3 Zdravila za zdravljenje depresivne motnje Antidepresivi so heterogena skupina zdravil z razliœnimi mehanizmi delovanja, skupno pa jim je ugodno delovanje na simptome depresije. Etologijo nastanka depresije je dokaj nejasna, obstajajo pa razliœne hipoteze. Monoaminska teorija, ki se povezuje s pomanjkanjem monoaminskih nevrotransmitorjev v centralnem æivœnem sistemu, je øe vedno najbolj uspeøna za terapevtski pristop zdravljenja depresije (7). Veœina zdravil namreœ deluje po tem mehanizmu (preglednica 1). Edina izjema je tianeptin, ki za razliko od ostalih antidepresivov deluje v smeri zmanjøanja koncentracije serotonina v sinapsi. Na osnovi mehanizma delovanja uœinkovin je mogoœe tudi napovedovati potencialne FD interakcije. Ker v FD interakcije pogosto vstopajo uœinkovine z enakim mehanizmom delovanje, je veœje tveganje za pojav interakcij v primeru, ko uœinkovine v terapevtskih koncentracijah delujejo tudi na druge sisteme (npr. TCA). Predvidljiva in pogosto dokumentirana je interakcija ob soœasni uporabi razliœnih uœinkovin, ki vse delujejo na serotoninski sistem. Gre za aditivno interakcijo, ki preko kopiœenja serotonina v osrednjem in perifernem æivœevju vodi v neæelene uœinke, od blagih pa vse do resnih, ki se lahko konœajo tudi s smrtjo bolnika. Ta izid je prej posledica interakcij med uœinkovinami kot pa le neæeleni uœinek zdravila. Ker se le pri manjøem deleæu bolnikov pojavijo neæeleni uœinki, sklepamo da ne gre samo za enostavno aditivno interakcijo, ampak so vkljuœeni tudi drugi dejavniki (13). Znaki serotoninske toksiœnosti se kaæejo na treh nivojih: v spremenjenem mentalnem statusu (agitacija, zmedenost, manija), v hiperaktivnosti avtonomnega æivœnega sistema (znojenje, diareja, vroœina, drgetanje) in v æivœno-miøiœnih spremembah (hiperrefleksija, mioklonus, tremor). Œe so prisotni vsaj trije znaki govorimo o serotoninskem sindromu. Ponavadi se pojavijo resni znaki, œe kombiniramo zdravila z razliœnimi mehanizmi delovanja na serotoninski sistem (npr. SSRI in zaviralci MAO). Serotoninski sindrom nastane zelo hitro po aplikaciji (nekaj minut - 24 ur) in potrebno je takojøne ukrepanje. V prvi vrsti prenehanje jemanja zdravil, potrebna je tudi dodatna zdravniøka pomoœ, ki je odvisna od intenzitete znakov. Pri pojavu agitacije se dajejo benzodiazepini, pri zmernih oblikah je koristen tudi antagonist serotonina ciproheptadin. Zelo nevarna hipertermija (>41°C) in miøiœna rigidnost pa zahtevata agresivnejøo intervencijo s sedacijo, miøiœno paralizo in orotrahealno intubacijo (13,14). Veœina najpomembnejøih interakcij antidepresivov poteka na nivoju metabolizma. V preglednici 1 so zbrani substrati za najpomembnejøe CYP, podani pa so tudi zaviralci, ki lahko vstopajo v kliniœno pomembne interakcije med uœinkovinami. Verjetnost za nastanek interakcij je manjøa v primeru ko poteka metabolizem po razliœnih poteh (preglednica 1, SSRI), saj so takrat moæne alternativne poti metabolizma, œe je en CYP inhibiran. Pri medsebojnih interakcijah je potrebno upoøtevati ne le kako druge uœinkovine vplivajo na izbrano uœinkovino (npr. antidepresiv), ampak tudi kako antidepresiv vpliva na metabolizem ostalih uœinkovin. Ker sta fluvoksamin in fluoksetin tudi moœna zaviralca CYP encimov, predstavlja njuna uporaba velik potencial za nastanek interakcij z drugimi uœinkovinami (8). 4 Pregled interakcij med antidepresivi in ostalimi zdravili V nadaljevanju je podan pregled najpomembnejøih interakcij znotraj skupine antidepresivov. Iskanje kliniœno pomembnih interakcij je potekalo zlasti preko nekaterih preglednih zbirk interakcij med zdravili (3,4,6,15-17). Antidepresivi so razporejeni glede na ATC klasifikacijo v øtiri skupine (12). 4.1 Tricikliœni antidepresivi Veliko interakcij z ostalimi uœinkovinami je farmakodinamske narave. TCA namreœ poleg zaviranja ponovnega prevzema noradrenalina, dopamina in serotonina delujejo tudi na muskarinske holinergiœne receptorje (M1), histaminske (H1) in adrenergiœne (a1) receptorje v centralnem in perifernem æivœevju. Blokada teh receptorjev povzroœa øtevilne neæelene uœinke in interakcije z uœinkovinami, ki delujejo na iste sisteme. TCA se veœinoma metabolizirajo preko encima CYP2D6, kar je tudi vzrok nekaterih FK interakcij (preglednica 2). 4.2 Selektivni zaviralci privzema serotonina Zaradi primerljive uœinkovitosti in boljøega profila neæelenih uœinkov v primerjavi s TCA je postala ta skupina zdravil najbolj upoøtevana v sodobni terapiji depresivne motnje. SSRI delujejo selektivno na serotoninski sistem, a kljub temu pogosto stopajo v interakcije z drugimi zdravili, predvsem na nivoju metabolizma. Najbolj pogost vzrok resne in potencialno smrtne interakcije je kombinacija SSRI in zaviralcev MAO (FD interakcija, poglavje 3). Zaradi nevarnosti aditivnega delovanja se je potrebno izogibati tudi soœasni uporabi drugih antidepresivov, ki delujejo na serotoninski sistem, pa œeprav so se v nekaterih kliniœnih øtudijah pojavili koristni uœinki takega zdravljenja. Pri souporabi drugih uœinkovin s serotoninergiœno aktivnostjo je tveganje za nastanek serotoninskega sindroma manjøe, vendar njihova uporaba kljub temu ni priporoœljiva (preglednica 3). Ker so SSRI substrati za veœ razliœnih CYP encimov in se torej metabolizirajo po razliœnih poteh (preglednica 1), le v redkih primerih druge uœinkovine vplivajo plazemske koncentracije SSRI in poslediœno na rezultat zdravljenja. Po drugi strani pa so SSRI moœni zaviralci CYP in tako vstopajo v interakcije s øtevilnimi uœinkovinami. Kliniœno pomembne interakcije so predvsem z uœinkovinami z ozkim terapevtskim oknom in s tistimi, ki se v veœjem obsegu metabolizirajo po istih metabolnih poteh (preglednica 4). V najveœ tovrstnih interakcij vstopata fluvoksamin in fluoksetin, v najmanj pa escitalopram in citalopram. farm vestn 2006; 57 Pregledni œlanki - Review Articles Preglednica 2: Interakcije tricikliœnih antidepresivov z drugimi uœinkovinami Table 2: Interactions of tricyclic antidepressants with other drugs Uœinkovina Mehanizem Posledica Ukrepanje SSRI, duloksetin Inhibicija mtb TCA, aditiven uœinek na serotoninski sistem. ’ toksiœni uœinek (motnje ritma, tudi serotoninski sindrom). Spremljanje kliniœnih znakov ter prilagoditev odmerka. Pri uporabi fluksetina zmanjøati odmerek do 75%. flukonazol, olanzapin, ritonavir, valprojska kislina, sok grenivke* Inhibicija mtb. t neæeleni uœinki TCA. Spremljanje plazemske koncentracije TCA in po potrebi prilagoditi odmerek. karbamazepin Tekmovanje za iste metabolne encime. Indukcija mtb TCA. Toksiœni uœinki karbamazepina in ‘ terapevtskega uœinka TCA. Spremljanje koncentracij obeh uœinkovin. Prilagoditi odmerek. rifampicin Indukcija mtb TCA. ‘ terapevtski uœinek TCA Spremljanje plazemske koncentracije TCA in po potrebi prilagoditi odmerek. øentjanæevka (Hypericum perforatum) Indukcija mtb TCA, aditivno serotoninergiœno delovanje. ‘ terapevtski uœinek, teoretiœna moænost nastanka ser. sindroma. Izogibati se uporabi. fenitoin Neznan, poviøa se koncentracija fenitoina. Toksiœni uœinki fenitoina. Dodatno se ’ verjetnost konvulzij. Spremljanje plazemske koncentracije fenitoina. Po potrebi prilagoditi odmerek. zaviralci MAO (tudi moklobemid) Mehanizem ni razjasnjen. Hipertenzivna kriza, konvulzije, tudi smrt. Souporaba je kontraindicirana. klonidin Antagonistiœno delovanje na receptorskem mestu. Ogroæujoœ porast krvnega tlaka. Izogibati se kombinaciji. Izbira drugega antihipertenziva ali antidepresiva. adrenalin, nordrenalin in drugi direktni simpatomimetiki Zaviranje privzema noradrenalina v adrenergiœni nevron. Moœno ’ kardiovaskularni uœinek po I.V. aplikacij. Izogibati se soœasni uporabi. Spremljati kardiovaskularni status bolnika ter hkrati znaœilno zmanjøati odmerek uœinkovine. kinoloni (gati-, moksi-, levo-, spar-floksacin), tudi antimalariki, antipsihotiki, antiaritmiki Podaljøan QT interval. Æivljensko ogroæujoœe ventrikularne aritmije (torsade de pointes) Izogibati se uporabi. Sparfloksacin je kontraindiciran. antiholinergiki: antiemetiki, antihistaminiki, antiparkinsoniki, antipsihotiki Aditiven antiholinergiœen uœinek na receptorjih. ’ antiholinergiœnih uœinkov. Izogibati se uporabi.Toksiœnost je izrazita pri starejøih bolnikih. zaviralci OÆØ: narkotiki, antipsihotiki, antihistaminiki benzodiazepini Aditiven sedativen uœinek. ’ sedacija in prizadetost psihomotormih funkcij. Previdnost pri uporabi, zmanjøana sposobnost upravljanja vozil. alkohol* Sinergistiœen sedativen uœinek, tudi indukcija mtb. ’ sedacija in prizadetost psihomotormih funkcij. ‘ teparevtskega uœinka TCA. Zelo omejiti pitje alkohola. tramadol Potenciran nevroekscitatorni uœinek. ’ tveganje za konvulzije. Pri souporabi zdravi se je potrebno zavedati moænosti konvulzij. sulfonamidni antidiabetiki, derivati seœnine TCA potencira hipoglikemiœni uœinek. Hipoglikemija. Merjenje krvnega sladkorja in prilagoditev odmerka. mtb-metabolizem; * ni uœinkovina; OÆS-osrednji æivœni sistem; (agonisti serotonina, preglednica 3). Bolniki morajo biti previdni pri hkratni uporabi simpatomimetikov (npr. efedrin, psevdoefedrin), ker lahko povzroœajo potenciran hipertenzivni uœinek. Metoprolol in nifedipin pa po drugi strani dodatno zniæujeta krvni tlak v kombinaciji z moklobemidom. Zdravljenje z moklobemidom ne zahteva posebnih omejitev glede vnosa hrane. Hipertenzivna kriza zaradi vnosa tiramina, je manj verjetna, saj ga razgrajuje prosta MAO tipa B. Kljub 4.3. Zaviralci monoaminooksidaz tipa A Moklobemid je reverzibilni zaviralec monoaminske oksidaze A. Zaradi selektivnega delovanja ne vstopa v tako øtevilne in resne interakcije kot klasiœni neselektivni zaviralci MAO. Kontraindiciran je ob soœasni uporabi s selegilinom, (selektiven zaviralec MAO tipa B) in antidepresivi, ki lahko povzroœijo serotoninski sindrom. Izogibati se je potrebno tudi souporabi drugih uœinkovin, ki lahko vodijo v to stanje farm vestn 2006; 57 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili Preglednica 3: Interakcije SSRI z drugimi uœinkovinami: spremenjen kliniœni uœinek SSRI Table 3: Interactions of SSRI with other drugs: altered clinical effects of SSRI Uœinkovina Mehanizem Posledica Ukrepanje ostali antidepresivi (TCA, duloksetin, venlafaksin, øentjanæevka) Aditiven uœinek na serotoninski sistem. Moænost nastanka ser. sindoma. Skrbno spremljanje bolnika. Takojøne ukrepanje v primeru znakov ser. sindroma. zaviralci MAO (vkljuœno z moklobemidom in linezolidom) Zavirajo razgradnjo monoaminov (hitra akumulacija serotonina). Moænost nastanka ser. sindoma. Kontraindicirani; po prekinitvi terapije poœakati vsaj 14 (1) dni preden uporabimo SSRI selektivni 5-HT1 agonisti (npr. sumatriptan) Agonisti serotonina. ’ tveganje za ser. sindoma. Izogibati se soœasni uporabi. metoklopramid, sibutramin Agonistiœen serotoninski uœinek. ’ tveganje za ser. sindoma. Skrbno spremljanje bolnika. Takojøne ukrepanje v primeru znakov ser. sindoma. dektrometorfan Serotoninergiœni uœinek; lahko dodatno potenciran, saj SSRI inhibira mtb dekstrometorfana. Toksiœni znaki, npr. halucinacije. Zamenjava dekstromorfana z drugim zdravilom proti kaølju. narkotiœni analgetiki (petidin, pentazocin, tramadol) Neznan, najverjetneje aditiven serotoninski uœinek. ’ tveganje za nastanek ser. sindroma, pri tramadolu tudi verjetnost konvulzij. Spremljanje bolnika na morebitne znake serotoninske toksiœnosti. triptofan* Triptofan je prekurzor nastanka serotonina; mogoœe deluje tudi na serotoninske receptorje Znaki centralne in periferne toksiœnost. Prekinitev uporabe triptofana v primeru pojava neæelenih uœinkov. litij Neznan; litij lahko poveœa uœinek SSRI, tudi vpliv SSRI na toksiœnost litija. ’ nevrotoksiœnosti, tudi ’ verjetnost ser. sindroma. Spremljanje bolnika na morebitne znake nevrotoksiœnosti/ser. sindroma. cikloheptadin Antagonist serotonina. ‘ je lahko uœinek SSRI. Spremljanje uœinkovitosti zdravljenja. simpatomimetiki (dekstro-, met-amfetamin, fentermin) Neznan. Potenciranje simpatomimetiœnih uœinkov in ’ tveganje za ser. sindrom. Izogibati se kombinaciji. V primeru uporabe pa skrbno spremljati bolnika in po potrebi prilagoditi odmerek. eritromicin, klaritromicin in ritonavir Verjetno inhibicija mtb SSRI. i> oœistek SSRI in veœja verjetnost neæelenih uœinkov. Izogibati se soœasni uporabi. Prilagoditi odmerek SSRI in skrbno spremljati bolnika. mtb – metabolizem; * ni uœinkovina; temu je potrebno omejiti vnos hrane, bogate s tiraminom in/ali zauæiti zdravilo po obroku hrane. 4.4 Drugi antidepresivi Duloksetin in venlafaksin sta zaviralca privzema noradrenalina in serotonina. FD interakcije venlafaksina so podobne kot pri SSRI. Zaviralci MAO so kontraindicirani, uporabi uœinkovin s serotoninergiœno aktivnostjo pa se je potrebno izogibati (agonisti serotonina, preglednica 3). Pri souporabi TCA so poleg veœjega tveganja za nastanek serotoninskega sindroma izraæeni tudi antiholinergiœni uœinki. Zaradi aditivnega delovanje na nivoju noradrenalinskega sistem je potrebna tudi previdnost pri uporabi amoksitina. Ker venlafaksin okrepi uœinek varfarina, je potrebno pri bolnikih na antikoagulantni terapiji spremljati protrombinski œas. Venlafaksin zviøa plazemski nivo nekaterih antipsihotikov, kliniœno se farm vestn 2006; 57 ta interakcija izraæa pri haloperidolu in vœasih pri klozapina. Ostale interakcije na nivoju metabolizma niso kliniœno pomembne. Duloksetin je nova uœinkovina, zato tudi ni veœjega øtevila dokumentiranih interakcij. Duloksetin je kontraindiciran ob soœasni uporabi zaviralcev MAO. Zaradi tveganja za nastanek serotoninskega sindroma se priporoœa previdnost pri souporabi zdravil s serotoninergiœno aktivnostjo (serotoninski agonisti, preglednica 3). Izogibati se je potrebno uporabi zdravil, ki so zaviralci encimov CYP1A2 in CYP2D6. Fuvoksamin (zaviralec CYP1A2) po enkratnem odmerku zniæa oœistek duloksetina za 77%. Zato se ne sme dajati duloksetina skupaj z moœnimi zaviralci tega encima, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin in enoksacin. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi zdravil, ki so moœni zaviralci encima CYP2D6. Po drugi strani pa lahko duloksetin kot zaviralec CYP2D6 vpliva na druge uœinkovine. Posebna pozornost je potrebna pri souporabi uœinkovin z ozkim terapevtskim indeksom (npr. tioridazin). Øtudije so tudi Pregledni œlanki - Review Articles Preglednica 4: Interakcije SSRI z drugimi uœinkovinami: spremenjeni kliniœni uœinki drugih uœinkovin Table 4: Interactions of SSRI with other drugs: altered clinical effects of other drugs Uœinkovina Posledica Ukrepanje ciklosporin, fenitoin, karbamazepin, valprojska kislina, varfarin, TCA Zaradi inhibicije mtb je ‘ oœistek uœinkovin ter nastanek neæelenih uœinkov. Nastanejo lahko resni zapleti. 1. Spremljanje plazemskih koncentracij uœinkovin in/ali kliniœnih znakov bolnika. 2. Po potrebi prilagoditi odmerek. antipsihotiki (klozapin, haloperidol, risperidon, tioridazin); benzodiazepini (alprazolam, midazepam, diazepam) Nastanejo lahko resni zapleti: ser. sindrom (risperidon), ventrikularne aritmije in nenadna smrt (tioridazin). ’ sedacija ob souporabi benzodiazepinov in fluoksetina beta blokatorji (metoprolol, propafenon, propranolol) kalcijevi antagonisti (nifedipin, verapamil) Neæeleni uœinki na krvni tlak in srœno funkcijo. 3. Izbira drugega SSRI (citalopram) ali zamenjava uœinkovine. kinidin, metadon, olanzapin, takrin, teofilin, tizanidin, tolbutamid Kliniœno pomembne interakcije samo s fluvoksaminom. pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50% niæje plazemske koncentracije duloksetina (posledica indukcije CYP1A2). Reboksetin je novejøe zdravilo z malo interakcijam. Kliniœno pomembne interakcije so bile ugotovljene v kombinaciji z moœnimi zaviralci metabolizma CYP3A4 encimov (viøja plazemska koncentracija reboksetina). Zato se je potrebno tudi izogibati soœasni uporabi azolnih antimikotikov (ketokonazol), makrolidnih antibiotikov (eritromicin), HIV-proteaznih inhibitorjev (ritonavir, indinavir) in SSRI (fluvoksamin). Zaradi potencialnega tveganja nastanka neæelenih uœinkov, podobnim tiraminski reakciji, se je potrebno izogibati uporabi zaviralcev MAO. Aditiven farmakoloøki uœinek (poviøan krvni tlak) lahko priœakujemo ob uporabi ergot alkaloidov. V kliniœnih øtudijah øe ni bilo ocenjenih interakcij reboksetina z drugimi antidepresivi. Mirtazapin je noradrenalnsko-serotoninski modulator, ki deluje tudi na histaminske receptorje. Izogibati se je potrebno souporabi uœinkovin, ki delujejo na serotoninski sistem, ker zaradi potenciranja uœinkov poveœajo tveganje za serotoninski sindrom (preglednica 3). Ob souporabi uœinkovin, ki delujejo sedativno (benzodiazepini, antipsihotiki, narkotiœni analgetiki, TCA, nekateri antihistaminiki), potencirajo sedacijo in poveœajo prizadetost psihomotornih funkcij. Tudi alkohol potencira te uœinke. Izogibati se je potrebno tudi antihipertenzivom, ki delujejo kot agonisti a-2 adrenergiœnih receptorjev (npr. klonidin). Antagonizem mirtazapina na receptorskem mestu lahko vodi do nekontroliranega poveœanja krvnega tlaka. FK interakcije z drugimi zdravili potekajo predvsem preko CYP3A4 metabolizma. Tako induktorji (karbamazepin, fenitoin, rifampicin) kot tudi moœni zaviralci (glej reboksetin) encimskega sistema spremenijo plazemski nivo mirtazapina. Ob soœasni uporabi teh uœinkovin je potrebno prilagoditi odmerek mirtazapina. Tianeptin se v farmakoloøkem delovanju razlikuje od ostalih antidepresivov, saj namreœ pospeøuje privzem serotonina. Uœinek, ki stoji za antidepresivnim delovanjem pa øe vedno ni pojasnjen. Narejenih je bilo zelo malo øtudij o interakcijah z drugimi zdravili. V povzetku glavnih znaœilnosti zdravila je navedeno, da je kombinacija tiapentina z neselektivnimi zaviralci MAO absolutno kontraindicirana. Potrebna je veœja previdnost pri soœasni uporabi drugih zaviralcev centralnega æivœnega sistema. Prepovedano je tudi uæivanje alkohola med zdravljenjem s tianeptinom. Tianeptin ne vstopa v interakcije z drugimi uœinkovinami na nivoju metabolizma (18). Øentjanæevka (Hypericum perforatum) je zdravilo rastlinskega izvora in vstopa v interakcije s øtevilnimi uœinkovinami. Ker ima serotoninergiœne lastnosti (aktivni komponenti hiperforin in hipericin) se zlasti v kombinaciji s SSRI poveœa tveganje za nastanek serotoninskega sindroma. Primarno pa prihaja do FK interakcij øentjanæevke z drugimi uœinkovinami na nivo indukcije metabolizma CYP3A4, inducira lahko tudi P-glikoprotein (19). Niæja koncentracija uœinkovin na mestu delovanja je lahko rezultat tovrstnih interakcij. Kliniœno so najpomembnejøe interakcije øentjanæevke z: imunosupresivi, proteaznimi inhibitorji, peroralnimi kontraceptivi varfarinom, digoksinom, teofilinom, TCA, verapamilom ter nekaterimi benzodiazepini in statini. Izogibati se je potrebno soœasnemu jemanju teh uœinkovin in øentjanæevke. V primeru uporabe pa prilagoditi odmerek in spremljati terapevtsko uœinkovitost zdravila. 5 Zakljuœek TCA in SSRI med antidepresivi najpogosteje vstopajo v interakcije z drugimi zdravili. Za TCA so znaœilne predvsem farmakodinamske interakcije, saj delujejo neselektivno na razliœne nevrotransmitorske sisteme. Pri SSRI prevladujejo farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma. Najveœkrat sta v medsebojnih interakcijah z drugimi uœinkovinami udeleæena fluvoksamin in fluoksetin, najmanjkrat pa escitalopram in citalopram. Soœasna uporaba razliœnih antidepresivov ali drugih uœinkovin s serotoninsko aktivnostjo lahko zaradi aditivnega farmakodinamiœnega uœinka povzroœi resne neæelene uœinke (serotoninski sindrom) ali celo smrti bolnikov. Tudi rastlinski pripravek øentjanæevka (Hypericum perforatum), ki ima dokazan antidepresiven uœinek, pogosto vstopa v interakcije z drugimi uœinkovinami. Spremenjena terapevtska uœinkovitost ali pojav neæelenih uœinkov zaradi medsebojnih interakcij se izraæa razliœno intenzivno pri razliœnih bolnikih. Pojavnost je odvisna od individualnih lastnosti (stopnja bolezni, starost, genetski polimorfizem), navad bolnika (alkohol, kajenje, hrana) ter od øtevila zdravil, ki jih jemlje (1,3). Zavedati se je treba, da je nadzor nad moænimi interakcijami 256 farm vestn 2006; 57 Interakcije med zdravili za zdravljenje depresivne motnje in drugimi zdravili zmanjøan tudi zaradi souporabe OTC in zeliøœnih pripravkov (npr. øentjanæevka). Zato je pri posameznem bolniku potrebno izbrati individualiziran pristop s spremljanjem kliniœnih uœinkov zdravljenja, ter po potrebi prilagoditi odmerek ali zamenjati posamezno zdravilo. 6.Literatura 1. Preskorn S.H., Flockhart D. 2006 Guide to psychiatric drug interaction. Primary Psychiatry 2006; 13(4):35-64. 2. Manzi S.F., Shannon M. Drug interaction – a review. Clin. Pediatr. Emerg. Med. 2005; 6(2): 93-102. 3. Tatro D.S. Drug interaction facts 2006, Wolters Kluwer Health, ZDA, 2006. 4. Bachmann K.A., Lewis J.D., Fuller M.A. et al. Drug interaction handbook, 2nd ed., Lexi-Comp, Hudson, Ohio, 2004. 5. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodmann & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006: 121-124, 429-459. 6. Stockley I.H. Stockley's drug interactions, 7th ed., Pharmaceutical Press, London, 2006. 7. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. et al. Pharmacology, 5th ed., Churchill Livingston, 2003: 535-549. 8. Ereshefsky L., Jhee S., Grothe D. Antidepressant drug-drug interaction profile update. Drugs RD 2005; 6(6): 323-336. 9. Hiemke C., Hartter S. Pharmacokinetics of selective serotonine reuptake inhibitors. Pharmacol. Ther. 2000; 85:11-28. 10. Caccia S. Metabolism of the newer antidepressant. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34(4):281-302. 11. http://medicine.iupui.edu/flockhart/ (dostopano september 2006). 12. Register zdravil Republike Slovenije. Ministrstvo za zdravje, Ljubljana, 2005. 13. Boyer E.W., Shannon M. The serotonin syndrome. N. Engl. J. Med. 2005; 352:1112-1120. 14. Robinson D.S. Serotonin syndrome. Primary Psychiatry 2006; 13(8):36-38. 15. Baza podatkov o zdravilih, Agencija RS za zdravila. Povzetki glavnih znaœilnosti zdravil: www.zdravila.net, (dostopano september 2006). 16. www.holisticonline.com (dostopano september 2006). 17. www.RxList.com (dostopano september 2006). 18. www.tianeptine.com (dostopano september 2006). 19. Williamson E.M. Drug interaction between herbal and presciption medicines. Drug Safety 2003; 26(15):1075-1092. farm vestn 2006; 57