Ženskeo moški ĺn dedni ľak s poudaľkom na dednem ľaku dojk in jajčnĺkov Mateja Kľajc Uvod S pomočjo biotehnologije vse bolj podľobno Spoznavamo vzroke zaruzvoj ľakov' med katerimi so mnogi tudi dedni. Rak je bolezen, ki pľizadene tako moškę kot ženske in ima svoj vzľok v mutaciji ali mutacijah DNK' zaradi katerih se celice nenadzoľovano delijo in postanejo nesmľtne' Večinoma gre zamutacije, ki se v celici kopičijo v času živ|jeĺja posameznika. ob kombinaciji ľavno pravšnjih mutacij postane celica maligna. Takim rakom pravimo spoľadični. Pľi okrog 10 odstotkih bolnikov zrakom ugotavljamo kopičenje istih vrst raka v druŽini. Ti bolniki so ob postavitvi diagnoze zavęč,let (10-20) mlajši kot so drugi bolniki z isto vrsto raka. Pri njih so pogostejši bilateľalni raki parnih organov' sočasno pa lahko ponovno zbolijo za isto vľsto raka ali za rakom, ki je lahko povezan Z določenim dednim rakom. Takim rakom pravimo dľužinski ľaki. Vzrok zatakvzorec zbolevanja je lahko deden. Družinski rak| za kateľe poznamo gen ali gene' ki mutiľani pľivedejo do bolezni, pa se imenujejo dedni ľaki. odstotek dednih ľakov variľa glede na tip raka in je na primeľ pľi ľetinoblastomu 4O-odstoten, pri raku dojke pa okoli 5-odstoten. *-k-.'_Ę*-.ĘL- DIFERENCIALNA DIAGNOZA MoŽNA TEsTlRANJA R^K ĎoJKI l RAK DIBĘIIGÁČRIVESA !NP6C l{EN1 il!N3á t!EN2b FMiC RAK DOJKE, BBCX, ARCA2 RAX ÜäBäIEGÄ ĆREvE;JA' ltsfl2' $l'Hl ' Płó51. Pils? ęowd6n _ PTEłł FÁP A?Q ýÖn !li'EL|..ixjá! _ vliĺ. Łi FruUmPni- p53 Aeĺa.Tgĺsegiec(asia_ AŰn XP. XPA,C,D,F Blocn- BLM Ll!NŻ& FiÝĺTc ' RET WjlÍ]sÔv lrmoí - Wi DednińMbn' *g XBoLlÔĺÍ}1s{ę sJRUxT!RNE tło]NJE , ^iaxid_1bĺaii9'!ol.sia x.ĺď.!na Pi!rc.losä MBL]lpLA ĚN3oKRlNÁ NEÔPwlJA ł slNDRoM GÉN mag, Mateja Kľajc, dľ. med, o nko lo š ki inš titut Lj ub Ę ana 47 Vsaka oblika raka je lahko dedna, prizađane lahko tako moške kot ženske. Večina dednih rakov se deduje avtosomno dominantno. Poznavanje genov, ki so odgovorni za dednę vrste raka, je v nekaterih primerih toľej omogočilo molekulaľno diagnozo, ki je dopolnila klinično ter omogočila boljše spremljanje ogroŽenih osęb. V tabelah predstavljamo tiste, Ęeľ se testiľanje lahko opravlja v redni klinični pľaksi' PRIMER DRUŽINE' KJIR SĽ RAK PoJAVLJA BoLJ PocoSTo ! :zboleli zaĺakom Namen onkološkega genetskega svetovĄa je poiskati posameznike in družine, kjer bi lahko bil vzrok za pogosto zbolevanje za nekaterimi raki deden, in jim svetovati najprimemejše ukrepe. Z ĺjimí želimo zmanjšati zbolevanje iďali umrljivost za rakom teľ olajšati življenjsko stisko oseb iz ogrožeĺih drlžin. ocena veľjetnosti dednega ľaka ocena temelji na natančni đružinski anamtezi. Zbrati morumo čim več podatkov o vseh boleznih v dľužini, predvsem so pomembni sorodniki v pľvem kolenu, in biti pozoľni na: histološko diagnozo, starost ob pojavu bolezni, bilateralnost ali multiple ľake. Če je le možno' je potrebno histološko diagnozo pľeveľiti. Pomembni so tudi podatki o zdľavih članih druŽine. Pľi oceni ogroženosti za nekaterę rake (dojka, široko črevo) so nam na voljo matematični modeli, s kateľimi izračunamo verjetnost mutacije v družini in verjetnost' da bo preiskovana oseba zbolela v svojem življenjl za določeno obliko raka. Če je verjetnost, za zboLevanje za rakom ali raki v družini dovolj visoka, svetuj emo genetsko testiľanje. 48 Genetsko testĺľanje Danes poznamo številne gene, katerih mutacije povzročajo rake. Gęnetsko testiľanje svetujemo takrat, ko je verjetnost mutacije pľipľeiskovani osebi vsaj 1O-odstotna. Pri avtosomnem dedovanju testiramo najprej, če je to le mogoče, najmlajšega obolelega člana dľužine; veľjetnost, da bomo tako našli mutacijo, je na ta način kar dvakĺat večja, kot čę bi tęstirali zdravega sorodnika V pľVem kolenu. Pń raz|agi rezultata genetskega testa moľamo upoštevati: - analitsko zanesljivost testa; - klinični pomen testa (pomeni verjetnost, da bo preiskovana oseba, pri kateri smo našli mutacij o, zbolela za določenim ľakom; odvisna ni le od najdene mutacije, temveč tudi od vrste mutacije in okolja, izkaterega oseba izhaja; slednje lahko vpliva na penetľanco mutacije (veľjetnost, da sę lastnost, zapisana v genih, tudi izrazĺ), zato 1e lahko pomen mutacije v ľazličnih okoljih drugačen; oboje govoľi' kako pomembno je opľaviti raziskave v vsakęm okolju posebej (tudi v Sloveniji)); - klinično upoľabnost testa (zanima nas, kakšno koľist bo imel nosilec mutacije, če se odloči zapreďlagane ukĺepe; ukĺepe, ki jih pľedlagamo nosilcem mutacij' lahko razdelimo v tľi skupine: pľesejanje (screening) - kjer s pogostimi kontľolami odkrivamo bolezen v čim zgodnejših stadijih bolezni, ukľepi za zmanjševanje ogroženosti in ukľepi za ďvl,g kakovosti življenja. Dedni ľak dojk in jajčnikov Tako kot zadruge rake, velja tudizarakdojk, da je vęlika večina sporadičnih in le okoli 5 odstotkov dednih. Dedni so večinoma posledica mutacij genov BRCA 1 in BRCA 2. okvaľa na tęh dvęh genihje povezana tako z večjo ogľoženostjo za nastanęk raka dojk, kot za raka jajčnikov, zato v primeru mutacije ta dva ľaka obľavnavamo skupaj osnovni namen svetovanja je identiÍikacija posameznikov v dľuŽini, ki so mutacijo podedovali (temu sledi svetovanje ustreznih ukĺepov), ter ugotavljanje, kdo v družini okvaľe ni podedoval, saj se tako njegova ogľoženost za raka dojk in/ali jajčnikov zmanjša na populacijsko ogroženost, kljub temu, da ĺzhajaiz dľužine, kjer se rak bolj pogosto pojavlja. 49 Indĺkacije za svetovanje Za svetovanje se odločimo, kadar oseba ustręza vsaj enemu od pogojev: - ľak dojk pľed 40. letom, - obojestranski ľak dojk, - rak dojk in jajčnikov' - moški z rakom dojk, - pozitivna družinska anamneza: i' sorodnica V prvem kolenu zrakom dojk pľed 40. letom, ii. soroĺĺnik moškeBa' snola v nrvem kolenu z rakom rĺojk- iii' soľodnica v pľvem kolenu z obojestranskim rakom dojk, iv. dve sorodnici V prvem in drugem kolenu z rakom dojk pľed 60' letom ali z rakomjajčnikov' ne glede na staľost v. tri soľodnice v pľvem ali drugem kolenu z rakom dojk ali jajčnikov Dľužinska obľemenj enost Ženske, kateľih kľvni sorodniki so zboleli za rakom dojk ali jajčnikov, so bolj ogľožene, da se tudi pľi njih pojavi rak dojk iďali jajčnikov. ogroženostje še večja, če so sorodnice zbolele pred menopavzo in če gre za sorodnice v pľvem kolenu (mati, sestra, hčerka)' Še posebno močno družinsko obľemenjenih je 10-15 %rženskzrukom dojk in nekaj manj odl0% z ľakomjajčnika' Genĺ ĺn dedna ogroženost za nastanek raka V genih nosimo zapis za vse naše značilnosti (npr. barva oči, las itd.) in jih podedujemo od naših staršev. Geni so v parih, enega podedujemo od mateľe in enega od očeta. Nekateri med njimi regulirajo rast in delitev celice, spet drugi skrbijo za nevtľalizacijo snovi' ki bi lahko poškodovale celico. Nęmoteno in usklajeno delovanje genov je nujno za noľmalno ľast in Življenje celicę in celega telesa. Celica postane rakava v zapletenem pľocesu' v katerega so vpleteni razlilčni geni in dejavniki iz okolja, ki medsebojno vplivajo. Večinoma (90-95 %) je rak dojk posledica okvaľ (mutacij) večjega števila genov' do katerih pľide ščasomainzarađi vplivov iz okolja. Mnogo redkejeje posledica dedne genske okvaľe, ki se prenaša s staršęv na potomce. 50 V primeľih, ko gre za dedno gensko okvaľo, opažamo pľi več družinskih članih enako rakavo bolezen ali značilen yzorec pojavljanja siceľ ľazličnih rakov. Taki raki so posledica dedne genetske nagnjenosti in se toľej pľenašajo na potomce. Kaj sta gena BRCA I in BRCA 2? V družinah, kjeľ se deduje mutiran gen BRCA 1, lahko najdemo več članov družine, zbolelih za rukom dojk iďali jajčnikov že pred 50. letom starosti. Pri nosilcih okvaľjenega genaje tako verjetnost, da bo oseba zbolela za rakom dojk v svojem življenju kar 60-85-odstotna (ženskabrez mutacije lO-odstotna) in za ľakom jajčnikov Ż0-40- odstotna(ženskabrezmutacije 1-2-odstotna).Večjajetudiogroženostzanastanekraka širokega čľevesa, ki je 10-odstotna (sicer 6 odstotna); tudi pri moškem mutacija istega Benaza3-4-I<ĺat poveča ogľoženost zanastanek raka šiľokega črevesa in pľostate. Tudi pľi nosilkah mutiľanega BRCA 2 gena opažamo povečano zbolevanje za rakom dojk (ogroŽenost, podobna kot pri BRCA 1) in jajčnikov; pri slednjem je ogroženost nekoliko nižja kot pri BRCA 1, in sicer 10-20-odstotna. Pač pa je mutacija BRCA 2 gena povezana s povečano ogroŽenostjo za nastanek ľaka dojk pri moških. Zdi se tudi, da je mutacija BRCA 2 povezaÍla tudi s povečano ogroženostjo zanastanek nekateľih ostalih vrst raka: trebušne slinavke, žęlodca in ustne votline. Vsak od nas ima dve kopiji istega gena, tudi BRCA 1 in BRCA 2.Kaďar torej pode- dujemo po enem od staršev en okvarjen (mutiran) gen, je veľjetnost, da bomo zboleli za nekaterimi ľaki, večja, kot pri tistih, ki imajo oba gena normalna. Kakšna pa je verjetnost, da se bo okvarjen gen prenesel na potomce? Ker potomec dobi po ęn gen od matere in očeta, je torej verjetnost, da bo sin ali hči podedoval/ podedovala okvarjen gen 5O-odstotna. Na teh pľavilih tudi temeljijo nekateri statistični modeli, s katerimi izračunavamo verjetnost, ali je preiskovana oseba nosilka okvarjenega gena. Genskĺ test S tem testom ugotavljamo, ali sta obe kopiji BRCA I in BRCA 2 gena preiskovane osebe zđrava ali pa je katera od njih okvarjena. Zata test vzamemo preiskovancu vzoľec krvi in pregledamo DNK belih kľvničk. DNK je molekula' v kateľi je z zaporedjembaz zapisan ves genski zapis. Tako lahko najdemo okvare genov' ki jih iščemo. 51 Rezultati tęsta so lahko: 1. Najdemo že zĺlano mutacijo BRCA l ali BRCA 2 geĺa. V tem pľimeru je pľeiskovana oseba bolj ogrožena za nastanek nekaterih vrst rakov. 2. Mutacije BRCA 1 ali BRCA 2 gena ne najdemo, za kaľ so lahko tľije raz|ogi - preiskovana oseba nima okvare gena (v tem pľimeru poznamo mutacijo, ki se deduje v druŽini), - okvaľe nismo našli zaľadi tehničnih omejitęv testa (v 15-20 % pľimerov), - vzrok za povečano zbolevanje v družini je kak drug, še neodkrit gen. 3. odkrita je okvara BRCA 1 ali BRCA 2 gena, kateľe pomen je še nezflan. Zazanesljivejše vľednotenje rezultatov testa je pomembno najprej testirati' če je ie mogoče, źę zboięio osebo v ĺiružini. Če narnręč pri ĺljcj ĺrajcicĺrlĺ'l ĺrkvaro gella, pri ostalih pľeiskovanih sorodnikih pa ne' slednji zagotovo niso nosilci okvaľje- nega gena. Temu pravimo informativno negativni rezultat. Ne glede narazličnę možne izide testiľanja ne pozabimo: - negativni izvid testiľanja ne pomeni, da preiskovana oseba ne moľe zboleti za rakom dojk inlali jajčnikov - ogroženostje podobna, kot velja v povprečju za splošno populacijo, - pozitivni izvid testiľanja pa ne pomeni, da bo oseba zanesljivo tudi zbolela, večja je le verjetnost, da se bo to zgodilo. ostali člani dľužine Svetujemo, da bi vsak član prizadete družine opravil pogovor z zdravnikom, ki se ukvaľja z genetskim svetovanjem. odločitęv o tem je seveda povsęm svobodna in vsakdo ima tudi pravico >nę vedetiĺ< in odkloniti tako pogovor kot moľebitno gensko testiranje. Možnĺ ukľepi pľĺ ženskah z večjo ogroženostjo za nastanek raka dojk in/alĺ jajčnikov Pogostejše ľedne kontľoleo fizična aktĺvnost, dieta Dojka: . ľedno mesečo samopregledovanje (5. - 10. dan od začetkazadnje menstľuacije) od 18. leta napľej, 52 . klinični pregled vsakih 6 mesecev od25.leta napľej oz. vsaj pet let prej' preden je zbo\ela najmlajša oseba v dľužini, . mamografija ali MR lx letno od 25.-35.leta naprej, . UZ 1 x letno od Ż5 .-35 . leta naprej, po nasvetu radiologa. Jajčnik: . klinični pľegled lx letno od 30.-35. leta naprej, . transvaginaIníUZ 1x letno od 30.-35. leta napľej, . Ca 125 1x letno od 30.-35. leta naprej. ZaenI<ĺat raziskave ža\ še niso potľdile, da bi te pľeiskave odkrile rakajajčnikov dovolj zgodaj. Večina pľesejalnih programov za dednega raka jajčnikov pa jih ima zaęnkĺat Vseeno v svojih kliničnih poteh. Farmakopľevencija - prepľečevanje nastanka bolezni z zdravi|i Rezultati nekaterih raziskav kažejo, da bi določena zdravila lahko pomembno zmanjšala ve{eÍnst nasĺanka ľaka dojk. Edęn od możlih ukepov je vĘučitev v mednaľodno raziskavo. Kiľurški posegi Dojka: . obojestľanska odstranitev dojk, . obojestranska odstranitev dojk in takojšnja rekonstrukcija (z umetnimi vsadki ali z lastnim tkivom - režnji), . obojestľanska podkožna odstranitęv dojk z ohľanitvijo bradavice in kožnega kolobaľj a in takojšnja ľekonstrukcija. Najuspešnejši in obenem najnasilnejši način zmanjševanja ogroženosti za nastanek raka dojk je kirurški poseg. Preventivna odstranitev obeh dojk (proÍilaktična mastektomija) zmanjša verjetnost za nastanek raka dojk za 85-90 odstotkov. odstľanitev obeh dojk je kljub morebitni ľekonstrukciji zelo nasilen poseg v celovitost žęnske z možnĺmi hudimi psihičnimi posledicami. Štęvilo žensk, ki se odloči za tak poseg, je odvisno od okolja, v kateľem źivljo. Za tako odločitev svetujemo ženskam, naj po tehtnem premisleku počakajo vsaj še pol leta, preden se odpravijo na poseg. Jajčnik: . kiruľška odstranitev jajčnikov in jajcevodov. Toje daleč najuspešnejša metoda pľeprečevanja ľakajajčnikov. odločitev za tak 53 posegje tukaj nekoliko lažja, vsaj kadar gľe za žensko, ki se bliža menopavzi. Pri mladih ženskah pa svetujemo, da se Za poseg odločijo po tem, ko si ustvaľijo družino. Na Žalost s posegom povzľočimo pľedčasno lnenopavzo in težave, ki so z ĺjo povezane. Z odstľanitvijo jajčnikov se tako ne zmanjša le veľjetnost za zbolevanje zarukońljajčnikov, temvęč tudi ogľoženost za nastanek ľaka dojk. Zaključek Genetsko svetovanje ogroženim družinam je torej proces, ki se odvija dalj časa, vsak nov dogodek v družinah pa pľivede do novih spoznanj in načinov svetovanja. Pomembno je dobľo poznavanje problematike, pľimerno predajanje znaĺlja in dolgotrajna medsebojna komunikacija' Le tako lahko namreč zagotovimo kakovost svetovanja. V Sloveniji poteka onkološko genetsko svetovanje in testiranje pri bolnicah S Sumom na dednega raka źe od leta 2001 . V tem času smo poleg splošnih ugotovitev o pogostosti dednega ľaka dojk injajčnikov v slovenski populaciji pľišli tudi do nekaj ugotovitev, specifičnih za našo populacijo. odkili smo mutacijo founder, ki je značilna Samo za Slovence. Skupaj s še štirimi mutacijami, ki se sicer pojavljajo tudi v drugih populacijah, razloźí skoraj 70 odstotkov vseh pľimerov dednega ľaka dojk injajčnikov v Sloveniji. To spoznanje nam obeta možnosti genetskega presejanja naših bolnic z rakom dojk in jajčnikov. 54 Literaturu: . Marsh DJ, Zori RT. Gęnętic insight into failial cancers - update and recent discoveľies. Cancer Letters 181 (2002) 125-|64 . Shattuck-Eidens D. et al. (1997). BRCAI sequence analysis in women at high risk for usceptibility mutations. Risk factoľ analysis and implications for genetic testing. JAMA. 27 8(15):1242-50. . Lynch Hl Fain PR, Golgaľ D, Albano WA, Mailliard JA, McKenna P. Familial breast canceľ and its ľecognition in an oncology clinic. Cancęľ 1981 Jun l;47(1l):Ż730-9. . Foľd D, Easton DF, Stľatton M, Narod S, Goldgar D, Devilee Ę Bishop Dl Weber B, Lenoir G, Chang-Claude J, Sobol H, Teare MD, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCAl and BRCA2 genes in breast canceľ families. The Breast Cancęr Linkage Consoľtium. Am J Hum Genet 1998 Mar;62(3):676-89. . Miki Y, Swensęn J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W . A stľong candidate for the breast and ovarian canceľ susceptibility gene BRCA l . Science 1994 oct 7 ;266(5182):66-7 l . . Woosteľ R, Bignell G, Lancasteľ J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995 Dec 2l;378(6559):789-92. . Burke Ę Daly M, Garber J, Botkin J, Kahn MJ' Lynch Ł McTiernanA, offit K, Perlman J, Peteľsen G' Thomson E, Varricchio C. Recommendations for follow- up care of indiviđuals with an inheľited predisposition to cancer' II' BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 199'7 Mar26;277(12):997- r003. . Kĺajc M, De Gľeve J, Goelen G, Teugels E. BRCA2 founder mutation in Slovenian breast cancer families. Euľ J Hum Genet 2002 Dec;l0(l2):879-82. 55