Pregledni œlanki - Review Articles
Zdravila v noseœnosti II: Kliniœni vidiki
Drugs in pregnancy II: Clinical aspects
Matej Avanzo, Alenka Save, Mojca Kerec Kos
POVZETEK: Pri uporabi zdravil v noseœnosti se moramo zavedati, da skoraj vse uœinkovine v doloœeni meri prehajajo iz materinega krvnega obtoka skozi placento v krvni obtok ploda. Nekatere uœinkovine doseæejo na strani ploda farmakoloøko pomembne koncentracije. Za veœino zdravilnih uœinkovin njihov neøkodljiv vpliv na plod ni dokazan, kar zelo oteæi ocenitev razmerja med tveganjem in koristjo pri uporabi doloœene uœinkovine med noseœnostjo. V prispevku predstavljamo posamezne skupine zdravilnih uœinkovin, ki jih noseœnice najpogosteje uporabljajo in varnost njihove uporabe med noseœnostjo.
Kljuœne besede: noseœnost, zdravila, neæeleni uœinki, plod
ABSTRACT: When using drugs in pregnancy, it is necessary to be aware of the fact that almost all drugs enter into fetal blood from maternal blood system by crossing the placenta. Some drugs reach pharmacologically significant concentrations in a fetus. As for most drugs their harmless effect on a fetus is not proved, the evaluation of the risk – benefit ratio of drug administration during pregnancy is difficult. In the contribution for the drugs most often used by pregnant woman their safety during the pregnancy is indicated.
Keywords: pregnancy, drugs, adverse effects, fetus
1 Uvod
Leta 1957 se je na trgu pojavil talidomid, uspavalo in pomirjevalo, ki so ga øe posebej priporoœali za uporabo v noseœnosti. Pred prihodom na trg so testirali le njegovo akutno toksiœnost, ne pa kroniœne toksiœnosti in teratogenosti. Neka snov je teratogena, œe lahko povzroœi nepravilen razvoj plodovih organov, kar se kaæe z motnjami v strukturi in/ali funkciji teh organov. Posledice teratogenosti so lahko upoœasnjena rast ali smrt ploda, nastanek in razvoj malignih novotvorb (karcinogeneza) ali pa strukturne ali funkcionalne okvare plodovih organov (malformacija). Talidomid so uspeøno træili in leta 1961 so v zahodni Nemœiji prodali pribliæno milijon tablet dnevno. V istem letu so ugotovili povezavo med talidomidom in novorojenœki z izraæenimi malformacijami uøes, nog in rok ter zdravilo umaknili s træiøœa. Kot posledica uæivanja talidomida se je rodilo pribliæno 10.000 otrok s prirojenimi okvarami (1, 2).
Izkuønja s talidomidom opozarja na moæne nevarnosti in zaplete povezane z jemanjem zdravil med noseœnostjo. Verjetnost, da neka teratogena uœinkovina povzroœi okvare ploda, je povezana tudi s stopnjo razvoja ploda oz. s tem kdaj v noseœnosti æenska jemlje zdravilo. V obdobju pribliæno 16 dni po oploditvi lahko uœinkovina povzroœi okvaro vseh celic zarodka, kar lahko sproæi njegovo smrt in splav. Med 17. in 60. dnevom poteka rast in razvoj organov (organogeneza) in to obdobje je najbolj obœutljivo za delovanje teratogenih uœinkovin. Pojavijo se lahko funkcionalne in morfoloøke malformacije. Od 60. dneva po oploditvi ter vse do rojstva je plod
relativno bolj odporen na vplive teratogenih snovi, ki pa vseeno lahko povzroœijo motnje v velikosti in øtevilu celic, kar vodi do deformacij ploda (1, 3).
Marsikatera noseœnica mora zaradi akutnih teæav ali doloœenih kroniœnih bolezni jemati zdravila kljub znanemu tveganju za plod. V raziskavi, narejeni na Finskem, so ugotovili, da je od 43.470 noseœih æensk 46,2% æensk prejelo med noseœnostjo vsaj eno zdravilo na recept, 12,7% pa tri ali veœ razliœnih zdravil. Najpogosteje uporabljena zdravila so bili sistemski antibiotiki. V øtudiji niso upoøtevali zdravil brez recepta in potencialnega zdravljenja v bolniønici. Z razvojem noseœnosti se znotraj vseh ATC skupin poraba zdravil zmanjøuje, medtem ko uporaba zdravil za zdravljenje kroniœnih bolezni (astma, epilepsija, diabetes) ostaja enaka (4). Tudi v raziskavi, ki je zajela 41.293 noseœih æensk v Nemœiji, so ugotovili, da je 85,2% æensk med noseœnostjo prejelo vsaj eno zdravilo na recept in to brez upoøtevanja vitaminov, mineralov, joda in æeleza. Zaskrbljujoœe je, da je 9,4% noseœnic prejelo sedem do devet zdravil, 4,1% pa celo deset ali veœ.
V noseœnosti je naraslo øtevilo receptov za antacide, antiemetike ter za protimikrobne uœinkovine namenjene ginekoloøkim infekcijam, zmanjøalo pa se je predpisovanje analgetikov, protivnetnih in protirevmatiœnih uœinkovin ter miøiœnih relaksantov (5).
V nadaljevanju prispevka je za skupine uœinkovin, ki se noseœnicam najpogosteje predpisujejo za zdravljenje akutnih in kroniœnih obolenj, podana varnost njihove uporabe v noseœnosti.
Matej Avanzo, mag. farm., Lek farmacevtska družba d. d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija Alenka Šavc, mag. farm., Lek farmacevtska družba d. d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija dr. Mojca Kerec Kos, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
146 farm vestn 2006; 57
Zdravila v noseœnosti II: Kliniœni vidiki
2  Zdravila za zmanjøanje ravni serumskih lipidov
Holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, so esencialni za plodov razvoj, saj omogoœajo sintezo steroidov in celiœnih membran. Zaviralci HMG-CoA reduktaze (statini) zmanjøajo nastajanje holesterola in njegovih derivatov, zato ima lahko njihova uporaba med noseœnostjo økodljive posledice za plod. Uporaba statinov je zato med noseœnostjo kontraindicirana. Varne alternative ni. Prekinitev jemanja zdravil za zmanjøanje serumskih lipidov med noseœnostjo naj ne bi imela pomembnega vpliva pri dolgotrajnem zdravljenju primarne hiperholesterolemije (8, 12, 13).
3  Nesteroidne protivnetne uœinkovine
Nesteroidne protivnetne uœinkovine so pogosto uporabljene v noseœnosti. Prostaglandini imajo pomembno vlogo pri regulaciji krvnega obtoka matere in ploda, pri kontrakciji maternice ter sproæitvi poroda. Acetilsalicilna kislina, diklofenak in indometacin dobro prehajajo skozi placento. Za nobeno nesteroidno protivnetno uœinkovino ni jasnih dokazov o potencialni teratogenosti za œloveka. Ugotovljeno je, da se zaradi inhibicije trombocitov poveœa verjetnost neonatalnih krvavitev, vpliva pa lahko tudi na ledviœno funkcijo ploda. Uporaba veœjih odmerkov acetilsalicilne kisline, predvsem v tretjem trimeseœju, lahko povzroœi motnje v hemostazi matere in ploda, predœasno zaprtje plodovega arterioznega duktusa ter podaljøa noseœnost in porod. Majhni odmerki (50–150 mg dnevno) naj bi prepreœevali razvoj gestacijske hipertenzije. Po FDA sistematiki spada acetilsalicilna kislina v skupino C, v tretjem trimeseœju pa v skupino D (6, 14–17). Indometacin se jemlje z namenom prepre-œevanja prezgodnjega poroda (16). Paracetamol (skupina B) je varen v vseh treh trimeseœjih noseœnosti, v ustreznih odmerkih in v krajøem œasovnem obdobju. Veœji odmerki skozi daljøi œas povzroœajo kraniofacialne nepravilnosti ter okvare prstov, jeter in ledvic. Selektivni COX-2 inhibitorji (npr. celekoksib in rofekoksib) so potencialni tokolitiki, ki zaustavijo ali ublaæijo popadke in s tem prepreœijo predœasen porod. Povzroœajo podobne neæelene uœinke za plod kot neselektivni COX inhibitorji, le da naj bi bili ti manj pogosti. Zaradi majhnega øtevila raziskav s to skupino uœinkovin se njihova uporaba v noseœnosti ne priporoœa (6, 8, 14).
4  Antiemetiki
Slabost in bruhanje spremljata kar 70 do 85% noseœnosti. Kot antiemetiki se pri nas uporabljajo antagonisti serotonina ter antagonisti histaminskih receptorjev H1. Zadnji so v lekarnah na voljo brez recepta (difenhidramin - Dramina). Nekateri podatki nakazujejo moænost povezave med jemanjem difenhidramina v prvem trimeseœju in neznaœilnilnim vzorcem prirojenih nepravilnosti (urogenitalni sistem, oœi, uøesa, volœje ærelo, srœne napake, cerebralna hipoplazija). Pri njegovem dolgotrajnem jemanju se lahko pojavijo znaki odtegnitvenega sindroma pri novorojenœkih, pri nedonoøenœkih pa retrolateralna fibroplazija. Nevarnost uporabe teh uœinkovin sicer ni potrjena (14, 18).
5  Zdravila za kislinsko pogojene bolezni
Gastroezofagealni refluks in peptiœna razjeda se pojavljata pri 45 do 85% æensk med noseœnostjo (5). Œe sprememba prehrane in naœina æivljenja ne pomagata, je potrebna terapija z zdravili. Priporoœa se zdravljenje z antacidi ali sukralfatom, ki praktiœno ne predstavljajo tveganja za plod tudi ob uporabi v prvem trimeseœju noseœnosti. Uporaba aluminijevih, magnezijevih in kalcijevih spojin v normalnih terapevtskih odmerkih naj ne bi bila problematiœna s staliøœa povzroœanja poøkodb ploda, natrijevemu hidrogenkarbonatu pa naj se noseœnice izogibajo, saj lahko povzroœi metabolno alkalozo. Terapija z antagonisti histaminskih receptorjev H2 je smiselna v primeru, ko simptomov ne uspemo odpraviti z antacidi. Priporoœa se predvsem uporaba ranitidina, saj je edini antagonist histaminskih receptorjev H2 z dokazano varno uporabo med noseœnostjo, tudi v prvem trimeseœju. Dolgotrajna uporaba cimetidina je lahko problematiœna zaradi njegovega potencialnega antiandrogenega delovanja, kar so opazili predvsem pri æivalih. Uporaba zaviralcev protonske œrpalke, npr. omeprazola, je med noseœnostjo relativno varna. Zaradi posameznih poroœil o poveœani toksiœnosti za plod, ugotovljeni v øtudijah na æivalih, ter poveœani nevarnosti za srœne malformacije pri ljudeh, omeprazol sodi v FDA kategorijo C. Uporaba novejøih zaviralcev protonske œrpalke (npr. lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti uporabe pri noseœnicah ni priporoœljiva, øe zlasti v prvem trimeseœju noseœnosti (19, 20).
6  Anksiolitiki in antidepresivi
Med anksiolitiki se najpogosteje uporabljajo benzodiazepini. Veœinoma dobro prehajajo placento. Ob daljøi uporabi so njihove plazemske koncentracije celo veœje pri plodu kot pri noseœnici. Podatki o teratogenosti benzodiazepinov so si nasprotujoœi. Œe je njihova uporaba res nujna, priporoœajo benzodiazepine, ki so æe dalj œasa na træiøœu in to v najniæjih uœinkovitih odmerkih. Zdravljenje naj bo tudi œim bolj kratkotrajno in naj se proti koncu noseœnosti prekine. Jemanje benzodiazepinov tik pred porodom lahko povzroœi hipotonijo in depresijo dihanja ter odtegnitveni sindrom pri novorojenœku (21–23).
Pri zdravljenju depresije se pojavljajo tri skupine uœinkovin. Pri neselektivnih zaviralcih prevzema monoaminov niso naøli povezav z neonatalnimi abnormalnostmi. Priporoœa pa se, da se terapija prekine pred priœakovanim porodom, ker lahko njihova uporaba v zadnjem trimeseœju noseœnosti vodi v nespeœnost, cianozo, zaprtje in zastajanje urina pri novorojenœkih. Med selektivnimi zaviralci prevzema serotonina je najveœ raziskav narejenih s fluoksetinom. V raziskavi njegove uporabe v prvem trimeseœju, pojavljanje nekaterih opisanih motenj kot so malformacije, spontani splav in predœasni porod, niso mogli povezati z omenjeno terapijo. Ob jemanju v drugem in tretjem trimeseœju so opisani pojavi s perinatalnimi zapleti npr.: premajhna porodna teæa, pljuœna hipertenzija in slabøa neonatalna adaptacija. Zaviralci monoaminooksidaz so v noseœnosti kontra-indicirani, saj so teratogeni in lahko povzroœijo hipertenzijo ter hujøe æilne okvare tako pri noseœnici kot pri plodu (16, 22–24).
farm vestn 2006; 57 147
Pregledni œlanki - Review Articles
7  Zdravila za zdravljenje diabetesa
Prva generacija sulfonamidnih antidiabetikov (klorpropamid) prehaja skozi placento in stimulira plodovo trebuøno slinavko. To poveœa koncentracijo insulina v krvnem obtoku ploda, kar lahko vodi do økodljivih uœinkov za plod. Pri drugi generaciji sulfonamidnih derivatov (glibenklamid, glipizid, gliklazid) so podatki o prehodu skozi placento nasprotujoœi. Ostale skupine peroralnih antidiabetikov so manj raziskane in je njihova uporaba v noseœnosti odsvetovana. Tako je pri noseœnicah z diabetesom, ki jemljejo peroralne antidiabetike, le-te nujno potrebno zamenjati z insulinom, ki zaradi velike molekulske mase ne prehaja skozi placento in ni teratogen (11, 25).
8  Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij
Ta skupina uœinkovin se med noseœnostjo uporablja za zdravljenje infekcij pri noseœnici in pri plodu, zato je potrebno vedeti ali uporabljena uœinkovina prehaja skozi placento in v kakøni meri. Betalaktamski antibiotiki, penicilini in cefalosporini prehajajo skozi placento, vendar doslej zbrani podatki ne kaæejo na povezavo med jemanjem v prvem trimeseœju in zveœanim teratogenim delovanjem ali kasnejøim fetotoksiœnim uœinkom. Pri doloœenih cefalosporinih (cefaklor, cefaleksin, ceftriakson, cefuroksim) nekatere ugotovitve nakazujejo moænost povezave med jemanjem v prvem trimeseœju ter nastankom kardiovaskularnih nepravilnosti in volœjim ærelom, vendar je øtevilo zbranih primerov premajhno za ustrezne sklepe. Eritromicin, makrolidni antibiotik, prehaja skozi placento, vendar do sedaj zbrani podatki ne kaæejo na moænost, da bi v obiœajnih terapevtskih odmerkih poveœal tveganje za nastanek malformacij in se tako lahko uporablja med noseœnostjo. Med noseœnostjo je uporaba penicilinov, cefalosporinov in eritromicina varna in predstavlja ustrezno alternativo ostalim skupinam protimikrobnih zdravil.
Raziskave na æivalih so pokazale, da fluorokinoloni lahko okvarijo sklepni hrustanec. Omenjenih neæelenih uœinkov na plod pri noseœnicah øe niso opazili, vendar do nadaljnjih raziskav uporaba fluorokinolonov med noseœnostjo ni priporoœljiva. Tudi aminoglikozidni antibiotiki lahko prehajajo skozi placento. Veœina do sedaj zbranih podatkov ne kaæe na poveœano tveganje za teratogeno delovanje ob jemanju terapevtskih odmerkov, vendar je koliœina podatkov nezadostna za dokonœno ocena tveganja. Za aminoglikozidne antibiotike je znano, da lahko povzroœijo okvaro sluha in ravnoteæja, zato jih uporabimo le v primerih, ko priœakovana korist za mater opraviœuje tveganje za otroka. Kombinacija sulfametoksazola in trimetoprima v prvem trimeseœju poveœa tveganje za nastanek veœjih prirojenih nepravilnosti, pri œemer prevladujejo motnje v zapiranju nevralne cevi, pri dodajanju folne kisline pa kardiovaskularne in urogenitalne nepravilnosti. Uporaba je odsvetovana tudi v zadnjem mesecu noseœnosti, ker lahko povzroœi zlatenico, hemolitiœno anemijo in kernikterus pri novorojenœku. Uporaba tetraciklinov je med noseœnostjo kontraindicirana. Pri plodu lahko povzroœijo trajno obarvanost zob, hipoplazijo sklenine ter upoœasnjeno rast kosti in nohtov. Moæen je tudi hepatotoksiœen uœinek pri noseœnici (6–14, 32–33).
9  Antihipertenzivi
V noseœnosti je zdravljenje z zdravili nujno pri hudi hipertenziji, medtem ko pri milejøi hipertenziji to pogosto ni potrebno øe zlasti zato, ker pride v prvem in drugem trimeseœju noseœnosti pogosto do fizioloøkega zniæanja krvnega tlaka. V Veliki Britaniji in Zdruæenih dræavah Amerike hipertenzijo med noseœnostjo najpogosteje zdravijo z metildopo, predvsem zaradi dolgoletnih pozitivnih izkuøenj s to uœinkovino. Zaviralci kalcijevih kanalœkov so relativno varni za zdravljenje hipertenzije v pozni noseœnosti, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti pa se njihova dolgotrajna uporaba zlasti v prvem trimeseœju ne priporoœa. Pri uporabi zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta brez intrinziœne simpatikomimetiœne aktivnosti, predvsem pri atenololu, se lahko pojavi zastoj v znotraj materniœni rasti, neonatalna depresija dihanja, bradikardija in hipoglikemija. Pojav neæelenih uœinkov je pogostejøi ob uporabi atenolola v zgodnjih fazah noseœnosti, povezan pa je tudi z dolæino zdravljenja. Uporaba ostalih zaviralcev adrenergiœnih receptorjev beta v noseœnosti je manj problematiœna, a podatki o varnosti so pomanjkljivi. Diuretiki se noseœnicam ne predpisujejo pogosto, ker njihova uporaba vodi do spremenjenih koncentracij elektrolitov v organizmu ter do zmanjøanega volumna plazme, kar lahko vodi do motenj rasti pri plodu. Øe posebej je odsvetovana uporabi triamterena, ki vpliva na metabolizem folne kisline, in spironolaktona, ki ima poleg vpliva na folno kislino tudi antiandrogene efekte na plod. Uporaba ACE inhibitorjev in antagonistov receptorjev za angiotenzin II je v drugem in tretjem trimeseœju noseœnosti kontraindicirana, saj lahko te uœinkovine povzroœijo pri plodu øtevilne okvare, predvsem ledviœne. Uporaba ACE inhibitorjev v zgodnji noseœnosti naj bi bila za plod sicer manj tvegana, a se zaradi pomanjkljivih podatkov o varnost njihova uporaba tudi v tem obdobju noseœnosti ne priporoœa (3, 7–9, 13, 16, 26–29).
10  Antiepileptiki
Pri otrocih, katerih matere imajo epilepsijo in se zdravijo s katerimkoli antiepileptikom, je pogostost prirojenih okvar dva do trikrat veœja kot pri normalni populaciji, vendar tudi nezdravljena epilepsija predstavlja veliko tveganje za okvare ploda. Fenitoin, natrijev valproat in karbamazepin hitro prehajajo skozi placento ter so teratogeni. Povzroœijo lahko poøkodbe nevralne cevi, centralnega æivœnega sistema, obraza in kardiovaskularne poøkodbe. Pri novejøih antiepileptikih kot sta lamotrigin in gabapentin teratogenosti na æivalih niso dokazali, vendar je premalo podatkov o varnosti njihove uporabe pri noseœnicah, da bi lahko izkljuœili teratogene uœinke. Pri noseœnicah se tako priporoœa monoterapija z najmanjøim uœinkovitim odmerkom antiepileptika ter spremljanje koncentracije uœinkovine v krvi. Soœasno je priporoœljivo jemanje folne kisline, saj antiepileptiki povzroœijo njeno pomanjkanje, ta pa je bistvena za normalen razvoj ploda (6–9, 11–13, 30).
11  Zdravila za obstruktivne pljuœne bolezni
Nenadzorovana astma pri noseœnicah lahko povzroœi zaplete in celo smrt matere ali ploda, zato je korist nadzorovanega zdravljenja vsekakor veœja od tveganja. Bronhoselektivni agonisti adrenergiœnih
148 farm vestn 2006; 57
Zdravila v noseœnosti II: Kliniœni vidiki
receptorjev beta-2 (salbutamol, salmeterol, formeterol) v dosedanjih raziskavah niso pokazali jasnih znakov nevarnosti za plod, a o njihovi uporabi ni veliko podatkov. Ob pogosti uporabi salbutamola v tretjem trimeseœju se lahko pojavijo motnje srœnega ritma pri plodu (bradikardija) in prehodna hipoglikemija. V primeru velikih odmerkov salmeterola in formeterola so pri æivalih opazili zapoznelo zakostenitev ploda. Te uœinkovine se najveœkrat uporabljajo skupaj z niæjimi odmerki glukokortikoidov. Slednji naj ne bi predstavljali velikega tveganje za plod, vendar zasledimo poroœila o pojavu prirojenih napak (poøkodbe uøes, volœje ærelo) ob uporabi v prvem trimeseœju noseœnosti. Med glukokortikoidi namenjenimi inhaliranju je najveœ raziskav opravljenih z budezonidom. Pojavljanje prirojenih napak ob njegovi uporabi ni veœje od sicerønjih priœakovanih vrednosti. Teofilin bi bil kljub redkim raziskavam in nasprotujoœim rezultatom lahko povezan s pojavom kardiovaskularnih napak in nepravilnostmi v zapiranju nevralne cevi ploda. Uporaba velikih odmerkov teofilina proti koncu noseœnosti lahko pri novorojenœku povzroœi tahikardijo, razdraæljivost in bruhanje. Antagonisti levkotrienskih receptorjev (montelukast in zafirlukast) se uporabljajo za zdravljenje blagih oblik obstruktivne pljuœne bolezni. Redki opisani primeri njihove uporabe ne kaæejo potencialnega tveganja za plod, prav tako tega ne kaæejo raziskave na æivalih (14, 31).
12 Sklep
Od nesreœe s talidomidom je zdravljenje z zdravili med noseœnostjo postalo razlog za zaskrbljenost. Razliœne raziskave kaæejo, da med noseœnostjo veœina æensk uporablja vsaj eno zdravilo, ki je lahko namenjeno akutnemu ali kroniœnemu zdravljenju. Za nekatere skupine zdravil ni na voljo absolutno varnih alternativ in tako je na tehtnico postavljena morebitna teratogenost uœinkovin in z njimi povzroœene prirojene okvare ploda ter tveganje za mater in plod ob nezdravljeni bolezni. Velik problem pri uporabi zdravil v noseœnosti predstavlja pomanjkanje zanesljivih informacij o varnosti uporabe uœinkovin. V noseœnosti je tako zelo pomembna premiøljena izbira zdravila, ki prepreœi okvare ploda ter omogoœi uspeøen zakljuœek noseœnosti.
13 Literatura
1.    Rang HP, Dale MM, Ritter JM et al. Pharmacology, 5. izdaja, Churchill Livingstone, 2003: 724–737.
2.    Koren G. Pastuszak A., Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998; 338 (16): 1128–1137.
3.    Khedun SM, Maharaj B, Moodley J. Effects of antihypertensive drugs on the unborn child; What is known, and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs 2000; 2 (6): 419–436.
4.    Malm H, Martikainen J, Klaukka T et al. Prescription drugs during pregnancy and lactation–a Finnish register–based study. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 127–133.
5.    Egen-Lappe V, Hasford J. Drug prescription in pregnancy: analysis of a large statutory sickness fund population. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 659–666.
6.    Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8): 487–514.
7.    Pacifici GM, Nottoli R. Placental transfer of drugs administered to the mother. Clin Pharmacokinet 1995; 28 (3): 235–269.
8.    Shehata HA, Nelson-Piercy C. Drugs to avoid. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15: 971–986.
9.    Vickers M, Brackley K. Drugs in pregnancy. Curr Obstet Gynaecol 2002; 12: 131–137.
10.  Niebyl JR. Antibiotics and other anti-infective agents in pregnancy and lactation. Am J Perinatol 2003; 20: 405–414.
11.  Physicians’ desk reference. 58th ed. Montvale: Thomson PDR, 2004.
12.  Scheinfeld NS, Davis A. Teratology and drug use during pregnancy.
13.  Baza podatkov o zdravilih
14.  Gerøak K, Brataniœ B. Zdravila v noseœnosti in med dojenjem. Ljubljana, 2005
15.  Ostesen M. Optimisation of antirheumatic drug treatment in pregnancy. Clin Pharmacokinet 1994; 27 (6): 486–503.
16.  Jacqz-Aigrain E, Koren G. Effects of drugs on fetus. Semin Fetal Neonatal Med 2005; 10: 139–147.
17.  TERIS;            Teratogen            Information            System:            Aspirin. http://depts.washington.edu.
18.  Davis M. Nausea and vomiting of pregnancy; An evidence-based review. J Perinat Neonat Nurs 2004; 18 (4): 312–328.
19.  Broussard CN, Richter JE. Treating Gastro-Oesophageal Reflux Disease During Pregnancy and Lactation. Drug Saf 1998; 19(4): 325–337.
20.  Richter JE. Review article: The management of heartburn in pregnancy. Alimet Pharmacol Ther 2005; 22: 749–757.
21.  Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant. Psychiatr Serv 2002; 53 (1): 39–49.
22.  McGrath C, Buist A, Norman TR. Treatment of anxiety during pregnancy; Effects of psychotropic drug treatment on the developing fetus. Drug Saf 1999; 20 (2): 171–186.
23.  Gjere NA. Psychopharmacology in pregnancy. J Perinat Neonat Nurs 2001;
14 (4): 12–25.
24.  McElhatton PR, Garbis HM, Elefant E, et al. The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European network of teratology information services (ENTIS). Reprod Toxicol 1996; 10 (4): 285–294.
25.  Merlob P, Levitt O, Stahl B. Oral antihyperglycemic agents during pregnancy and lactation. Pediatr Drugs 2002; 4 (11): 755–760.
26.  Olesen C, de Vries CS, Thrane N, et al. Effect of diuretics on fetal growth: A drug effect or confounding by indication? Pooled Danish and Scottish cohort data. Br J Clin Pharmacol 2001; 51 (2): 153–157.
27.  Magee LA. Antihypertensives. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;
15 (6): 827 –845.
28.  Rosenthal T, Oparil S. The effect of antihypertensive drugs on the fetus. J Hum Hypertens 2002; 16: 293–298.
29.  Antoliœ G, Novak-Antoliœ Æ. Zdravila za srce v noseœnosti. Farm Vestn 2003; 54: 5–9.
30.  Lowe S. Anticonvulsants and drugs for neurological disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15: 863–876.
31.  Gluck JC, Gluck PA. Asthma controller therapy during pregnancy. Am J Obst Gynec 2005; 192: 369–380.
32.  Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. A population-based case-control teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod Toxicol 1999; 13: 531–536.
33.  Micromedex® Healthcare Series (2005): Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado
farm vestn 2006; 57 149