Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 85 Atipične ploščate celice v brisu mlade ženske, ki je bila cepljena s štiriva- lentnim cepivom proti HPV Predstavitev primera Ana Pogačnik 1 , Anamarija Petek 2 1 Državni program ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 2 Zdravstveni dom Jesenice, Cesta maršala Tita 78, Jesenice Uvod Spoznanje, da je okužba s humanimi papilomavirusi ključna za nastanek raka materničnega vratu, je bilo odločilna za uvedbo cepljenja proti okužbi s temi vi- rusi. Hudo ogrožajoči genotipi HPV so odgovorni za nastanek več kot 99 % primerov raka materničnega vratu (1), med njimi sta najpomembnejša HPV-16 in HPV-18, ki se po ugotovitvah raziskav lažje integri- rata v humani genom kot drugi tipi virusov (2). Zato so najprej razvili cepivo proti tema dvema genoti- poma HPV. Za štirivalentno cepivo, ki ščiti pred oku- žbo s HPV-6, HPV-11, HPV-16 in HPV-18, je Evropska federacija za zdravila (EMA) izdala dovoljenje za upo- rabo leta 2006; v Sloveniji je cepivo na voljo od de- cembra 2006. Za devetvalentno cepivo je EMA izdala dovoljenje leta 2015, v Sloveniji pa je na voljo od druge polovice 2016. V prispevku predstavljamo pri- mer ženske, ki je bila cepljena s štirivalentnim cepi- vom Silgard in imela ob vstopu v presejalni program ZORA v BMV ugotovljene atipične ploščate celice, ne- opredeljene (APC-N). Prikaz primera Enaindvajsetletna ženska je prišla na prvi odvzem brisa materničnega vratu (BMV) v starosti 21 let. Ci- tološki izvid je bil: atipične ploščate celice, neoprede- ljene (APC-N). V skladu s smernicami je prišla na kon- trolo čez 6 mesecev, izvid BMV je bil normalen, tri- ažni test HPV pa je bil pozitiven. Ob drugem obisku je povedala, da je bila cepljena s štirivalentnim cepivom Silgard, ki zaščiti pred boleznimi, ki jih povzročajo ge- notipi HPV-6, HPV-11, HPV-16 in HPV-18. Na željo gi- nekologa so na Inštitutu za mikrobiologijo (IMI) na- pravili tipizacijo HPV in ugotovili pozitiven genotip 51 in 54. Ponovna kontrola BMV čez 6 mesecev je poka- zala normalen bris. Ob vseh pregledih je bil izvid kol- poskopije negativen. Pri kontroli čez eno leto so bile v BMV vidne patološke spremembe nizke stopnje (PIL-NS). Čez 6 mesecev, ženska je bila tedaj stara 24 let, je bil bris ponovno patološki in sicer atipične plo- ščate celice - ne moremo izključiti spremembe visoke stopnje (APC-VS), ob tem je bil pri kolposkopiji viden blag mozaik. Zato se je ginekolog odločil za ekscizijo spremembe, histopatološki izvid je pokazal samo cervicitis brez patoloških sprememb. Razprava Atipijo ploščatih celic v BMV povzročajo različni de- javniki, kot so virusi, bakterije ali mehanični dražljaji. V tem primeru ne gre za patološke, ampak za reak- tivne spremembe. Citološka ocena je subjektivna, zato je v Smernicah za celostno obravnavo žensk pre- Povzetek V Sloveniji je bilo uvedeno prostovoljno cepljenje proti človeškim papilomavirusom (HPV) decembra 2006 s štirivalentnim cepivom. Cepijo se deklice od 9. do vključno 13. leta starosti. Cepljenje se opravi z dvema ali tremi odmerki cepiva glede na starost ob začetku cepljenja. Od leta 2015 je na voljo devet valentno cepivo. Program presejalnega odvzema brisa materničnega vratu (BMV) je enak za cepljene in necepljene ženske. Študije so pokazale, da cepljenje proti HPV ščiti pred okužbo istega rodu HPV, delno pa tudi pred sorodnimi rodovi HPV, vendar ne 100-odstotno, zato lahko v BMV tudi pri cepljenih ženskah vidimo atipične ploščate celice-neopredeljene (APC-N), ki jih povzročajo drugi virusi. Po po- datkih iz literature je tveganje CIN2+pri cepljenih ženskah statistično značilno manjše, zato pri njih kljub prisotnosti APC-N ne postopamo radikalno, ker lahko povzročimo več škode kot koristi. Ključne besede: cepljenje proti HPV, bris materničnega vratu, atipične ploščate celice-neopredeljene Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 86 Slika 1. in 2. Prvi presejalni BMV z atipičnimi celicami-neopredeljenimi (APC-N). dlagano, da se pri diagnozi APC-N opravi triažni test HPV (3). Triažni test vsebuje naslednje genotipe HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Pozi- tivna reakcija kaže, da je v BMV prisoten najmanj eden od testiranih genotipov HPV. V našem primeru je bila ženska, cepljena proti HPV 16, 18, 6 in 8, oku- žila pa se je z virusoma HPV 51 in 54, zaradi katerih je imela v BMV APC-N. Tri leta po prvem odvzemu BMV in diagnozi APC-N, je biopsija pokazala cervicitis brez patoloških sprememb. Študije so pokazale, da cepljenje proti HPV ščiti pred okužbo z genotipom HPV v cepivu, deloma pa je prisotna tudi zaščita pred sorodnimi genotipi HPV (4), vendar ni 100-odstotna (5). Tudi ta primer nam potrjuje prepričanje, da je pri mladi populaciji v starostni skupini 20-29 let tvega- nje, da se bo iz patoloških sprememb nizke stopnje (APC-N in PIL-NS) razvil CIN2+ majhno, še posebno velja to za cepljene ženske. Mlade ženske v večini pri- merov spontano prebolijo prehodno okužbo, patolo- ške spremembe z očiščenjem okužbe izzvenijo (6). V tej starostni skupini je zelo pomembno, da pri pato- loških spremembah nizke stopnje (APC-N in PIL-NS) ne postopamo preveč radikalno, ker lahko povzro- čimo več škode kot koristi, ampak se raje odločimo za spremljanje žensk. Tudi dodatna genotipizacija ni potrebna. V Sloveniji na žalost še nimamo vzpostavljenega re- gistra vseh cepljenih žensk, tako da so zaenkrat smer- nice za obravnavo žensk, ki imajo patološke BMV pri cepljenih in necepljenih ženskah enake. Zato tudi ne moremo narediti študije, kot so jo naredili na Dan- skem, kjer so primerjali prve presejalne BMV dveh zaprtih kohort žensk. Prvi kohorti žensk, rojeni 1993, je bilo ponujeno cepljene s štirivalentnim cepivom (precepljenost v tej kohorti je bila 92 %), v drugi ko- horti so bile ženske rojene 1983 in niso bile cepljene. Med obema kohortama so primerjali izvide BMV ob prvem presejalnem pregledu. Ugotovili so, da je bil odstotek žensk s patološkim BMV v skupini, rojeni 1993, 9,4 %, kar je statistično značilno več v primer- javi z ženskami rojenimi 1983, pri katerih je bil 9,0 %. Medtem ko je bil odstotek patoloških sprememb vi- soke stopnje (PIL-VS) pri cepljeni kohorti žensk rojeni 1993 statistično značilno manjši. V članku so Danci skušali razložiti, zakaj je bilo odkritih več patoloških sprememb nizke stopnje v cepljeni kohorti, rojeni 1993. Glavni razlog bi lahko bil predvsem prehod iz konvencionalne citologije na tekočinsko, drugi razlog pa ta, da so bile nekatere ženske cepljene kasneje, po tem ko so bile že spolno aktivne. Te ugotovitve morajo še podrobneje raziskati. Pomembna ugotovi- tev njihove raziskave je, da je pri cepljenih ženskah odstotek PIL-VS manjši, kar ima za posledico manj kolposkopij in manj biopsij (7). Zaključek Pri mladi populaciji v starostni skupini 20–29 let je tveganje, da se bo iz patoloških sprememb nizke stopnje (APC-N in PIL-NS) razvil CIN2+ majhna, ker mlade ženske v večini primerov spontano prebolijo prehodno okužbo in patološke spremembe z očišče- njem okužbe izzvenijo. V tej starostni skupini je zelo pomembno, da pri patoloških spremembah nizke stopnje (APC-N in PIL-NS) ne postopamo preveč radi- kalno, ker lahko povzročimo več škode kot koristi, ampak se raje odločimo samo za spremljanje žensk. Literatura 1. Poljak M. Kocjan BJ, Oštrbenk A, Hošnjak L. Značilno- sti okužbe s HPV. Zbornik predavanj 5 Zorin dan; Lju- bljana Onkološki inštitut 2014:25–33. 2. Khan MJ, Castel PE Lorinz AT, et al. The elevated 10- year risk of cervocal precancer and cancer in women Zbornik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018 87 with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in cli- nical practice. J Natl Cacer Inst 2005; 97(14):1072–9. 3. Uršič-Vrščaj M, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki institut Ljubljana; 2011. 4. Ault KA. Human papillomavirus vaccines and poten- tial for cross-protection between related types. Gynecologic Oncology 2007; 107:S31–S33. 5. Adams M, Jasani B, Fiander A. Human papilomavirus (HPV) prophylactic vaccination: Chalenges for public health and implication for screening. Vaccine 2007;25(16):3007–13. 6. Ivanuš U. Uvedba triažnega testa HPV v programu ZORA: ocena prednosti in slabosti javnozdravstvene intervencije. Onkološki inštitut Ljubljana, 2013;Spe- cialistična naloga. 7. Thanmsborg LH, Napolitano G, Larsen LG, Lynge E. Impact of HPV- vaccination on outcome of cervical cytology screening in Denmark -a register based co- hort study. Int J Cancer 2018. Accepted Article, doi;10.1002/ijc.31568. PMID 29707775.