Najpogostejša psihopatologija, povezana z uporabo 3,4-metilendioksimetamfetamina (MDMA), pri iskalcih zdravstvene pomoči: vzročnost ali naključje? The most frequent psychopathoLogy related to the use of 3,4-methyLenedioxymethamphetamine (MDMA) of medical help seekers: causality or coincidence? Mercedes Lovrečič, Barbara Lovrečič Inštitut za varovanje zdravja RS, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: as. mag. Mercedes lovrečič, dr. med., spec. psih., Inštitut za varovanje zdravja RS, Trubarjeva 2, 1000 ljubljana e-mail: mercedes. Lovrecic@ivz-rs.si Ključne besede: MDMA, motnje spomina, psihoze, depresija, panične motnje Key words: MDMA, memory impairment, psychosis, depression, panic attacks Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2011; 80: 845-52 Prispelo: 30. sept. 2010, Sprejeto: 25. mar. 2011 Izvleček Izhodišča: 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) je najbolj popularna rekreacijska sintetična droga. Naraščajoča popularnost MDMA, zdravstvene posledice njene rekreacijske uporabe in možnost nevrodegeneracije možganskih serotoninskih nevronov so razlog za vse večjo zaskrbljenost. Številne raziskave nakazujejo na povezanost med izpostavljenostjo MDMA in posledično psihopatologijo. Literatura navaja pojavnost različnih psihiatričnih motenj, povezanih z enkratno ali večkratno uporabo MDMA. Najpogostejši psihiatrični zapleti, zaradi katerih uporabniki MDMA iščejo zdravstveno pomoč, so psihotična stanja, depresije in panični napadi. Kljub temu ni mogoče enostavno zaključiti, da obstaja vzročna povezanost med izpostavljenostjo MDMA in psihopatologijo. Prispevek opisuje trenutna spoznanja in vedenje o tem pojavu, ki so izhodišče za nadaljnje izzive različnih raziskovalcev in strokovnjakov. Metode: Uporabili smo iskalnik podatkovnih baz PubMed ter v različnih kombinacijah iskali zadetke ter pregledali literaturo. Zaključek: Potrebne so nadaljnje prospektiv-ne raziskave za natančnejšo oceno, ali obstaja vzročna povezanost med uporabo MDMA ter kognitivno prizadetostjo skupaj s psihiatričnimi motnjami. Abstract Background:3,4-methylendioxymethamphet-amine (MDMA) represents the most popular recreational synthetic drug. The increasing popularity of MDMA, health consequences due to its recreational use and possibility of neurodegeneration of brain serotonin neurons are the reasons for increasing concern. Numerous studies suggest a link between exposure to MDMA and the consequent psychopathology. The literature indicates the incidence of various psychiatric disorders associated with single or multiple use of MDMA. The most frequent psychiatric disorders for which MDMA users search medical assistance are psychotic states, depression and panic attacks. However, it is not easy to conclude that there is a causal link between exposure to MDMA and psychopathology. This paper describes current knowledge of some aspects of this phenomenon, which represents the starting point for further challenges to various researchers and experts. Uvod 3,4-metiiendioksimetamfetamin (MDMA, Ecstasy, Adam) je analog amfe-taminov, za katerega je nemški kemik Fritz Haber leta 1898 prvič objavil metodo sinteze. Raziskovalci pri nemški farmacevtski družbi Merck so MDMA odkrili in pričeli raziskovati njegovo delovanje že leta 1912. Leta 1914 so MDMA razvili in patentirali kot sredstvo za zmanjševanje teka, vendar ga niso nikoli uporabili v ta namen oziroma komercialno v tovrstne namene.^'^ V 60. in 70. letih prejšnjega stoletja so MDMA ponovno proučevali in ga uporabljali kot dodatek psi-hoterapiji.1'3 Učinki MDMA na človeka so postali predmet proučevanj šele v 70. letih prejšnjega stoletja, ko je Alexander Shul-gin ponovno sintetiziral molekulo in preizkusil učinke zdravila na sebi. Ugotovil je, da peroralni odmerek 100-150 mg MDMA ohrani tipični spodbujevalni učinek amfe-taminov (občutek povečane energije, dvig razpoloženja, psihomotorna pospešenost) ter povzroči prijetno izkušnjo, ki se pojavi 20-30 minut po zaužitju ter traja 4-6 ur.^ Za to stanje, ki je podobno ljubezenskemu čustvu, je značilen upad tesnobe, evforija, in-trospekcija z občutki bližine in povezanosti z drugimi, boljša zmožnost izražanja stanj in občutkov, pri čemer sta orientacija in zaznavanje ali ohranjena ali se pojavljajo motnje zaznavanja.1'5 V akutni fazi zaužitje MDMA povzroči evforijo, vendar pa MDMA ni tipično halucinogen.6 Shulgin je opozoril na pojav tolerance z zmanjševanjem intenzivnosti učinkov ob ponavljajoči se uporabi.^ Nichols je leta 1986 uvedel terminološki izraz - entaktogen (neologizem), s katerim je opredelil značilne učinke prijetnih občutij bližine in povezanosti z drugimi.® Zaradi en-taktogenih učinkov (izboljšanje zmožnosti introspekcije) in empatogenih učinkov (občutki bližine do drugih) so v ZDA psihotera-pevti uporabljali MDMA pri obravnavah, in sicer do leta 1985, ko ga je Ameriška agencija za zdravila (angl. Drug Enforcement Administration, DEA) uvrstila v bolj restriktivno in nadzirano skupino I zaradi možnosti zlorab, pomanjkanja medicinskih indikacij za uporabo^ ter poročanja o poškodbi seroto-ninskih terminalnih nevronov pri glodalcih po dajanju analogov metilenedioksiamfeta-mina (MDA, metabolit MDMA).^ MDMA poleg entaktogenih in psihičnih učinkov pri človeku povzroča tudi zmanjšanje občutka lakote in utrujenosti, tahikardijo, hiperten-zijo, hipertermijo, midriazo, suha usta, napetost čeljusti in bruksizem.^ Danes je MDMA zaradi svojega učinkovanja najbolj popularna rekreacijska sintetična droga. V literaturi lahko v zadnjih desetletjih vse pogosteje zasledimo različne psihiatrične motnje, ki so povezane z enkratno ali večkratno uporabo MDMA. Najpogostejši psihiatrični zapleti, zaradi katerih uporabniki MDMA iščejo zdravstveno pomoč, so psihotična stanja, depresija in panični napadi. Metode Članke o najpogostejši psihopatologiji, povezani z uporabo MDMA, smo iskali s pomočjo različnih iskalnih strategij iz različnih podatkovnih baz. Osredotočili smo se na iskalnik podatkovnih baz PubMed in v različnih kombinacijah iskali zadetke , , , , , , . V PubMed (članki) smo našli 3245 zadetkov za , 1079 zadetkov za kombinacijo in , 244 za kombinacijo in , 158 za kombinacijo in , 78 za kombinacijo in , 29 za kombinacijo in ter 12 za kombinacijo in . Od teh zadetkov smo upoštevali prikaze kliničnih primerov in skupin primerov ter raziskave na področju najpogostejše psi-hopatologije, povezane z uporabo MDMA. Druge oblike člankov smo navedli, ko je bilo to primerno. Rezultati Iz literature je že več kot 20 let znano, da MDMA povzroča serotoninsko nevrotoksič-nost pri živalih.^® Izsledki številnih raziskav na poskusnih živalih kažejo, da ponavljajoče se jemanje MDMA povzroča spremembe se- rotoninskega sistema v možganih, ki se kaže kot trajno zmanjšanje serotoninske aktivnosti v centralnem živčnem sistemu: zmanjšanje serotonina (5-hidroksitriptamin, 5-HT) in njegovega glavnega metabolita 5-hidro-ksiindolocetne kisline (5-HIIA), zmanjšano gostoto prenašalca serotonina in zmanjšano gostoto serotoninskih aksonov v možganskem tkivu.11'12 MDMA je močna učinkovina za sproščanje in posledično zvišanje koncentracij 5HT v sinapsi, noradrenalina in v manjši meri dopamina.^^'^^ Manj vemo, kako MDMA vpliva na druge nevrotransmi-torske sisteme (acetilholinski in glutamatni sistem, na gamaaminomasleno kislino).!^'!^ Anomalije v nevrotransmisiji serotonina so vpletene v nevropsihiatrične motnje, kot so npr. depresija in anksioznost. Trenutno koncept nevrotoksičnosti MDMA sloni na izsledkih raziskav na živalskih modelih, kar je danes pri človeku še vedno vir kritik (pri živalih so uporabili večje odmerke v krajšem obdobju, drugačna pa je bila tudi pot vnosa). Učinke MDMA so proučevali na zdravih prostovoljcih že v 80. letih; avtorji so poročali o depresivnem razpoloženju in ponovni projekciji prizorov (angl. flashback) že ob povprečnih odmerkih MDMA (85-150 mg) ter o nespečnosti, anksioznosti in psihotič-nih stanjih ob odmerkih, višjih od 100 mg. 15'16 Psihiatrični simptomi so lahko akutni (24 ur po uporabi), subakutni (manj kot mesec dni po uporabi) ter kronični (več kot mesec dni po uporabi). Med akutnimi psihiatričnimi simptomi se najpogosteje pojavljajo anksioznost, nespečnost, flashback, panični napadi, psihoze, depersonalizacija, derealizacija. Med subakutnimi učinki se najpogosteje pojavljajo zaspanost, depresija, anksioznost in razdražljivost. Najpogostejši kronični učinki so panične motnje, depresija, motnje spomina, flashback. Potrebno je razlikovati med akutnimi psihiatričnimi zapleti (izzvenijo ob prehodu intoksikacije) in dolgotrajnimi zapleti zaradi kronične uporabe,! med katerim izstopajo depresija, ki je najbolj pogosta, psihoze, kognitivne motnje, panični napadi, socialna fobija, epizode bulimije in motnje v nadzorovanju impul-zov.1'17 Čeprav se ti sindromi lahko pojavljajo neodvisno od uporabe MDMA in težko dokažemo vzročnost, kaže, da so nekateri posamezniki lahko zanje bolj dovzetni. Psihopatološka stanja, povezana z uporabo MDMA, so akutna ali kronična. Lahko se pojavljajo ob enkratnem zaužitju ali večkratni uporabi MDMA, prizadete osebe pa lahko imajo pozitivno družinsko anamnezo in/ ali osebno anamnezo za duševne motnje in/ ali za prehodne psihiatrične motnje zaradi drugih psihoaktivnih snovi (PAS). V nekaterih primerih se je psihopatologija pojavila tudi pri negativni osebni in družinski anamnezi. Heterogenost psihopatologije, povezane z uporabo MDMA, in primerljivost psihoz, depresij in paničnih motenj s tistimi, ki se lahko pojavljajo neodvisno od uporabe PAS, lahko kaže tudi na to, da so bolniki trpeli za endogenimi motnjami. Tabela 1: Raziskave o nevropsihoLoškem testiranju spomina (deLovni, besedni in vizualni spomin) po uporabi MDMA v primerjavi z osebami, ki MDMA niso uporabljale, in/ali v primerjavi z osebami, ki so uporabljale tudi druge droge. Avtor/ Referenca Parrot in lasky, 199819; Bolla in sod., 19982°; Morgan, 199921; gouzoulis-Mayfrank in sod., 200022; Rodgers, 200023; Fox in sod., 200124; Verkes in sod., 200125; Croft in sod., 20012®; Bhattachary in Powell, 200127; Reneman in sod., 200128; Morgan in sod, 200229; Fox in sod., 20023°; Simon in Mattick, 20 0231; Curran in Verheyden, 200332; Gouzoulis-Mayfrank in sod., 200333; Zakzanis in sod., 200334; McCardle in sod., 20 0435; Halpern in sod., 200436; Wareing in sod., 20 0437; Dafters in sod., 200438; Wareing in sod., 200539; Yip in Lee, 20054°; Montgomery in sod., 200541; Thomasius in sod., 20 0 542; De Win in sod., 20 0 543; Medina in sod., 20 0544; Quednow in sod., 200645; Lamers in sod., 20 0646, Reneman in sod., 200647; Reay in sod., 200648; Schilt in sod., 200749; Hoshi in sod, 20 075°; Groth-Marnat in sod., 200751; McCann in sod., 200752; Bedi in Redman, 20 0853; Montgomery in Fisk, 20 0854; Kuypers in sod., 20 0855; Brown in sod., 201056; Hanson in Luciana, 201057; Motnje spomina, povezane z uporabo MDMA McCann in Ricaurte sta leta 1991 prvič poročala o prizadetosti kognitivnih fukcij oz. spomina pri uporabnikih MDMA.^® Kasneje je do podobnih zaključkov prihajalo vse več avtorjev (Tabela 1). Veliko avtorjev poroča o izsledkih in rezultatih nevropsihološkega testiranja spomina (delovni, besedni, vizualni spomin) pri trenutnih21-23,26.27,29,38,40,42,45,46,50 ali bivših27'29,42,50 uporabnikih MDMA v primerjavi z osebami, ki MDMA niso upora- bljale.19'21'22,24-26,31,32,57 Pri rekreacijskih uporabnikih MDMA lahko s pomočjo ne-vropsiholoških testov ugotavljamo upad učenih in spominskih sposobnosti.19'20'22'23,30 Dokazali so tudi vzročnost med odmerkom MDMA in posledicami oz. medsebojno povezanost med obsežnostjo uporabe MDMA in intenzivnostjo kognitivnega upada.24'25'32,45 Pogosto uporabniki MDMA uporabljajo tudi druge droge, kar lahko pomeni, da upada spominskih zmožnosti ni mogoče pripisati učinku ene same droge.50 Posledično so bile motnje spomina, pripisane MDMA24, posledica drugih drog, npr. kanabisu.26'31'38'41 Roberts s sod.58 je ugotovil, da so imeli uporabniki MDMA več težav z učenjem in spominom kot kontrolna skupina in uporabniki kanabisa. Globalno gledano je upad spominskih sposobnosti pri uporabnikih MDMA sorazmerno blag.53 Samo peščica raziskovalcev je poskušala neposredno oceniti, kako MDMA učinkuje na človeški spomin, s kontrolno študijo s pla-cebom. Kuypers and Ramaekers^^ sta dokazala, da se je uro in pol po prejemu MDMA (maksimalna koncentracija v krvi) preučevanim osebam poslabšal spomin. Ista raziskovalna skupina55 je tudi dokazala, da je v primeru deprivacije spanja vpliv MDMA na spomin še večji, kar so potrdili drugi avtorji tudi pri uporabnikih MDMA, ki so abstini-rali.60 Kljub manjšemu številu preiskovancev izsledki številnih raziskav kažejo, da gre pri uporabi MDMA verjetno za selektivni upad spominskih funkcij. Nevropsihološke primerjave med uporabniki MDMA in kontrolno skupino pa kažejo, da je lahko upo- raba MDMA povezana z pešanjem spominskih funkcij. Depresivni simptomi in depresija, povezana z uporabo MDMA Depresivni simptomi in depresija so med najbolj pogostimi psihiatričnimi simptomi in motnjami, s katerimi se srečujejo uporabniki MDMA.17'61 McCann in Ricaurte sta leta 1991 prvič poročala o dveh primerih depresije po uporabi MDMA.18 Iz literature je tudi znano, da uporabniki MDMA pogosteje poročajo o depresiji kot kontrolne skupine, tako nekaj dni po sami uporabi MDMA19 kot tudi v obdobju abstinence.®^ Vendar pa povezanosti med depresijo in uporabo MDMA ne ugotavljajo v vseh opravljenih študijah.25 Večina kroničnih uporabnikov MDMA namreč uporablja tudi druge droge, najpogosteje kanabis in amfetamine,®3 kar lahko vpliva na rezultate. Nekatere študije pri primerjavi učinkov teh drog niso vključile kontrolne skupine,®^ druge pa so kljub vključitvi kontrolne skupine zanemarile vrsto droge.24'25 Tako v teh primerih depresije ne moremo nedvoumno povezovati z uporabo MDMA. Različni avtorji kontrolnih študij, ki so primerjali trenutne uporabnike MDMA z uporabniki drugih drog2='29'32.35,42,50,64 ali z osebami, ki drog niso uporablja- le29,40,42,46,50,61 ter avtorji kontrolnih študij, ki so primerjali bivše uporabnike MDMA z uporabniki več drugih drog29'32'42,50 ali z osebami, ki drog niso uporabljale29'42'50 so potrdili pogostejše depresivne simptome pri trenutnih in bivših uporabnikih MDMA v primerjavi s kontrolno skupino. Kljub statistično značilnim razlikam v samoocenje-valnih standardiziranih instrumentih za depresivna stanja pri uporabnikih MDMA v primerjavi s kontrolno skupino, gre v povprečju za blago ali subklinično depresijo pri bivših uporabnikih MDMA.25'®1 Vendar pa je več študij dokazalo tudi visoko stopnjo depresije35'42 pri uporabnikih MDMA v primerjavi s kontrolno skupino, čeprav v vseh študijah niso prepoznali povečane depresivne simptomatike.®3 Številni prikazi primerov in skupin primerovi^-^^-es,«« pa do- Panični napadi kazujejo, da je lahko depresija, povezana z uporabo MDMA, tako huda, da je potrebno celo intenzivno zdravljenje (ambulantno in/ ali bolnišnično). Psihotična stanja, povezana z uporabo MDMA Do 90. let prejšnjega stoletja so avtorji poročali o treh primerih psihoze, povezane z uporabo MDMA,!®'®^ po letu 1991 pa so začeli pogosteje poročati o psihotičnih stanjih pri uporabnikih MDMA, kar kaže na večjo povezanost, kot so sprva domnevali.^®'®® Prve informacije in podatke ponujajo prikazi primerov, v katerih so bolniki poročali o psihiatričnih simptomih v kontekstu uporabe MDMA in so trajali tudi po abstinenci. Literatura tako navaja akutna®®'^"'^! in kronična psihotična stanja,^^'^^ pri katerih je v večini primerov šlo za kronično uporabo MDMA ali souporabo drugih drog. Mc Gu-ire in Fahy^^ sta leta 1991 prvič poročala o kroničnih psihozah pri dveh osebah z dolgotrajno uporabo višjih odmerkov MDMA, čeprav so znani primeri psihoz po enkra-tnem®9'70 ali občasnem zaužitju MDMA.^^ Pogosto je pri akutni psihotični epizodi, ki je povezana z uporabo MDMA, napoved izida bolezni dobra, če gre za enkratno zaužitje MDMA brez hkratne uporabe drugih drog in pri negativni osebni in družinski anamnezi za duševne motnje.^^ V teh primerih lahko psihoza izzveni brez farmakološkega zdravljenja.70 Med psihozami prevladujejo paranoidne blodnje s preganjalno nanašal-no vsebino,®9'72 lahko pa so tudi atipične. ^^ Psihotične motnje, povezane z uporabo MDMA, se lahko pojavijo pri osebah z negativno osebno in družinsko anamnezo za duševne oziroma psihotične motnje,®®-^^ kar lahko kaže na sproženo kronično psihozo de novo. Bolj verjetno pa je, da se pojavijo pri osebah z genetsko predispozicijo za psihotične motnje (pozitivna družinska ali osebna anamneza za psihotično ali duševno motnjo).®9 Whitaker-Azmitia in Aronson sta leta 1989 prvič poročala o paničnem napadu, povezanem z uporabo MDMA.^^ Kasneje je tudi mnogo drugih avtorjev poročalo o visokih stopnjah anksioznosti pri uporabnikih drog v primerjavi s kontrolnimi skupi-nami.42'63 Kontrolne študije, v katerih so primerjali trenutne uporabnike MDMA in uporabnike več drugih drog25'29'32'42'50'63 ali osebe, ki drog niso uporabljale,^®'^^'^" ter kontrolne študije, ki so vključevale bivše uporabnike MDMA in uporabnike več drugih drog29'32'42'50 ali osebe, ki drog niso upora-bljale29'42'50 so s pomočjo samoocenjevalnih lestvic potrdile več anksioznih simptomov pri trenutnih in bivših uporabnikih MDMA v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Potrebno je poudariti, da k pojavu anksioznih simptomov prispeva tudi souporaba drugih drog, predvsem marihuane.^® Previdnost je potrebna tudi pri tolmačenju rezultatov, na katere lahko vpliva daljša abstinenca (simptoma ne moremo zaznati ali pa izzveni) in hkratna uporaba drugih drog, ki je dejavnik tveganja za številne psihopatološke simptome med uporabniki MDMA.^® Številni prikazi primerov in skupin primerovi^'i®'®® pa dokazujejo, da moramo anksioznost zdraviti. Razpravljanje Hudi psihiatrični zapleti, ki so povezani z uporabo MDMA in zahtevajo hospitalno psihiatrično zdravljenje, so le vrh ledene gore in so sorazmerno redki glede na razširjenost uporabe MDMA. Verjetno obstaja veliko število uporabnikov MDMA, ki imajo blažje psihiatrične simptome ali težave in ne poiščejo zdravstvene pomoči.^® Vzročne povezave med MDMA in psihiatričnimi simptomi ni lahko dokazati, v praksi pa težko določimo, kdaj uporaba MDMA sproži psihiatrično motnjo. Bolniki s psihiatrično motnjo (depresija, psihoza, panični napadi) in z motnjo osebnosti so bolj nagnjeni k uporabi drog. Poleg tega je med mladimi (takrat najpogosteje uporabljajo MDMA) tudi najbolj pogost prvi izbruh duševne mo- tnje (neodvisno od uporabe drog). Previdnost pri tolmačenju vzročnosti je potrebna tudi zaradi pogoste souporabe drugih drog (kanabis, amfetamini, kokain, LSD), ki imajo prav tako psihiatrične učinke.®® Psihiatrični simptomi se pojavljajo pri nekaterih posameznikih, kar kaže na nagnjenost, ali pa ob uporabi visokih odmerkov MDMA pri ljudeh z določeno občutljivostjo. Če MDMA povzroča psihiatrične težave, se te bolj verjetno pojavijo pri osebah z nagnjenostjo k psihiatričnim motnjam (polovica oseb s kroničnimi psihiatričnimi motnjami, povezanimi z uporabo MDMA, ima lahko pozitivno družinsko anamnezo za psihiatrične motnje, približno polovica oseb pa ima lahko pozitivno osebno anamnezo za prehodne psihiatrične motnje zaradi drugih prepovedanih drog). Poleg tega je psihopa-tologija (pri psihozah), povezana z uporabo MDMA, podobna psihopatologiji psihoz pri bolnikih (shizofrenija, bipolarna motnja), ki ne uporabljajo drog. Ta opazovanja so v skladu z ugotovitvami, da lahko MDMA sproži psihiatrično motnjo pri osebah z nagnjenostjo. Podobno velja za depresijo in panične napade.®® Psihopatološka stanja pri uporabnikih MDMA so večinoma nujna stanja in ne omogočajo dobro kontroliranih kliničnih študij. Z alternativnim pristopom bi bilo smiselno oceniti obsežnost psihopatologije med uporabniki MDMA v primerjavi z osebami, ki MDMA ne uporabljajo. Tak primer so raziskave, ki so z nevropsihološkimi testi ugotavljale upad spominskih sposobnosti med uporabniki MDMA v primerjavi z osebami, ki niso uporabljale MDMA. Zaključki V večini primerov uporaba MDMA ne vodi do iskanja zdravniške pomoči in psihiatričnega zdravljenja zaradi psihopatologi-je. Ko pa se le-ta pojavi, gre lahko za hude duševne motnje. Težko je določiti, ali je uporaba MDMA neposredno povzročila ali sprožila psihiatrične simptome pri osebah z nagnjenjem ali gre zgolj za slučaj. Prikazi primerov iz literature dajo slutiti, da je ponavljajoča se ali kronična uporaba MDMA lahko povezana s kroničnimi psihiatričnimi simptomi, ki vztrajajo tudi ob prenehanju uporabe MDMA. Redna uporaba v visokih odmerkih, pozitivna osebna in/ali družinska anamneza glede duševnih motenj ter pozitivna osebna in/ali družinska anamneza glede uporabe PAS so dejavniki tveganja za pojav psihopa-tologije. V nekaterih primerih kljub vzpostavitvi abstinence psihopatologija ne izzveni. Literatura 1. Schifano F. New trends in drug addiction: synthetic drugs. Epidemiological, clinical and preventive issues. Epidemiol Psichiatr Soc 2001; 10: 63-70. 2. Cole JC, Sumnall HR. Altered states: the clinical effects of Ecstasy. Pharmacol Ther 2003; 98: 35-58. 3. Naranjo C, Shulgin AT, Sargent T. Evaluation of 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) as an adjunct to psychotherapy. Med Pharmacol Exp Int J Exp Med 1967; 17: 359-64 4. Karlsen SN, Spigset O, Slordal L. The dark side of ecstasy: neuropsychiatric symptoms after exposure to 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102: 15-24. 5. Braun U, Shulgin AT, Braun G. Centrally active N-substituted analogs of 3,4-methylene di-oxyphenyli-sopropylamine (3,4-methylenedio-xyamphetamine). J Pharm Sci 1980; 69: 192-5. 6. Nichols DE, Oberlender R. Structure-activity relationships of MDMA and related compounds: a new class of psychoactive drugs? Ann N Y Acad Sci 1990; 600: 613-23. 7. Shulgin AT. The background and chemistry of MDMA. J Psychoactive Drugs 1986; 18: 291-304. 8. Nichols DE. Differences between the mechanism of action of MDMA, MBDB, and the classic hal-lu-cinogens. Identification of a new therapeutic class: entactogens. J Psychoactive Drugs 1986; 18: 305-13. 9. Burgess C, O'Donohoe A, Gill M. Agony and ecstasy: a review of MDMA effects and toxicity. Eur Psychiatry 2000; 15: 287-94. 10. Ricaurte G, Bryan G, Strauss L, Seiden L, Schuster C. Hallucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve terminals. Science 1985; 229: 986-8. 11. Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/-)3,4-Me-thylenedioxymethamphetamine ('Ecstasy')-indu-ced serotonin neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000; 42: 5-10. 12. Stone DM, Stahl DC, Hanson GR, Gibb JW. The effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) on monoaminergic systems in the rat brain. Eur J Pharmacol 1986; 128: 41-8. 13. Bankson MG, Cunningham KA. 3,4-Methylene-dioxymethamphetamine (MDMA) as a unique model of serotonin receptor function and seroto-nin-dopamine interactions. Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 846-52. 14. Verrico CD, Miller GM, Madras BK. MDMA (Ecstasy) and human dopamine, norepinephri-ne, and serotonin transporters: implications for MDMA-induced neurotoxicity and treatment. Psychopharma-cology 2007; 189: 489-503. 15. Downing J. The psychological and physiological effects of MDMA on normal volunteers. J Psychoactive Drugs 1986; 18: 335-40. 16. Hayner GN, McKinney H. MDMA. The dark side of ecstasy. J Psychoactive Drugs 1986; 18: 341-7. 17. Schifano F, Magni G. MDMA (»ecstasy«) abuse: psychopathological features and craving for chocolate: a case series. Biol Psychiatry. 1994; 36: 763-7. 18. McCann UD, Ricaurte GA. Lasting neuropsychia-tric sequelae of (+-) methylenedioxymethamphe--tamine ('ecstasy') in recreational users. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 302-5 19. Parrott AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and after a Saturday night dance. Psychopharmacology 1998; 139: 261-8. 20. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA (»Ecstasy«) users. Neurology 1998; 51: 1532-7. 21. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of »ecstasy« (MDMA). Psychophar-macology 1999; 141: 30-6. 22. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenha-gen F, Pelz S, Becker S, Kunert HJ, Fimm B, Sass H. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 719-25. 23. Rodgers J. Cognitive performance amongst recreational users of »ecstasy«. Psychopharmacology 2000; 151: 19-24 24. Fox HC, Parrott AC, Turner JJ. Ecstasy use: cognitive deficits related to dosage rather than self-reported problematic use of the drug. J Psychophar-macol 2001; 15: 273-81. 25. Verkes RJ, Gijsman HJ, Pieters MS, Schoemaker RC, de Visser S, Kuijpers M, Pennings EJ, de Bruin D, Van de Wijngaart G, Van Gerven JM, Cohen AF. Cognitive performance and serotonergic function in users of ecstasy. Psychopharmacology 2001; 153: 196-202. 26. Croft RJ, Mackay AJ, Mills AT, Gruzelier JG. The relative contributions of ecstasy and cannabis to cognitive impairment. Psychopharmacology 2001; 153: 373-9. 27. Bhattachary S, Powell JH. Recreational use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) or 'ecstasy': evidence for cognitive impairment. Psychol Med 2001; 31: 647-58. 28. Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontal N-acetylaspartate is strongly associated with memory performance in (abstinent) ecstasy users: preliminary report. Biol Psychiatry 2001; 50: 550-4. 29. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood H, Robinson JA. Ecstasy (MDMA): are the psychological problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology 2002; 159: 294-303. 30. Fox HC, McLean A, Turner JJ, Parrott AC, Rogers R, Sahakian BJ. Neuropsychological evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drug-free MDMA (»ecstasy«) polydrug users. Psychopharmacology 2002; 162: 203-14. 31. Simon NG, Mattick RP. The impact of regular ecstasy use on memory function. Addiction 2002; 97: 1523-9. 32. Curran HV, Verheyden SL. Altered response to tryptophan supplementation after long-term abstention from MDMA (ecstasy) is highly correlated with human memory function. Psychophar-ma-cology 2003; 169: 91-103. 33. Gouzoulis-Mayfrank E, Thimm B, Rezk M, Hen-sen G, Daumann J. Memory impairment suggests hippo-campal dysfunction in abstinent ecstasy users. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 819-27. 34. Zakzanis KK, Young DA, Campbell Z. Prospective memory impairment in abstinent MDMA (»Ecstasy«) users. Cogn Neuropsychiatry 2003; 8: 141-53. 35. McCardle K, Luebbers S, Carter JD, Croft RJ, Sto-ugh C. Chronic MDMA (ecstasy) use, cognition and mood. Psychopharmacology 2004; 173: 434-9. 36. Halpern JH, Pope HG Jr, Sherwood AR, Barry S, Hudson JI, Yurgelun-Todd D. Residual neu-ropsychological effects of illicit 3,4-methylenedi-oxymethamphetamine (MDMA) in individuals with minimal exposure to other drugs. Drug Alcohol Depend 2004; 75: 135-47. 37. Wareing M, Fisk JE, Murphy P, Montgomery C. Verbal working memory deficits in current and previous users of MDMA. Hum Psychopharmacol 2004; 19: 225-34. 38. Dafters RI, Hoshi R, Talbot AC. Contribution of cannabis and MDMA (»ecstasy«) to cognitive changes in long-term polydrug users. Psychophar-macology 2004; 173: 405-10. 39. Wareing M, Fisk JE, Murphy P, Montgomery C. Visuo-spatial working memory deficits in current and former users of MDMA ('ecstasy'). Hum Psychopharmacol 2005; 20: 115-23. 40. Yip JT, Lee TM. Effect of ecstasy use on neurop-sychological function: a study in Hong Kong. Psychopharmacology 2005; 179: 620-8. 41. Montgomery C, Fisk JE, Newcombe R. The nature of ecstasy-group related deficits in associative learning. Psychopharmacology 2005; 180: 141-9. 42. Thomasius R, Petersen KU, Zapletalova P, Wartberg L, Zeichner D, Schmoldt A. Mental disorders in current and former heavy ecstasy (MDMA) users. Addiction 2005; 100: 1310-9. 43. De Win MM, Jager G, Vervaeke HK, Schilt T, Reneman L, Booij J, et al. The Netherlands XTC Toxicity (NeXT) study: objectives and methods of a study investigating causality, course, and clinical relevance. Int J Methods Psychiatr Res 2005; 14: 167-85. 44. Medina KL, Shear PK, Corcoran K. Ecstasy (MDMA) exposure and neuropsychological functioning: a polydrug perspective. J Int Neurop-sychol Soc 2005; 11: 753-65. 45. Quednow BB, Jessen F, Kuhn KU, Maier W, Daum I, Wagner M. Memory deficits in abstinent MDMA (ecstasy) users: neuropsychological evidence of frontal dysfunction. J Psychopharmacol 2006; 20: 373-84. 46. Lamers CT, Bechara A, Rizzo M, Ramaekers JG. Cognitive function and mood in MDMA/THC users, THC users and non-drug using controls. J Psychopharmacol 2006; 20: 302-11. 47. Reneman L, Schilt T, de Win MM, Booij J, Schmand B, van den Brink W, et al. Memory function and serotonin transporter promoter gene polymorphism in ecstasy (MDMA) users. J Psychopharmacol 2006; 20: 389-99. 48. Reay JL, Hamilton C, Kennedy DO, Scholey AB. MDMA polydrug users show process-specific central executive impairments coupled with impaired social and emotional judgement processes. J Psychopharmacol 2006; 20: 385-8. 49. Schilt T, de Win MM, Koeter M, Jager G, Korf DJ, van den Brink W, et al. Cognition in novice ecstasy users with minimal exposure to other drugs: a prospective cohort study. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 728-36. 50. Hoshi R, Mullins K, Boundy C, Brignell C, Piccini P, Curran HV. Neurocognitive function in current and ex-users of ecstasy in comparison to both matched polydrug-using controls and drug-naive controls. Psychopharmacology 2007; 194: 371-9. 51. Groth-Marnat G, Howchar H, Marsh A. Memory performance in abstinent 3,4-methylene-dio-xymethamphetamine (MDMA, »ecstasy«) users. Percept Mot Skills 2007; 104: 43-55. 52. McCann UD, Peterson SC, Ricaurte GA. The effect of catecholamine depletion by alpha-me-thyl-para-tyrosine on measures of cognitive performance and sleep in abstinent MDMA users. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 1695-706. 53. Bedi G, Redman J. Ecstasy use and higher-level cognitive functions: weak effects of ecstasy after control for potential confounds. Psychol Med 2008; 38: 1319-30. 54. Montgomery C, Fisk JE. Ecstasy-related deficits in the updating component of executive processes. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 495-511. 55. Kuypers KP, Wingen M, Ramaekers JG. Memory and mood during the night and in the morning after repeated evening doses of MDMA. J Psychopharmacol 2008; 22: 895-903. 56. Brown J, McKone E, Ward J. Deficits of long-term memory in ecstasy users are related to cognitive complexity of the task. Psychopharmacology 2010; 209: 51-67. 57. Hanson KL, Luciana M. Neurocognitive impairments in MDMA and other drug users: MDMA alone may not be a cognitive risk factor. J Clin Exp Neuropsychol. 2010; 32: 337-49. 58. Roberts GM, Nestor L, Garavan H. Learning and memory deficits in ecstasy users and their neural correlates during a face-learning task. Brain Res 2009; 1292: 71-81. 59. Kuypers KP, Ramaekers JG. Transient memory impairment after acute dose of 75mg 3.4-Methyle--nedioxymethamphetamine. J Psychopharmacol 2005; 19: 633-9. 60. McCann UD, Wilson MJ, Sgambati FP, Ricaurte GA. Sleep deprivation differentially impairs cognitive performance in abstinent methylenedio-xymethamphetamine (»Ecstasy«) users. J Neuro-sci 2009; 29: 14050-6. 61. Peroutka SJ, Newman H, Harris H. Subjective effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in recreational users. Neuropsychopharmacology 1988; 1: 273-7. 62. Gerra G, Zaimovic A, Ferri M, Zambelli U, Timpano M, Neri E, et al. Long-lasting effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) on serotonin system function in humans. Biol Psychiatry 2000; 47: 127-36. 63. Parrott AC, Buchanan T, Scholey AB, Heffernan T, Ling J, Rodgers J. Ecstasy/MDMA attributed problems reported by novice, moderate and heavy recreational users. Hum Psychopharmacol 2002; 17: 309-12. 64. Roiser JP, Rogers RD, Sahakian BJ. Neuropsycho-logical function in ecstasy users: a study controlling for polydrug use. Psychopharmacology 2007; 189: 505-16. 65. Fetter JC. Mirtazepine for MDMA-induced depression. Am J Addict 2005; 14: 300-1. 66. Freudenmann RW, Schönfeldt-Lecuona C, Spitzer M, Hermle L, Grön G. Electroconvulsive therapy in the treatment of depression in a former ecstasy user. J Psychopharmacol 2006; 20: 860-2 67. Ellis P, Schimmel P. Ecstasy abuse. N Z Med J 1989; 102: 358. 68. Landabaso MA, Iraurgi I, Jimenez-Lerma JM, Calle R, Sanz J, Gutierrez-Fraüe M. Ecstasy-induced psychotic disorder: six-month follow-up study. Eur Addict Res 2002; 8: 133-40. 69. McGuire PK, Cope H, Fahy TA. Diversity of psychopathology associated with use of 3,4-me-thylenedioxymethamphetamine ('Ecstasy'). Br J Psychiatry 1994; 165: 391-5. 70. Gouzoulis E, Borchardt D, Hermle L. A case of toxic psychosis induced by 'eve' (3,4-methylene--dioxyethylam-phetamine). Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 75. 71. Vaiva G, Boss V, Bailly D, Thomas P, Lestavel P, Goudemand M. An »accidental« acute psychosis with ecstasy use. J Psychoactive Drugs 2001; 33: 95-8. 72. McGuire P, Fahy T. Chronic paranoid psychosis after misuse of MDMA (»ecstasy«). BMJ 1991; 302: 697. 73. Creighton FJ, Black DL, Hyde CE. 'Ecstasy' psychosis and flashbacks. Br J Psychiatry 1991; 159: 713-5. 74. Series H, Boeles S, Dorkins E, Pelever R. Psychiatric complications of 'Ecstasy' use. J Psychophar-macol 1994; 8: 160-1. 75. Whitaker-Azmitia PM, Aronson TA. »Ecstasy« (MDMA)-induced panic. Am J Psychiatry 1989; 146: 119. 76. Schifano F, Di Furia L, Forza G, Minicuci N, Bri-colo R. MDMA ('ecstasy') consumption in the context of polydrug abuse: a report on 150 patients. Drug Alcohol Depend 1998; 52: 85-90.