Dedni dejavniki, povezani z rakom dojk
Doc. dr. Mateja Krajc, dr. med., Ana Blatnik, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, Ambulanta za onkološko genetsko svetovanje
Povzetek
Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah v razvitem svetu. V Sloveniji vsako leto zboli nekaj več kot tisoč dvesto žensk. Najpomembnejša nevarnostna dejavnika za raka dojk sta starost ženske in družinska anamneza.
Kadar ima ženska sorodnico z rakom dojk v prvem kolenu, ima dva- do trikrat večjo ogroženost za nastanek raka dojk kot ženska, ki raka dojk v družinski anamnezi nima. Ogroženost ženske je tem večja, čim mlajša je sorodnica, ki je zbolela za rakom dojk. Med bolnicami, ki navajajo pozitivno družinsko anamnezo, teh je okoli 25 %, jih ima le manjšina lastnosti visoko ogroženih družin. Mednje sodijo: nizka starost ob diagnozi, bilateralnost, pojavljanje raka v več generacijah, rak dojk pri moških. Pri 3-5 % bolnic z rakom dojk zasledimo obsežno družinsko anamnezo, kjer bolnice navajajo več sorodnikov v več generacijah, ki so prav tako zboleli za rakom dojk. Raka dojk v teh družinah povezujemo z dedovanjem genetske okvare. Nastanek dednega raka dojk največkrat povezujemo z dedovanjem mutacij genov BRCA1/2. Za dednega raka dojk pa so lahko odgovorne tudi patogene različice v drugih, manj penetrantnih genih.
Pomembno je, da lahko ženske, ki se na podlagi genetskega izvida zavedajo večje ogroženosti za raka dojk, lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrol in rednih pregledov, bolnice pa poleg preventive lažje soodločajo pri načrtovanju zdravljenja.
Uvod
Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah v razvitih državah, tudi v Sloveniji (1). Največkrat se pojavlja sporadično. Te bolnice nimajo izrazite obremenitve z rakom dojk v družini in ne zbolevajo mlade. Pri jemanju družinske anamne-
100
ze o raku lahko pri okoli 25 % bolnic z novo odkritim rakom dojk izvemo, da je v isti družini za to vrsto raka zbolelo več posameznikov v več generacijah. Takim rakom pravimo »družinski raki dojk«. Za to obliko raka dojk običajno zbolijo bolnice v podobni starosti kot bolnice s sporadičnim rakom.
Pri 3-5 % bolnic z rakom dojk pa zasledimo obsežno družinsko anamnezo. V teh družinah najdemo več sorodnic v več generacijah, ki so zbolele za rakom dojk. Velikokrat navedejo tudi podatek, da se v družini pojavlja rak jajčnikov, prostate, rak dojk pri moškem in rak trebušne slinavke. Te bolnice so pogosto mlajše od petdeset let, zbolevajo deset do dvajset let prej, kot je to običajno v populaciji. Pri njih lahko najdemo prirojeno genetsko okvaro enega izmed genov, ki so povezani z dednim rakom dojk. Tem rakom dojk pravimo »dedni raki dojk«. Nastanek dednega raka dojk tako povezujemo z dedovanjem patogene različice (največkrat genov BRCA). Verjetnost, da se rak dojk pojavi pri ženski, ki podeduje genetsko okvaro, je večja v primerjavi s splošno populacijo, ni pa nujno, da se rak dojk tudi razvije. Vse nosilke genetskih okvar namreč ne zbolijo za rakom dojk, jih pa zboli velika večina (do 79 % nosilk mutacij na genih BRCA1/2 do dopolnjenega 80. leta zboli za rakom dojk). Dedovanje okvare je avtosomno dominanto, kar pomeni, da je verjetnost, da okvaro podeduje tudi potomec nosilca okvare, 50-%. Genetsko testiranje pri sorodnikih ima zato velik pomen pri načrtovanju preventivnih ukrepov z namenom preprečevanja in zgodnjega odkrivanja raka.
Družine, kjer se rak pojavlja pogosteje in pri katerih postavimo sum, da je prisoten dedni rak, je smiselno napotiti v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje. Genetsko dejavnost izvaja multidisciplinarni tim, ki ga sestavljajo zdravniki različnih specialnosti (klinični genetik, kirurg, radioterapevt, internist onkolog, ginekolog, radiolog, patolog, pediater ...), medicinska sestra, molekularni biolog in klinični psiholog. V ambulanto lahko bolnika napoti osebni zdravnik ali zdravnik specialist, ki trenutno obravnava posameznika. Na genetski test so po posvetu poslani le tisti posamezniki, ki ustrezajo kriterijem za testiranje (po sklepu multidisciplinarnega konzilija onkološkega genetskega svetovanja in testiranja). Pri odločitvah sledimo trenutno veljavnim mednarodnim smernicam in priporočilom (2).
Na genetski posvet je smiselno napotiti (2, 3):
A. Bolnico oz. bolnika z rakom:
• bolnik potrebuje genetski test zaradi načrtovanja zdravljenja,
101
•	znana patogena različica v družini (mutiran gen, ki ga povezujemo z večjo ogroženostjo za raka dojk),
•	rak dojk pred 45. letom,
•	trojno negativni (TN) rak dojk pred 60. letom,
•	dva primarna raka dojk (vsaj ena diagnoza postavljena pred 50. letom),
•	rak jajčnikov,
•	moški z rakom dojk,
•	rak dojk pri bolnici s pozitivno družinsko anamnezo - vsaj ena sorodnica z rakom dojk in/ali jajčnikov v prvem ali drugem kolenu (pri dveh bolnicah z rakom dojk v družini mora biti vsaj ena diagnoza postavljena pred 50. letom).
•	rak trebušne slinavke,
•	metastatski rak prostate.
B.	Zdravega posameznika s pozitivno družinsko anamnezo:
•	znana patogena različica v družini,
•	sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 45. letom,
•	sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk,
•	sorodnica v prvem kolenu z dvema primarnima rakoma dojk (vsaj ena diagnoza raka dojk postavljena pred 50. letom),
•	sorodnica v prvem kolenu z rakom jajčnikov,
•	dve sorodnici v prvem ali drugem kolenu po isti krvni veji z rakom dojk in/ ali rakom jajčnikov (vsaj ena diagnoza raka dojk postavljena pred 50. letom),
•	tri ali več sorodnic v prvem ali drugem kolenu po isti krvni veji z rakom dojk in/ali jajčnikov.
C.	Osebna ali družinska anamneza vsaj treh od spodaj naštetih obolenj po isti krvni veji, sploh če se pojavljajo pri mlajših bolnikih (diagnoza postavljena pred 50. letom): sarkom, adrenokortikalni karcinom, tumor možganov, endometrijski rak, rak ščitnice, rak ledvic, difuzni rak želodca, dermatološke posebnosti (trihilemom, palmoplantarna keratoza, papilomatoza, verukozne papule) - predvsem v kombinaciji z makrocefalijo in hamartomskimi polipi prebavnega trakta.
Gena BRCAi in BRCA2
V družinah, kjer se deduje mutiran gen BRCAi, praviloma najdemo več članov družine, ki zbolijo za rakom dojk in/ali jajčnikov že pred 50. letom. Pri nosilcih okvarjenega gena je tako verjetnost, da bo oseba zbolela za rakom dojk do 80.
102
leta, 72-% (95 % CI, 65 % - 79 %) (pri ženski brez mutacije okoli 10-%) in za rakom jajčnikov 44-% (95 % CI, 36 % - 53 %) (pri ženski brez mutacije 1- do 2-%). Tudi pri nosilkah mutiranega gena BRCA2 opažamo povečano zbolevanjeza rakom dojk. Ogroženost za raka dojk do 80. leta je pri nosilkah patogene različice sicer nekoliko nižja kot pri BRCA1 in znaša 69 % (95 % CI, 61 % - 77 %), prav tako je pri njih ogroženost za raka jajčnikov nekoliko nižja kot pri BRCA1, in sicer 17-% (95 % CI, 11 % - 25 %) (4). Patogene različice na genu BRCA2 pa so obenem povezane s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk in raka prostate pri moških. Zdi se tudi, da je mutacija gena BRCA2 povezana s povečano ogroženostjo za nastanek nekaterih drugih vrst raka: trebušne slinavke, želodca in raka ustne votline.
Vse nosilke genskih okvar na genih BRCA torej ne zbolijo za rakom dojk, prav tako se bolezen pojavi pri različnih starostih, zato sklepamo, da so za razvoj raka dojk tudi pri nosilkah potrebni še dejavniki iz okolja, ki vplivajo na pe-netranco teh genov.
Drugi geni, povezani z višjo ogroženostjo za raka dojk in/ali jajčnikov
V nekaterih družinah, kjer se rak dojk pojavlja pogosteje, je to lahko posledica okvar v genih, povezanih z zmerno zvišano ogroženostjo za pojav te bolezni. Med tovrstne gene prištevamo npr. CHEK2 in ATM, okvare gena PALB2 pa so povezane z zmerno do visoko ogroženostjo (2). Nosilke patogenih sprememb v teh in nekaterih drugih genih so približno 2- do 3-krat bolj ogrožene, da zbolijo za rakom dojk, pri pozitivni družinski anamnezi pa je ogroženost lahko tudi višja. Na ogroženost pomembno vplivajo dejavniki okolja, zelo verjetno pa tudi določene dodatne, trenutno še neznane ali nezadostno raziskane različice v dednem zapisu. Smernice za spremljanje nosilk genskih sprememb v genih, povezanih z zmerno ogroženostjo za pojav raka dojk, se pomembno razlikujejo od tistih, ki veljajo za nosilke mutacij genov BRCA. Ker je o omenjenih genih vsako leto na voljo več podatkov, pričakujemo, da se bodo navodila za spremljanje nosilcev v prihodnosti spreminjala, zato jih je treba redno posodabljati.
Poleg že omenjenih genov so spremembe v genih, ki so značilni za različne dedne sindrome (npr. TP53, STK11, PTEN, CDH1), prav tako povezane z občutno večjo ogroženostjo za pojav raka dojk pri nosilcih. Nosilci okvar v teh genih pogosteje zbolevajo še za nekaterimi drugimi raki (npr. difuzna oblika raka želodca, različni sarkomi, rak ščitnice, maternice, jajčnikov, črevesja ...), pri njih se maligne bolezni praviloma pojavijo prej kot v splošni populaciji.
103
Poligensko dedovanje in vloga polimorfizmov posameznih nukleotidov
Zadnja leta so velike pozornosti deležne raziskave dednih dejavnikov, ki so povezani z nizko penetranco za razvoj bolezni. Slaba petina rakov dojk naj bi bila povezana s poligenskim dedovanjem različnih polimorfizmov posameznih nukleotidov (SNP), ki so vsak zase dokazano povezani z blago povečano ogroženostjo za raka dojk, ob dedovanju več nizko penetrantnih SNP pa se lahko ogroženost za raka dojk posameznice pomembno poveča. Za posameznico ima sicer večji pomen dedovanje visoko penetrantne patogene različice zgoraj omenjenih genov (npr. BRCA1/2). Po drugi strani pa je na populacijskem nivoju večji delež rakov dojk povezan z dedovanjem kombinacije nizko penetrantnih SNP. Genomske asociacijske raziskave (GWAS) so do sedaj razkrile že več kot 300 SNP, ki lahko kumulativno prispevajo k pomembno večji ogroženosti žensk za raka dojk (5). Genetska testiranja zdravih žensk za različne SNP sicer rutinsko še niso na voljo, bodo pa v prihodnosti omogočila identifikacijo tistih žensk, ki so kljub negativni družinski anamnezi lahko bolj ogrožene za raka dojk.
Pomen izvida genetskega testiranja za izbiro zdravljenja raka dojk in jajčnikov
Izvidi genetskega testiranja so lahko v nekaterih primerih pomembni za načrtovanje nadaljnjega zdravljenja pri bolnikih, ki so že zboleli za rakom. Raziskave kažejo, da je pri nosilkah patogenih različic BRCA1/2 in TP53, ki so zbolele za rakom dojk, v sklopu primarnega kirurškega zdravljenja smiselno opraviti obojestransko odstranitev tkiva dojk, saj tovrstno zdravljenje pri njih lahko podaljša dolgoročno preživetje (2). Za nosilke patogenih različic na drugih genih imamo zaenkrat premalo dokazov o smiselnosti preventive operacije, zato je ta odločitev pri njih vezana na presojo klinika ob upoštevanju družinske anamneze.
Prav tako imajo internisti onkologi na voljo zdravila iz skupine zaviralcev PARP, ki jih lahko bolnikom predpišejo ob prisotnosti zarodne ali somatske patogene različice (odvisno od diagnoze primarnega tumorja).
Možni preventivni ukrepi pri ženskah s podedovano patogeno različico, ki visoko ogroža za raka dojk in/ali jajčnikov
Kadar pri posameznici odkrijemo patogeno različico na genu, ki je povezan z večjo ogroženostjo za nastanek raka dojk in/ ali jajčnikov oz. drugih rakov,
104
ji to informacijo predamo na genetskem svetovanju. Na posvetu se prav tako pogovorimo o možnih preventivnih ukrepih. V okviru delovanja ambulant za spremljanje visoko ogroženih predvsem nosilkam okvar genov BRCA1/2 priporočamo in omogočamo naslednje ukrepe. Zdravnik, ki spremlja posameznike, pa se glede na zadnje izvide lahko odloči za morebitne spremembe, saj se lahko trenutno veljavne smernice in zdravstveno stanje bolnice spremenijo:
•	mesečno samopregledovanje dojk,
•	polletni klinični pregled dojk, prvi pregled pri 25. letih,
•	letna mamografija in letno MR-slikanje dojk (pregled dojk z magnetno resonanco od 25. leta dalje, letno mamografija od 30. leta dalje oz. glede na priporočila in mnenje radiologa glede na zadnji klinični izvid), izmenjaje na šest mesecev;
•	možnost preventivne mastektomije z rekonstrukcijo ali brez (po predhodnem posvetu z zdravnikom iz multidisciplinarnega tima za onkološko genetsko svetovanje);
•	polletni ginekološki pregled s transvaginalnim ultrazvokom;
•	spremljanje tumorskega označevalca CA 125;
•	možnost preventivne kirurške odstranitve jajčnikov in jajcevodov po končanem rodnem obdobju (po posvetu z zdravnikom iz multidisciplinarnega tima za onkološko genetsko svetovanje);
•	drugi preventivni ukrepi glede na najdeno genetsko okvaro (dogovor na multidisciplinarnem genetskem konziliju).
Ženske lahko spremljamo v okviru ambulantnih pregledov na Onkološkem inštitutu. Prav tako vse, ki bi rade opravile preventivne operacije, napotimo k ustreznim specialistom na obravnavo za dogovor o operacijah. Vključena je tudi obravnava pri kliničnem psihologu.
Prednosti in omejitve genetskega testa, pravno-etični vidik
Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za razvoj rakave bolezni in vedo, da so nosilci patogenih različic na genih, ki so odgovorni za pojav dednega raka dojk in jajčnikov, lahko lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrolnih in rednih pregledov. Po drugi strani pa lahko posamezniki, ki niso nosilci ogrožajoče mutacije, opustijo pogoste kontrolne preglede in preiskave ter druge preventivne ukrepe. Negativen izid testa lahko tako predstavlja olajšanje tako za preiskovano osebo kot za sorodnike.
105
Pomembno je tudi poznavanje zdravega načina življenja in sprememba življenjskih navad z namenom zmanjšanja ogroženosti za razvoj rakavih bolezni.
Rezultati genetskega testa omogočajo natančnejšo oceno ogroženosti, kot jo omogoča samo analiza osebne ali družinske anamneze. Z opravljenimi testi pridobimo včasih tudi informacije o verjetnosti za pojav nekaterih drugih zdravstvenih težav (ne zgolj rakavih obolenj).
Za posameznike, ki so nosilci genskih okvar in vedo za visoko ogroženost za določene rake, je ta informacija lahko veliko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Prav zato je zelo pomembna možnost obravnave testiranih posameznikov pri kliničnem psihologu ali psihiatru v sklopu multidisciplinarne obravnave.
Za genetsko testiranje se vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati.
Literatura
1.	Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. www.slora.si (20.08.2019)
2.	Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 3. 2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
3.	Onkološki Inštitut Ljubljana. Informacijska zgibanka za paciente - dedni rak dojk in jajčnikov. 2017, prvi ponatis.
4.	Kuchenbaecker KB1, Hopper JL2, Barnes DR3, et al. JAMA. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416.
5.	Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. Am J Hum Genet. 2019 Jan 3;104(1):21-34.
106