1 Uvod Ko govorimo o razvoju bolnikom prijaznih farmacevtskih oblik, pogosto mislimo na zdravila, namenjena otrokom in starostnikom, saj gre za bolj občutljive in ranljive populacije s posebnimi zahtevami glede odmerkov in aplikacij. V zad- njih dveh desetletjih je prišlo do več pobud za reševanje te UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET USE OF COPROCESSED EXCIPIENTS IN ORODISPERSIBLE TABLETS AVTORICA / AUThOR: asist. Ana Baumgartner, mag. farm. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko tehnologijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ana.baumgartner@ffa.uni-lj.si POVZETEK V zadnjih letih dajemo v farmacevtskem razvoju vse več poudarka na razvoj bolnikom prijaznih farma- cevtskih oblik. Mednje spadajo tudi orodisperzibilne tablete, ki v ustih razpadejo, še preden jih bolniki pogoltnejo. S tem lahko ključno prispevamo k so- delovanju bolnikov pri zdravljenju. Najbolj enostaven in stroškovno ugoden način izdelave orodisperzi- bilnih tablet je direktno stiskanje, za kar pa potre- bujemo zmes prahov za tabletiranje z ustreznimi lastnostmi. Pri tem nam lahko pomaga uporaba ko- procesiranih pomožnih snovi. V njih je združenih več posameznih pomožnih snovi, s čimer se njihove fizikalne lastnosti spremenijo na način, ki ga ni mo- goče doseči s preprostim fizikalnim mešanjem, ter brez bistvenih kemijskih sprememb. Na trgu že ob- staja več koprocesiranih pomožnih snovi, ki so po- sebej namenjene za izdelavo orodisperzibilnih tablet z direktnim stiskanjem. Poudariti pa je treba, da je cena koprocesiranih snovi še vedno višja kot pri enostavnih pomožnih snoveh ter da je pridobivanje dovoljenja za promet tovrstnega zdravila bolj zaple- teno. KLJUČNE BESEDE: bolnikom prijazne farmacevtske oblike, direktno stiskanje, koprocesirane pomožne snovi, orodis- perzibilne tablete ABSTRACT In the last years, there is a growing tendency for development of patient-friendly dosage forms. Among these, orodispersible tablets show great potential, as they disintegrate in the oral cavity be- fore patients swallow them, which can improve pa- tient compliance. The simplest and economically favourable approach for their production is direct compression. however, this requires the powder blend to have adequate properties, which can be achieved by implementing coprocessed excipients. These are a mixture of more excipients, in which physical properties of separate components are al- tered in a way that is not achievable by simple phys- ical blending, and without any significant chemical changes. There are already a few coprocessed ex- cipients on the market, intended for production of orodispersible tablets by direct compression. Nev- 34 UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET farm vestn 2024; 75 pa naj ne bi presegal treh minut (6). Zahteve ameriške Agencije za zdravila FDA (Food and Drug Administration) so še nekoliko strožje, saj morajo izdelki, ki jih označujejo kot orodisperzibilne tablete, razpasti v manj kot 30 sekun- dah, tehtati pa morajo 500 mg ali manj (7). Kot smo že omenili, uporabo orodisperzibilnih tablet pogosto povezu- jejo z boljšim sodelovanjem pri zdravljenju predvsem otrok in starostnikov, zelo ugodne pa so tudi za zdravljenje bol- nikov v psihiatrični obravnavi. Pomembna lastnost orodi- sperzibilnih formulacij je tudi prikrivanje okusa zdravilnih učinkovin ali pomožnih snovi, ki imajo neprijeten okus (8). Zdravila s tehnologijo orodisperzibilnih tablet so začeli raz- vijati v 80. letih prejšnjega stoletja. Vse od takrat interes in povpraševanje po njih rasteta. Prvo tako zdravilo, ki mu leta 1996 odobrila dovoljenje za promet FDA, je vsebovalo loratidin, izdelano pa je bilo s tehnologijo Zydis ® . Gre za tehnologijo, ki jo je razvilo podjetje R. P . Scherer Corpora- tion (danes spada pod Catalent Pharma Solution), temelji pa na tem, da zdravilno učinkovino z liofilizacijo vgradijo v želatinsko ogrodje, kar vodi v nastanek zelo hitro razpadnih tablet. Zdravilno učinkovino najprej raztopijo oz. dispergirajo v vodni raztopini želatine (v kasnejših izdelkih tudi manitola), nato pa to suspenzijo avtomatsko dozirajo v pretisni omot. Temu sledi zamrzovanje vode v komori s tekočim dušikom, pri čemer sta tako čas kot temperatura zamrzovanja na- tančno nadzorovana. Zamrznjen izdelek (tj. zamrznjeno suspenzijo v pretisnem omotu) nato naložijo v sušilnik, kjer poteka odstranitev vode s sublimacijo, pri čemer v pretis- nem omotu nastanejo zelo porozne enote. Po sušenju pre- tisni omot zapečatijo s primerno krovno plastjo, npr. alu- minijasto folijo. Izdelku z loratidinom je sledila še odobritev orodisperzibilnih tablet s klonazepamom in rizatriptanom, ki prav tako temeljita na opisani tehnologiji. V Evropski far- makopeji se je definicija orodisperzibilnih tablet prvič pojavila leta 2004 oz. v njeni peti izdaji (9–12). Poudariti moramo, da uradno priznanih regulativnih zahtev za orodisperzibilne tablete in metod za njihovo karakteri- zacijo, na katere bi se lahko oprli pri njihovem razvoju, še vedno primanjkuje. V Evropski farmakopeji je omenjen le test razpadnosti v vodi, ki je sicer eden od ključnih para- metrov za doseganje tarčnega profila kakovosti izdelka (quality target product profile, QTPP), težava pa je, da se čas razpada in vivo, v ustni votlini, pogosto ne ujema s ča- som razpada pri pogojih in vitro. Za vrednotenje okusa in enostavnosti požiranja sicer obstaja več metod (test sproš- čanja in vitro, elektronski jeziki, testi in vivo na prostovoljcih), vendar so smernice in zahteve glede izvedbe in želenih re- zultatov zelo ohlapne (8, 13). Težava se lahko pojavi tudi pri doseganju ustrezne mehanske trdnosti orodisperzibilnih problematike predvsem za pediatrično populacijo in sprejeli so tudi nekaj regulatornih okvirjev oz. smernic glede klini- čnih raziskav in razvoja primernih farmacevtskih oblik za otroke (1). Za starostnike je teh vodil sicer manj, a se na nivoju regulativnih organov, kot sta Mednarodna konferenca o usklajevanju (International Conference on Harmonisation, ICh) in Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA), vseeno vzpostavljajo skupine, ki se pred- vsem v zadnjem desetletju intenzivno ukvarjajo s potrebami geriatrične populacije (2). Skupna težava tako otrok kot starejših je pogosto požiranje tablet, kar lahko negativno vpliva na sodelovanje pri zdra- vljenju. Zato je bilo razvitih več vrst trdnih farmacevtskih oblik, ki rešujejo to težavo. Farmacevtske oblike, kot so praški, zrnca, pelete in minitablete, v nasprotju z običajnimi tabletami zaradi manjše velikosti veliko lažje pogoltnemo, možno pa je tudi, da jih zaužijemo pomešane s hrano (3). Drug pristop reševanja omenjene težave pa so farmacevt- ske oblike, ki jih izdelamo trdne, zaužijemo pa jih kot teko- čino, npr. disperzibilne tablete, šumeče tablete in orodi- sperzibilne tablete. Medtem ko za prve dvoje velja, da jih moramo še pred zaužitjem raztopiti ali dispergirati v pred- pisanem volumnu tekočine glede na navodila proizvajalca, orodisperzibilne tablete zaužijemo trdne, vendar razpadejo takoj ob stiku s slino oz. še preden jih pogoltnemo (1, 3, 4). Zaradi te lastnosti orodisperzibilne formulacije pogosto omenjajo kot optimalne za bolnike s težavami s požiranjem, njihova priljubljenost pa se kaže tudi v porastu zdravil v obliki orodisperzibilnih tablet v zadnjih letih (5). 2 defiNicija oRodiSpeRzibilNih tablet Orodisperzibilne tablete so v Evropski farmakopeji opre- deljene kot neobložene tablete, ki v ustih razpadejo hitro oz. preden jih bolniki pogoltnejo, njihov razpadni čas v vodi 35 farm vestn 2024; 75 ertheless, it has to be acknowledged that the price of coprocessed excipients is still higher than for one-component excipients and that their registration is more complicated from a regulatory perspective. KEy WORDS: coprocessed excipients, direct compression, orodispersible tablets, patient-friendly dosage forms PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 36 UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET farm vestn 2024; 75 tablet, zaradi česar je pogosto potrebno previdno rokovanje z njimi. Izziv predstavlja tudi njihovo shranjevanje, saj oro- disperzibilne tablete pogosto zelo hitro absorbirajo vlago, kar je treba upoštevati pri izbiri ovojnine, pri morebitnem deljenju odmerkov pa je treba zato neuporabljeni del zavreči (1, 14). 3 oRodiSpeRzibilNe tablete Na SloveNSkeM tRgU Slika 1 predstavlja izdelke, ki so opredeljeni kot orodisperzi- bilne tablete in so na voljo na slovenskem trgu, pri čemer so nekateri izdelki na voljo tudi v več jakostih. Območje mas odmerkov sega od 0,5 mg (risperidon) do 500 mg (parace- tamol), najbolj zastopan pa je interval med 5 in 20 mg (v tem območju so na voljo desloratidin, aripiprazol, bilastin, perindopril, escitalopram, donepezil, loratidin, mirtazepin, rivastigmin, olanzapin, rizatriptan in zolmitriptan). Veliko iz- delkov spada med zdravila za zdravljenje psihiatričnih bo- lezni (psihoanaleptiki, psiholeptiki), kar ni presenetljivo, glede na to, da so orodisperzibilne tablete lahko zelo kori- stne z vidika sodelovanja bolnikov s psihičnimi motnjami. Več je tudi predstavnikov zdravil iz skupine antihistaminikov in analgetikov, pri katerih želimo čim hitrejši nastop učinka in je zato smiselno doseči čim hitrejši razpad in sproščanje. Zastopanost ostalih terapevtskih skupin je precej manjša; v skupinah, kjer sta po dva izdelka, gre pri obeh za isto zdravilno učinkovino (v skupini zdravil z delovanjem na re- nin-angiotenzinski sistem (RAS) je to perindopril, v skupini zdravil za bolezni sečil pa sildenafil). Slika 2 predstavlja najpogostejše pomožne snovi, ki se pojavljajo v orodisperzibilnih tabletah na slovenskem trgu. Ni presenetljivo, da največkrat v izdelkih zasledimo ma- gnezijev stearat, ki ima funkcijo maziva oz. antiadheziva. Zelo pogosto se pojavlja mikrokristalna celuloza, ki je hkrati vezivo in razgrajevalo, ima pa tudi dobre lastnosti stiskanja. Prisotni so tudi sladkorni alkoholi, predvsem manitol, saj imajo v primerjavi z mikrokristalno celulozo prijeten okus. Glede na raziskavo avtorjev Al-khattawi in Mohammed (16) je od leta 1995 do 2010 naraščalo število objav, kjer so kot glavno sestavino orodisperzibilnih tablet uporabili slad- korne alkohole namesto mikrokristalne celuloze, kar prav tako kaže na razvoj formulacij, ki bi zagotavljale večje sodelovanje bolnikov. V mnogih formulacijah zasledimo uporabo superrazgrajeval (npr. krospovidona, natrijeve kro- skarmeloze, natrijevega karboksimetilškroba, preželatini- ziranega škroba itd.), kar ni presenetljivo glede na to, da želimo hiter razpadni čas. Omeniti velja tudi uporabo se- stavin, ki prispevajo k izboljšanju okusa in prijetnemu ob- čutku v ustih. V to kategorijo spadajo arome in sladila, npr. aspartam in sukraloza. 3 4 8 9 2 2 3 Analgetiki Antihistaminiki za sistemsko uporabo Psihoanaleptiki Psiholeptiki Zdravila z delovanjem na RAS Zdravila za bolezni sečil Ostale terapevtske skupine Slika 1: Izdelki iz orodisperzibilnih tablet na slovenskem trgu (15). Figure 1: Orodispersible tablet products in Slovenian market (15). 37 farm vestn 2024; 75 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 4 Metode izdelave oRodiSpeRzibilNih tablet Obstaja več načinov izdelave orodisperzibilnih tablet, od česar so pogosto odvisne tudi njihove končne lastnosti. V literaturi navajajo liofilizacijo, granuliranje s talinami, vlivanje (moulding), sušenje z razprševanjem, metodo cotton candy, direktno stiskanje itd. Med temi pristopi velja di- rektno stiskanje za najlažji in cenovno najugodnejši posto- pek (17, 18). V nasprotju z ostalimi tehnologijami direktno stiskanje ne vključuje postopka predhodnega granuliranja temveč zgolj stiskanje suhe mešanice prahov. Vendar pa pogosto upo- rabo tega načina izdelave tablet preprečujejo slabe preto- čne lastnosti tabletirne zmesi, nagnjenost k segregaciji in slaba stisljivost zdravilnih učinkovin in pomožnih snovi. Glede na to, da večina formulacij vsebuje večje količine pomožnih snovi kot zdravilnih učinkovin, imajo pomožne snovi pogosto ključno vlogo za doseganje ustreznih last- nosti tabletirne zmesi. Če želimo uporabiti postopek di- rektnega stiskanja, moramo torej natančno premisliti, katere pomožne snovi bomo pri tem uporabili, pri čemer nam lahko koristi uporaba koprocesiranih pomožnih snovi (19, 20). 5 kopRoceSiRaNe poMožNe SNovi Koprocesirane pomožne snovi so materiali s kombinacijo dveh ali več pomožnih snovi, ki so namenjene spreminjanju fizikalnih lastnosti teh pomožnih snovi na način, ki ga ni mogoče doseči s preprostim fizikalnim mešanjem, ter brez bistvenih kemijskih sprememb (21). Najpogosteje jih pri- pravljamo s postopkom sušenja z razprševanjem, mokrim granuliranjem in kokristalizacijo (19). Koprocesirane pomo- žne snovi načrtujemo v povezavi z njihovo funkcionalnostjo oz. namenom uporabe. Nekaj primerov tovrstnih kopro- cesiranih pomožnih snovi in njihovih prednosti v povezavi z direktnim stiskanjem predstavljamo v preglednici 1. æelezov oksid (rumeni, rdeœi) polimeri (met)akrilne kisline natrijev hidrogenkarbonat preæelatiniziran økrob natrijev karboksimetiløkrob kalijev acesulfamat neohesperidin-dihidrohalkon Hidratirani silicijev dioksid sukraloza kalcijev silikat Polisorbat 80 natrijev stearilfumarat natrijeva kroskarmeloza aspartam povidon økrob sorbitol citronska kislina krospovidon mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza manitol arome laktoza magnezijev stearat brezvodni silicijev dioksid Slika 2: Najpogostejše pomožne snovi v orodisperzibilnih tabletah na slovenskem trgu; velikost besede na sliki je sorazmerna s frekvenco pojavnosti v izdelkih. Rdeča – drsilo, mazivo, antiadheziv; zelena – polnilo; rumena – razgrajevalo; rožnata – pomožna snov za izboljševanje okusa; modra – drugo. Slika je bila generirana na spletni strani https://www.wordclouds.com/. Figure 2: Most commonly used excipients in orodispersible tablets on Slovenian market; font size correlates with frequency of their occurrence in products. Red – glidant, lubricant, antiadhesive; green – functionalized excipient for ODT; yellow – disintegrant; pink – excipient for taste masking; blue – other. Figure was generated by https://www.wordclouds.com/. 38 UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET farm vestn 2024; 75 Tržno ime Sestavine Tehnologija izdelave Prednosti materiala za direktno stiskanje F-Melt ® Type C manitol ksilitol MCC krospovidon fujicalin sušenje z razprševanjem izboljšana stisljivost in pretočne lastnosti Prosolv ® koloidni SiO 2 MCC sušenje z razprševanjem izboljšana stisljivost, manjša variabilnost mase polnitve, manjša občutljivost na vrsto in količino maziva Cellactose ® α-laktoza celuloza sušenje z razprševanjem izboljšane pretočne lastnosti in dilucijski potencial, tj. sposobnost snovi, da jo lahko združimo z določeno količino zdravilne učinkovine in z zmesjo izdelamo tablete zadostne mehanske trdnosti Ludipress ® α-laktoza monohidrat PVP premreženi polivinilpirolidin podatek ni na voljo izboljšane pretočne lastnosti, nizka higroskopnost, manjša občutljivost na hitrost tabletiranja Pharmaburst ® 500 manitol sorbitol premreženi polivinil pirolidin SiO 2 podatek ni na voljo izboljšan dilucijski potencial, izboljšana stisljivost Ludiflash ® manitol premreženi polivinilpirolidon suspenzija polivinil acetata podatek ni na voljo nizka higroskopnost, izboljšana pretočnost, možnost visoke hitrosti tabletiranja brez vpliva na natezno trdnost StarLac ® α-laktoza monohidrat koruzni škrob sušenje z razprševanjem izboljšane pretočne lastnosti, robusten proces tabletiranja in lastnosti tablet Preglednica 1: Primeri koprocesiranih pomožnih snovi na trgu (17, 20, 22–25). Table 1: Examples of coprocessed excipients on the market (17, 20, 22–25). Legenda: MCC – mikrokristalna celuloza; PVP – polivinil pirolidon Leta 2017 je EMA objavila osnutek monografije za kopro- cesirane pomožne snovi (26). Poleg definicije tega termina monografija vključuje tudi mnogo zahtev: njihov postopek izdelave je treba natančno opisati, z ustreznimi analizami je treba zagotoviti, da med postopkom izdelave ni prišlo do tvorbe kovalentnih vezi ter da ne gre zgolj za preprosto fizikalno zmes, zahtevani so tudi določeni dodatni testi (npr. topnost, izguba pri sušenju, nečistote in drugi rele- vantni testi) za boljše razumevanje lastnosti teh snovi. Tak- šne zahteve lahko bistveno otežijo pridobivanje dovoljenja za promet novih zdravil, če ta vsebujejo koprocesirane po- možne snovi, saj je treba nabrati več podatkov, s čimer 39 farm vestn 2024; 75 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI pridejo tudi dodatni stroški. Marsikatero farmacevtsko pod- jetje je zato zadržano pri uporabi teh snovi, saj predstavljajo večje tveganje v registracijskem postopku kot uporaba enostavnih pomožnih snovi. Vsekakor sta negativna vidika koprocesiranih pomožnih snovi tudi njihova visoka cena v primerjavi z enostavnimi pomožnimi snovmi ter dejstvo, da jih po navadi izdeluje le en proizvajalec (27). Koprocesirane pomožne snovi pogosto načrtujemo z na- menom izdelave orodisperzibilnih tablet z direktnim stiska- njem. V zadnjem času so proizvajalci razvili več tovrstnih pomožnih snovi, ki so dandanes komercialno dostopne in jih že uporablj v zdravilih na trgu (preglednica 2). Vidimo lahko tudi, katere od ostalih PS najpogosteje uporabljamo v teh formulacijah. Poleg drsil in antiadhezivov (magnezijev stearat, natrijev stearat fumarat, smukec) je pogosta upo- raba različnih sladil in arom, kar ni presenetljivo, glede na to, da je cilj razvoja orodisperzibilnih tablet doseči tudi pri- jeten okus. Zasledimo tudi uporabo dodatnih razgrajeval in superrazgrajeval, ki še pospešijo razpad tovrstnih trdnih farmacevtskih oblik. Sledi predstavitev nekaj izbranih primerov koprocesiranih pomožnih snovi v povezavi z raziskavami, kjer so bile upo- rabljene. 5.1 PhARMABURST ® 500 Pharmaburst ® 500 je bila prva koprocesirana pomožna snov na trgu, namenjena direktnemu stiskanju orodisperzibilnih tablet. Sestavljajo jo manitol (85 %) in sorbitol (< 10 %), ki sta pripravljena s sušenjem z razprševanjem, silicijev dioksid (< 10 %) ter krospovidon (premreženi polivinilpirolidin) (19). Glede na trditve proizvajalca naj bi tablete, narejene s to po- možno snovjo, razpadle v manj kot 30 sekundah, imele naj bi dober okus in ustrezno mehansko trdnost (23). Treba je sicer poudariti, da je to precej odvisno tudi od ostalih sestavin formulacije in dejavnikov v procesu, ki prav tako neposredno vplivajo na te lastnosti. Glavna sestavina Pharmabursta ® , torej manitol, je pogosta sestavina orodisperzibilnih tablet zaradi sladkega okusa, hitrega raztapljanja in nizke higroskopnosti. Silicijev dioksid v formulaciji pripomore k boljšim pretočnim lastnostim, krospovidon zagotavlja še hitrejši razpad, sorbitol pa ima poleg vloge veziva tudi zelo dobro stisljivost (17, 18). Na trgu se nahaja že več kot 60 izdelkov, ki vsebujejo Phar- maburst ® 500. Moqbel in sod. (31) so proučevali lastnosti orodisperzibilnih tablet z različnimi koprocesiranimi pomožnimi snovmi (Phar- Preglednica 2: Primeri nekaterih orodisperzibilnih tablet s koprocesiranimi pomožnimi snovmi v zdravilih na trgu (28–30). Table 2: Examples of orodispersable tablets containing coprocessed excipients in marketed products (28–30). Ime zdravila Proizvajalec Zdravilna u činkovina in masa v eni enoti Koprocesirana pomožna snov in masa v eni enoti Ostale pomožne snovi in količina Levitra ODT Bayer vardenafil, 10 mg Pharmaburst ® 500, 159,15 mg magnezijev stearat, 4,5 mg aspartam, 1,8 mg aroma mete, 2,7 mg Novo humorap Laboratorios Bago escitalopram, 10 mg Pharmaburst ® 500, 366 mg etilceluloza, 15 mg aspartam, 25 mg sukraloza, 4 mg krospovidon, 50 mg barvilo, 10 mg aroma vanilije, 10 mg natrijev stearat fumarate, 10 mg Ilduc ODT Baliarda amlodipin, 5 mg Ludiflash ® 148,19 mg krospovidon, 3,5 mg natrijeva karboksimetilceluloza, 3,5 mg sukraloza, 1,23 mg aroma mete, 0,35 mg natrijev stearat fumarate, 4,4 mg 40 UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET farm vestn 2024; 75 maburst ® 500, Starlac ® , Pearlitol ® flash, Prosolv ® odt, F- melt ® ) in kloroksazonom v deležih 33, 50 in 67 %. Tablete s Pharmaburstom ® so pri vseh deležih zdravilne učinkovine razpadle najhitreje, kar so avtorji pripisali veliki količini su- perrazgrajevala krospovidona. Najhitrejše je bilo tudi sproš- čanje zdravilne učinkovine iz teh formulacij, zato so tisto z najnižjim deležem le-te testirali na prostovoljcih. Čas raz- pada in vivo je bil tudi ustrezen, poleg tega pa so bili pro- stovoljci zadovoljni z okusom in občutkom v ustih pri zau- žitju orodisperzibilnih tablet. Avtorji so torej uspešno pripravili formulacijo s Pharmaburstom ® 500 in relativno visokim deležem zdravilne učinkovine, ki bi lahko pripo- mogla k sodelovanju bolnikov. Tudi Tayel in sod. (32) so pri pripravi in vrednotenju orodi- sperzibilnih tablet s sumatriptanom in različnimi koproce- siranimi pomožnimi snovmi ugotovili, da so formulacije s Pharmaburstom ® najboljše z vidika hitrega omočenja, raz- pada in sproščanja. V najboljšo formulacijo s Pharmabur- stom ® , ki je imela delež zdravilne učinkovine 29 %, so nato dodali še različne mukoadhezivne polimere, da bi dobili podjezično mukoadhezivno orodisperzibilno tableto s po- daljšanim časom zadrževanja na mestu absorpcije. Naj- boljše rezultate in vitro so dobili pri dodatku hidroksipropil- metil celuloze tipa K4M CR kot mukoadhezivnega polimera, zato so to formulacijo testirali tudi na prostovoljcih in jo primerjali z izdelkom, dostopnim na trgu. Niso sicer uspeli doseči bioekvivalence, so bili pa farmakokinetični parametri njihove formulacije (biološka uporabnost, maksimalna pla- zemska koncentracija) višji kot pri izdelku na trgu. Najver- jetneje je bilo to posledica absorpcije zdravilne učinkovine v ustni votlini, zaradi česar ni prišlo dometabolizma prvega prehoda, ki sicer pri sumatriptanu poteče v precej velikem obsegu in omejuje njegovo biološko uporabnost (33). Vi- dimo torej, da je z orodisperzibilnimi tabletami možno do- seči tudi način aplikacije, kjer se izognemo metabolizmu prvega prehoda, in hkrati dosežemo zelo hiter nastop učinka. 5.2 LUDIFLASh ® Ludiflash ® sestavljajo manitol (90 %), krospovidon (5 %) in polivinil acetat (5 %), ki ima vlogo veziva in tvorilca por. Za- radi visoke vsebnosti manitola ima zelo nizko higroskop- nost, hkrati pa se ob stiku s slino zelo hitro v celoti omoči ne glede na silo stiskanja in trdnost tablete (18). Poleg tega proizvajalec navaja prijeten občutek v ustih in dober okus (24). Lura in sod. (34) so v raziskavi primerjali Ludiflash ® s funk- cionaliziranim oz. procesiranim izomaltom pri izdelavi oro- disperzibilnih minitablet s hidroklortiazidom (30-odstotni delež v formulaciji) oz. enalaprilom (16-odstotni delež v formulaciji). Medtem ko je formulacija z Ludiflashom ® vse- bovala zgolj še drsilo, so v formulacijah z aglomeriranim izomaltom (galenIQ TM 721), ki ima dobre lastnosti stiskanja in primerno pretočnost za direktno stiskanje, variirali tudi vrsto in količino superrazgrajevala. Pri večini lastnosti so se orodisperzibilne tableta z Ludiflashom ® odrezale slabše; zmes je imela slabše pretočne lastnosti ter zato tudi manjšo enakomernost mase in vsebnosti ter večinoma daljše čase razpada in sproščanja zdravilne učinkovine. Treba se je torej zavedati, da formulacije s koprocesiranimi pomožnimi snovmi niso nujno boljše kot multikomponentne formulacije, saj imamo pri slednjih precej večjo fleksibilnost glede se- stave in optimizacije. 5.3 STARLAC ® StarLac ® je sestavljen iz α-laktoze monohidrata (85 %) in koruznega škroba (15 %), ki sta združena v koprocesirano pomožno snov s sušenjem z razprševanjem. Del laktoze je zaradi tega procesa v amorfnem stanju, kar še pospeši hitrost razpada te pomožne snovi. Slike z elektronskim mi- kroskopom kažejo zelo pravilne sferične delce, kar prispeva k zelo dobrim pretočnim lastnostim, po drugi strani pa je lahko tudi razlog za izzive pri doseganju homogenosti ta- bletirne zmesi in njeno morebitno razslojevanje. Poleg tega proizvajalec zagotavlja tudi neobčutljivost procesa tableti- ranja in lastnosti tablet od vrste in količine drsila (25). V nekaterih raziskavah so raziskovali tudi orodisperzibilnih tablet s StarLacom ® , a so se te formulacije izkazale kot slabše v primerjavi z drugimi koprocesiranimi pomožnimi snovmi. Na slovenskem trgu najdemo izdelek, ki je kate- goriziran kot orodisperzibilne tablete ter vsebuje StarLac ® in zdravilno učinkovino perindopril (35). 6 Sklep Orodisperzibilne tablete so zagotovo ena izmed farma- cevtskih oblik, ki imajo velik potencial pri doseganju večjega sodelovanja pri zdravljenju bolj občutljivih populacij, npr. otrok, starostnikov in psihiatričnih bolnikov. Čeprav na trgu najdemo kar nekaj tovrstnih izdelkov, menimo, da vsaj v Sloveniji še vedno ni dovolj zdravil z zdravilnimi učinkovi- nami, ki so bolj aktualne za potrebe otrok. 41 farm vestn 2024; 75 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Trg se prilagaja razvoju orodisperzibilnih tablet tudi s sno- vanjem koprocesiranih pomožnih snovi, funkcionaliziranih specifično za izdelavo tovrstnih farmacevtskih oblik z di- rektnim stiskanjem, kar je z vidika industrijske izdelave zelo ugodno. Raziskave, ki proučujejo lastnosti formulacij s temi materiali, potrjujejo njihov potencial za izdelavo orodisper- zibilnih tablet. V prihodnosti bi bilo smotrno načrtovati ra- ziskave, kjer bi pripravljali formulacije z večjim deležem zdravilnih učinkovin. Več pa bi se bilo smiselno ukvarjati tudi s prikrivanjem okusa in občutkom v ustih, saj sta to dejavnika, ki lahko ključno vplivata na sodelovanje bolnikov in s tem potek zdravljenja. 7 liteRatURa 1. Walsh J, Ranmal SR, Ernest TB, Liu F. Patient acceptability, safety and access: A balancing act for selecting age- appropriate oral dosage forms for paediatric and geriatric populations. Int J Pharm. 2018 Feb 5;536(2):547–62. 2. van Riet-Nales DA, Hussain N, Sundberg KAE, Eggenschwyler D, Ferris C, Robert JL, et al. Regulatory incentives to ensure better medicines for older people: From ICH E7 to the EMA reflection paper on quality aspects. Int J Pharm. 2016 Oct 30;512(2):343–51. 3. van Riet-Nales DA, Schobben AFAM, Vromans H, Egberts TCG, Rademaker CMA. Safe and effective pharmacotherapy in infants and preschool children: importance of formulation aspects. Arch Dis Child. 2016 Jul;101(7):662–9. 4. Dziemidowicz K, Lopez FL, Bowles BJ, Edwards AJ, Ernest TB, Orlu M, et al. Co-Processed Excipients for Dispersible Tablets- Part 2: Patient Acceptability. AAPS PharmSciTech. 2018 Aug;19(6):2646–57. 5. Slavkova M, Breitkreutz J. Orodispersible drug formulations for children and elderly. Eur J Pharm Sci. 2015 Jul 30;75:2–9. 6. Councif of Europe. European Pharmacopoeia 10th Edition. Strasbourg: Council of Europe; 2019. 7. Chinwala M. Recent Formulation Advances and Therapeutic Usefulness of Orally Disintegrating Tablets (ODTs). Pharmacy (Basel). 2020 Oct 10;8(4). 8. Hanning SM, Lopez FL, Wong ICK, Ernest TB, Tuleu C, Orlu Gul M. Patient centric formulations for paediatrics and geriatrics: Similarities and differences. Int J Pharm. 2016 Oct 30;512(2):355–9. 9. Zydis [Internet]. [cited 2024 Feb 6]. Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Zydis 10. Orally disintegrating tablet [Internet]. [cited 2024 Feb 6]. Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Orally_disintegrating_tablet 11. Brniak W, Jachowicz R, Pelka P . The practical approach to the evaluation of methods used to determine the disintegration time of orally disintegrating tablets (ODTs). Saudi Pharm J. 2015 Sep;23(4):437–43. 12. Seager H. Drug-delivery products and the Zydis fast-dissolving dosage form. J Pharm Pharmacol. 1998 Apr;50(4):375–82. 13. Bastiaans DET, Immohr LI, Zeinstra GG, Strik-Albers R, Pein- Hackelbusch M, van der Flier M, et al. In vivo and in vitro palatability testing of a new paediatric formulation of valaciclovir. Br J Clin Pharmacol. 2017 Dec;83(12):2789–97. 14. Kakar S, Ram, Singh eep, Kumar S. ORODISPERSIBLE TABLETS:AN OVERVIEW. International Journal of Recent Advances in Science and Technology [Internet]. 2018; Available from: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:145886677 15. Centralna baza zdravil [Internet]. [cited 2021 Feb 23]. Available from: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search/$searchForm?Sear chView 16. Al-khattawi A, Mohammed AR. Compressed orally disintegrating tablets: excipients evolution and formulation strategies. Expert Opin Drug Deliv. 2013 May;10(5):651–63. 17. Garg N, Dureja H, Kaushik D. Co-processed excipients: a patent review. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2013 Apr;7(1):73– 83. 18. Stoltenberg I, Breitkreutz J. Orally disintegrating mini-tablets (ODMTs)—a novel solid oral dosage form for paediatric use. Eur J Pharm Biopharm. 2011 Aug;78(3):462–9. 19. Bowles BJ, Dziemidowicz K, Lopez FL, Orlu M, Tuleu C, Edwards AJ, et al. Co-Processed Excipients for Dispersible Tablets–Part 1: Manufacturability. AAPS PharmSciTech. 2018 Aug 1;19(6):2598–609. 20. Saha S, Shahiwala AF. Multifunctional coprocessed excipients for improved tabletting performance. Expert Opin Drug Deliv. 2009 Feb;6(2):197–208. 21. Council TIP . Co-processed Excipient Guide for Pharmaceutical Excipients [Internet]. [cited 2021 Mar 1]. Available from: https://www.gmp-navigator.com/files/guidemgr/20171030_Co- processed_Excipient_Guide(FINAL_FOR_PUBLICATION).pdf. 22. F-Melt Type C: Technical Data Sheet [Internet]. [cited 2021 Feb 19]. Available from: https://www.pharmaexcipients.com/wp- content/uploads/2020/05/Technical-Data-Sheet_F-MELT-C_Ph arma.pdf. 23. SPI Pharma. Pharmaburst® 500 [Internet]. [cited 2022 Sep 21]. Available from: https://www.spipharma.com/media/3307/pharmaburst-sell- sheet-final.pdf 24. BASF. Ludiflash®. 2019. 25. Meggle. Technical brochure StarLac [Internet]. [cited 2021 Feb 22]. Available from: https://www.pharmaexcipients.com/wp- content/uploads/2020/03/MEGGLE_StarLac_brochure.pdf. 26. Council of Europe. Co-processed excipients. Pharmeuropa 29.4; 2017. 27. Cynthia A. Challener. Development of Coprocessed Excipients. Pharm Tech. 2022;46(6):24-26,49. 28. Levitra ODT [Internet]. [cited 2021 Feb 23]. Available from: http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/marzo_2012/Dispo_15 75-12.pdf 29. Ketorolac Fabra SL [Internet]. [cited 2021 Feb 23]. Available from: http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/febrero_2017/Dispo_1 326-17.pdf. 30. Ilduc ODT [Internet]. [cited 2021 Feb 23]. Available from: http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/Noviembre_2016/Disp o_12371-16.pdf 31. Moqbel HA, ElMeshad AN, El-Nabarawi MA. Comparative study of different approaches for preparation of chlorzoxazone orodispersible tablets. Drug Dev Ind Pharm. 2017 May;43(5):742–50. 32. Tayel SA, El Nabarawi MA, Amin MM, AbouGhaly MHH. Comparative Study Between Different Ready-Made Orally 42 UPORABA KOPROCESIRANIh POMOŽNIh SNOVI PRI IZDELAVI ORODISPERZIBILNIh TABLET farm vestn 2024; 75 Disintegrating Platforms for the Formulation of Sumatriptan Succinate Sublingual Tablets. AAPS PharmSciTech. 2017 Feb;18(2):410–23. 33. Shivanand K, Raju S, Nizamuddin S, Jayakar B. In vivo bioavailability studies of sumatriptan succinate buccal tablets. Daru. 2011;19(3):224–30. 34. Lura A, Luhn O, Suarez Gonzales J, Breitkreutz J. New orodispersible mini-tablets for paediatric use - A comparison of isomalt with a mannitol based co-processed excipient. Int J Pharm. 2019 Dec 15;572:118804. 35. Bioprexanil: Povzetek glavnih značilnosti zdravila [Internet]. [cited 2021 Feb 22]. Available from: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/7C3CA1010FB5F567C1 2579EC001FFFDF/$File/s-021667.pdf.